HEMLIBRA INJ.SOL 30MG/ML

EMICIZUMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το φάρμακο είναι στη λίστα ασφάλισης

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΜΕΣΩ ΚΕΝΤΡΩΝ ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΚΩΝ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί χρήσης

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

HEMLIBRA INJ.SOL 30MG/ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΝΕΣΙΜΟ ΔΙΑΛΥΜΑ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ROCHE REGISTRATION GMBH, GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

9/10/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - HEMLIBRA 30MG/ML

Ενδείξεις

Το Hemlibra ενδείκνυται για την προφύλαξη ρουτίνας από αιμορραγικά επεισόδια σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενή ανεπάρκεια παράγοντα VIII):

με αναστολείς του παράγοντα VIII
χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII που έχουν:
- σοβαρή νόσο (FVIII < 1%)
- μέτριας βαρύτητας νόσο (FVIII ≥ 1% και ≤ 5%) με σοβαρό αιμορραγικό φαινότυπο.
  
  Το Hemlibra μπορεί να χρησιμοποιηθεί για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

Δοσολογία

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού µε εµπειρία στη θεραπεία της αιµορροφιλίας και/ή αιμορραγικών διαταραχών.

Δοσολογία

Η θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της προφύλαξης ρουτίνας) με παράγοντες παράκαμψης (π.χ. συμπύκνωμα ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης [aPCC] και ενεργοποιημένος ανασυνδυασμένος ανθρώπινος FVII [rFVIIa]) θα πρέπει να διακόπτεται την ημέρα πριν από την έναρξη της θεραπείας με Hemlibra (βλ. παράγραφο 4.4.).

Η προφύλαξη του παράγοντα VIII (FVIII) δύναται να συνεχιστεί για τις πρώτες 7 ημέρες της θεραπείας με Hemlibra.

Η συνιστώμενη δόση είναι 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες (δόση εφόδου), ακολουθούμενη από συντήρηση από την εβδομάδα 5, είτε 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα, 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες ή 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες, όλες οι δόσεις χορηγούμενες ως υποδόρια ένεση.

To δοσολογικό σχήμα εφόδου είναι το ίδιο, ανεξάρτητα από το δοσολογικό σχήμα συντήρησης.

Το δοσολογικό σχήμα συντήρησης θα πρέπει να επιλέγεται με βάση την προτίμηση του ιατρού και του ασθενούς/φροντιστή για το δοσολογικό σχήμα ώστε να υποστηρίζεται η συμμόρφωση.

Η δόση ασθενούς (σε mg) και ο όγκος (σε mL) θα πρέπει να υπολογίζονται ως εξής:

Δόση εφόδου (3 mg/kg) μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες:

Σωματικό βάρος ασθενούς (kg) x δόση (3 mg/kg) = συνολική χορηγούμενη ποσότητα (mg) emicizumab
Ακολουθούμενη από δόση συντήρησης από την εβδομάδα 5, είτε 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα, 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες ή 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες:

Σωματικό βάρος ασθενούς (kg) x δόση (1,5; 3 ή 6 mg/kg) = συνολική χορηγούμενη ποσότητα

(mg) emicizumab

Ο συνολικός όγκος Hemlibra που πρέπει να χορηγείται μέσω υποδόριας ένεσης υπολογίζεται ως εξής: Συνολική χορηγούμενη ποσότητα (mg) emicizumab ÷ συγκέντρωση φιαλιδίου (mg/mL) = συνολικός όγκος Hemlibra (mL) που θα ενίεται.

Δεν πρέπει να συνδυάζονται στην ίδια σύριγγα διαφορετικές συγκεντρώσεις Hemlibra (30 mg/mL και

150 mg/mL) κατά τον καθορισμό του συνολικού όγκου που πρέπει να χορηγείται. Δεν πρέπει να χορηγείται όγκος μεγαλύτερος των 2 mL ανά ένεση.

Παραδείγματα:

Σωματικό βάρος ασθενούς 16 kg υπό δοσολογικό σχήμα συντήρησης 1.5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα:
Παράδειγμα δόσης εφόδου (πρώτες 4 εβδομάδες): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg emicizumab

χρειάζονται για τη δόση εφόδου.
Για τον υπολογισμό του όγκου που πρέπει να χορηγείται, απαιτείται η διαίρεση της υπολογισθείσας δόσης των 48 mg με 150 mg/mL: 48 mg emicizumab ÷ 150 mg/mL = 0.32 mL Hemlibra συγκέντρωσης 150 mg/mL χορηγούμενα μέσω ένεσης.
Η κατάλληλη δόση και όγκος θα πρέπει να επιλέγονται από τις περιεκτικότητες φιαλιδίων που διατίθενται.
Παράδειγμα δόσης συντήρησης (από την εβδομάδα 5 και μετά): 16 kg x 1.5 mg/kg = 24 mg

από emicizumab χρειάζονται για τη δόση συντήρησης.
Για τον υπολογισμό του όγκου που πρέπει να χορηγείται, απαιτείται η διαίρεση της υπολογισθείσας δόσης των 24 mg με τα 30 mg/mL: 24 mg emicizumab ÷ 30 mg/mL = 0.8 mL Hemlibra συγκέντρωσης 30 mg/mL χορηγούμενα μέσω ένεσης μια φορά εβδομαδιαίως.
Η κατάλληλη δόση και όγκος θα πρέπει να επιλέγονται από τις περιεκτικότητες φιαλιδίων που διατίθενται.

Σωματικό βάρος ασθενούς 40 kg υπό δοσολογικό σχήμα συντήρησης, δόσης 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες:
Παράδειγμα δόσης εφόδου (πρώτες 4 εβδομάδες): για τη δόση εφόδου χρειάζονται 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumab.
Για τον υπολογισμό του όγκου που πρέπει να χορηγείται, απαιτείται η διαίρεση της υπολογισθείσας δόσης των 120 mg με τα 150 mg/mL: 120 mg emicizumab ÷ 150 mg/mL = 0,8 mL Hemlibra συγκέντρωσης 150 mg/mL χορηγούμενα μέσω ένεσης.
Η κατάλληλη δόση και όγκος θα πρέπει να επιλέγονται από τις περιεκτικότητες φιαλιδίων που διατίθενται.
Παράδειγμα δόσης συντήρησης (από την εβδομάδα 5 και μετά): για τη δόση συντήρησης χρειάζονται 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumab.
Για τον υπολογισμό του όγκου που πρέπει να χορηγείται, απαιτείται η διαίρεση της υπολογισθείσας δόσης των 120 mg με τα 150 mg/mL: 120 mg emicizumab ÷ 150 mg/mL = 0,8 mL Hemlibra συγκέντρωσης 150 mg/mL χορηγούμενα μέσω ένεσης κάθε δύο εβδομάδες.
Η κατάλληλη δόση και όγκος θα πρέπει να επιλέγονται από τις περιεκτικότητες φιαλιδίων που διατίθενται.

Σωματικό βάρος ασθενούς 60 kg υπό δοσολογικό σχήμα συντήρησης 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες:
Παράδειγμα δόσης εφόδου (πρώτες 4 εβδομάδες): για τη δόση εφόδου χρειάζονται

60 kg x 3 mg/kg = 180 mg emicizumab.
Για τον υπολογισμό του όγκου που πρέπει να χορηγείται, απαιτείται η διαίρεση της υπολογισθείσας δόσης των 180 mg με τα 150 mg/mL: 180 mg

emicizumab ÷ 150 mg/mL = 1,20 mL Hemlibra συγκέντρωσης 150 mg/mL χορηγούμενα μέσω ένεσης.
Η κατάλληλη δόση και όγκος θα πρέπει να επιλέγονται από τις περιεκτικότητες φιαλιδίων που διατίθενται.
Παράδειγμα δόσης συντήρησης (από την εβδομάδα 5 και μετά): για τη δόση συντήρησης χρειάζονται 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg emicizumab.
Για τον υπολογισμό του όγκου που πρέπει να χορηγείται, απαιτείται η διαίρεση της υπολογισθείσας δόσης των 360 mg με τα 150 mg/mL: 360 mg emicizumab ÷ 150 mg/mL = 2.4 mL Hemlibra συγκέντρωσης 150 mg/mL χορηγούμενα μέσω ένεσης κάθε τέσσερις εβδομάδες.
Η κατάλληλη δόσηκαι όγκος θα πρέπει να επιλέγονται από τις περιεκτικότητες φιαλιδίων που διατίθενται.

Διάρκεια θεραπείας:

Το Hemlibra προορίζεται για μακροχρόνια θεραπεία προφύλαξης.

Προσαρμογές δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης του Hemlibra.

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Σε περίπτωση που ένας ασθενής παραλείψει την προγραμματισμένη υποδόρια έγχυση του Hemlibra,

θα πρέπει να δωθούν οδηγίες ώστε ο ασθενής να λάβει την παραλειπόμενη δόση το συντομότερο

δυνατό, έως και μία ημέρα πριν από την ημέρα της επόμενης προγραμματισμένης δόσης. Ο ασθενής θα πρέπει στη συνέχεια να χορηγήσει την επόμενη δόση στη συνήθη προγραμματισμένη ημέρα χορήγησης της δόσης. Ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει δύο δόσεις την ίδια ημέρα για να αναπληρώσει την παραλειπόμενη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός

Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης του 1 έτους.

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παραγράφους 5.1 και

5.2). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 77 ετών.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Hemlibra σε ασθενείς με ήπια νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Το emicizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Περιεγχειρητική Διαχείρηση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του emicizumab δεν έχουν αξιολογηθεί επισήμως σε χειρουργικό πλαίσιο.

Οι ασθενείς έχουν υποβληθεί σε χειρουργικές διαδικασίες χωρίς τη διακοπή της προφύλαξης με

emicizumab στο πλαίσιο κλινικών μελετών.

Εάν απαιτούνται παράγοντες παράκαμψης (π.χ. aPCC και rFVIIa) κατά την περιεγχειρητική περίοδο, παρακαλείσθε να ανατρέχετε στις οδηγίες δοσολογίας σχετικά με τη χρήση παραγόντων παράκαμψης στην παράγραφο 4.4.

Εάν απαιτείται παράγοντας FVIII την περιεγχειρητική περίοδο, παρακαλώ ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.

Κατά την παρακολούθηση της υποκείμενης αιμοστατικής δραστηριότητας του ασθενούς, παρακαλώ ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 για εργαστηριακές εξετάσεις που δεν επηρεάζονται από το emicizumab.

Επαγωγή ανοσοανοχής (ITI)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του emicizumab σε ασθενείς που λαμβάνουν τρέχουσα αγωγή για την επαγωγή ανοσοανοχής δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Hemlibra προορίζεται για υποδόρια χρήση μόνο και η χορήγησή του θα πρέπει να πραγματοποιείται με εφαρμογή των κατάλληλων άσηπτων τεχνικών (βλ. παράγραφο 6.6).

Η ένεση θα πρέπει να περιορίζεται στις συνιστώμενες θέσεις έγχυσης: την κοιλιακή χώρα, την εξωτερική επιφάνεια του άνω βραχίονα και τον μηρό (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χορήγηση της υποδόριας έγχυσης του Hemlibra στην άνω έξω επιφάνεια του βραχίονα θα πρέπει να εκτελείται από φροντιστή ή επαγγελματία του τομέα υγείας.

Η εναλλαγή της θέσης έγχυσης μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη ή τη μείωση εμφάνισης αντιδράσεων στη θέση έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.8). Η υποδόρια έγχυση του Hemlibra δεν πρέπει να πραγματοποιείται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ερυθρό, εμφανίζει εκχυμώσεις, είναι ευαίσθητο ή σκληρό ή σε περιοχές με σπίλους ή ουλές.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Hemlibra, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για υποδόρια χορήγηση θα πρέπει, κατά προτίμηση να εγχύονται σε διαφορετικές ανατομικές θέσεις.

Χορήγηση θεραπείας από τον ασθενή ή/και τον φροντιστή

Το Hemlibra προορίζεται για χρήση υπό την καθοδήγηση ενός επαγγελματία του τομέα υγείας. Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας ένεσης, ο ασθενής μπορεί να χορηγήσει ο ίδιος την ένεση του Hemlibra ή ο φροντιστής του ασθενή μπορεί να τη χορηγήσει, εάν ο γιατρός τους κρίνει ότι είναι σκόπιμο.

Ο ιατρός και ο φροντιστής θα πρέπει να κρίνουν την καταλληλότητα του παιδιού ως προς την αυτοχορήγηση του Hemlibra. Ωστόσο, η αυτοχορήγηση δεν συνιστάται για παιδιά ηλικίας κάτω των 7 ετών.

Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση του Hemlibra, βλέπε παράγραφο 6.6 και το φύλλο οδηγιών χρήσης.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να καταγράφονται εμφανώς η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος .

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σχετιζόμενη με το Hemlibra και το aPCC

Έχουν αναφερθεί περιστατικά θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΘΜΑ) από μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή προφύλαξης με Hemlibra, κατά τη χορήγηση αθροιστικής ποσότητας κατά μέσο όρο >100U/kg/24 ώρες aPCC για 24 ώρες ή περισσότερο (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία για την αντιμετώπιση των περιστατικών ΘΜΑ περιελάμβανε τη χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής με ή χωρίς πλασμαφαίρεση και αιμοκάθαρση. Ενδείξεις βελτίωσης παρατηρήθηκαν εντός μίας εβδομάδας μετά από τη διακοπή του aPCC και την αναστολή του Hemlibra. Η εν λόγω ταχεία βελτίωση διαφέρει από τη συνήθη κλινική πορεία που παρατηρείται στο άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο και στις τυπικές ΘΜΑ, όπως στη θρομβωτική θρομβοκυτταροπενική πορφύρα (βλ. παράγραφο 4.8). Ένας ασθενής ξεκίνησε εκ νέου το Hemlibra μετά την υποχώρηση της ΘΜΑ και συνέχισε να είναι υπό θεραπεία με ασφάλεια.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή προφύλαξης με Hemlibra θα πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη ΘΜΑ, κατά τη χορήγηση aPCC. Ο ιατρός θα πρέπει να διακόψει αμέσως τη θεραπεία με aPCC και να αναστείλει τη θεραπεία με Hemlibra, σε περίπτωση εμφάνισης κλινικών συμπτωμάτων ή/και εργαστηριακών ευρημάτων που συνάδουν με ΘMA, και να αντιμετωπίσει το περιστατικό, όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ιατροί και οι ασθενείς/φροντιστές θα πρέπει να σταθμίζουν τα οφέλη και τους κινδύνους επανέναρξης της θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra μετά την πλήρη υποχώρηση της ΘΜΑ κατά περίπτωση. Σε περίπτωση που ενδείκνυται η χορήγηση παράγοντα παράκαμψης σε έναν ασθενή που λαμβάνει θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra, ανατρέξτε στις παρακάτω οδηγίες δοσολογίας σχετικά με τη χρήση παραγόντων παράκαμψης.

Πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για ΘΜΑ (π.χ. έχουν προηγούμενο ιατρικό ιστορικό ή οικογενειακό ιστορικό ΘΜΑ) ή εκείνοι που λαμβάνουν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη ΘΜΑ (π.χ. κυκλοσπορίνη, κινίνη, tacrolimus).

Θρομβοεμβολή σχετιζόμενη με το Hemlibra και το aPCC

Έχουν αναφερθεί σοβαρά θρομβωτικά επεισόδια από μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra, κατά τη χορήγηση αθροιστικής ποσότητας κατά μέσο

όρο >100U/kg/24 ώρες aPCC για 24 ώρες ή περισσότερο (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κανένα περιστατικό δεν απαιτήθηκε η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής. Μετά τη διακοπή του aPCC και την αναστολή του Hemlibra, παρατηρήθηκαν ενδείξεις βελτίωσης ή υποχώρησης εντός ενός μήνα.(βλέπε παράγραφο 4.8). Ένας ασθενής ξεκίνησε εκ νέου το Hemlibra μετά την υποχώρηση του θρομβωτικού επεισοδίου και συνέχισε να είναι υπό θεραπεία με ασφάλεια.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση θρομβοεμβολής, κατά τη χορήγηση aPCC. Ο ιατρός θα πρέπει να διακόψει αμέσως τη θεραπεία με aPCC και να αναστείλει τη θεραπεία με Hemlibra, σε περίπτωση εμφάνισης κλινικών συμπτωμάτων, απεικονιστικών ή/και εργαστηριακών ευρημάτων που συνάδουν με θρομβωτικά επεισόδια, και να αντιμετωπίσει το περιστατικό, όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ιατροί και οι ασθενείς/φροντιστές θα πρέπει να σταθμίζουν τα οφέλη και τους κινδύνους επανέναρξης της θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra μετά την πλήρη υποχώρηση των θρομβωτικών επεισοδίων, κατά περίπτωση. Σε περίπτωση που ενδείκνυται η χορήγηση παράγοντα παράκαμψης σε έναν ασθενή που λαμβάνει θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra, ανατρέξτε στις παρακάτω οδηγίες δοσολογίας σχετικά με τη χρήση παραγόντων παράκαμψης.

Οδηγίες σχετικά με τη χρήση παραγόντων παράκαμψης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra

Η θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης θα πρέπει να διακόπτεται την ημέρα πριν από την έναρξη της θεραπείας με Hemlibra.

Οι γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν με όλους τους ασθενείς και/ή τους φροντιστές την ακριβή δόση και το χρονοδιάγραμμα χορήγησης των παραγόντων παράκαμψης, εάν απαιτείται, κατά τη διάρκεια χορήγησης της θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra.

Το Hemlibra ενισχύει την πηκτική ικανότητα του αίματος του ασθενούς. Κατά συνέπεια, η απαιτούμενη δόση του παράγοντα παράκαμψης μπορεί να είναι χαμηλότερη από εκείνη που χρησιμοποιείται χωρίς τη χορήγηση θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra. Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας με παράγοντες παράκαμψης θα εξαρτηθούν από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας, καθώς και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η χρήση aPCC θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός και αν δεν υπάρχουν άλλες επιλογές/εναλλακτικές θεραπείας. Σε περίπτωση που ενδείκνυται η χρήση aPCC σε έναν ασθενή που λαμβάνει θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra, η αρχική δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 50 U/kg και συνιστάται εργαστηριακή παρακολούθηση (η οποία συμπεριλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται σε νεφρική παρακολούθηση, έλεγχος αιμοπεταλίων και εκτίμηση της θρόμβωσης). Σε περίπτωση που η αιμορραγία δεν ελέγχεται με την αρχική δόση aPCC μέχρι 50 U/kg, απαιτείται η χορήγηση επιπλέον δόσεων aPCC υπό την ιατρική καθοδήγηση ή επίβλεψη λαμβανομένων υπόψη του εργαστηριακού ελέγχου για τη διάγνωση ΘΜΑ ή θρομβοεμβολής και της εξακρίβωσης των αιμορραγιών πριν από τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων. Η συνολική δόση aPCC δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 100 U/kg κατά τις πρώτες 24 ώρες θεραπείας. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να σταθμίζουν προσεκτικά τον κίνδυνο εμφάνισης θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας και θρομβοεμβολής έναντι του κινδύνου αιμορραγίας, όταν εξετάζουν τη θεραπεία με aPCC πέραν της μέγιστης δόσης των 100 U/kg κατά τις πρώτες 24 ώρες.

Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας ή θρομβωτικών επεισοδίων με τη χρήση μονοθεραπείας rFVIIa σε ασθενείς που έλαβαν προφύλαξη με Hemlibra.

Οι οδηγίες δοσολογίας των παραγόντων παράκαμψης θα πρέπει να τηρούνται για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών μετά από τη διακοπή της θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra (βλ. παράγραφο 5.2).

Ανοσογονικότητα

Ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του emicizumab με μειωμένη συγκέντρωση emicizumab που οδήγησε σε απώλεια αποτελεσματικότητας παρατηρήθηκε σε όχι συχνές περιπτώσεις κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Οι ασθενείς με κλινικά σημεία απώλειας αποτελεσματικότητας (π.χ. αύξηση των ενδιάμεσων αιμορραγικών συμβάντων), θα πρέπει να εξετάζονται άμεσα για να αξιολογηθεί η αιτιολογία και άλλες θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται εάν υπάρχει υποψία εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του emicizumab.

Επιδράσεις του emicizumab στις δοκιμασίες πήξης

Το emicizumab αποκαθιστά τη δράση του συμπαράγοντα τενάσης του απόντος ενεργοποιημένου παράγοντα VIII (FVIIIa). Οι εργαστηριακές εξετάσεις πήξης που βασίζονται στον μηχανισμό ενδογενούς πήξης, συμπεριλαμβανομένου του ενεργοποιημένου χρόνου πήξης (ΑCT), του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (π.χ. aPTT), υπολογίζουν τον συνολικό χρόνο σχηματισμού θρόμβου, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου που απαιτείται για την ενεργοποίηση του FVIII σε FVIIIa μέσω της θρομβίνης. Το αποτέλεσμα των εν λόγω δοκιμασιών που βασίζονται στην ενδογενή οδό πήξης θα καταδείξει υπερβολικά μειωμένο χρόνο πήξης κατά τη χορήγηση του emicizumab, το οποίο δεν απαιτεί ενεργοποίηση από τη θρομβίνη. Ο υπερβολικά μειωμένος χρόνος ενδογενούς πήξης θα επηρεάσει κατά συνέπεια όλες τις δοκιμασίες προσδιορισμού δραστικότητας ενός παράγοντα που βασίζονται στον aPTT, όπως τη δοκιμασία προσδιορισμού της δραστικότητας του FVIII ενός σταδίου (βλ. παράγραφο 4.4, Πίνακα 1). Ωστόσο, οι δοκιμασίες προσδιορισμού της δραστικότητας ενός παράγοντα με χρήση χρωμογονικών ή ανοσολογικών μεθόδων δεν επηρεάζονται από το emicizumab και μπορούν να χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εφόσον ληφθούν ειδικά υπόψη οι χρωμογονικές δοκιμασίες προσδιορισμού της δραστικότητας του FVIII που περιγράφονται ακολούθως.

Οι χρωμογονικές δοκιμασίες προσδιορισμού της δραστικότητας του FVIII μπορούν να παρασκευαστούν με πρωτεΐνες πήξης είτε ανθρώπινης ή είτε βόειας προέλευσης. Οι δοκιμασίες που περιέχουν ανθρώπινους παράγοντες πήξης επιδεικνύουν ευαισθησία στο emicizumab, ωστόσο ενδέχεται να υπερεκτιμούν τις κλινικές ενδείξεις δραστικότητας του emicizumab στην επίτευξη αιμόστασης. Αντίθετα, οι δοκιμασίες προσδιορισμού που περιέχουν παράγοντες πήξης βόειας προέλευσης δεν είναι ακριβείς κατά τη μέτρηση της δραστικότητας του emicizumab (καμία δραστικότητα δε μετρήθηκε) και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της ενδογενούς ή εξωγενούς (κατά την έγχυση) δραστικότητας του FVIII ή για τη μέτρηση αναστολέων έναντι του FVIII.

Η δραστικότητα του emicizumab διατηρείται παρουσία αναστολέων έναντι του FVIII και, ως εκ τούτου, το αποτέλεσμα που θα προκύψει από τις δοκιμασίες προσδιορισμού κατά Bethesda με βάση τον σχηματισμό θρόμβου θα είναι ψευδώς αρνητικό ως προς την αναστολή της λειτουργίας του FVIII. Αντιθέτως, υπάρχει η δυνατότητα χρήσης δοκιμασίας προσδιορισμού κατά Bethesda μέσω χρωμογονικής μεθόδου με χρήση χρωμογονικής δοκιμασίας FVIII βόειας προέλευσης χωρίς ευαισθησία στο emicizumab.

Αυτοί οι δύο φαρμακοδυναμικοί δείκτες δεν αντικατοπτρίζουν την πραγματική επίδραση του emicizumab στην αιμόσταση in νίνο (υπερβολική μείωση του aPTT και η αναφερόμενη δραστικότητα του FVIII μπορεί να υπερεκτιμηθεί), ωστόσο παρέχουν μια σχετική ένδειξη της προπηκτικής δράσης του emicizumab.

Συνοπτικά, τα αποτελέσματα εργαστηριακών δοκιμασιών που βασίζονται στην ενδογενή οδό πήξης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Hemlibra δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση της δραστικότητάς του, για τον καθορισμό της δοσολογίας για τη θεραπεία υποκατάστασης παράγοντα ή αντιπηκτικής αγωγής, ή για τη μέτρηση τίτλων αναστολέων του FVIIΙ. Πρέπει να δίδεται προσοχή εάν χρησιμοποιούνται εργαστηριακές δοκιμασίες που βασίζονται στην ενδογενή οδό πήξης, καθώς η εσφαλμένη ερμηνεία των αποτελεσμάτων τους μπορεί να οδηγήσει σε υπο-θεραπεία ασθενών και παρουσία αιμοραγικών επεισοδίων τα οποία ενδέχεται να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες.

Οι εργαστηριακές εξετάσεις που επηρεάζονται και δεν επηρεάζονται από το emicizumab παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 παρακάτω . Λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής του, οι συγκεκριμένες επιδράσεις στις δοκιμασίες πήξης ενδέχεται να διατηρούνται για διάστημα έως και 6 μηνών μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Πίνακας 1 Αποτελέσματα δοκιμασιών πήξης που επηρεάζονται και δεν επηρεάζονται από το

emicizumab

Αποτελέσματα που επηρεάζονται από τοemicizumab	Αποτελέσματα που δεν επηρεάζονται από τοemicizumab
	ELISA, θολομετρικές μέθοδοι)παράγοντας V Leiden, προθρομβίνη 20210)

Ενεργοποιημένος χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)
Δοκιμασίες προσδιορισμού κατά Bethesda (με βάση τον σχηματισμό θρόμβου) για τον προσδιορισμό τίτλων αναστολέων του παράγοντα VIIΙ
Δοκιμασίες προσδιορισμού δραστικότητας ενός παράγοντα βάσει aPTT, ενός σταδίου
Δοκιμασία προσδιορισμού αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C με βάση τον aPTΤ (APC-R)
Ενεργοποιημένος χρόνος πήξης (ACT)

Δοκιμασίες προσδιορισμού κατά Bethesda (χρωμογονική μέθοδος με χρήση βόειου παράγοντα) για τον προσδιορισμό τίτλων αναστολέων του FVIII
Χρόνος θρομβίνης (ΤΤ)
Δοκιμασίες προσδιορισμού δραστικότητας ενός παράγοντα βάσει χρόνου προθρομβίνης (PT), ενός σταδίου
Δοκιμασίες προσδιορισμού δραστικότητας ενός παράγοντα, εκτός του FVII, βάσει χρωμογονικής μεθόδου¹
Ανοσολογικές μέθοδοι προσδιορισμού π.χ.
Γενετικές δοκιμές παραγόντων πήξης (π.χ.

