OREBRITON DUO CAPS (90+50)MG/CAP

Το Orebriton Duo ενδείκνυται για την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ΟΣΣ).

Δοσολογία

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει με μία εφάπαξ δόση φόρτισης τικαγρελόρης/ακετυλοσαλικυλικού οξέος των 180 mg/100 mg (δύο καψάκια Orebriton Duoκαι μετά να συνεχίζεται με ένα καψάκιο Orebriton Duo δύο φορές ημερησίως. Η θεραπεία με Orebriton Duo δύο φορές ημερησίως συνιστάται για 12 μήνες σε ασθενείς με ΟΣΣ εκτός εάν η διακοπή ενδείκνυται κλινικά (βλέπε παράγραφο 5.1).

Σε ασθενείς με ΟΣΣ, οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε διαδικασία διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης (PCI) και έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, η διακοπή της θεραπείας με Orebriton Duo μπορεί να εξεταστεί μετά από 3 μήνες. Σε αυτή την περίπτωση, η θεραπεία με τικαγρελόρη ως μονή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για 9 μήνες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παραλειφθείσα δόση

Παρεκκλίσεις από τη θεραπεία πρέπει να αποφεύγονται. Ο ασθενής που παραλείπει μία δόση Orebriton Duo πρέπει να λάβει μόνο ένα καψάκιο (την επόμενη δόση του) την καθορισμένη ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους (βλέπε παράγραφο 5.2). Γενικά, το Orebriton Duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, καθώς είναι πιο επιρρεπείς σε ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνιστάται η συνήθης δόση ενηλίκων, απουσία σοβαρής νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Η θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται σε τακτά χρονικά διαστήματα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Orebriton Duo δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς ως εκ τούτου αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι διαθέσιμες πληροφορίες για ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας, ωστόσο το Orebriton Duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Orebriton Duo σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση.

Το Orebriton Duo μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν τα καψάκια ολόκληρα, τα καψάκια μπορούν να ανοιχτούν και το περιεχόμενο του καψακίου να συνθλιβεί και να αναμιχθεί με μισό ποτήρι νερό αμέσως πριν από τη χρήση και να χορηγηθεί από του στόματος. Το ποτήρι πρέπει να ξεπλυθεί με επιπλέον μισό ποτήρι νερό και το περιεχόμενο να πίνεται.

• Υπερευαισθησία σε κάποια από τις δραστικές ουσίες, σε σαλικυλικές ενώσεις ή σε αναστολείς της συνθετάσης των προσταγλανδινών (π.χ. ορισμένοι ασθενείς με άσθμα που μπορεί να εκδηλώσουν κρίση ή λιποθυμία), ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλέπε παράγραφο 4.8).

• Ενεργός παθολογική αιμορραγία.

• Ενεργό πεπτικό έλκος, ή ιστορικό υποτροπιάζοντος πεπτικού έλκους, και/ή ενεργός γαστρική/εντερική αιμορραγία ή ιστορικό υποτροπιάζουσας γαστρικής/εντερικής αιμορραγίας, ή άλλα είδη αιμορραγίας, όπως εγκεφαλοαγγειακές αιμορραγίες (βλέπε παράγραφο 4.8).

• Αιμορραγική διάθεση, διαταραχές πήξης, όπως αιμοφιλία και θρομβοπενία.

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

• Ουρική αρθρίτιδα.

• Συγχορήγηση του Orebriton Duo με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη και αταζαναβίρη), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην τικαγρελόρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

• Μεθοτρεξάτη όταν χρησιμοποιείται σε δόσεις >15 mg/εβδομάδα (βλέπε παράγραφο 4.5)

Κίνδυνος αιμορραγίας

Η χρήση του Orebriton Duo σε ασθενείς με γνωστό αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία πρέπει να σταθμίζεται έναντι του οφέλους αναφορικά με την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1). Εάν ενδείκνυται κλινικά, το Orebriton Duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις ακόλουθες ομάδες ασθενών:

• Ασθενείς με προδιάθεση για αιμορραγία (π.χ. εξαιτίας πρόσφατου τραύματος, πρόσφατης χειρουργικής επέμβασης, διαταραχών της πήξης του αίματος, ενεργής ή πρόσφατης γαστρεντερικής αιμορραγίας) ή που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τραυματισμού. Η χρήση του Orebriton Duo αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό παθολογική αιμορραγία, σε εκείνους με ιστορικό ενδοκρανιακής αιμορραγίας και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).

• Ασθενείς κατά τη διάρκεια ή μετά από χειρουργικές επεμβάσεις (ακόμα και σε περιπτώσεις μικρών επεμβάσεων, π.χ. εξαγωγή δοντιού), καθώς υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας. Να χρησιμοποιείται με προσοχή πριν από χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένης της εξαγωγής δοντιών. Μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας.

• Ασθενείς κατά τη διάρκεια μηνορραγίας, όπου μπορεί να αυξήσει την εμμηνορροϊκή αιμορραγία.

• Ασθενείς υπό ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να αυξήσουν τον

  κίνδυνο αιμορραγίας (π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), από του στόματος αντιπηκτικά και/ή ινωδολυτικά) εντός 24 ωρών από τη χορήγηση του Orebriton Duo.

• Ασθενείς υπό ταυτόχρονη θεραπεία με το Orebriton Duo και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβάλλουν την αιμόσταση (δηλ. αντιπηκτικά όπως η βαρφαρίνη, θρομβολυτικοί και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες, αντιφλεγμονώδη φάρμακα και εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης) δεν συνιστάται, εκτός αν ενδείκνυται αυστηρώς, καθώς ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε παράγραφο 4.5). Εάν ο συνδυασμός δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί, συνιστάται στενή παρακολούθηση για σημεία αιμορραγίας.

  Σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες της τικαγρελόρης (TICO και TWILIGHT) σε ασθενείς με ΟΣΣ, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε επέμβαση PCI με εκλύουσα φάρμακο ενδοπρόθεση (stent), η διακοπή του ΑΣΟ μετά από 3 μήνες διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας με τικαγρελόρη και ΑΣΟ (DAPT) και η συνέχιση με τικαγρελόρη ως μονή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (SAPT) για 9 και 12 μήνες, αντίστοιχα, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο αιμορραγίας χωρίς να παρατηρείται αύξηση του κινδύνου μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE) σε σύγκριση με τη συνέχιση της DAPT. Η απόφαση διακοπής του Orebriton Duo μετά από 3 μήνες και η συνέχιση με τικαγρελόρη ως μονή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία για 9 μήνες σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο αιμορραγίας έναντι του κινδύνου θρομβωτικών επεισοδίων (βλέπε παράγραφο 4.2).