1Για σημαντικά ζητήματα σχετικά με τους προσδιορισμούς δραστηριότητας FVIII μέσω χρωμογονικής μεθόδου, βλέπε παράγραφο 4.4.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε παιδιά <1 έτους. Το αναπτυσσόμενο σύστημα της αιμόστασης σε νεογνά και βρέφη είναι δυναμικό και εξελισσόμενο και οι σχετικές συγκεντρώσεις των προ- και αντιπηκτικών πρωτεϊνών σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση οφέλους- κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου του πιθανού κινδύνου θρόμβωσης (π.χ. θρόμβωση που σχετίζεται με κεντρικό φλεβικό καθετήρα).

Εκπαιδευτικά υλικά

Όλοι οι ιατροί που αναμένεται να συνταγογραφήσουν, να χρησιμοποιήσουν ή να επιβλέψουν τη χορήγηση του Hemlibra πρέπει να διασφαλίσουν ότι έχουν λάβει και είναι εξοικειωμένοι με το εκπαιδευτικό υλικό προς ιατρούς. Οι επαγγελματίες υγειονομικής περίθαλψης πρέπει να εξηγήσουν και να συζητήσουν για τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με Hemlibra με τον ασθενή και τους φροντιστές του και να διασφαλίσουν ότι τους παρέχεται η κάρτα ασθενούς και ο οδηγός ασθενούς/φροντιστή. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στον ασθενή/φροντιστή να έχει πάντα μαζί του την κάρτα ασθενούς και να την επιδεικνύει σε οποιονδήποτε άλλο επαγγελματία υγειονομικής περίθαλψης συμβουλευτεί.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν διεξαχθεί αρκετές ή επαρκώς ελεγχόμενες μελέτες αλληλεπίδρασης με emicizumab.

Η κλινική εμπειρία υποδεικνύει ότι υπάρχει αλληλεπίδραση φαρμακευτικού προϊόντος μεταξύ του

emicizumab και του aPCC (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Υπάρχει το ενδεχόμενο εμφάνισης υπερπηκτικότητας κατά τη χορήγηση rFVIIa ή FVIII με emicizumab βάσει των προκλινικών πειραμάτων. Το emicizumab αυξάνει τη δυνατότητα πήξης και κατά συνέπεια η απαιτούμενη δόση rFVIIa ή FVIII για την επίτευξη αιμόστασης μπορεί να είναι χαμηλότερη από τη χορηγούμενη χωρίς τη θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra.

Σε περίπτωση θρομβωτικής επιπλοκής, ο γιατρός θα πρέπει να εξετάσει τη διακοπή του rFVIIa ή του FVIII και να διακόψει την προφύλαξη Hemlibra όπως υποδεικνύεται κλινικά. Η περαιτέρω διαχείριση πρέπει να προσαρμόζεται στις κλινικές περιστάσεις.

Η απόφαση για τις τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τον χρόνο ημίσειας ζωής των φαρμακευτικών προϊόντων. Συγκεκριμένα, η διακοπή της εμισιζουμάμπης μπορεί να μην έχει άμεση επίδραση.
Η παρακολούθηση με χρήση χρωμογονικής δοκιμασίας FVIII μπορεί να καθοδηγεί τη χορήγηση παραγόντων πήξης και μπορεί να ληφθεί υπόψιν η εξέταση των θρομβοφιλικών χαρακτηριστικών.

Η εμπειρία από την ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ινωδολυτικών με aPCC ή rFVIIa σε ασθενείς που λαμβάνουν προφύλαξη με Hemlibra είναι περιορισμένη. Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα εμφάνισης θρομβωτικών επεισοδίων όταν χρησιμοποιούνται συστηματικά αντι- ινωδολυτικά σε συνδυασμό με aPCC ή rFVIIa σε ασθενείς που λαμβάνουν emicizumab.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν Hemlibra θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών μετά τη διακοπή της θεραπείας με Hemlibra (βλ. παράγραφο 5.2).

Κύηση

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σχετικά με τη χρήση του emicizumab σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με το Hemlibra. Δεν είναι γνωστό αν το emicizumab μπορεί να προκαλέσει βλάβες στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε εγκύους γυναίκες ή εάν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Το Hemlibra θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερκαλύπτει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο εφόσον ληφθεί υπόψη ότι, κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό, ο κίνδυνος εμφάνισης θρόμβωσης είναι αυξημένος, και ότι αρκετές επιπλοκές της κύησης συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης (DIC).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το emicizumab εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης του emicizumab στην παραγωγή γάλακτος ή για την παρουσία του στο μητρικό γάλα. Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG περιέχεται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με Hemlibra, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα γονιμότητας για τον άνθρωπο. Ως εκ τούτου, η επίδραση του emicizumab στην αρσενική ή τη θηλυκή γονιμότητα είναι άγνωστη.

Οδήγηση

Το Hemlibra δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Hemlibra βασίζεται σε δεδομένα από κλινικές μελέτεςκαι στην παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) που αναφέρθηκαν από τις κλινικές μελέτες με το Hemlibra ήταν η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ΘΜΑ) και τα θρομβωτικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης σηραγγώδους κόλπου (CST) και της επιπολής φλεβικής θρόμβωσης ταυτόχρονα με νέκρωση του δέρματος (βλέπε ακολούθως και παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥ 10% των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Hemlibra ήταν: αντιδράσεις στη θέση έγχυσης (19,4%), αρθραλγία (14,2%) και κεφαλαλγία (14,0%).

Συνολικά τρεις ασθενείς (0,7%) που συμμετείχαν στις κλινικές μελέτες και έλαβαν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra διέκοψαν τη θεραπεία λόγω εμφάνισης ADR, οι οποίες περιλάμβαναν ΘΜΑ, νέκρωση του δέρματος συγχρόνως με επιπολής θρομβοφλεβίτιδα και κεφαλαλγία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) βασίζονται σε δεδομένα από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία και συγκεντρωτικά δεδομένα από πέντε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ (μελέτες σε ενηλίκους και εφήβους [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3, και BO39182 – HAVEN 4], μία μελέτη όλων των ηλικιακών ομάδων [BO41423 – HAVEN 6] και μία παιδιατρική μελέτη [BH29992 - HAVEN 2]), στις οποίες 444 συνολικά ασθενείς με αιμορροφιλία Α έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Hemlibra στο πλαίσιο προφύλαξης ρουτίνας (βλέπε ενότητα 5.1). Τριακόσιοι επτά (69,1%) από τους συμμετέχοντες στις κλινικές μελέτες ήταν ενήλικες (εκ των οποίων οι δύο ήταν γυναίκες), 61 (13,7%) ήταν έφηβοι (≥ 12 έως < 18 ετών), 71 (16,0%) ήταν παιδιά (≥ 2 έως < 12 ετών) και πέντε (1,1%) ήταν βρέφη και νήπια (1 μήνα έως <2 ετών). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης σε όλες τις μελέτες ήταν 32 εβδομάδες (εύρος: 0,1 έως 94,3 εβδομάδες).

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν από τις κλινικές μελέτες της φάσης III και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία αναφέρονται σύμφωνα με την ταξινόμηση κατηγορίας/οργανικού συστήματος κατά MedDRA (Πίνακας 2). Οι αντίστοιχες κατηγορίες συχνότητας για κάθε ADR βασίζονται στην ακόλουθη συνθήκη:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών από τις συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες

HAVEN και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία με το Hemlibra

Kατηγορία/Οργανικό Σύστημα	Ανεπιθύμητες ενέργειες(προτιμώμενος όρος, MedDRA)	Συχνότητα
Διαταραχές του αίματος και τουλεμφικού συστήματος	Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια	Όχι συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές
Αγγειακές διαταραχές	Επιπολής θρομβοφλεβίτιδα	Όχι συχνές
	Θρόμβωση σηραγγώδους κόλπου^a	Όχι συχνές
Γαστρεντερικές διαταραχές	Διάρροια	Συχνές
Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού	Νέκρωση του δέρματος	Όχι συχνές
	Αγγειοοίδημα	Όχι συχνές
	Κνίδωση	Συχνές
	Εξάνθημα	Συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Αρθραλγία	Πολύ συχνές
	Μυαλγία	Συχνές
Γενικές διαταραχές και διαταραχές στη θέση χορήγησης	Αντίδραση στη θέση έγχυσης	Πολύ συχνές
	Πυρεξία	Συχνές
	Θεραπευτική ανταπόκριση μειωμένη^b	Όχι συχνές
Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος	Υπερευαισθησία	Όχι συχνές
aΟι αγγειακές διαταραχές είναι μία δευτερεύουσα Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα για τη θρόμβωση σηραγγώδους κόλπου.bΗ απώλεια αποτελεσματικότητας (θεραπευτική ανταπόκριση μειωμένη) που εκδηλώνεται ως μία αύξηση των ενδιάμεσων αιμορραγιών έχει αναφερθεί με εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του emicizumab με φθίνουσα συγκέντρωση του emicizumab (βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών και παραγράφους 4.4 και 5.1).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες φάσης III, περιστατικά ΘΜΑ αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1% των ασθενών (3/444) και στο 9,7% των ασθενών (3/31) που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση aPCC ενώ ήταν υπό θεραπεία με emicizumab . Και τα 3 περιστατικά ΘΜΑ εμφανίστηκαν κατά τη χορήγηση αθροιστικής ποσότητας aPCC κατά μέσο όρο > 100 U/Kg/24 ώρες για 24 ώρες ή περισσότερο κατά τη διάρκεια ενός συμβάντος στο πλαίσιο της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς παρουσίασαν θρομβοπενία, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και οξεία νεφρική βλάβη, χωρίς την εμφάνιση σοβαρών ανεπαρκειών στη δραστικότητα ADAMTS13. Ένας ασθενής συνέχισε το Hemlibra μετά από αποκατάσταση της ΘΜΑ χωρίς υποτροπή.

Θρομβωτικά επεισόδια

Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες φάσης III, σοβαρά θρομβωτικά επεισόδια αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1% των ασθενών (2/444) και στο 6,5% των ασθενών (2/31) που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση aPCC ενώ ήταν υπό θεραπεία με emicizumab. Αμφότερα τα σοβαρά θρομβωτικά επεισόδια εμφανίστηκαν κατά τη χορήγηση αθροιστικής ποσότητας aPCC κατά μέσο όρο > 100 U/Kg/24 ώρες για 24 ώρες ή περισσότερο κατά τη διάρκεια ενός συμβάντος στο πλαίσιο της θεραπείας. Ένας ασθενής συνέχισε το Hemlibra μετά από αποκατάσταση του θρομβωτικού συμβάντος χωρίς υποτροπή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Χαρακτηρισμός της αλληλεπίδρασης ανάμεσα στο emicizumab και της θεραπείας με aPCC σε βασικές κλινικές μελέτες

Υπήρξαν 82 περιπτώσεις θεραπείας με aPCC* σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra, από τις οποίες οκτώ περιπτώσεις (10%) αποτελούνταν, κατά μέσο όρο, από αθροιστική ποσότητα aPCC >100 U/kg/24 ώρες για 24 ώρες ή περισσότερο, δύο από τις οκτώ περιπτώσεις σχετίστηκαν με θρομβωτικά επεισόδια και τρεις από τις οκτώ σχετίστηκαν με ΘΜΑ (Πίνακας 3). Με τις υπόλοιπες περιπτώσεις θεραπείας με aPCC δεν σχετίστηκαν ΘΜΑ ή θρομβωτικά επεισόδια. Από το σύνολο των περιπτώσεων θεραπείας με aPCC, το 68% αποτελούνταν από μία μόνο

έγχυση < 100 U/kg.

Πίνακας 3 Χαρακτηρισμός θεραπείας με aPCC* στις συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες φάσης III

Διάρκεια της θεραπείας με aPCC	Μέση αθροιστική ποσότητα aPCC σε διάστημα 24 ωρών(U/kg/24 ώρες)
Διάρκεια της θεραπείας με aPCC	<50	50–100	>100
<24 ώρες	9	47	13
24-48 ώρες	0	3	1b
>48 ώρες	1	1	7α,α,α,β

* Ως περίπτωση θεραπείας με aPCC ορίζεται η λήψη από έναν ασθενή όλων των δόσεων του aPCC, για οποιονδήποτε λόγο, μέχρι την πραγματοποίηση ενός διαλείμματος 36 ωρών χωρίς τη λήψη θεραπείας. Περιλαμβάνει όλες τις περιπτώσεις αγωγής με aPCC εκτός από εκείνες που πραγματοποιήθηκαν τις πρώτες 7 ημέρες και εκείνες που εμφανίσθηκαν 30 ημέρες μετά τη διακοπή του Hemlibra.

α Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

β Θρομβωτικό επεισόδιο

Αντιδράσεις στη θέση έγχυσης

Από τις συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες φάσης III, υπάρχουν πολύ συχνές αναφορές (19,4%) για την εμφάνιση αντιδράσεων στη θέση έγχυσης (ISR). Όλες οι αντιδράσεις στη θέση έγχυσης (ISR) που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες του Hemlibra αναφέρθηκε ότι ήταν μη σοβαρές και ήπιας έως μέτριας έντασης, και 94,9% υποχώρησαν χωρίς τη χορήγηση θεραπείας. Τα πιο συχνά συμπτώματα ISR που αναφέρθηκαν ήταν ερύθημα (10,6%), πόνος στη θέση έγχυσης (4,1%), κνησμός στη θέση έγχυσης (2,9%) και οίδημα στο σημείο της ένεσης (2,7%).