  Η μετάγγιση αιμοπεταλίων σε υγιείς εθελοντές δεν αντιστρέφει την αντιαιμοπεταλιακή δράση της τικαγρελόρης και είναι απίθανο να έχει κλινικό όφελος σε ασθενείς με αιμορραγία. Καθώς η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με δεσμοπρεσσίνη δεν μείωσε τον χρόνο ροής, η δεσμοπρεσσίνη είναι απίθανο να είναι αποτελεσματική στον έλεγχο των κλινικών αιμορραγικών συμβάντων (βλέπε παράγραφο 4.5).

  Αντιινωδολυτική θεραπεία (αμινοκαπροϊκό οξύ ή τρανεξαμικό οξύ) και/ή θεραπεία με ανασυνδυασμένο παράγοντα VIIa μπορεί να αυξήσουν την αιμόσταση. Το Orebriton Duo μπορεί να συνεχιστεί αφού ταυτοποιηθεί και ελεγχθεί η αιτία της αιμορραγίας.

  Οι ασθενείς πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστα αιμορραγικά συμπτώματα στον ιατρό τους. Εάν παρουσιαστεί γαστρεντερική αιμορραγία ή εξέλκωση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

  Χειρουργική επέμβαση

  Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να πληροφορούν τους ιατρούς και τους οδοντιάτρους ότι λαμβάνουν το Orebriton Duo πριν από τον προγραμματισμό για οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση και πριν ληφθεί οποιοδήποτε νέο φαρμακευτικό προϊόν.

  Σε ασθενείς της μελέτης PLATO για την τικαγρελόρη που υποβλήθηκαν σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG), η τικαγρελόρη παρουσίασε περισσότερη αιμορραγία από την κλοπιδογρέλη όταν διακόπηκε μέσα σε 1 ημέρα πριν από την χειρουργική επέμβαση, αλλά παρόμοιο ποσοστό μειζόνων αιμορραγιών σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη μετά τη διακοπή της θεραπείας 2 ή περισσότερες ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν ο ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση και δεν είναι επιθυμητή η αντιαιμοπεταλιακή δράση, το Orebriton Duo πρέπει να διακόπτεται 5 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση (βλέπε παράγραφο 5.1).

  Ασθενεί ς με προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

  Ασθενείς με ΟΣΣ και προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο μπορούν να λάβουν θεραπεία με τικαγρελόρη για διάστημα έως 12 μηνών (σύμφωνα με τη μελέτη PLATO).

  Ηπατική δυσλειτουργία

  Η χρήση του Orebriton Duo αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3).

  Η εμπειρία με την τικαγρελόρη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2), κατά συνέπεια το Orebriton Duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτήν την κατηγορία ασθενών. Θα πρέπει να διενεργούνται τακτικά εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς που παρουσιάζουν ελαφρά ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.

  Νεφρική δυσλειτουργία

  Η χρήση του Orebriton Duo αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3).

  Το Orebriton Duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή σε ασθενείς που είναι αφυδατωμένοι, καθώς η χρήση των ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

  Ασθενείς σε κίνδυνο για επεισόδια βραδυκαρδίας

  Η παρακολούθηση του ΗΚΓ μέσω Holter έδειξε μια αυξημένη συχνότητα κυρίως ασυμπτωματικών κοιλιακών παύσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τικαγρελόρη σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη. Ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο για επεισόδια βραδυκαρδίας (π.χ. ασθενείς χωρίς βηματοδότη που έχουν σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, 2^ου ή 3^ου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό ή συγκοπή σχετιζόμενη με βραδυκαρδία) αποκλείστηκαν από τις κύριες μελέτες αξιολόγησης της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της τικαγρελόρης. Ως εκ τούτου, λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας, το Orebriton Duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε τέτοιους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).

  Επιπλέον, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται Orebriton Duo ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών στη δοκιμή PLATO μετά από ταυτόχρονη χορήγηση με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία (π.χ. 96% β-αποκλειστές, 33% αποκλειστές διαύλων ασβεστίου διλτιαζέμη και βεραπαμίλη και 4% διγοξίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

  Κατά τη διάρκεια της υπομελέτης Holter στην PLATO, περισσότεροι ασθενείς είχαν κοιλιακές παύσεις

  >3 δευτερόλεπτα με την τικαγρελόρη από ό,τι με την κλοπιδογρέλη κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου τους. Η αύξηση των κοιλιακών παύσεων με την τικαγρελόρη, που ανιχνεύθηκαν με Holter, ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (ΧΚΑ) από ό,τι στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, αλλά όχι στον ένα μήνα υπό τικαγρελόρη ή σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη. Δεν υπήρχαν ανεπιθύμητες κλινικές επιπτώσεις σχετιζόμενες με αυτήν την διαταραχή (συμπεριλαμβανομένης της συγκοπής ή της τοποθέτησης βηματοδότη) σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.1).

  Βραδυαρρυθμικά επεισόδια και κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που λαμβάνουν τικαγρελόρη (βλέπε παράγραφο 4.8), κυρίως σε ασθενείς με ΟΣΣ, όπου όμως η καρδιακή ισχαιμία και η ταυτόχρονη λήψη φαρμάκων που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα ή επηρεάζουν την καρδιακή αγωγιμότητα είναι πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και η συνοδός φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει να αξιολογούνται ως πιθανές αιτίες πριν από την προσαρμογή της θεραπείας.

  Ασθενείς με υπέρταση ή ιστορικό γαστρικού, δωδεκαδακτυλικού έλκους ή αιμορραγικών επεισοδίων ή που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιπηκτικά

  Το Orebriton Duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε περιπτώσεις υπέρτασης και όταν οι ασθενείς έχουν ιστορικό γαστρικού ή δωδεκαδακτυλικού έλκους ή αιμορραγικών επεισοδίων ή υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιπηκτικά.

  Υπερευαισθησία

  Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να προκαλέσει βρογχόσπασμο και κρίσεις άσθματος ή άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Παράγοντες κινδύνου είναι το υπάρχον άσθμα, ο πυρετός εκ χόρτου, οι ρινικοί πολύποδες ή οι χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις. Το ίδιο ισχύει και για τους ασθενείς που παρουσιάζουν επίσης αλλεργική αντίδραση σε άλλες ουσίες (π.χ. με δερματικές αντιδράσεις, κνησμό ή κνίδωση).

  Δερματικές αντιδράσεις

  Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Steven-Johnsons, έχουν σπάνια αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλέπε παράγραφο 4.8). Το Orebriton Duo θα πρέπει να διακόπτεται με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, βλαβών του βλεννογόνου ή οποιουδήποτε άλλου σημείου υπερευαισθησίας.