Ανοσογονικότητα

Στις συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες φάσης III με το Hemlibra, η ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του emicizumab, σχετιζόμενη με μείωση της συγκέντρωσης του emicizumab, δεν ήταν συχνή (βλέπε παράγραφο 5.1). Ένας ασθενής, ο οποίος ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του emicizumab με μείωση της συγκέντρωσης του emicizumab, εμφάνισε απώλεια αποτελεσματικότητας (εκδηλώθηκε ως ενδιάμεση αιμορραγία) μετά από πέντε εβδομάδες θεραπείας και αργότερα διέκοψε τη θεραπεία με το Hemlibra (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο παιδιατρικός πληθυσμός στον οποίο πραγματοποιήθηκαν μελέτες αποτελούνταν συνολικά από 137 ασθενείς, από τους οποίους 5 (3,6%) ήταν βρέφη και νήπια (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 2 ετών), 71 (51,8%) ήταν παιδιά (ηλικίας από 2 ετών έως κάτω των 12 ετών) και 61 (44,5%) ήταν έφηβοι (ηλικίας από 12 ετών έως κάτω των 18 ετών).

Το προφίλ ασφάλειας του Hemlibra ήταν γενικά παρόμοιο μεταξύ των βρεφών, των παιδιών, των εφήβων και των ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία όσον αφορά την υπερδοσολογία του Hemlibra.

Συμπτώματα

Σε περίπτωση τυχαίας υπερδοσολογίας, υπάρχει το ενδεχόμενο εμφάνισης υπερπηκτικότητας. Διαχείριση

Σε περίπτωση τυχαίας λήψης υπερβολικής δόσης, οι ασθενείς θα πρέπει να επικοινωνήσουν αμέσως με τον ιατρό τους και να παρακολουθούνται στενά.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - HEMLIBRA 30MG/ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX06

Μηχανισμός δράσης

Το Emicizumab είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό τροποποιημένο αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) με διπλή ειδικότητα..

Το emicizumab συμβάλει στη γεφύρωση μεταξύ του ενεργοποιημένου παράγοντα IX και του παράγοντα Χ που απαιτείται για την επίτευξη αποτελεσματικής αιμόστασης, αποκαθιστώντας την ανεπάρκεια του FVIIIa.

Το emicizumab δεν έχει δομική σχέση ή ομολογία αλληλουχίας με τον FVIII και, ως εκ τούτου, δεν επάγει ούτε ενισχύει την ανάπτυξη άμεσων αναστολέων στον FVIII.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία προφύλαξης με το Hemlibra μειώνει τον aPTT και αυξάνει την αναφερθείσα δραστικότητα του FVIII (μέσω χρωμογονικής δοκιμασίας με ανθρώπινους παράγοντες πήξης). Αυτοί οι δύο φαρμακοδυναμικοί δείκτες δεν αντικατοπτρίζουν την πραγματική επίδραση του emicizumab στην αιμόσταση in νίνο (υπερβολική μείωση του aPTT και η αναφερόμενη δραστικότητα του FVIII μπορεί να υπερεκτιμηθεί), ωστόσο παρέχουν μια σχετική ένδειξη της προπηκτικής δράσης του emicizumab.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Hemlibra για προφύλαξη ρουτίνας σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α αξιολογήθηκε σε πέντε κλινικές μελέτες (τρεις μελέτες για ενήλικες και έφηβους σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α με ή χωρίς αναστολείς FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 και HAVEN 4], μία παιδιατρική μελέτη σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α με αναστολείς FVIII [HAVEN 2] και μία μελέτη όλων των ηλικιακών ομάδων σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII

[HAVEN 6]).

Κλινικές μελέτες σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με αιμορροφιλία Α με ή χωρίς αναστολείς FVIII

Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών και > 40 kg) με αιμoρροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII (Μελέτη BH30071

- HAVEN 3)

Η μελέτη HAVEN 3 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτή, κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 152 ενήλικες και έφηβους άνδρες (ηλικίας ≥ 12 ετών και > 40 kg) με σοβαρή αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII που προηγουμένως έλαβαν είτε επεισοδιακή («κατ’ απαίτηση») είτε προφυλακτική θεραπεία με FVIII. Οι ασθενείς έλαβαν υποδόριο Hemlibra, 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες, ακολουθούμενες είτε από 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα (Σκέλος Α και D) είτε από 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες (Σκέλος Β) στη συνέχεια ή χωρίς προφύλαξη (Σκέλος C). Οι ασθενείς στο Σκέλος C θα μπορούσαν να μεταβούν στο Hemlibra (3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες) μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 24 εβδομάδων χωρίς προφύλαξη. Για τα Σκέλη Α και Β η αύξηση της τιτλοποίησης της δόσης μέχρι 3 mg/kg εβδομαδιαίως επετράπη μετά από 24 εβδομάδες για ασθενείς που εμφάνισαν δύο ή περισσότερες σημαντικές αιμορραγίες (πχ. αυθόρμητες και κλινικά σημαντικές αιμορραγίες που εμφανίστηκαν σε σταθερή κατάσταση). Οι ασθενείς του Σκέλους D μπορούσαν να αυξήσουν τη δόση μετά τη δεύτερη σημαντική αιμορραγία. Κατά την πρωταρχική ανάλυση, πέντε ασθενείς υποβλήθηκαν σε αύξηση της δόσης συντήρησης.

Ογδόντα-εννέα ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε κατ’ απαίτηση θεραπεία με FVIII τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 για να λάβουν Hemlibra είτε μία φορά την εβδομάδα (Σκέλος A; N = 36), κάθε δύο εβδομάδες (Σκέλος B; N = 35) ή χωρίς προφύλαξη (Σκέλος C; N = 18), με στρωματοποίηση με προγενέστερο ρυθμό αιμορραγίας 24 εβδομάδων (< 9 ή ≥ 9). Εξήντα-τρεις ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με προφύλαξη FVIII συμμετείχαν στο Σκέλος D για να λάβουν Hemlibra (1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα).

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να αξιολογήσει σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως θεραπευτεί με FVIII κατ’ απαιτηση την αποτελεσματικότητα της προφυλακτικής χορήγησης Hemlibra εβδομαδιαίως (Σκέλος A) ή κάθε δύο εβδομάδες (Σκέλος B) σε σύγκριση με μη προφύλαξη (Σκέλος C) με βάση τον αριθμό αιμορραγιών που απαιτούν θεραπεία με παράγοντες πήξης (βλ. Πίνακα 4).

Άλλοι στόχοι της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της τυχαιοποιημένης σύγκρισης των Σκελών Α ή Β και του Σκέλους C για την αποτελεσματικότητα της προφύλαξης Hemlibra στη μείωση του αριθμού όλων των αιμορραγιών, των αυθόρμητων αιμορραγιών, των αιμαρθρώσεων και των στοχευμένων αιμαρθρώσεων (βλ. Πίνακα 4). καθώς και την αξιολόγηση της προτίμησης που έχουν ως προς τη θεραπεία οι ασθενείς χρησιμοποιώντας μια έρευνα προτιμήσεων.

Η αποτελεσματικότητα της προφύλαξης Hemlibra συγκρίθηκε επίσης με προηγούμενη προφυλακτική θεραπεία με FVIII (Σκέλος D) σε ασθενείς που συμμετείχαν σε μία μη παρεμβατική μελέτη (NIS) πριν από την ενταξη (βλ. Πίνακα 5). Μόνο ασθενείς από την NIS συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη

σύγκριση, διότι τα δεδομένα σχετικά με την αιμορραγία και τη θεραπεία συλλέχθηκαν με το ίδιο επίπεδο λεπτομερειακότητας όπως στη HAVEN 3.

Η NIS είναι μια μελέτη παρατήρησης με κύριο στόχο τη συλλογή λεπτομερών κλινικών δεδομένων σχετικά με τα αιμορραγικά επεισόδια και τη χρήση φαρμακευτικού προϊόντος για αιμορροφιλία των ασθενών με αιμορροφιλία Α έξω από το πλαίσιο μίας παρεμβατικής μελέτης.

Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών) με αιμορροφιλία Α με αναστολείς του FVIII (Μελέτη BH29884 – HAVEN 1)

Η μελέτη HAVEN 1 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης κλινική μελέτη σε 109 εφήβους και ενήλικες άνδρες (ηλικίας ≥ 12 ετών) με αιμορροφιλία Α και αναστολείς του FVIII, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία προφύλαξης ή θεραπεία κατά την εμφάνιση αιμορραγικών επεισοδίων με παράγοντες παράκαμψης (aPCC και rFVIIa). Στη μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra σε εβδομαδιαία βάση (Σκέλος A, C, και D) — 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για διάστημα τεσσάρων εβδομάδων, με επακόλουθη χορήγηση 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα — ή καμία θεραπεία προφύλαξης (Σκέλος B). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Σκέλος B μπορούσαν να μεταβούν στην προφύλαξη Hemlibra μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 24 εβδομάδων χωρίς προφύλαξη. Αύξηση της δόσης σε 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα επιτράπηκε μετά από διάστημα 24 εβδομάδων με θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra για ασθενείς που εμφάνισαν δύο ή περισσότερες σημαντικές αιμορραγίες (δηλ. εμφάνιση 2 αυθόρμητων και επιβεβαιωμένων κλινικά σημαντικών αιμορραγικών επεισοδίων που συμβαίνουν σε τακτική βάση). Την περίοδο της πρωτογενούς ανάλυσης, δύο ασθενείς υποβλήθηκαν σε αύξηση της δόσης της θεραπείας συντήρησης σε 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα.

Πενήντα τρεις ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε («κατ' απαίτηση») θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης κατά την εμφάνιση αιμορραγικών επεισοδίων τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 ώστε να λάβουν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra (Σκέλος A) ή καμία προφύλαξη (Σκέλος Β), με παράγοντα διαστρωμάτωσης βάσει του ρυθμού εμφάνισης αιμορραγιών κατά τις προηγούμενες

24 εβδομάδες (<9 ή ≥ 9).

Σαράντα εννέα ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία προφύλαξης με παράγοντες παράκαμψης εντάχθηκαν στο Σκέλος C ώστε να λάβουν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra. Επτά ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει («κατ' απαίτηση») θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης κατά την εμφάνιση αιμορραγικών επεισοδίων, οι οποίοι είχαν συμμετάσχει στην NIS πριν από την ένταξή τους, αλλά δεν είχαν τη δυνατότητα να ενταχθούν στη HAVEN 1 πριν από το κλείσιμο των σκελών Α και Β, εντάχθηκαν στο σκέλος D ώστε να λάβουν θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra.

Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν η αξιολόγηση, μεταξύ των ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει («κατ' απαίτηση») θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης κατά την εμφάνιση αιμορραγικών επεισοδίων, της επίδρασης της χορηγούμενης σε εβδομαδιαία βάση θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra έναντι καμίας προφύλαξης (Σκέλος A έναντι Σκέλους Β) ως προς τον αριθμό των αιμορραγιών που χρήζουν θεραπείας με παράγοντες πήξης με την πάροδο του χρόνου (τουλάχιστον 24 εβδομάδες ή ημερομηνία διακοπής) (βλ. πίνακα 6). Άλλοι δευτερεύοντες στόχοι της τυχαιοποιημένης σύγκρισης μεταξύ του σκέλους Α και Β ήταν η αποτελεσματικότητα της χορηγούμενης σε εβδομαδιαία βάση θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra στη μείωση του αριθμού όλων των αιμορραγικών επεισοδίων, των αυθόρμητων αιμορραγιών, των αιμαρθρώσεων (αιμορραγίες στις αρθρώσεις) και των αιμορραγιών σε αρθρώσεις-στόχους (βλ. πίνακα 6), καθώς και στην αξιολόγηση της σχετιζόμενης με την υγεία, ποιότητα ζωής (HRQoL) και της κατάστασης υγείας των ασθενών (βλ. πίνακες 10 και 11). Η μέση διάρκεια έκθεσης (SD) για όλους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν 21,38 εβδομάδες (12,01). Για κάθε σκέλος θεραπείας, η μέση διάρκεια έκθεσης (SD) ήταν 28,86 εβδομάδες (8,37) για το σκέλος Α, 8,79 (3,62) για το σκέλος Β, 21,56 (11,85) για το σκέλος C και 7,08 (3,89) για το σκέλος D. Ένας ασθενής του Σκέλους A αποσύρθηκε από τη μελέτη πριν από την έναρξη χορήγησης Hemlibra.

Η μελέτη αξιολόγησε επίσης την αποτελεσματικότητα της χορηγούμενης σε εβδομαδιαία βάση θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra συγκριτικά με προηγούμενη θεραπεία προφύλαξης και (κατ’ απαίτηση) θεραπεία κατά την εμφάνιση αιμορραγικών επεισοδίων με παράγοντες παράκαμψης

(χωριστές συγκρίσεις) σε ασθενείς που είχαν συμμετάσχει στη μελέτη NIS πριν από την εγγραφή (σκέλος Α και C, αντίστοιχα) (βλ. πίνακα 7).

Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών) με αιμορροφιλία Α με ή χωρίς αναστολείς του FVIII (Μελέτη BO39182 - HAVEN 4)

Το Hemlibra ερευνήθηκε σε μία, πολυκεντρική, κλινική μελέτη φάσης III ενός σκέλους, σε 41 ενήλικες και έφηβους άνδρες (ηλικίας ≥ 12 ετών και > 40 kg) οι οποίοι έχουν αιμορροφιλία Α με αναστολείς του παράγοντα FVIII ή σοβαρή αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς του παράγοντα FVIII που προηγουμένως είχαν λάβει είτε κατ' απαίτηση είτε προφυλακτική θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης είτε FVIII. Οι ασθενείς έλαβαν προφύλαξη Hemlibra – 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες ακολουθούμενες από 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες στη συνέχεια.

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της προφύλαξης με Hemlibra που χορηγείται κάθε τέσσερις εβδομάδες στη διατήρηση επαρκούς ελέγχου της αιμορραγίας, με βάση τις αιμορραγίες που βρίσκονται σε θεραπεία. Άλλοι στόχοι ήταν η αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας της προφύλαξης Hemlibra σε όλες τις αιμορραγίες, στις θεραπευμένες αυτόματες αιμορραγίες, στις θεραπευμένες αιμορραγίες των αρθρωσεων και στις θεραπευμένες αιμορραγίες των αρθρωσεων στόχων.(βλ. πίνακα 8) Η προτίμηση του ασθενούς σε σχέση με τη θεραπεία αξιολογήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας μια έρευνα προτιμήσης.

Ασθενείς (όλων των ηλικιών) με ήπια ή μέτρια αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς του FVIII (Μελέτη BO41423 – HAVEN 6)

Η μελέτη HAVEN 6 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ μονού σκέλους σε 71 ασθενείς (όλων των ηλικιών), που έλαβαν emicizumab, με ήπια (n = 20 [28,2%]) ή μέτρια (n = 51 [71,8%]) αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς του FVIII, για τους οποίους ενδείκνυται προφύλαξη, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν άνδρες (69 ασθενείς [97,2%]) και 2 ήταν γυναίκες (2,8%). Κατά την ένταξη στη μελέτη, 34 ασθενείς (47,9%) ήταν σε κατ’ απαίτηση θεραπεία και 37 ασθενείς (52,1%) σε προφυλακτική θεραπεία με FVIII. Οι ασθενείς έλαβαν υποδόρια Hemlibra 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες ακολουθούμενη από, σύμφωνα με την προτίμηση του ασθενούς, ένα από τα ακόλουθα σχήματα συντήρησης, από την εβδομάδα 5: 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα (n = 24 [33,8%]),

3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες (n = 39 [54,9%]) ή 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες (n = 8 [11,3%]). Η αύξηση της δόσης στα 3 mg/kg εβδομαδιαίως επετράπη μετά από 24 εβδομάδες για ασθενείς που εμφάνισαν δύο ή περισσότερες σημαντικές αιμορραγίες (δηλ., αυθόρμητες και κλινικά σημαντικές αιμορραγίες που συμβαίνουν σε σταθερή κατάσταση). Κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης, κανένας ασθενής δεν υποβλήθηκε σε αύξηση της δόσης συντήρησης.

Ο πρωταρχικός στόχος αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα της προφύλαξης με Hemlibra βάσει του αριθμού των αιμορραγιών που απαιτούν θεραπεία με παράγοντες πήξης κατά την πάροδο του χρόνου (δηλ., ρυθμός αιμορραγίας των θεραπευμένων αιμορραγιών, βλέπε Πίνακα 9). Άλλοι στόχοι ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της προφύλαξης με Hemlibra βάσει του αριθμού όλων των αιμορραγιών, των αυθόρμητων αιμορραγιών, των αιμορραγιών των αρθρώσεων και των αιμορραγιών των αρθρώσεων- στόχων με την πάροδο του χρόνου, καθώς και η αξιολόγηση της αναφερόμενης HRQoL από τον ασθενή, χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο «Εργαλείο Ολοκληρωμένης Αξιολόγησης των Προκλήσεων στην Αιμορροφιλία» (CATCH) κατά την πάροδο του χρόνου.

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας

HAVEN 3

Τα αποτελέσματα της προφύλαξης με Hemlibra σε σύγκριση με μη προφύλαξη σε σχέση με το ρυθμό των θεραπευμένων αιμορραγιών, όλων των αιμορραγιών, των θεραπευμένων αυτόματων αιμορραγιών, των θεραπευμένων αιμορραγιών των αρθρώσεων και των θεραπευμένων αιμορραγιών των αρθρώσεων-στόχων εμφανίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Μελέτη HAVEN 3: Ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών (ABR) για το σκέλος προφύλαξης Hemlibra σε σύγκριση με το σκέλος μη προφύλαξης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών χωρίς αναστολείς του FVIII

Καταληκτικό σημείο	Σκέλος C: καμία θεραπεία προφύλαξης (N = 18)	Σκέλος A: Hemlibra1.5 mg/kg εβδομαδιαίως (N = 36)	Σκέλος B: Hemlibra 3 mg/kgκάθε 2 εβδομάδες(N = 35)
Θεραπευμένες αιμορραγίες
ABR (95% CI)	38,2 (22,9, 63.8)	1,5 (0,9, 2,5)	1,3 (0,8, 2,3)
% μείωση (RR), τιμή p	NA	96% (0,04),< 0,0001	97% (0,03), < 0,0001
% ασθενείς με 0 αιμορραγίες(95% CI)	0,0 (0,0; 18.5)	55,6 (38,1, 72,1)	60,0 (42,1,76,1)
Ενδιάμεσο ABR (IQR)	40,4 (25,3, 56,7)	0 (0; 2,5)	0 (0, 1,9)
Σύνολο αιμορραγιών
ABR (95% CI)	47,6 (28,5; 79,6)	2,5 (1,6, 3,9)	2,6 (1,6, 4,3)
% μείωση (RR), τιμή p	NA	95% (0,05 <0,0001	94% (0,06),<0,0001
% ασθενείς με 0 αιμορραγίες(95% CI)	0 (0,0,18,5)	50 (32,9, 67,1)	40 (23,9, 57,9)
Θεραπευμένες αυτόματες αιμορραγίες
ABR (95% CI)	15,6 (7,6, 31,9)	1,0 (0,5; 1,9)	0,3 (0,1, 0,8)
% μείωση (RR), τιμή p	NA	94% (0,06), <0,0001	98% (0,02),<0,0001
% ασθενείς με 0 αιμορραγίες(95% CI)	22,2 (6,4, 47,6)	66,7 (49,0, 81,4)	88,6 (73,3, 96,8)
Θεραπευμένες αιμορραγίες αρθρώσεων
ABR (95% CI)	26,5 (14,67, 47,79)	1,1 (0,59, 1,89)	0,9 (0,44, 1,67)
% μείωση (RR), τιμή p	NA	96% (0.04), <0,0001	97% (0,03),<0,0001
% ασθενείς με 0 αιμορραγίες(95% CI)	0 (0, 18,5)	58.3 (40.8; 74.5)	74.3 (56.7; 87.5)

Καταληκτικό σημείο	Σκέλος C: καμία θεραπεία προφύλαξης (N = 18)	Σκέλος A: Hemlibra1.5 mg/kgεβδομαδιαίως(N = 36)	Σκέλος B: Hemlibra 3 mg/kgκάθε 2 εβδομάδες(N = 35)
Θεραπευμένες αιμορραγίες αρθρώσεων-στόχων
ABR (95% CI)	13,0 (5,2, 32,3)	0,6 (0,3, 1.4)	0,7 (0,3; 1,6)
% μείωση (RR), τιμή p	NA	95% (0,05), <0,0001	95% (0,05),<0,0001
% ασθενείς με 0 αιμορραγίες(95% CI)	27,8 (9,7, 53,5)	69,4 (51,9, 83,7)	77.1 (59,9, 89,6)
Η αναλογία ποσοστών επίπτωσης και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προέρχονται από το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης (NBR) και η τιμή p από τον έλεγχο διαστρωμάτωσης κατά Wald, για τη σύγκριση του ποσοστού εμφάνισης αιμορραγιών μεταξύ των συγκεκριμένων σκελών. Σκέλος C: περιλαμβάνει μόνο την περίοδο χωρίς τη χορήγηση θεραπείας προφύλαξης.Οι ορισμοί των αιμορραγιών έχουν προσαρμοστεί με βάση τα κριτήρια ISTH. Θεραπευμένες αιμορραγίες = αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία με FVIII. Σύνολο αιμορραγιών = αιμορραγίες με χορήγηση και χωρίς χορήγηση θεραπείας με FVIII. Περιλαμβάνει δεδομένα μόνο από την φάση αύξησης της δόσης, για ασθενείς στους οποίους πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης.Οι ασθενείς που εκτέθηκαν σε θεραπεία με emicizumab έλαβαν αρχικά δόση εφόδου3 mg/kg/εβδομάδα για διάστημα 4 εβδομάδων.ABR = ετησιοποιημένοποσοστό αιμορραγιών. CI = διάστημα εμπιστοσύνης. RR = λόγος ποσοστών επίπτωσης.IQR =ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο.ΝΑ= Δεν εφαρμόζεται

Στη ανάλυση εντός του ιδίου ασθενούς της κλινικής μελέτης HAVEN 3, η προφύλαξη Hemlibra είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική (p < 0,0001) μείωση (68 %) του βαθμού αιμορραγίας για τις θεραπευμένες αιμορραγίες σε σύγκριση με προηγούμενη προφύλαξη με FVIII που συλλέχθηκε στη NIS πριν από την ένταξη (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5 Μελέτη HAVEN 3: Σύγκριση εντός του ιδίου ασθενούς του ετησιοποιημένο ποσοστού αιμορραγιών (θεραπευμένες αιμορραγίες) με προφύλαξη Hemlibra σε σύγκριση με προηγούμενη προφύλαξη με FVIII.

Καταληκτικό σημείο	Σκέλος D NIS: Προηγούμενη προφύλαξη με FVIII(N = 48)	Σκέλος D: Hemlibra 1.5 mg/kg εβδομαδιαίως(N = 48)
Μέση περίοδος αποτελεσματικότητας (εβδομάδες)	30,1	33,7
Θεραπευμένες αιμορραγίες
ABR (95% CI)	4,8 (3,2, 7,1)	1,5 (1, 2,3)
% μείωση (RR), τιμή p	68% (0.32), <0.0001
% ασθενείς με 0 αιμορραγίες(95% CI)	39,6 (25,8, 54,7)	54,2 (39,2, 68,6)
Μέσο ABR (IQR)	1,8 (0, 7,6)	0 (0, 2,1)
Η αναλογία ποσοστών επίπτωσης και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προέρχονται από το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης (NBR) και η τιμή p από τον έλεγχο διαστρωμάτωσης κατά Wald, για τη σύγκριση του ποσοστού εμφάνισης αιμορραγιών μεταξύ των συγκεκριμένων σκελών.Τα στοιχεία σύγκρισης εντός του ίδιου ασθενούς προέρχονται από την NIS. Μόνο ασθενείς που συμμετείχαν στην NIS και στη μελέτη HAVEN 3 περιλαμβάνονται.Περιλαμβάνει δεδομένα μόνο από την φάση αύξησης της δόσης, για ασθενείς στους οποίους πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης.Θεραπευμένες αιμορραγίες = αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία με FVIII. Οι ορισμοί των αιμορραγιών έχουν προσαρμοστεί με βάση τα κριτήρια ISTH. ABR = ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών. CI = διάστημα εμπιστοσύνης. RR = λόγος ποσοστών επίπτωσης.; IQR =ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο.Αν και παρατηρήθηκε υψηλότερη συμμόρφωση με την προφύλαξη με emicizumab σε σχέση με προηγούμενη προφύλαξη με FVIII, δεν μπορούσε να εντοπιστεί διαφορά στο ABR σε ασθενείς με συμμόρφωση ≥ 80% ή <80% στην προφύλαξη με FVIII σύμφωνα με τις πρότυπες απαιτήσεις της επισήμανσης(τα δεδομένα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω μικρών μεγεθών δείγματος)Λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής του FVIII, δεν αναμένεται καμία επίδραση μετά τη διακοπή του.Μόνο οι πρώτες πέντε δόσεις emicizumab θα πρέπει να χορηγούνται υπό επίβλεψη για να εξασφαλιστεί η ασφάλεια και η ικανότητα στην τεχνική της ένεσης. Παρόμοια με την προφύλαξη με FVIII, η αυτοχορήγηση στο σπίτι επιτράπηκε για όλες τις επόμενες δόσεις emicizumab.Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπειρογνώμονες αιμοφιλίας, οι οποίοι επιβεβαίωσαν ότι χορηγήθηκε επαρκής προφύλαξη με FVIII σε ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη σύγκριση μεταξύ ασθενών, υποστηρίζοντας ισοδύναμη συνήθη προληπτική φροντίδαμεταξύ κέντρων και ασθενών.