  Δύσπνοια

  Αναφέρθηκε δύσπνοια σε ασθενείς υπό θεραπεία με τικαγρελόρη. Η δύσπνοια είναι συνήθως ήπια έως μέτρια

  σε ένταση και συχνά υποχωρεί χωρίς να χρειάζεται διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς με άσθμα/χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) μπορεί να έχουν αυξημένο απόλυτο κίνδυνο να εμφανίσουν δύσπνοια με το Orebriton Duo. Το Orebriton Duo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος και/ή ΧΑΠ. Ο μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί. Εάν ο ασθενής αναφέρει νέα, παρατεταμένη ή επιδεινωμένη δύσπνοια, αυτό πρέπει να διερευνηθεί πλήρως και αν δεν είναι ανεκτή, η θεραπεία με Orebriton Duo πρέπει να διακοπεί. Για περαιτέρω πληροφορίες βλέπε παράγραφο 4.8.

  Κεντρική άπνοια ύπνου

  Κεντρική άπνοια ύπνου συμπεριλαμβανομένης της αναπνοής Cheyne-Stokes έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σε ασθενείς που λαμβάνουν τικαγρελόρη. Εάν υπάρχει υποψία κεντρικής άπνοιας ύπνου, θα πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω κλινική εκτίμηση.

  Αύξηση κρεατινίνης

  Τα επίπεδα κρεατινίνης μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Orebriton Duo . Ο μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική. Σε ασθενείς με ΟΣΣ, συνιστάται επίσης έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με Orebriton Duo , δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς ≥75 ετών, σε ασθενείς με μέτρια/σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (ARB).

  Αύξηση ουρικού οξέος

  Υπερουριχαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Orebriton Duo (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται προσοχή στους ασθενείς με ιστορικό υπερουριχαιμίας ή ουρικής αρθρίτιδας. Ως προληπτικό μέτρο, δεν ενθαρρύνεται η χρήση του Orebriton Duo σε ασθενείς με νεφροπάθεια από ουρικό οξύ.

  Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα

  Με τη χρήση της τικαγρελόρης έχει πολύ σπάνια αναφερθεί Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα. Χαρακτηρίζεται από θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία που σχετίζεται με νευρολογικά ευρήματα, νεφρική δυσλειτουργία ή πυρετό. Η Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα είναι μια δυνητικά θανατηφόρος κατάσταση που απαιτεί άμεση θεραπεία συμπεριλαμβανομένης της πλασμαφαίρεσης.

  Παρεμβολή στη δοκιμασία λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων για τη διάγνωση της επαγόμενης από την ηπαρίνη θρομβοπενίας (HIT)

  Στη δοκιμασία της επαγόμενης από την ηπαρίνη ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (HIPA) που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της ΗΙΤ, τα αντισώματα κατά του συμπλόκου αντιαιμοπεταλιακού παράγοντα 4/ηπαρίνης στον ορό των ασθενών ενεργοποιούν τα αιμοπετάλια υγιών δοτών παρουσία της ηπαρίνης. Έχουν αναφερθεί ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα για τη ΗΙΤ στη δοκιμασία λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων (συμπεριλαμβανομένης, αλλά μη περιορισμένης στη δοκιμασία HIPA) σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε τικαγρελόρη. Αυτό σχετίζεται με την αναστολή του υποδοχέα P2Y12 σε αιμοπετάλια υγιών δοτών στη δοκιμασία από την τικαγρελόρη στον ορό/το πλάσμα του ασθενούς. Απαιτούνται πληροφορίες για την ταυτόχρονη θεραπεία με τικαγρελόρη για την ερμηνεία των δοκιμασιών λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων για τη διάγνωση της ΗΙΤ.

  Σε ασθενείς που έχουν αναπτύξει ΗΙΤ, πρέπει να αξιολογηθεί η σχέση οφέλους-κινδύνου της συνέχισης της θεραπείας με Orebriton Duo , λαμβάνοντας υπόψη τόσο την προθρομβωτική κατάσταση της ΗΙΤ όσο και τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας με την ταυτόχρονη αντιπηκτική αγωγή και τη θεραπεία με Orebriton Duo

  .

  Ηλικιωμένοι ασθενείς

  Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις ανεπιθύμητες ενέργειες των ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος ιδιαίτερα της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης που μπορεί να είναι θανατηφόρες (βλέπε παράγραφο 4.2). Όταν απαιτείται παρατεταμένη θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να επανεξετάζονται τακτικά.

  Πρόωρη διακοπή

  Η πρόωρη διακοπή οποιασδήποτε αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου τουOrebriton Duo

  , μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακό (ΚΑ) θάνατο, ΕΜ ή αγγειακό

  εγκεφαλικό επεισόδιο λόγω της υποκείμενης νόσου του ασθενούς. Ως εκ τούτου, η πρόωρη διακοπή της θεραπείας πρέπει να αποφεύγεται.

  Νάτριο

  Το Orebriton Duo περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με χρήση τουOrebriton Duo. Καθώς το Orebriton Duo περιέχει τικαγρελόρη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις που έχουν προσδιοριστεί με αυτούς τους παράγοντες μεμονωμένα μπορεί να παρουσιαστούν με το Orebriton Duo.

Η τικαγρελόρη είναι κυρίως υπόστρωμα του CYP3A4 και ήπιος αναστολέας του CYP3A4. Η τικαγρελόρη είναι επίσης υπόστρωμα και ασθενής αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (Ρ-gp) και ενδέχεται να αυξάνει την έκθεση στα υποστρώματα της P-gp. Η τικαγρελόρη είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP).

Επιδράσεις φαρμακευτικών και άλλων προϊόντων στην τικαγρελόρη

Αναστολείς του CYP3A4

• Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 – Συγχορήγηση κετοκοναζόλης με τικαγρελόρη αύξησε τη C^max και την AUC της τικαγρελόρης κατά 2,4 και 7,3 φορές, αντίστοιχα. Η C^max και η AUC του δραστικού μεταβολίτη μειώθηκαν κατά 89% και 56%, αντίστοιχα. Αναμένεται άλλοι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (κλαριθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη και αταζαναβίρη) να έχουν παρόμοιες επιδράσεις και κατά συνέπεια η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 με τικαγρελόρη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

• Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 – Συγχορήγηση διλτιαζέμης με τικαγρελόρη αύξησε τη C^max της τικαγρελόρης κατά 69% και την AUC κατά 2,7 φορές και μείωσε τη C^max του δραστικού μεταβολίτη κατά 38%, ενώ η AUC παρέμεινε αμετάβλητη. Δεν υπήρξε επίδραση της τικαγρελόρης στα επίπεδα της διλτιαζέμης στο πλάσμα. Άλλοι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, ερυθρομυκίνη και φλουκοναζόλη) αναμένεται να έχουν παρόμοια επίδραση και μπορούν επίσης να συγχορηγηθούν με τικαγρελόρη.

• Μετά από καθημερινή κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ (3x200 ml) παρατηρήθηκε μια αύξηση της έκθεσης στην τικαγρελόρη κατά 2 φορές. Αυτό το μέγεθος της αυξημένης έκθεσης δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικό για τους περισσότερους ασθενείς.

  Επαγωγείς του CYP3A

  Συγχορήγηση ριφαμπικίνης με τικαγρελόρη μείωσε τη Cmax και την AUC της τικαγρελόρης κατά 73% και 86%, αντίστοιχα. Η Cmax του δραστικού μεταβολίτη ήταν αμετάβλητη και η AUC μειώθηκε κατά 46%, αντίστοιχα. Αναμένεται άλλοι επαγωγείς του CYP3A (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτάλη) να μειώνουν επίσης την έκθεση στην τικαγρελόρη. Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A μπορεί να μειώσει την έκθεση και την αποτελεσματικότητα της τικαγρελόρης, κατά συνέπεια, η ταυτόχρονη χρήση τους με τικαγρελόρη δεν ενθαρρύνεται.

  Κυκλοσπορίνη (αναστολέας της P-gp και του CYP3A)

  Η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης (600 mg) και τικαγρελόρης αύξησε τη Cmax και την AUC της τικαγρελόρης κατά 2,3 και 2,8 φορές, αντίστοιχα. Η AUC του δραστικού μεταβολίτη αυξήθηκε κατά 32% και η Cmax μειώθηκε κατά 15% παρουσία κυκλοσπορίνης.

  Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης με άλλες δραστικές ουσίες οι οποίες επίσης είναι ισχυροί αναστολείς της Ρ-gp και μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. βεραπαμίλη, κινιδίνη) που μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στην τικαγρελόρη. Εάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, η ταυτόχρονη χρήση τους πρέπει να γίνεται με προσοχή.

  Άλλα

  Κλινικές μελέτες φαρμακολογικών αλληλεπιδράσεων έδειξαν ότι η συγχορήγηση τικαγρελόρης με ηπαρίνη, ενοξαπαρίνη και ΑΣΟ ή δεσμοπρεσσίνη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της τικαγρελόρης ή στον δραστικό μεταβολίτη ή στην επαγόμενη από το ADP συσσώρευση των αιμοπεταλίων σε σύγκριση με την τικαγρελόρη μόνη της. Εάν ενδείκνυται κλινικά, φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβάλλουν την αιμόσταση πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε συνδυασμό με το Orebriton Duo.

  Έχει παρατηρηθεί καθυστερημένη και μειωμένη έκθεση σε από του στόματος αναστολείς P2Y12, συμπεριλαμβανομένης της τικαγρελόρης και του δραστικού μεταβολίτη της, σε ασθενείς με ΟΣΣ που έλαβαν μορφίνη (μείωση κατά 35% στην έκθεση σε τικαγρελόρη). Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη γαστρεντερική κινητικότητα και ισχύει και σε άλλα οπιοειδή. Η κλινική συσχέτιση είναι άγνωστη, αλλά τα δεδομένα υποδηλώνουν την πιθανότητα μειωμένης αποτελεσματικότητας της τικαγρελόρης σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνται τικαγρελόρη και μορφίνη. Σε ασθενείς με ΟΣΣ, στους οποίους η μορφίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί και θεωρείται κρίσιμη η άμεση αναστολή του P2Y12, μπορεί να εξεταστεί η χρήση παρεντερικού αναστολέα P2Y12.

  Επιδράσεις της τικαγρελόρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

  Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4

• Σιμβαστατίνη – Συγχορήγηση τικαγρελόρης με σιμβαστατίνη αύξησε τη Cmax της σιμβαστατίνης κατά 81% και την AUC κατά 56% και αύξησε τη Cmax του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 64% και την AUC κατά 52% με κάποιες μεμονωμένες αυξήσεις ίσες με 2 έως 3 φορές. Συγχορήγηση τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης που ξεπερνούν τα 40 mg ημερησίως μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και πρέπει να σταθμίζονται έναντι του δυνητικού οφέλους. Δεν υπήρξε επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγρελόρης στο πλάσμα. Η τικαγρελόρη μπορεί να έχει παρόμοιες επιδράσεις στη λοβαστατίνη. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Orebriton Duo με δόσεις σιμβαστατίνης ή λοβαστατίνης μεγαλύτερες από 40 mg.

• Ατορβαστατίνη – Συγχορήγηση ατορβαστατίνης και τικαγρελόρης αύξησε τη Cmax του οξέος της ατορβαστατίνης κατά 23% και την AUC κατά 36%. Παρατηρήθηκαν παρόμοιες αυξήσεις των AUC και Cmax για όλους τους μεταβολίτες του οξέος της ατορβαστατίνης. Αυτές οι αυξήσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

• Παρόμοια επίδραση σε άλλες στατίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A4 δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι ασθενείς στην PLATO που λάμβαναν τικαγρελόρη έλαβαν μια ποικιλία στατινών, χωρίς να υπάρχει ανησυχία για συσχέτιση με την ασφάλεια των στατινών στο 93% της κοόρτης της PLATO που λάμβανε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

  Η τικαγρελόρη είναι ήπιος αναστολέας του CYP3A4. Συγχορήγηση Orebriton Duo και υποστρωμάτων του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (δηλαδή σιζαπρίδη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας) δεν συνιστάται, καθώς η τικαγρελόρη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

  Υποστρώματα P-gp (περιλαμβανομένων διγοξίνης, κυκλοσπορίνης)

  Ταυτόχρονη χορήγηση της τικαγρελόρης αύξησε τη Cmax της διγοξίνης κατά 75% και την AUC κατά 28%. Τα μέσα κατώτατα επίπεδα διγοξίνης αυξήθηκαν περίπου κατά 30% με συγχορήγηση τικαγρελόρης, με ορισμένες μεμονωμένες μέγιστες αυξήσεις έως 2 φορές. Παρουσία διγοξίνης, η Cmax και η AUC της τικαγρελόρης και του δραστικού μεταβολίτη της δεν επηρεάστηκαν. Ως εκ τούτου, συνιστάται κατάλληλη κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με τικαγρελόρη φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη που εξαρτώνται από την P-gp, όπως η διγοξίνη.