HAVEN 1

Τα αποτελέσματα της προφύλαξης Hemlibra σε σύγκριση με μη προφύλαξη σε σχέση με το ρυθμό των θεραπευμένων αιμορραγιών, όλων των αιμορραγιών, των θεραπευμένων αυτόματων αιμορραγιών, των θεραπευμένων αιμορραγιών των αρθρώσεων και των θεραπευμένων αιμορραγιων των αρθρώσεων-στοχων παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 HAVEN 1: Ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών για το σκέλος προφύλαξης Hemlibra σε σύγκριση με το σκέλος μη προφύλαξης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών με αναστολείς του FVIII

Καταληκτικό σημείο	Σκέλος B: καμία θεραπεία προφύλαξης	Σκέλος A: 1,5 mg/kg Hemlibra εβδομαδιαίως
	N=18	N=35
Αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία
ABR (95% CI)	23,3 (12,33, 43,89)	2,9 (1,69, 5,02)
% μείωση (RR), τιμή p	87% (0,13), < 0,0001
% ασθενών με 0 αιμορραγίες (95% CI)	5,6 (0,1, 27,3)	62,9 (44,9, 78,5)
Διάμεση τιμή ABR (IQR)	18,8 (12,97,35,08)	0 (0, 3,73)
Σύνολο αιμορραγιών
ABR (95% CI)	28,3 (16,79, 47,76)	5,5 (3,58, 8,60)
% μείωση (RR), τιμή p	80% (0,20), < 0,0001
% ασθενών με 0 αιμορραγίες (95% CI)	5,6 (0,1, 27,3)	37,1 (21,5, 55,1)
Αυθόρμητες αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία
ABR (95% CI)	16,8 (9,94, 28,30)	1,3 (0,73, 2,19)
% μείωση (RR), τιμή p	92% (0,08), < 0,0001
% ασθενών με 0 αιμορραγίες (95% CI)	11,1 (1,4, 34,7)	68,6 (50,7, 83,1)
Αιμορραγίες στις αρθρώσεις για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία
ABR (95% CI)	6,7 (1,99, 22,42)	0,8 (0,26, 2,20)
% μείωση (RR), τιμή p	89% (0,11), 0,0050
% ασθενών με 0 αιμορραγίες (95% CI)	50,0 (26,0, 74,0)	85,7 (69,7, 95,2)
Αιμορραγίες στις αρθρώσεις-στόχους για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία
ABR (95% CI)	3,0 (0,96, 9,13)	0,1 (0,03, 0,58)
% μείωση (RR), τιμή p	95% (0,05), 0,0002
% ασθενών με 0 αιμορραγίες (95% CI)	50,0 (26,0, 74,0)	94,3 (80,8, 99,3)
Η αναλογία ποσοστών επίπτωσης και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προέρχονται από το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης (NBR) και η τιμή p από τον έλεγχο διαστρωμάτωσης κατά Wald, για τη σύγκριση του ποσοστού εμφάνισης αιμορραγιών μεταξύ των συγκεκριμένων σκελών. Σκέλος Β: περιλαμβάνει μόνο την περίοδο χωρίς τη χορήγηση θεραπείας προφύλαξης.Οι ορισμοί των αιμορραγιών έχουν προσαρμοστεί με βάση τα κριτήρια ISTH.Αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία = αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης.Σύνολο αιμορραγιών = αιμορραγίες με χορήγηση και χωρίς χορήγηση θεραπείας με παράγοντες παράκαμψης.Περιλαμβάνει δεδομένα μόνο από την φάση αύξησης της δόσης, για ασθενείς στους οποίους πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης.Οι ασθενείς που εκτέθηκαν σε θεραπεία με emicizumab έλαβαν αρχικά δόση εφόδου3 mg/kg/εβδομάδα για διάστημα 4 εβδομάδων.ABR = ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών. CI = διάστημα εμπιστοσύνης. RR = λόγος ποσοστών επίπτωσης.IQR =ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο.

Κατά την HAVEN 1 ανάλυση εντός του ιδίου ασθενούς, η θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra επέδειξε στατιστικά σημαντική (p = 0,0003) και κλινικά ουσιώδη μείωση (79%) στο ποσοστό εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων για τις υπό θεραπεία αιμορραγίες έναντι προηγούμενης θεραπείας προφύλαξης με παράγοντες παράκαμψης, σύμφωνα με τα δεδομένα που καταγράφηκαν στη μελέτη NIS πριν από την εγγραφή (βλ. Πίνακα 7) .

Πίνακας 7 HAVEN 1: Σύγκριση εντός του ιδίου ασθενούς του ετησιοποιημένου ποσοστού αιμορραγιών – (θεραπευμένες αιμορραγίες) με προφύλαξη Hemlibra σε σύγκριση με προηγούμενη προφύλαξη με παράγοντες παράκαμψης. (Ασθενείς NIS)

Καταληκτικό σημείο	Σκέλος CNIS: προηγούμενη προφύλαξη με παράγοντα παράκαμψης	Σκέλος C: Hemlibra 1,5 mg/kgεβδομαδιαίως
	N=24	N=24
Αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία
ABR (95% CI)	15,7 (11,08, 22,29)	3,3 (1,33, 8,08)
% ασθενών με 0αιμορραγίες (95% CI)	12,5 (2,7, 32,4)	70,8 (48,9, 87,4)
Διάμεση τιμή ABR (IQR)	12,0 (5,73, 24,22)	0,0 (0,00, 2,23)
% μείωση(RR), τιμή p	79%(0,21), 0,0003
Η αναλογία ποσοστών επίπτωσης και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προέρχεται από το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης (NBR) και η τιμή p από τον έλεγχο διαστρωμάτωσης κατά Wald, για τη σύγκριση του ABR μεταξύ των συγκεκριμένων σκελών.Δεδομένα παράγοντα σύγκρισης εντός του ιδίου ασθενούς από τη μελέτη NIS. Περιλαμβάνονται μόνο οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη NIS και στη μελέτη HAVEN 1. Περιλαμβάνει δεδομένα μόνο από την φάση αύξησης της δόσης, για ασθενείς στους οποίους πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης.Θεραπευμένες αιμορραγίες = αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης.Οι ορισμοί των αιμορραγιών έχουν προσαρμοστεί με βάση τα κριτήρια ISTH.ABR = ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών CI = διάστημα εμπιστοσύνης. RR = αναλογία ποσοστών επίπτωσης, IQR = ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριοΑν και παρατηρήθηκε υψηλότερη συμμόρφωση με την προφύλαξη με emicizumab σε σχέση με προηγούμενη προφύλαξη με παράγοντες παράκαμψης (BPA), δεν μπορούσε να εντοπιστεί διαφορά στο ABR σε ασθενείς με συμμόρφωση ≥ 80% ή <80% στην προφύλαξη με BPA σύμφωνα με τις πρότυπες απαιτήσεις της επισήμανσης (τα δεδομένα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω μικρών μεγεθών δείγματος).Λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής των παραγόντων παράκαμψης, δεν αναμένεται καμία επίδραση μετά τη διακοπή του.Μόνο οι πρώτες πέντε δόσεις emicizumab θα πρέπει να χορηγούνται υπό επίβλεψη για να εξασφαλιστεί η ασφάλεια και η ικανότητα στην τεχνική της ένεσης. Παρόμοια με την προφύλαξη με BPA, η αυτοχορήγηση στο σπίτι επιτράπηκε για όλες τις επόμενες δόσεις emicizumab.

HAVEN 4

Τα αποτελέσματα της πρωτογενούς ανάλυσης αποτελεσματικότητας της προφύλαξης Hemlibra κάθε τέσσερις εβδομάδες σε σχέση με τον ρυθμό των θεραπευμένων αιμορραγιών, όλων των αιμορραγιών, των θεραπευμένων αυτόματων αιμορραγιών, των θεραπευμένων αιμορραγιών των αρθρώσεων, και των θεραπευμένων αιμορραγιών των αρθρωσεων-στόχων εμφανίζονται στον πίνακα 8. Σαράντα-ένα ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα με διάμεσο χρόνο παρατήρησης 25,6 εβδομάδων (εύρος: 24,1-29,4).

Πίνακας 8 HAVEN 4: Ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών με προφύλαξη Hemlibra σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών με ή χωρίς αναστολείς του FVIII

	Hemlibra 6mg/kg Q4W
Καταληκτικά σημεία	aABR (95% CI)	bΜέσο ABR (IQR)	%0 αιμορραγίες(95%CI)
N	41	41	41
Θεραπευμένες αιμορραγίες	2,4 (1,4, 4,3)	0,0 (0,0, 2,1)	56,1 (39,7, 71,5)
Σύνολο αιμορραγιών	4,5 (3,1, 6,6)	2,1 (0,0, 5,9)	29,3 (16,1, 45,5)
Θεραπευμένεςαυτόματες	0,6 (0,3,1,5)	0,0 (0,0, 0,0)	82,9 (67,9,92,8)
Θεραπευμένες αιμορραγίες των αρθρώσεων	1,7 (0,8, 3,7)	0,0 (0,0, 1,9)	70,7 (54,5, 83,9)
Θεραπευμένες αιμορραγίες τωναρθρώσεων-στόχων	1,0 (0,3, 3,3)	0,0 (0,0,0,0)	85,4 (70,8, 94,4)
a Υπολογισμοί από το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης (NBR)b Υπολογισμένο ABRΟι ορισμοί των αιμορραγιών έχουν προσαρμοστεί με βάση τα κριτήρια ISTH.Θεραπευμένες αιμορραγίες = αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία με FVIII ή rFVIIa Σύνολο αιμορραγιών = αιμορραγίες με χορήγηση και χωρίς χορήγηση θεραπείας με FVIII ή rFVIIa Οι ασθενείς που εκτέθηκαν στο emicizumab έλαβαν αρχικά δόση εφόδου 3 mg/kg/εβδομάδα για διάστημα 4 εβδομάδων.ABR = ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών CI = διάστημα εμπιστοσύνης, IQR = ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο; Q4W= Προφύλαξη μία φορά ανά τέσσερις εβδομάδες

HAVEN 6 (ενδιάμεση ανάλυση)

Αξιολογήθηκαν πενήντα ένας ασθενείς με μέτρια αιμορροφιλία Α ηλικίας 2 έως 56 ετών για αποτελεσματικότητα με διάμεσο χρόνο παρατήρησης 30,4 εβδομάδες (εύρος: 17,4 - 61,7). Τα ενδιάμεσα δεδομένα αποτελεσματικότητας της προφύλαξης με Hemlibra σε ασθενείς με μέτρια αιμορροφιλία Α (βλ. παράγραφο 4.1) σε σχέση με το ποσοστό των αιμορραγιών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, όλων των αιμορραγιών, των θεραπευμένων αυθόρμητων αιμορραγιών, των θεραπευμένων αιμορραγιών των αρθρώσεων και των θεραπευμένων αιμορραγιών των αρθρώσεων-στόχων, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9 HAVEN 6: Ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών με προφύλαξη Hemlibra σε ασθενείς με μέτρια αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς του FVIII

	cHemlibra 1.5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W ή 6 mg/kg Q4W
Καταληκτικά σημεία	aABR (95% CI)	b Διάμεσο ABR (IQR)	% μηδενικών αιμορραγιών (95%CI)
N	51	51	51
Θεραπευμένες αιμορραγίες	0,9 [0,43,1,89]	0,0 [0,00, 0,00]	78,4 [64,7, 88,7]
Σύνολο αιμορραγιών	2,6 [1,81, 3,81]	1,7 [0,00, 3,90]	43,1 [29,3, 57,8]
Θεραπευμένεςαυθόρμητες αιμορραγίες	0,1 [0,03, 0,30]	0,0 [0,00, 0,00]	94,1 [83,8, 98,8]
Θεραπευμένες αιμορραγίες των αρθρώσεων	0,3 [0,10, 0,84]	0,0 [0,00, 0,00]	90,2 [78,6, 96,7]
Θεραπευμένεςαιμορραγίες των αρθρώσεων-στόχων	0,1 [0,02, 0,26]	0,0 [0,00, 0,00]	96,1 [86,5, 99,5]
a Υπολογίστηκε με το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης (NBR)b Υπολογισμένο ABRΟι ορισμοί των αιμορραγιών έχουν προσαρμοστεί με βάση τα κριτήρια ISTH. Θεραπευμένες αιμορραγίες: αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία με FVIII. Σύνολο αιμορραγιών: αιμορραγίες με χορήγηση και χωρίς χορήγηση θεραπείας με FVIII.Οι ασθενείς που εκτέθηκαν στο emicizumab έλαβαν αρχικά δόση εφόδου 3 mg/kg/εβδομάδα για 4 εβδομάδες.ABR = ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, IQR = ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25^ο εκατοστημόριο έως 75^ο εκατοστημόριο, QW= προφύλαξη μία φορά την εβδομάδα, Q2W= προφύλαξη μία φορά ανά δύο εβδομάδες, Q4W= προφύλαξη μία φορά ανά τέσσερις εβδομάδεςc 1.5 mg/kg QW (n = 16), 3 mg/kg Q2W (n = 30), 6 mg/kg Q4W (n = 5)

Μετρήσεις αποτελεσμάτων σχετικών με την υγεία

Οι κλινικές μελέτες HAVEN αξιολόγησαν την HRQoL και την κατάσταση της υγείας χρησιμοποιώντας μέτρα αξιολόγησης της κλινικής έκβασης. Οι μελέτες HAVEN 1 και 2 χρησιμοποίησαν το ερωτηματολόγιο σχετικά με την ποιότητα ζωής σε ό,τι αφορά την αιμορροφιλία (Haem-A-QoL) για ενήλικες (> 18 ετών) και η εκδοχή του για τους εφήβους (Haemo-QoL-SF, για 8 έως <18 ετών), αντίστοιχα, για το οποίο η Βαθμολογία Σωματικής Υγείας (πχ. επώδυνα οιδήματα, παρουσία αιμαρθρώσεων, πόνος στην κίνηση, δυσκολία να περπατήσουν πολύ και ανάγκη για περισσότερο χρόνο προετοιμασίας) και η Συνολική Βαθμολογία (σύνοψη όλων των βαθμολογιών) ηταν καταληκτικά σημεία ενδιαφέροντος ορισμένα από το πρωτόκολλο. Η μελέτη HAVEN 2 χρησιμοποίησε επιπρόσθετα το «Προσαρμοσμένο με τις Παραμέτρους Επιβαρυνσης του Φροντιστή» ερωτηματολόγιο InhibQoL, για να λάβει την αναφορά του φροντιστή για την HRQoL σε παιδιατρικούς ασθενείς < 12 ετών. Η μελέτη HAVEN 6 αξιολόγησε την HRQoL σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, καθώς και από φροντιστές παιδιατρικών ασθενών, χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο «Εργαλείο Ολοκληρωμένης Αξιολόγησης των Προκλήσεων στην Αιμορροφιλία» (CATCH). Εξετάστηκαν οι τομείς της αντίληψης κινδύνου και του αντίκτυπου της αιμορροφιλίας στις καθημερινές δραστηριότητες, στις κοινωνικές δραστηριότητες, στις ψυχαγωγικές δραστηριότητες και στην εργασία/σχολείο, καθώς και στην έγνοια για τη θεραπεία και στην επιβάρυνση από τη θεραπεία. Για να μετρηθεί η αλλαγή στην κατάσταση της υγείας, εξετάστηκαν η Βαθμολογία Δείκτη Ωφέλειας (IUS) και η Οπτική Αναλογική Κλίμακα (VAS) από το ερωτηματολόγιο πέντε διαστάσεων-πέντε επιπέδων EuroQoL (EQ-5D-5L).

HAVEN 1 αποτελέσματα σχετικά με την υγεία

Σε αυτήν τη μελέτη, οι συνολικές βαθμολογίες έναρξης της μελέτης (μέση τιμή = 41,14 και 44,58 αντίστοιχα) και οι βαθμολογίες στην κλίμακα φυσικής υγείας (μέση τιμή = 52,41 και 57,19) ήταν παρόμοιες για τη χορήγηση θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra και για τη μη χορήγηση θεραπείας

προφύλαξης. Στον Πίνακα 10 παρέχεται μια περίληψη της σύγκρισης μεταξύ του σκέλους χορήγησης θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra (σκέλος A) και του σκέλους χωρίς τη χορήγηση θεραπείας προφύλαξης (σκέλος B) με βάση τη συνολική βαθμολογία του ερωτηματολογίου Haem-A-QoL και τη βαθμολογία στην κλίμακα φυσικής υγείας μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, με προσαρμογή για τις βαθμολογίες κατά την έναρξη της μελέτης. Το σκέλος της χορηγούμενης εβδομαδιαίως θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra επέδειξε μια στατιστικά σημαντική και κλινικά ουσιώδη βελτίωση έναντι του σκέλους χωρίς χορήγηση θεραπείας προφύλαξης στα προκαθορισμένα καταληκτικά σημεία του ερωτηματολογίου Haem-A-QoL και της βαθμολογίας στην κλίμακα φυσικής υγείας κατά την αξιολόγηση την εβδομάδα 25.

Πίνακας 10 HAVEN 1: Αλλαγές στην βαθμολογία Σωματικής Υγείας Haem-A-QoL και Συνολικής βαθμολογίας με προφύλαξη Hemlibra σε σύγκριση με μη προφύλαξη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με αναστολείς του FVIII

Haem-A-QoL την εβδομάδα 25	Σκέλος B: καμία θεραπεία προφύλαξης (Ν=14)	Σκέλος A: Hemlibra1,5 mg/kg εβδομαδιαίως(Ν=25)
Βαθμολογία Σωματικής Υγείας (εύρος 0 έως 100)
Προσαρμοσμένη μέση τιμή	54,17	32,61
Διαφορά στις προσαρμοσμένες μέσες τιμές (95% CI)	21,55 (7,89, 35,22)
τιμή p	0,0029
Συνολική βαθμολογία (εύρος 0 έως 100)
Προσαρμοσμένη μέση τιμή	43,21	29,2
Διαφορά στις προσαρμοσμένες μέσες τιμές (95% CI)	14,01 (5,56, 22,45)
Σκέλος Β: περιλαμβάνει μόνο την περίοδο χωρίς τη χορήγηση θεραπείας προφύλαξης. Περιλαμβάνει δεδομένα μόνο από την φάση αύξησης της δόσης, για ασθενείς στους οποίους πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης.Οι ασθενείς που εκτέθηκαν σε θεραπεία με emicizumab έλαβαν αρχικά δόση εφόδου3 mg/kg/εβδομάδα για διάστημα 4 εβδομάδων.Το εύρος των βαθμολογιών στις κλίμακες Haem-A_QoL είναι 0 έως 100. Οι χαμηλότερες βαθμολογίες εκφράζουν βελτίωση της HRQoL.Κλινικά ουσιώδη διαφορά: Συνολική βαθμολογία: 7 μονάδες. Φυσική υγεία: 10 μονάδες.Οι αναλύσεις βασίζονται σε δεδομένα από άτομα που παρείχαν απαντήσεις τόσο στις αξιολογήσεις κατά την έναρξη όσο και την εβδομάδα 25.

Αποτελέσματα κατάστασης υγείας HAVEN 1

Ο Πίνακας 11 παρέχει μια περίληψη της σύγκρισης μεταξύ του σκέλους χορήγησης θεραπείας προφύλαξης με Hemlibra (σκέλος A) και του σκέλους χωρίς τη χορήγηση θεραπείας προφύλαξης (σκέλος B) στην EQ-5D-5L IUS και στην VAS μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, με προσαρμογή για τις βαθμολογίες κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 11 HAVEN 1: Βαθμολογίες EQ-5D-5L σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών την εβδομάδα 25

Βαθμολογίες EQ-5D-5L μετά από 24 εβδομάδες	Σκέλος B: καμία θεραπεία προφύλαξης (Ν=16)	Σκέλος A: Hemlibra1,5 mg/kg εβδομαδιαίως(Ν=29)
Οπτική αναλογική κλίμακα
Προσαρμοσμένη μέση τιμή	74,36	84,08
Διαφορά στις προσαρμοσμένες μέσεςτιμές (95% CI)	-9,72 (-17,62, -1,82)
Βαθμολογία δείκτη ωφέλειας
Προσαρμοσμένη μέση τιμή	0,65	0,81
Διαφορά στις προσαρμοσμένες μέσες τιμές (95% CI)	-0,16 (-0,25, -0,07)
Σκέλος Β: περιλαμβάνει μόνο την περίοδο χωρίς τη χορήγηση θεραπείας προφύλαξης. Περιλαμβάνει δεδομένα μόνο από την φάση αύξησης της δόσης, για ασθενείς στους οποίους πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης.Οι ασθενείς που εκτέθηκαν σε θεραπεία με emicizumab έλαβαν αρχικά δόση εφόδου3 mg/kg/εβδομάδα για διάστημα 4 εβδομάδων.Υψηλότερες βαθμολογίες υποδεικνύουν καλύτερη ποιότητα ζωής.Κλινικά ουσιώδη διαφορά: VAS: 7 μονάδες. Βαθμολογία δείκτη ωφέλειας: 0,07 μονάδες.Οι αναλύσεις βασίζονται σε δεδομένα από άτομα που παρείχαν απαντήσεις τόσο στις αξιολογήσεις κατά την έναρξη όσο και την εβδομάδα 25.

HAVEN 6 αποτελέσματα σχετικά με την υγεία

Στη μελέτη HAVEN 6, η HRQoL για ασθενείς όλων των ηλικιών με μέτρια αιμορροφιλία Α αξιολογήθηκε την εβδομάδα 25 με βάση το ερωτηματολόγιο CATCH. Το ερωτηματολόγιο CATCH (έκδοση 1.0) είναι ένα επικυρωμένο εργαλείο που αξιολογεί την επίδραση της αιμορροφιλίας και της θεραπείας της. Υπάρχουν διαφορετικές εκδόσεις του ερωτηματολογίου για ενήλικες ασθενείς, παιδιατρικούς ασθενείς και φροντιστές παιδιατρικών ασθενών. Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής κατά την προφύλαξη με Hemlibra παρέμεινε γενικά σταθερή, με μία βελτίωση στον τομέα της επιβαρυνσης από τη θεραπεία, όπως αποτυπώθηκε μέσω του CATCH, να παρατηρείται σταθερά σε όλες τις ομάδες ερωτώμενων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας < 12 ετών ή 12 έως 17 ετών με βάρος < 40 kg) με αιμορροφιλία Α με αναστολείς του FVIII (Μελέτη BH29992– HAVEN 2)

Η εβδομαδιαία θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη μονού σκέλους σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 12 ετών ή 12 έως 17 ετών με σωματικό βάρος < 40 kg) με αιμορροφιλία Α και αναστολείς του FVIII. Οι ασθενείς έλαβαν προφύλαξη με Hemlibra σε δόση 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες με επακόλουθη δόση 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα.

Η μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική (ΦΚ), την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα συμπεριλαμβανομένης της αποτελεσματικότητας της εβδομαδιαίας προφύλαξης με Hemlibra σε σύγκριση με προηγούμενη θεραπεία προφύλαξης και θεραπεία κατά την εμφάνιση αιμορραγιών με παράγοντες παράκαμψης σε ασθενείς που είχαν συμμετάσχει στη μελέτη NIS πριν από την εγγραφή (σύγκριση εντός του ιδίου ασθενούς).

Δεδομένα αποτελεσματικότητας HAVEN 2 (ενδιάμεση ανάλυση)

Κατά το χρόνο της ενδιάμεσης ανάλυσης, η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 59 ασθενείς ηλικίας <12 ετών και είχαν λάβει εβδομαδιαία προφύλαξη Hemlibra για τουλάχιστον 12 εβδομάδες, συμπεριλαμβανομένων 4 ασθενών ηλικίας < 2 ετών, 17 ασθενών ηλικίας 2 έως < 6 ετών, 38 ασθενών ηλικίας από 6 έως < 12 ετών. Υπολογίστηκαν το ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών και το ποσοστό των ασθενών με μηδενικές αιμορραγίες (βλ. Πίνακα 12). Ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης για αυτούς τους ασθενείς ήταν 29,6 εβδομάδες (εύρος: 18,4 έως 63,0 εβδομάδες).

Πίνακας 12 HAVEN 2: Επισκόπηση αποτελεσματικότητας (ενδιάμεση ανάλυση)

Καταληκτικό σημείο	aABR (95% CI)bN = 59	cΔιάμεσο ABR (IQR)bN = 59	% μηδέν αιμορραγιών(95% CI)bN = 23
Θεραπευμένες αιμορραγίες	0,3 (0,1, 0,5)	0 (0, 0)	86,4 (75, 94)
Σύνολο αιμορραγιών	3,8 (2,2, 6,5)	0 (0, 3,4)	55,9 (42,4, 68,8)
Θεραπευμένες Αυθόρμητες αιμορραγίες	0 (0, 0,2)	0 (0, 0)	98,3 (90,9, 100)
Θεραπευμένες αιμορραγίες των αρθρώσεων	0,2 (0,1, 0.4)	0 (0, 0)	89,8 (79,2, 96,2)
Θεραπευμένες αιμορραγίες των αρθρώσεων-στόχων	0,1 (0, 0,7)	0 (0, 0)	96,6 (88,3, 99,6)
ABR = ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών CI = διάστημα εμπιστοσύνης, IQR = ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριοa Υπολογισμοί από το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης (NBR)^b Στοιχεία αποτελεσματικότητας από ασθενείς σε θεραπεία ηλικίας < 12 ετών που συμμετείχαν στη μελέτη HAVEN 2 για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (N = 59), αφού η μελέτη στόχευε αρχικά να διερευνήσει το αποτέλεσμα της θεραπείας με βάση την ηλικία.c Υπολογισμένο ABRΟι ορισμοί των αιμορραγιών έχουν προσαρμοστεί με βάση τα κριτήρια ISTH.Θεραπευμένες αιμορραγίες = αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης. Σύνολο αιμορραγιών: αιμορραγίες που θεραπεύτηκαν και δεν θεραπεύτηκαν με παράγοντες παράκαμψης. Οι ασθενείς που εκτέθηκαν σε θεραπεία με emicizumab έλαβαν αρχικά δόση εφόδου 3 mg/kg/εβδομάδα για διάστημα 4 εβδομάδων.

Κατά την ανάλυση εντός του ιδίου ασθενούς, η χορηγούμενη εβδομαδιαίως θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra επέδειξε κλινικά ουσιώδη μείωση (98%) στο ποσοστό εμφάνισης των θεραπευμένων αιμορραγικών επεισοδίων σε 18 παιδιατρικούς ασθενείς αφού έκαναν τουλάχιστον 12 εβδομάδες προφύλαξη Hemlibra έναντι του αντίστοιχου ποσοστού εμφάνισης αιμορραγιών που καταγράφηκε στη μελέτη NIS πριν από την εγγραφή. (Πίνακας 13).

Πίνακας 13 HAVEN 2:Ανάλυση εντός του ιδίου ασθενούς του Ετησιοποιημένου ποσοστού αιμορραγιών με τη θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra (θεραπευμένες αιμορραγίες) σε σύγκριση με προηγούμενη προφύλαξη με παράγοντες παράκαμψης

Καταληκτικό σημείο	Προηγούμενη θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης*(N = 18)	Θεραπεία προφύλαξης μεHemlibra (N = 18)
Θεραπευμένες αιμορραγίες
ABR (95% CI)	19,8 (15,3, 25,7)	0,4 (0,15, 0,88)
% μείωσης	98%
RR	(0,02)
% ασθενών με μηδέν αιμορραγίες(95% CI)	5,6 (0,1, 27,3)	77,8 (52,4, 93,6)
Διάμεσο ABR (IQR)	16,2 (11,49, 25,78)	0 (0, 0)
* Προηγούμενη θεραπεία προφύλαξης για 15 από τους 18 ασθενείς, προηγούμενη κατ 'απαίτηση θεραπεία για 3 ασθενείς.Η αναλογία ποσοστών επίπτωσης και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προέρχεται από το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης (NBR) και η τιμή p από τον έλεγχο διαστρωμάτωσης κατά Wald, για τη σύγκριση του ABR μεταξύ των συγκεκριμένων σκελών.Δεδομένα παράγοντα σύγκρισης εντός του ιδίου ασθενούς από τη μελέτη NIS. Περιλαμβάνονται μόνο οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη NIS και στη μελέτη HAVEN 2. Οι ορισμοί των αιμορραγιών έχουν προσαρμοστεί με βάση τα κριτήρια ISTHΘεραπευμένες αιμορραγίες = αιμορραγίες για τις οποίες χορηγήθηκε θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης. Οι ασθενείς που εκτέθηκαν σε θεραπεία με emicizumab έλαβαν αρχικά δόση εφόδου 3 mg/ kg/εβδομάδα για διάστημα 4 εβδομάδων.ABR = ετησιοποιημένοποσοστό αιμορραγιών CI = διάστημα εμπιστοσύνης, IQR = ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριοΑν και παρατηρήθηκε υψηλότερη συμμόρφωση με την προφύλαξη με emicizumab σε σχέση με προηγούμενη προφύλαξη με παράγοντες παράκαμψης (BPA), δεν μπορούσε να εντοπιστεί διαφορά στο ABR σε ασθενείς με συμμόρφωση ≥ 80% ή <80% στην προφύλαξη με BPA σύμφωνα με τις πρότυπες απαιτήσεις της επισήμανσης (τα δεδομένα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω μικρών μεγεθών δείγματος)Λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής των παραγόντων παράκαμψης, δεν αναμένεται καμία επίδραση μετά τη διακοπή του.Μόνο οι πρώτες πέντε δόσεις emicizumab θα πρέπει να χορηγούνται υπό επίβλεψη για να εξασφαλιστεί η ασφάλεια και η ικανότητα στην τεχνική της ένεσης. Παρόμοια με την προφύλαξη με BPA, η αυτοχορήγηση στο σπίτι επιτράπηκε για όλες τις επόμενες δόσεις emicizumab.

Παιδιατρικά αποτελέσματα σε σχέση με την υγεία

Αποτελέσματα HAVEN 2 που σχετίζονται με την υγεία

Στη HAVEN 2, η HRQoL για ασθενείς ηλικίας ≥ 8 έως < 12 ετών αξιολογήθηκε την εβδομάδα 25 βάσει του ερωτηματολογίου Haemo-QoL-SF για παιδιά (βλ. Πίνακα 14). Η Haemo-QoL-SF είναι μιά έγκυρη και αξιόπιστη μέτρηση της HRQoL.

Η HRQoL για ασθενείς ηλικίας < 12 ετών αξιολογήθηκε επίσης την 25η εβδομάδα με βάση το ερωτηματολόγιο Προσαρμοσμένη InhibQoL με ερωτησεις για την επιβάρυνση του Φροντιστή που συμπληρώθηκε από φροντιστές (βλ. Πίνακα 14). Η Προσαρμοσμένο InhibQoL είναι μία έγκυρη και αξιόπιστη μέτρηση της HRQoL.

Πίνακας 14 HAVEN 2: Αλλαγή από την έναρξη στην εβδομάδα 25 στη βαθμολογία Σωματικής Υγείας ασθενών (< 12 ετών) μετά απο θεραπεία προφύλαξης με Hemlibra όπως αναφέρθηκε από ασθενείς και φροντιστές.

	Haemo-QoL-SF
Βαθμολογία Σωματικής Υγείας (εύρος 0 έως 100)^a
Μέση βαθμολογία έναρξης (95% CI) (n = 18)	29,5 (16,4 – 42,7)
Μέση αλλαγή από έναρξη (95% CI) (n = 15)	-21,7 (-37,1 - -6,3)

	Προσαρμοσμένη InhibQoL με ερωτήσεις για την επιβάρυνση του Φροντιστή
βαθμολογία Σωματικής Υγείας (εύρος 0 έως 100)^a
Μέση βαθμολογία έναρξης (95% CI) (n = 54)	37,2 (31,5 – 42,8)
Μέση αλλαγή από έναρξη (95% CI) (n = 43)	-32,4 (-38,6 - -26,2)

a Χαμηλότερες βαθμολογίες (βαθμολογίες αρνητικής αλλαγής) αντικατοπτρίζουν καλύτερη λειτουργίαΟι αναλύσεις βασίζονται σε δεδομένα από άτομα που παρείχαν απαντήσεις τόσο στις αξιολογήσεις κατά την έναρξη όσο και την εβδομάδα 25.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη χρήση παραγόντων παράκαμψης ή FVIII κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων και διαδικασιών. Η χρήση παραγόντων παράκαμψης ή FVIII κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων και διαδικασιών καθορίστηκε από τον ερευνητή.

Σε περίπτωση ενδιάμεσης αιμορραγίας κατα τη διαρκεια της θεραπείας προφύλαξης με emicizumab, οι ασθενείςς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με τις διαθέσιμες θεραπείες. Για καθοδήγηση σχετικά με τους παράγοντες παράκαμψης, ανατρέξτε στην ενότητα 4.4.

Ανοσογονικότητα

Όπως παρατηρείται με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει η πιθανότητα εμφάνισης ανοσοαπόκρισης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με emicizumab. Συνολικά 739 ασθενείς υποβλήθηκαν σε δοκιμασία για την εμφάνιση αντισωμάτων έναντι του emicizumab στις συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες. Τριάντα έξι ασθενείς (4,9%) ήταν θετικοί για αντισώματα έναντι του emicizumab. Σε 19 ασθενείς (2,6%), τα αντισώματα έναντι του emicizumab ήταν εξουδετερωτικά in vitro. Από αυτούς τους 19 ασθενείς, τα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του emicizumab δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή την αποτελεσματικότητα του Hemlibra σε 15 ασθενείς, ενώ μειωμένες συγκεντρώσεις του emicizumab στο πλάσμα παρατηρήθηκαν σε τέσσερις ασθενείς (0,5%). Ένας ασθενής (0,1%) με εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του emicizumab και μειωμένες συγκεντρώσεις emicizumab στο πλάσμα εμφάνισε απώλεια αποτελεσματικότητας μετά από πέντε εβδομάδες θεραπείας και διέκοψε το Hemlibra. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του Hemlibra ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών με αντισώματα έναντι του emicizumab (συμπεριλαμβανομένων των εξουδετερωτικών αντισωμάτων) και εκείνων χωρίς (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η χρήση του Hemlibra σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω με αιμορροφιλία Α υποστηρίζεται από τις μελέτες HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 και HAVEN 6. Με βάση περιορισμένα δεδομένα, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν διαφορά στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του emicizumab προσδιορίστηκε μέσω μη-διαμερισματικής ανάλυσης σε υγιή άτομα και με τη χρήση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε βάση δεδομένων αποτελούμενη από 389 ασθενείς με αιμορροφιλία Α.

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απορρόφηση ήταν 1,6 ημέρες.

Μετά από πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις 3 mg/kg μία φορά την εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, οι μέσες (± SD) ελάχιστες συγκεντρώσεις του emicizumab στο πλάσμα πέτυχαν 52.6±13.6 µg/mL κατά την Εβδομάδα 5.

Οι προβλεπόμενες μέσες τιμές (± SD) Ctrough και Cmax και οι αναλογίες Cmax / Ctrough σε σταθερή κατάσταση για τις συνιστώμενες δόσεις συντήρησης 1,5 mg/kg μία φορά την εβδομάδα,

3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες ή 6 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 15.

Πίνακας 15 Μέσες συγκεντρώσεις emicizumab σε σταθερή κατάσταση (± SD)

	Δόση Συντήρησης
Παράμετροι	1.5 mg/kg QW	3 mg/kg Q2W	6 mg/kg Q4W
Cmax, ss (µg/mL)	54,9±15,9	58,1±16,5	66,8±17,7
Cavg, ss (µg/mL)	53,5 ±15,7	53,5 ±15,7	53,5 ±15,7
Ctrough, ss (µg/mL)	51,1±15,3	46,7±16,9	38,3±14,3
Cmax/Ctrough ratio	1,08±0,03	1,26±0,12	1,85±0,46
C^avg,^ss = μέση συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση; C^max,^ss = μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος σε σταθερή κατάσταση; C^trough,^ss = μικρότερη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση; QW = μία φορά την εβδομάδα; Q2W= κάθε δύο εβδομάδες; Q4W = κάθε τέσσερις εβδομάδες. Φαρμακοκινητικές παράμετροι που προέρχονται από το ΦΚ μοντέλο πληθυσμού.

Παρόμοια προφίλ ΦΚ παρατηρήθηκαν μετά από εβδομαδιαία δοσολογία (3 mg/kg/εβδομάδα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1,5 mg/kg/εβδομάδα) σε ενήλικες/εφήβους (≥ 12 ετών) και παιδιά (<12 ετών) (βλ. Εικόνα 1).

Εικόνα 1: Μέση (± 95% CI) συγκέντρωση πλάσματος emicizumab έναντι χρονικά προφίλ για ασθενείς ≥ 12 ετών (μελέτες HAVEN 1 και HAVEN 3) σε σύγκριση με ασθενείς < 12 ετών (μελέτη HAVEN 2)

Μέση (95%CI) συγκέντρωση emicizumab (µg/mL)

Ασθενείς ≥ 12 έτη (n=213) Ασθενείς < 12 έτη (n=60)

Χρόνος (εβδομάδες)

Σε υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από υποδόρια χορήγηση 1 mg/kg ήταν μεταξύ 80,4% και 93,1%, ανάλογα με τη θέση της έγχυσης. Παρόμοια φαρμακοκινητικά προφίλ παρατηρήθηκαν μετά από υποδόρια χορήγηση στην κοιλιακή χώρα, στον άνω βραχίονα και στον μηρό. Το emicizumab μπορεί να χορηγείται εναλλάξ σε αυτές τις ανατομικές θέσεις (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 0,25 mg / kg emicizumab σε υγιή άτομα, ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 106 ml/kg (δηλ. 7,4 L για ενήλικα με σωματικό βάρος 70 kg).

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (V/F), υπολογιζόμενος από την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α μετά από πολλαπλές υποδόριες δόσεις emicizumab ήταν 10,4 L.

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός του emicizumab δεν έχει μελετηθεί. Τα αντισώματα IgG καταβολίζονται κυρίως μέσω λυσοσωμικής πρωτεόλυσης και στη συνέχεια αποβάλλονται ή επαναχρησιμοποιούνται από τον οργανισμό.

Αποβολή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,25 mg/kg σε υγιή άτομα, η συνολική κάθαρση του emicizumab ήταν 3,26 mL/kg/ημέρα (δηλ. 0,228 L/ημέρα για ενήλικα με σωματικό βάρος 70 kg) και η μέση τελική ημίσεια ζωή ήταν 26,7 ημέρες.

Μετά από εφάπαξ υποδόρια ένεση σε υγιή άτομα, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν περίπου 4 έως 5 εβδομάδες.

Μετά από πολλαπλές υποδόριες ενέσεις σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, η φαινομενική κάθαρση ήταν

0.272 L/ημέρα και η φαινόμενη ημίσεια ζωή αποβολής ήταν 26,8 ημέρες.

Γραμμικότητα δόσης

Το emicizumab επέδειξε δοσοαναλογική φαρμακοκινητική σε ασθενείς με αιμορροφιλία A μετά την πρώτη δόση Hemlibra σε εύρος δόσεων από 0,3 έως 6 mg/kg. Η έκθεση (Cavg, ss) πολλαπλών δόσεων είναι συγκρίσιμη μεταξύ 1,5 mg / kg κάθε εβδομάδα, 3 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες και 6 mg / kg κάθε 4 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός

Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική του emicizumab αξιολογήθηκε σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που περιελάμβανε 5 βρέφη (≥ 1 μηνός έως < 2 ετών) 55 παιδιά (μικρότερα των 12 ετών) και 50 εφήβους (12 έως < 18 ετών) με αιμορροφιλία Α. Η ηλικία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του emicizumab στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι

Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική του emicizumab εκτιμήθηκε σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που περιελάμβανε δεκατρία άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω (κανένα άτομο δεν ήταν ηλικίας άνω των 77 ετών). Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα μειώθηκε με τη μεγαλύτερη ηλικία, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του emicizumab μεταξύ ατόμων ηλικίας <65 ετών και ατόμων ηλικίας ≥ 65 ετών.

Φυλή

Οι πληθυσμιακές αναλύσεις φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α κατέδειξαν ότι η φυλή δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του emicizumab. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για αυτόν τον δημογραφικό παράγοντα.

Φύλο

Τα δεδομένα σε γυναίκες ασθενείς είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σχετικά με την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του emicizumab.

Οι περισσότεροι από τους ασθενείς με αιμορροφιλία Α στην φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία. (N = 332; κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≥ 90 mL/min) ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (N = 27; CLcr των 60-89 mL/min). Ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική του emicizumab.Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Hemlibra σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (μόνο 2 ασθενείς με CLcr των 30-59 mL / min) και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Hemlibra σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η επίδραση της μέτριας και σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του emicizumab δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Το emicizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και καθαίρεται μέσω του καταβολισμού έναντι της απέκκρισης μέσω των νεφρών και δεν αναμένεται να απαιτηθεί μεταβολή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του emicizumab. Οι περισσότεροι ασθενείς με αιμοφιλία Α στην πληθυσμιακή

φαρμακοκινητική ανάλυση είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη και AST ≤ ULN, N = 300) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST> ULN ή χολερυθρίνη από1,0 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST , N = 51). Μόνο 6 ασθενείς είχαν μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (1.5 × ULN < χολερυθρίνη ≤ 3 × ULN και οποιοδήποτε AST). Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του emicizumab (βλ. παράγραφο 4.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του emicizumab δεν έχει ελεγχθεί ειδικά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Στις κλινικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Hemlibra σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Το emicizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και καθαίρεται μέσω του καταβολισμού έναντι του ηπατικού μεταβολισμού και δεν αναμένεται να απαιτηθεί μεταβολή της δόσης για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Η μοντελοποίηση δείχνει ότι η λιγότερο συχνή δοσολογία σε ασθενείς με υποαλβουμιναιμία και χαμηλό σωματικό βάρος για την ηλικία τους οδηγεί σε χαμηλότερες εκθέσεις στην emicizumab. Οι προσομοιώσεις δείχνουν ότι αυτοί οι ασθενείς θα εξακολουθούσαν να επωφελούνται από κλινικά σημαντικό έλεγχο αιμορραγίας. Κανένας ασθενής με τέτοια χαρακτηριστικά δεν συμμετείχε σε κλινικές μελέτες.