  Δεν υπήρξε καμία επίδραση της τικαγρελόρης στα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα. Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της τικαγρελόρης σε άλλα υποστρώματα της P-gp.

  Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C9

  Συγχορήγηση της τικαγρελόρης με τολβουταμίδη δεν μετέβαλε τα επίπεδα πλάσματος κανενός από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα, γεγονός το οποίο υποδηλώνει ότι η τικαγρελόρη δεν είναι αναστολέας του CYP2C9 και είναι απίθανο να μεταβάλει τον μεταβολισμό φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του CYP2C9 όπως η βαρφαρίνη και η τολβουταμίδη.

  Ροσουβαστατίνη (υπόστρωμα BCRP)

  Η τικαγρελόρη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη τα οφέλη της πρόληψης σημαντικών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων με τη χρήση ροσουβαστατίνης έναντι των κινδύνων από τις αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα.

  Από του στόματος αντισυλληπτικά

  Συγχορήγηση της τικαγρελόρης με λεβονοργεστρέλη και αιθυνιλοιστραδιόλη αύξησε την έκθεση στην αιθυνιλοιστραδιόλη περίπου κατά 20% αλλά δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της λεβονοργεστρέλης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών όταν η λεβονοργεστρέλη και η αιθυνιλοιστραδιόλη συγχορηγούνται με τικαγρελόρη.

  Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία

  Λόγω της παρατήρησης κυρίως ασυμπτωματικών κοιλιακών παύσεων και βραδυκαρδίας, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται Orebriton Duo ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία (βλέπε παράγραφο 4.4). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών στη δοκιμή PLATO μετά από ταυτόχρονη χορήγηση με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν βραδυκαρδία (π.χ. 96% β-αποκλειστές, 33% αποκλειστές διαύλων ασβεστίου διλτιαζέμη και βεραπαμίλη και 4% διγοξίνη).

  Άλλη ταυτόχρονη θεραπεία

  Σε κλινικές μελέτες, η τικαγρελόρη χορηγήθηκε συχνά με αναστολείς αντλίας πρωτονίων, στατίνες, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης σύμφωνα με την ανάγκη της συνυπάρχουσας πάθησης για μακροχρόνια χρήση και επίσης με ηπαρίνη, ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους και ενδοφλέβιους αναστολείς των GpIIb/IIIa για μικρά διαστήματα (βλέπε παράγραφο 5.1). Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

  Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με ηπαρίνη, ενοξαπαρίνη ή δεσμοπρεσσίνη δεν είχε επίδραση στον προσδιορισμό του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT), του ενεργοποιημένου χρόνου πήξης (ACT) ή του παράγοντα Xa. Ωστόσο, λόγω των δυνητικών φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων, πρέπει να δίνεται προσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση του Orebriton Duo με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μεταβάλλουν την αιμόσταση.

  Λόγω αναφορών σε ανωμαλίες δερματικής αιμορραγίας με SSRI (π.χ. παροξετίνη, σερτραλίνη και σιταλοπράμη), συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται SSRI με τικαγρελόρη καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για αιμορραγία.

  Επιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ

  Ιβουπροφαίνη

  Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει την επίδραση μιας χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση αιμοπεταλίων όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. Ωστόσο, οι περιορισμοί αυτών των δεδομένων και οι αβεβαιότητες σχετικά με την κατ’ επέκταση εφαρμογή των ex vivo δεδομένων στην κλινική πάθηση υποδηλώνουν ότι δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για την τακτική χρήση ιβουπροφαίνης και δεν θεωρείται πιθανή καμία κλινικά σημαντική επίδραση για την περιστασιακή χρήση ιβουπροφαίνης (βλέπε παράγραφο5.1).

  Μεταμιζόλη

  Η μεταμιζόλη μπορεί να μειώσει την επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση αιμοπεταλίων, όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα. Επομένως, αυτός ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος για καρδιακή προστασία.

  Αντιόξινα

  Η απέκκριση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος αυξάνεται με αλκαλικά ούρα, τα οποία μπορεί να προκύψουν με ορισμένα αντιόξινα.

  Επιδράσεις του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

  Μεθοτρεξάτη

  (σε δόσεις >15 mg/εβδομάδα):

  Τα συνδυασμένα φάρμακα, μεθοτρεξάτη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ενισχύουν την αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης της μεθοτρεξάτης από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση μεθοτρεξάτης (σε δόσεις >15 mg/εβδομάδα) με ακετυλοσαλικυλικό οξύ αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

  (σε δόσεις <15 mg/εβδομάδα):

  Τα συνδυασμένα φάρμακα, μεθοτρεξάτη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ενδέχεται να ενισχύσουν την αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης της μεθοτρεξάτης από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Θα πρέπει να γίνονται εβδομαδιαίες γενικές εξετάσεις αίματος κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων του συνδυασμού. Θα πρέπει να πραγματοποιείται ενισχυμένη παρακολούθηση παρουσία ακόμη και ήπια μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, καθώς και σε ηλικιωμένους.

  Ουρικοζουρικοί παράγοντες, π.χ. προβενεσίδη

  Τα σαλικυλικά αντιστρέφουν την επίδραση της προβενεσίδης. Ο συνδυασμός πρέπει να αποφεύγεται.

  Αντιπηκτικά π.χ. κουμαρίνη, ηπαρίνη, βαρφαρίνη

  Αυξημένος κίνδυνος για αιμορραγία λόγω αναστολής της λειτουργίας των θρομβοκυττάρων, τραυματισμού του βλεννογόνου του δωδεκαδακτύλου και εκτόπισης των από του στόματος αντιπηκτικών από τις θέσεις δέσμευσής τους στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο χρόνος αιμορραγίας θα πρέπει να παρακολουθείται (βλέπε παράγραφο 4.4).

  Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες (π.χ. κλοπιδογρέλη και διπυριδαμόλη) και εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI, όπως σερτραλίνη ή παροξετίνη)

  Αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

  Αντιδιαβητικά, π.χ. σουλφονυλουρίες

  Τα σαλικυλικά μπορεί να αυξήσουν την υπογλυκαιμική δράση των σουλφονυλουριών.

  Διγοξίνη και λίθιο

  Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ εμποδίζει τη νεφρική απέκκριση της διγοξίνης και του λιθίου, με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων διγοξίνης και λιθίου στο πλάσμα κατά την έναρξη και τη διακοπή της θεραπείας με ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης.

  Διουρητικά και αντιυπερτασικά

  Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων. Όσον αφορά άλλα ΜΣΑΦ, η ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς ΜΕΑ αυξάνει τον κίνδυνο οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.

  Διουρητικά: Κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας λόγω μειωμένης σπειραματικής διήθησης μέσω μειωμένης σύνθεσης νεφρικών προσταγλανδινών. Συνιστάται η ενυδάτωση του ασθενούς και η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας.

  Αναστολείς καρβονικής ανυδράσης (ακεταζολαμίδη)

  Μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή οξέωση και αυξημένη τοξικότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

  Συστηματικά κορτικοστεροειδή

  Ο κίνδυνος γαστρεντερικής εξέλκωσης και αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται ακετυλοσαλικυλικό οξύ και κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4).

  Άλλα ΜΣΑΦ

  Αυξημένος κίνδυνος εξελκώσεων και γαστρεντερικής αιμορραγίας λόγω συνεργιστικών επιδράσεων.

  Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους

  Η ταυτόχρονη χρήση ΜΣΑΦ και κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους μπορεί να αυξήσει τη νεφροτοξική δράση της κυκλοσπορίνης και του τακρόλιμους. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης αυτών των παραγόντων και ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

  Οινοπνευματώδη

  Η ταυτόχρονη χορήγηση οινοπνευματωδών και ακετυλοσαλικυλικού οξέος αυξάνει τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα ώστε να αποφύγουν την κύηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Orebriton Duo.

Κύηση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Orebriton Duo δεν έχουν τεκμηριωθεί σε έγκυες γυναίκες.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι οι δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος έως 100 mg/ημέρα για περιορισμένη μαιευτική χρήση, οι οποίες απαιτούν εξειδικευμένη παρακολούθηση, φαίνονται ασφαλείς. Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τικαγρελόρης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα μετά τη χορήγηση τικαγρελόρης (βλέπε παράγραφο 5.3).

Επομένως, το Orebriton Duo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Θηλασμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Orebriton Duo δεν έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες που θηλάζουν.

Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα από ζώα έχουν δείξει ότι η τικαγρελόρη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και οι δραστικοί μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με Orebriton Duo λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με το Orebriton Duo σε ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Η τικαγρελόρη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα σε αρσενικά και θηλυκά ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).

ν

Το Orebriton Duo δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τικαγρελόρη, έχουν αναφερθεί ζάλη και σύγχυση. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

Δεν έχουν διεξαχθεί θεραπευτικές κλινικές δοκιμές με το Orebriton Duo, ωστόσο, έχει καταδειχθεί βιοϊσοδυναμία του Orebriton Duo με συγχορηγούμενη τικαγρελόρη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ μέσω κλινικής δοκιμής ΦΚ/ΦΔ (κλινική δοκιμή PAO-P8-766) (βλέπε παράγραφο 5.1 και 5.2).

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για το Orebriton Duo κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμής PAO-P8-766 ήταν σύμφωνες με τα γνωστά προφίλ ασφάλειας της τικαγρελόρης και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος όταν χορηγήθηκαν ως ξεχωριστά φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε αυτή τη μελέτη, 74 υγιή άτομα έλαβαν Orebriton Duo και οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν δυσκοιλιότητα (16,7%), κεφαλαλγία (9,5%) και επίσταξη (9,5%).

Τικαγρελόρη

Το προφίλ ασφάλειας της τικαγρελόρης αξιολογήθηκε σε μια μεγάλη δοκιμή έκβασης φάσης 3 (PLATO) στην οποία συμπεριελήφθησαν περισσότεροι από 18.000 ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).

Στη μελέτη PLATO, οι ασθενείς υπό θεραπεία με τικαγρελόρη είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διακοπής λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων έναντι της κλοπιδογρέλης (7,4% έναντι 5,4%). Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ασθενών που έλαβαν τικαγρελόρη ήταν αιμορραγία και δύσπνοια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προσδιοριστεί μετά από μελέτες ή έχουν αναφερθεί στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία της τικαγρελόρης και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό (Πίνακας 1).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος του MedDRA. Εντός κάθε Κατηγορίας Οργανικού Συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ταξινομημένες ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <<1/100), σπάνιες (1/10.000 έως <<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1 – Ανεπιθύμητες ενέργειες ανά συχνότητα και κατηγορία οργανικού συστήματος

α π.χ. αιμορραγία οφειλόμενη σε καρκίνο ουροδόχου κύστης, καρκίνο στομάχου, καρκίνο παχέος εντέρου

β π.χ. αυξημένη τάση εκχυμώσεων, αυθόρμητο αιμάτωμα, αιμορραγική διάθεση

γ Εντοπίστηκε κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία της τικαγρελόρης συγχορηγούμενης με ακετυλοσαλικυλικό οξύ

δ Οι συχνότητες προέκυψαν από εργαστηριακές παρατηρήσεις (Αυξήσεις ουρικού οξέος σε >ανώτερο φυσιολογικό όριο, έναντι της αρχικής τιμής κάτω από ή εντός του εύρους αναφοράς. Αυξήσεις κρεατινίνης >50% από την αρχική τιμή ) και όχι την αδρή συχνότητα αναφορών ανεπιθύμητων συμβάντων.

ε π.χ. αιμορραγία του επιπεφυκότα, του αμφιβληστροειδούς, ενδοφθάλμια αιμορραγία

στ π.χ. επίσταξη, αιμόπτυση

ζ π.χ. ουλορραγία, αιμορραγία του ορθού, αιμορραγία γαστρικού έλκους

η π.χ. εκχύμωση, δερματική αιμορραγία, πετέχειες

θ π.χ. αίμαρθρο, μυϊκή αιμορραγία

ι π.χ. αιματουρία, αιμορραγική κυστίτιδα

ια π.χ. κολπική αιμορραγία, αιματοσπερμία, μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία

ιβ π.χ. μώλωπας, μετατραυματικό αιμάτωμα, μετατραυματική αιμορραγία

ιγ αυθόρμητη, σχετιζόμενη με επέμβαση ή τραυματική ενδοκρανιακή αιμορραγία

ιδ: παρατηρείται με ακετυλοσαλικυλικό οξύ ως μονοθεραπεία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιμορραγία

Ευρήματα αναφορικά με αιμορραγικά επεισόδια στην PLATO

Τα συνολικά αποτελέσματα της επίπτωσης αιμορραγίας στη μελέτη PLATO παρουσιάζεται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 - Ανάλυση των συνολικών αιμορραγιών, εκτιμήσεις Kaplan-Meier στους 12 μήνες (PLATO)

Μείζων Θανατηφόρα/Απειλητική για τη ζωή Αιμορραγία: Κλινικά εμφανής με >50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης ή μετάγγιση ≥ 4 μονάδων ερυθροκυττάρων, ή θανατηφόρα, ή ενδοκρανιακή, ή ενδοπερικαρδιακή με καρδιακό επιπωματισμό, ή με υποογκαιμική καταπληξία ή σοβαρή υπόταση που απαιτεί παράγοντες αύξησης της πίεσης του αίματος ή χειρουργική επέμβαση.

Μείζων Άλλη: Κλινικά εμφανής με 30-50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης ή μετάγγιση 2-3 μονάδων ερυθροκυττάρων, ή προκαλούσα σημαντική ανικανότητα.

Ελάσσων Αιμορραγία: Απαιτεί ιατρική παρέμβαση προκειμένου να σταματήσει ή να αντιμετωπιστεί η αιμορραγία. Μείζων αιμορραγία κατά TIMI: Κλινικά εμφανής με >50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης ή ενδοκρανιακή αιμορραγία. Ελάσσων αιμορραγία κατά ΤΙΜΙ: Κλινικά εμφανής με 30-50 g/L μείωση της αιμοσφαιρίνης.

*η τιμή p υπολογίσθηκε από μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox με την ομάδα θεραπείας ως τη μοναδική ερμηνευτική (ανεξάρτητη) μεταβλητή.

Η τικαγρελόρη και η κλοπιδογρέλη δεν διέφεραν στο ποσοστό της Μείζονος Θανατηφόρας/Απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας κατά PLATO, της συνολικής Μείζονος αιμορραγίας κατά PLATO, της Μείζονος αιμορραγίας κατά ΤΙΜΙ ή της Ελάσσονος αιμορραγίας κατά ΤΙΜΙ (Πίνακας 2). Ωστόσο, εμφανίστηκαν περισσότερες συνδυασμένες κατά PLATO Μείζονες + Ελάσσονες αιμορραγίες με την τικαγρελόρη σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη. Λίγοι ασθενείς στην PLATO είχαν θανατηφόρα αιμορραγία: 20 (0,2%) για την τικαγρελόρη και 23 (0,3%) για την κλοπιδογρέλη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η ηλικία, το φύλο, το βάρος σώματος, η φυλή, η γεωγραφική περιοχή, οι συνυπάρχουσες παθήσεις, η συγχορηγούμενη θεραπεία και το ιατρικό ιστορικό, συμπεριλαμβανομένου προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, δεν προέβλεψαν ούτε τη συνολική, ούτε τη μη σχετιζόμενη με διαδικασίες κατά PLATO Μείζονα αιμορραγία. Έτσι, καμία συγκεκριμένη ομάδα δεν αναγνωρίστηκε υπό κίνδυνο για καμία υποομάδα αιμορραγίας.

Αιμορραγία σχετιζόμενη με αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG):

Στη μελέτη PLATO, το 42% από τους 1.584 ασθενείς (12% της κοόρτης) που υποβλήθηκαν σε CABG είχαν Μείζονα Θανατηφόρα/Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία κατά PLATO χωρίς διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Θανατηφόρα αιμορραγία σχετιζόμενη με CABG παρουσιάστηκε σε 6 ασθενείς σε κάθε θεραπευτική ομάδα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αιμορραγία μη σχετιζόμενη με αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG) και μη σχετιζόμενη με διαδικασίες: Η τικαγρελόρη και η κλοπιδογρέλη δεν διέφεραν στη μη σχετιζόμενη με CABG, κατά PLATO Μείζονα Θανατηφόρα/Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία, αλλά η κατά PLATO οριζόμενη Συνολική Μείζονα, η Μείζων κατά TIMI και η Μείζων + Ελάσσων κατά TIMI αιμορραγία ήταν πιο συχνές με την τικαγρελόρη. Ομοίως, όταν αφαιρέθηκαν όλες οι σχετιζόμενες με διαδικασίες αιμορραγίες, περισσότερες αιμορραγίες παρουσιάστηκαν με την τικαγρελόρη από ό,τι με την κλοπιδογρέλη (Πίνακας 2). Η διακοπή της θεραπείας εξαιτίας της μη σχετιζόμενης με διαδικασίες αιμορραγίας ήταν πιο συχνή για την τικαγρελόρη (2,9%) από ό,τι για την κλοπιδογρέλη (1,2%, p<0,001).

Ενδοκρανιακή αιμορραγία:

Υπήρξαν πιο πολλές μη σχετιζόμενες με διαδικασίες ενδοκρανιακές αιμορραγίες με την τικαγρελόρη (n=27 αιμορραγίες σε 26 ασθενείς, 0,3%) από ό,τι με την κλοπιδογρέλη (n=14 αιμορραγίες, 0,2%), από τις οποίες 11 αιμορραγίες με τικαγρελόρη και 1 με κλοπιδογρέλη ήταν θανατηφόρες. Δεν υπήρχε διαφορά στις συνολικές θανατηφόρες αιμορραγίες.

Δύσπνοια

Δύσπνοια, μια αίσθηση δυσκολίας στην αναπνοή, έχει αναφερθεί από ασθενείς υπό θεραπεία με τικαγρελόρη. Στη μελέτη PLATO, τα ανεπιθύμητα συμβάντα δύσπνοιας (δύσπνοια, δύσπνοια κατά την ηρεμία, δύσπνοια μετά από κόπωση, δύσπνοια παροξυσμική νυχτερινή και νυχτερινή δύσπνοια), όταν συνδυάστηκαν, αναφέρθηκαν από το 13,8% των ασθενών υπό θεραπεία με τικαγρελόρη και από το 7,8% των ασθενών υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη. Στο 2,2% των ασθενών που έλαβαν τικαγρελόρη και στο 0,6% εκείνων που έλαβαν κλοπιδογρέλη οι ερευνητές θεώρησαν ότι η δύσπνοια σχετίζεται αιτιολογικά με τη θεραπεία στη μελέτη PLATO, ενώ λίγα περιστατικά ήταν σοβαρά (0,14% τικαγρελόρη και 0,02% κλοπιδογρέλη), (βλέπε παράγραφο 4.4). Τα περισσότερα αναφερθέντα συμπτώματα δύσπνοιας ήταν ήπια έως μέτρια σε ένταση και τα περισσότερα αναφέρθηκαν ως ένα μονήρες επεισόδιο αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας.

Σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη, οι ασθενείς με άσθμα/ΧΑΠ υπό θεραπεία με τικαγρελόρη μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη σοβαρής δύσπνοιας (3,29% τικαγρελόρη έναντι 0,53% κλοπιδογρέλη) και σοβαρής δύσπνοιας (0,38% τικαγρελόρη έναντι 0,00% κλοπιδογρέλη). Σε απόλυτους όρους, ο κίνδυνος ήταν υψηλότερος από τον συνολικό πληθυσμό της PLATO. Η τικαγρελόρη πρέπει να

χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος και/ή ΧΑΠ (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περίπου το 30% των επεισοδίων υποχώρησαν μέσα σε 7 ημέρες. Η μελέτη PLATO συμπεριέλαβε ασθενείς που είχαν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ΧΑΠ ή άσθμα στην έναρξη. Αυτοί οι ασθενείς και οι ηλικιωμένοι ήταν πιο πιθανό να αναφέρουν δύσπνοια. Στην περίπτωση της τικαγρελόρης, το 0,9% των ασθενών διέκοψε το φάρμακο της μελέτης λόγω δύσπνοιας, σε σύγκριση με το 0,1% που λάμβανε κλοπιδογρέλη. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης δύσπνοιας με την τικαγρελόρη δεν σχετίζεται με νέα ή επιδεινούμενη καρδιακή ή πνευμονική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.4). Η τικαγρελόρη δεν επηρεάζει τις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας.

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξήσεις ουρικού οξέος: Στη μελέτη PLATO, το ουρικό οξύ στον ορό αυξήθηκε σε επίπεδα υψηλότερα από το ανώτερο φυσιολογικό όριο στο 22% των ασθενών που λάμβαναν τικαγρελόρη σε σύγκριση με το 13% των ασθενών που λάμβαναν κλοπιδογρέλη. Στη μελέτη PLATO, η συχνότητα εμφάνισης ουρικής αρθρίτιδας ήταν 0,2% για την τικαγρελόρη έναντι 0,1% για την κλοπιδογρέλη. Στη μελέτη PLATO, η συχνότητα εμφάνισης ουρικής αρθρίτιδας ήταν 0,2% για την τικαγρελόρη έναντι 0,1% για την κλοπιδογρέλη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

Τικαγρελόρη

Η τικαγρελόρη είναι καλά ανεκτή σε εφάπαξ δόσεις μέχρι και 900 mg. Η γαστρεντερική τοξικότητα ήταν δοσοπεριοριστική σε μία μελέτη αύξησης της εφάπαξ δόσης. Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν με την υπερδοσολογία περιλαμβάνουν δύσπνοια και κοιλιακές παύσεις (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα μπορούσαν να εμφανιστούν οι ανωτέρω πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση παρακολούθησης με ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Επί του παρόντος δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για να αναστρέψει τις επιδράσεις της τικαγρελόρης, και η τικαγρελόρη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση (βλέπε παράγραφο 5.2). Η θεραπεία της υπερδοσολογίας πρέπει να ακολουθεί τις καθιερωμένες τοπικές ιατρικές πρακτικές. Η αναμενόμενη επίδραση της υπερβολικής δόσης τικαγρελόρης είναι η παρατεταμένη διάρκεια του αιμορραγικού κινδύνου που σχετίζεται με την αναστολή των αιμοπεταλίων. Η μετάγγιση αιμοπεταλίων είναι απίθανο να έχει κλινικό όφελος σε ασθενείς με αιμορραγία (βλέπε παράγραφο 4.4). Αν παρουσιαστεί αιμορραγία, πρέπει να ληφθούν άλλα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Αν και υπάρχουν σημαντικές διαφοροποιήσεις μεταξύ των ατόμων, μπορεί να θεωρηθεί ότι η τοξική δόση είναι περίπου 200 mg/kg στους ενήλικες και 100 mg/kg στα παιδιά. Η θανατηφόρα δόση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι 25-30 γραμμάρια. Συγκεντρώσεις σαλικυλικών στο πλάσμα πάνω από 300 mg/l υποδεικνύουν δηλητηρίαση. Συγκεντρώσεις στο πλάσμα πάνω από 500 mg/l σε ενήλικες και 300 mg/l σε παιδιά γενικά προκαλούν σοβαρή τοξικότητα. Η υπερδοσολογία μπορεί να είναι επιβλαβής για

τους ηλικιωμένους ασθενείς και ιδιαίτερα για τα μικρά παιδιά (θεραπευτική υπερδοσολογία ή συχνές τυχαίες δηλητηριάσεις μπορεί να είναι θανατηφόρες).

Συμπτώματα μέτριας δηλητηρίασης

Εμβοές, διαταραχές ακοής, κεφαλαλγία, ίλιγγος, σύγχυση και γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος και κοιλιακό άλγος).

Συμπτώματα σοβαρών δηλητηριάσεων

Τα συμπτώματα σχετίζονται με σοβαρή διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας. Στην αρχή εμφανίζεται υπεραερισμός, ο οποίος οδηγεί σε αναπνευστική αλκάλωση. Στη συνέχεια παρουσιάζεται αναπνευστική οξέωση λόγω της καταστολής του αναπνευστικού κέντρου. Επιπλέον, εμφανίζεται μεταβολική οξέωση ως αποτέλεσμα της παρουσίας σαλικυλικών.

Δεδομένου ότι τα μικρότερα παιδιά συχνά προσέρχονται σε όψιμο στάδιο δηλητηρίασης, βρίσκονται συνήθως στο στάδιο της οξέωσης.

Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστούν τα ακόλουθα συμπτώματα: υπερθερμία και εφίδρωση που οδηγούν σε αφυδάτωση, αίσθημα ανησυχίας, σπασμοί, ψευδαισθήσεις και υπογλυκαιμία. Η καταστολή του νευρικού συστήματος μπορεί να οδηγήσει σε κώμα, καρδιαγγειακή κατάρριψη ή αναπνευστική ανακοπή.

Θεραπεία της υπερδοσολογίας

Σε περίπτωση κατάποσης τοξικής δόσης, απαιτείται εισαγωγή στο νοσοκομείο. Σε περίπτωση μέτριας δηλητηρίασης, θα πρέπει να επιχειρηθεί η πρόκληση εμετού στον ασθενή.

Εάν αυτό αποτύχει, μπορεί να επιχειρηθεί γαστρική πλύση κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας μετά την κατάποση σημαντικής ποσότητας του φαρμάκου. Στη συνέχεια, χορηγήστε ενεργό άνθρακα (προσροφητικό) και θειικό νάτριο (καθαρτικό).

Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση (50 g για έναν ενήλικα, 1 g/kg σωματικού βάρους για ένα παιδί έως 12 ετών).

Αλκαλοποίηση των ούρων (250 mmol NaHCO³για τρεις ώρες) με παράλληλο έλεγχο των επιπέδων pH των ούρων. Σε περίπτωση σοβαρής δηλητηρίασης, πρέπει να προτιμάται η αιμοδιύλιση. Άλλα συμπτώματα πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά.