Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - OPDIVO 300MG/2.5ML
Μελάνωμα
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ενηλίκων με μελάνωμα Σταδίου IIB ή IIC ή μελάνωμα με συμμετοχή των λεμφαδένων ή μεταστατική νόσο οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε πλήρη εξαίρεση (βλ. παράγραφο 5.1).
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ipilimumab ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενηλίκους (βλ. παράγραφο 4.2)
Σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab, αύξηση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS) για το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab τεκμηριώνεται μόνο σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση του PD-L1 στον όγκο (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)
Το OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ενδείκνυται για τη νεοεπικουρική θεραπεία του εξαιρέσιμου, μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με υψηλό κίνδυνο υποτροπής σε ενήλικες ασθενείς των οποίων οι όγκοι έχουν έκφραση του PD-L1 ≥ 1% (βλ. παράγραφο 5.1 για τα κριτήρια επιλογής).
Το OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ως νεοεπικουρική θεραπεία, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με OPDIVO ως επικουρική θεραπεία, ενδείκνυται για τη θεραπεία του εξαιρέσιμου, μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με υψηλό κίνδυνο υποτροπής σε ενήλικες ασθενείς των οποίων οι όγκοι έχουν έκφραση του PD-L1 ≥ 1% (βλ. παράγραφο 5.1 για τα κριτήρια επιλογής).
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα κατόπιν προηγούμενης χημειοθεραπείας σε ενήλικες.
Νεφροκυτταρικός καρκίνος (RCC)
Το OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνο (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Το OPDIVO σε συνδυασμό με cabozantinib ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνο (βλ. παράγραφο 5.1).
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκίνου κατόπιν προηγούμενης θεραπείας σε ενήλικες.
Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (SCCHN)
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων σε ενήλικες που εμφανίζουν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα ή μετά από αυτή (βλέπε παράγραφο 5.1).
Ουροθηλιακό καρκίνωμα (UC)
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ενηλίκων με μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα (MIUC) με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%, οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά από ριζική εκτομή του MIUC (βλ. παράγραφο 5.1).
Το OPDIVO σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου, μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού ουροθηλιακού καρκινώματος σε ενήλικες, μετά από αποτυχία προηγούμενης θεραπείας που περιείχε πλατίνα.
Ορθοκολικός καρκίνος (CRC) με ανεπαρκή επιδιόρθωση αναντιστοιχιών (dMMR) ή υψηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H)
Το OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ορθοκολικό καρκίνο με ανεπαρκή επιδιόρθωση αναντιστοιχιών ή υψηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια στα ακόλουθα πλαίσια:
-
θεραπεία πρώτης γραμμής του μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1),
-
θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC)
Το OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση φθοριοπυριμιδίνη και πλατίνα ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο, προχωρημένο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων με έκφραση του
PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%.
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο προχωρημένο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων μετά από αποτυχία προηγούμενης χημειοθεραπείας συνδυασμού με βάση φθοριοπυριμιδίνη και πλατίνα.
Επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του οισοφάγου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής (OC ή GEJC)
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με καρκίνο του οισοφάγου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι έχουν υπολειμματική παθολογοανατομική νόσο μετά από προηγούμενη νεοεπικουρική χημειοακτινοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής (GEJ) ή του οισοφάγου
Το OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση φθοριοπυριμιδίνη και πλατίνα ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με HER2-αρνητικό, προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής ή του οισοφάγου των οποίων οι όγκοι εκφράζουν το PD-L1 με συνδυασμένη θετική βαθμολογία (CPS) ≥ 5.
Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)
Το OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο ή προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να εποπτεύεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.
Οι ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν ενδοφλέβια μονοθεραπεία με nivolumab, ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή cabozantinib, μπορούν να μεταβούν στο ενέσιμο διάλυμα OPDIVO.
Έλεγχος του PD-L1
Εάν καθορίζεται στην ένδειξη, η επιλογή των ασθενών για θεραπεία με OPDIVO βάσει της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο θα πρέπει να αξιολογείται με μία συσκευή IVD που φέρει σήμανση CE. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη συσκευή IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).
Εξέταση MSI/MMR
Εάν καθορίζεται στην ένδειξη, η επιλογή των ασθενών για θεραπεία με OPDIVO βάσει της κατάστασης ως προς MSI-H/dMMR στον όγκο θα πρέπει να αξιολογείται με μία συσκευή IVD που φέρει σήμανση CE με τον αντίστοιχο προβλεπόμενο σκοπό. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη συσκευή IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).
Δοσολογία
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία
Η συνιστώμενη δόση του ενέσιμου διαλύματος OPDIVO είναι είτε nivolumab 600 mg κάθε
2 εβδομάδες ή 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1).
Εάν οι ασθενείς πρέπει να μεταπηδήσουν από το σχήμα 600 mg κάθε 2 εβδομάδες στο σχήμα
1.200 mg κάθε 4 εβδομάδες, η πρώτη δόση 1.200 mg πρέπει να χορηγηθεί δύο εβδομάδες μετά την τελευταία δόση των 600 mg. Αντιθέτως, εάν οι ασθενείς πρέπει να μεταπηδήσουν από το σχήμα
1.200 mg κάθε 4 εβδομάδες στο σχήμα 600 mg κάθε 2 εβδομάδες, η πρώτη δόση 600 mg πρέπει να χορηγηθεί τέσσερις εβδομάδες μετά την τελευταία δόση των 1.200 mg.
Το OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab
Μελάνωμα
Πίνακας 1: Συνιστώμενες δόσεις και χρόνοι έγχυσης για το διάλυμα προς έγχυση OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab, ακολουθούμενα από μονοθεραπεία με ενέσιμο διάλυμα OPDIVO για το μελάνωμα (βλ. παράγραφο 5.1)
| Φάση συνδυασμού Διάλυμα προς έγχυση OPDIVO ενδοφλεβίως(IV) και ipilimumab, για4 κύκλους χορήγησης | Φάση μονοθεραπείαςΕνέσιμο διάλυμα OPDIVO υποδορίως (SC) | |
| Nivolumab | 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδεςΗ πρώτη δόση θα πρέπει να χορηγείται:2 εβδομάδες, ή4 εβδομάδες. |
| Ipilimumab | 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών | - |
-
3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού nivolumab IV με ipilimumab εάν χρησιμοποιείται η δόση των 600 mg κάθε
-
6 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ενδοφλέβιου nivolumab και ipilimumab, εάν χρησιμοποιείται η δόση των 1.200 mg κάθε
Νεφροκυτταρικός καρκίνος (RCC)
Πίνακας 2: Συνιστώμενες δόσεις και χρόνοι έγχυσης για το διάλυμα προς έγχυση OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab, ακολουθούμενα από μονοθεραπεία με ενέσιμο διάλυμα OPDIVO για τον RCC
| Φάση συνδυασμού Διάλυμα προς έγχυση OPDIVO ενδοφλεβίως(IV) και ipilimumab, για4 κύκλους χορήγησης | Φάση μονοθεραπείαςΕνέσιμο διάλυμα OPDIVO υποδορίως (SC) | |
| Nivolumab | 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδεςΗ πρώτη δόση θα πρέπει να χορηγείται:2 εβδομάδες, ή4 εβδομάδες. |
| Ipilimumab | 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών | - |
-
3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ενδοφλέβιου nivolumab και ipilimumab εάν χρησιμοποιείται η δόση των 600 mg κάθε
-
6 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ενδοφλέβιου nivolumab και ipilimumab, εάν χρησιμοποιείται η δόση των 1.200 mg κάθε
Ορθοκολικός καρκίνος (CRC) με dMMR ή MSI-H
Πίνακας 3: Συνιστώμενες δόσεις και χρόνοι έγχυσης για το διάλυμα προς έγχυση OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab, ακολουθούμενα από μονοθεραπεία με ενέσιμο διάλυμα OPDIVO για τον CRC με dMMR ή MSI-H CRC
| Φάση συνδυασμού, διάλυμα προς έγχυση OPDIVO,ενδοφλεβίως (IV) και ipilimumab, για έως και 4 κύκλους χορήγησης | Φάση μονοθεραπείας Ενέσιμο διάλυμα OPDIVO υποδορίως(SC) | ||
| Nivolumab | Θεραπεία πρώτης γραμμής | 240 mg κάθε3 εβδομάδες σεδιάστημα 30 λεπτών | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1.200 mgκάθε 4 εβδομάδεςΗ πρώτη δόση θα πρέπει να χορηγείται 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ενδοφλέβιου nivolumab και ipilimumab.Η θεραπεία συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για διάστημα έως 24 μηνών σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου. |
| Θεραπεία μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη στην πρώτη γραμμή | 3 mg/kg κάθε3 εβδομάδες σεδιάστημα 30 λεπτών | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1.200 mgκάθε 4 εβδομάδεςΗ πρώτη δόση θα πρέπει να χορηγείται 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ενδοφλέβιου nivolumab και ipilimumab. | |
| Ipilimumab | 1 mg/kg κάθε3 εβδομάδες σεδιάστημα 30 λεπτών | - | |
Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)
Πίνακας 4: Συνιστώμενες δόσεις και χρόνοι έγχυσης για το διάλυμα προς έγχυση OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab, ακολουθούμενα από μονοθεραπεία με ενέσιμο διάλυμα OPDIVO για τη θεραπεία του HCC (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2)
| Φάση συνδυασμού Διάλυμα προς έγχυση OPDIVO ενδοφλεβίως(IV) και ipilimumab, για έως 4 κύκλους χορήγησης | Φάση μονοθεραπείας*Ενέσιμο διάλυμα OPDIVO υποδορίως (SC) | |
| Nivolumab | 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδεςΗ πρώτη δόση θα πρέπει να χορηγείται 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ενδοφλέβιου nivolumab και ipilimumab. |
| Ipilimumab | 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών | - |
*Η θεραπεία συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για έως
24 μήνες.
OPDIVO σε συνδυασμό με cabozantinib
Νεφροκυτταρικός καρκίνος (RCC)
Πίνακας 5: Συνιστώμενες δόσεις για το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO σε συνδυασμό με cabozantinib για τη θεραπεία του RCC
| Θεραπεία συνδυασμού* | |
| Nivolumab | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδες |
| Cabozantinib | 40 mg καθημερινά, από στόματος |
*Για το OPDIVO σε συνδυασμό με cabozantinib, η χορήγηση του OPDIVO θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας ή για διάστημα 24 μηνών σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου. Η θεραπεία με cabozantinib θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧτΠ) για το cabozantinib.
OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία
Καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC)
Πίνακας 6: Συνιστώμενες δόσεις για τη χορήγηση του ενέσιμου διαλύματος OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη και την πλατίνα για τη θεραπεία του OSCC (βλ. παράγραφο 5.1)*
| Θεραπεία συνδυασμού | |
| Nivolumab | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδες |
| Χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη και την πλατίνα | Κάθε 4 εβδομάδες |
*Η θεραπεία με nivolumab συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για διάστημα έως 24 μηνών σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου.
Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής (GEJ) ή του οισοφάγου
Πίνακας 7: Συνιστώμενες δόσεις για τη χορήγηση του ενέσιμου διαλύματος OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη και τη πλατίνα για τη θεραπεία του αδενοκαρκινώματος του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής ή του οισοφάγου (βλ. παράγραφο 5.1)*
| Θεραπεία συνδυασμού | |
| Nivolumab | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 900 mg κάθε 3 εβδομάδες |
| Χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη και την πλατίνα | Κάθε 2 εβδομάδες ή κάθε 3 εβδομάδες, ανάλογα με το σχήμα του nivolumab |
*Η θεραπεία με nivolumab συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για διάστημα έως 24 μηνών σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου.
Ουροθηλιακό καρκίνωμα (UC)
Πίνακας 8: Συνιστώμενες δόσεις για το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη ακολουθούμενο από μονοθεραπεία μεOPDIVO για το UC (βλ. παράγραφο 5.1)
| Φάση συνδυασμού για έως 6 κύκλους χορήγησης | Φάση μονοθεραπείας* | |
| Nivolumab | 900 mg κάθε 3 εβδομάδες | 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδες |
| Σισπλατίνη και γεμσιταβίνη | Κάθε 3 εβδομάδες | - |
*Η θεραπεία με nivolumab συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για διάστημα έως 24 μηνών από την πρώτη δόση, ό,τι συμβεί πρώτο.
Νεοεπικουρική θεραπεία του NSCLC
Πίνακας 9: Συνιστώμενες δόσεις για το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για νεοεπικουρική θεραπεία του NSCLC (βλ. παράγραφο 5.1)
| Θεραπεία συνδυασμού για 3 κύκλους | |
| Nivolumab | 900 mg κάθε 3 εβδομάδες |
| Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα | Κάθε 3 εβδομάδες |
Νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC)
Πίνακας 10: Συνιστώμενες δόσεις για το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για νεοεπικουρική θεραπεία, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με OPDIVO για επικουρική θεραπεία του NSCLC
| Φάση συνδυασμού (νεοεπικουρική θεραπεία) για 4 κύκλους χορήγησης | Φάση μονοθεραπείας* (επικουρική θεραπεία) | |
| Nivolumab | 900 mg κάθε 3 εβδομάδες | 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδες |
| Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα | Κάθε 3 εβδομάδες | - |
*Η θεραπεία συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή υποτροπής ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για έως 13 κύκλους (βλ. παράγραφο 5.1).
Διάρκεια της θεραπείας
Η θεραπεία με OPDIVO, είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες, θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως ότου δεν είναι πλέον ανεκτή από τον ασθενή (και έως τη μέγιστη διάρκεια της θεραπείας εφόσον καθορίζεται για μία ένδειξη).
Για την επικουρική θεραπεία, η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας με OPDIVO είναι 12 μήνες.
Έχει παρατηρηθεί άτυπη ανταπόκριση (δηλ., αρχική παροδική αύξηση του μεγέθους του όγκου ή μικρές νέες εστίες εντός των πρώτων λίγων μηνών και εν συνεχεία συρρίκνωση του όγκου).
Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας με nivolumab ή nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab για κλινικά σταθερούς ασθενείς με αρχική ένδειξη εξέλιξης της νόσου έως ότου επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου.
Δεν συνιστάται κλιμάκωση ή μείωση της δόσης για το OPDIVO ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες. Ενδέχεται να απαιτείται καθυστέρηση ή οριστική διακοπή των δόσεων με βάση την ασφάλεια και την ανοχή κάθε ασθενούς. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για οριστική διακοπή ή αναστολή των δόσεων περιγράφονται στον Πίνακα 10. Οι λεπτομερείς κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4. Κατά τη χορήγηση του nivolumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες, ανατρέξτε στην ΠΧτΠ αυτών των άλλων θεραπευτικών παραγόντων συνδυασμού για τη δοσολογία.
Πίνακας 11: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της θεραπείας με OPDIVO ή με τους συνδυασμούς του OPDIVO
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια | Βαρύτητα | Τροποποίηση θεραπείας |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα | Βαθμού 2 πνευμονίτιδα | Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα, βελτιωθούν οι μη φυσιολογικές απεικονίσεις από τον ακτινολογικό έλεγχο και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή |
| Βαθμού 3 ή 4 πνευμονίτιδα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Βαθμού 2 διάρροια ή κολίτιδα | Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή, εφόσον χρειαστεί | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα | Βαθμού 3 διάρροια ή κολίτιδα Μονοθεραπεία με OPDIVO | Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή |
| OPDIVO+ipilimumabα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Βαθμού 4 διάρροια ή κολίτιδα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδαΣΗΜΕΙΩΣΗ: γιαασθενείς με RCC που λαμβάνουν θεραπεία με OPDIVO σεσυνδυασμό με cabozantinib με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων, ανατρέξτε στις κατευθυντήριες οδηγίες δοσολογίας μετά από αυτόν τον πίνακα. | Βαθμού 2 αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), ή της ολικής χολερυθρίνης | Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων έως ότου οι εργαστηριακές τιμές επιστρέψουν στα αρχικά επίπεδα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή, εφόσον χρειαστεί |
| Βαθμού 3 ή 4 αύξηση της AST, της ALT, ή της ολικής χολερυθρίνης | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία | Βαθμού 2 ή 3 αύξηση της κρεατινίνης | Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων έως ότου η τιμή της κρεατινίνης επιστρέψει στα αρχικά επίπεδα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή |
| Βαθμού 4 αύξηση της κρεατινίνης | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια | Βαρύτητα | Τροποποίηση θεραπείας |
| Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες | Συμπτωματικός Βαθμού 2 ή 3 υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, υποφυσίτιδαΒαθμού 2 ανεπάρκεια των επινεφριδίων Βαθμού 3 διαβήτης | Αναστείλετε τη χορήγηση των δόσεων έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή (εφόσον χρειαστεί για συμπτώματα οξείας φλεγμονής). Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί υπό την παρουσία θεραπείας ορμονικής υποκατάστασηςβ εφόσον δεν υπάρχουν συμπτώματα |
| Βαθμού 4 υποθυρεοειδισμόςΒαθμού 4 υπερθυρεοειδισμόςΒαθμού 4 υποφυσίτιδαΒαθμού 3 ή 4 ανεπάρκεια των επινεφριδίωνΒαθμού 4 διαβήτης | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος | Βαθμού 3 εξάνθημα | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή |
| Βαθμού 4 εξάνθημα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα | Βαθμού 2 μυοκαρδίτιδα | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδήγ |
| Βαθμού 3 ή 4 μυοκαρδίτιδα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία | |
| Βαθμού 3 (πρώτη εμφάνιση) | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) | |
| Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες Βαθμού 3, εμμένουσες Βαθμού 2 ή 3 παρά την τροποποίηση της θεραπείας, αδυναμία μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών στα 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία |
| Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravisδ | Βαθμού 2 σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης (των δόσεων) έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή |
| Βαθμού 3 ή 4 σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis | Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία |
Σημείωση: Οι βαθμοί τοξικότητας βασίζονται στα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4).
α Κατά τη διάρκεια της χορήγησης της δεύτερης φάσης της θεραπείας (μονοθεραπεία με nivolumab) μετά τη θεραπεία συνδυασμού, οριστική διακοπή της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης Βαθμού 3 διάρροιας ή κολίτιδας.
β Συστάσεις για τη χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης παρέχονται στην παράγραφο 4.4.
γ Η ασφάλεια της επαναφοράς της θεραπείας nivolumab ή nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία μυοκαρδίτιδας σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό είναι μη γνωστή.
δ Παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων. Ο πιο σοβαρός βαθμός κατά CTCAE από τα επιμέρους συμβάντα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την αξιολόγηση της συνιστώμενης τροποποίησης της θεραπείας.
Το OPDIVO ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά για:
-
Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες Βαθμού 3 ανεπιθύμητες ενέργειες
-
Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 ή 3 που επιμένουν παρά την αντιμετώπιση
Στους ασθενείς στους οποίους χορηγείται το OPDIVO πρέπει να δίδεται η κάρτα ασθενούς και να παρέχεται ενημέρωση σχετικά με τους κινδύνους του OPDIVO (ανατρέξτε επίσης στο φύλλο οδηγιών χρήσης).
Κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του OPDIVO σε συνδυασμό με ipilimumab, εάν ανασταλεί η χορήγηση ενός από τους δύο παράγοντες, τότε θα πρέπει να ανασταλεί η χορήγηση και του άλλου παράγοντα. Αν ξαναρχίσει η χορήγηση των δόσεων μετά από καθυστέρηση, είτε η επανέναρξη της ενδοφλέβιας θεραπείας με το συνδυασμό ή η ενδοφλέβια ή υποδόρια μονοθεραπεία με OPDIVO μπορεί να γίνει με βάση την ατομική αξιολόγηση κάθε ασθενούς.
Όταν το OPDIVO χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ανατρέξτε στην ΠΧτΠ των άλλων παραγόντων της θεραπείας συνδυασμού αναφορικά με τη δοσολογία. Εάν ανασταλεί η χορήγηση οποιουδήποτε παράγοντα, η χορήγηση των άλλων παραγόντων μπορεί να συνεχιστεί. Εάν ξαναρχίσει η χορήγηση των δόσεων μετά από καθυστέρηση, η επανέναρξη της θεραπείας συνδυασμού, ή της μονοθεραπείας με OPDIVO, ή της χημειοθεραπείας μεμονωμένα μπορεί να γίνει με βάση την ατομική αξιολόγηση κάθε ασθενούς.
OPDIVO σε συνδυασμό με cabozantinib στο RCC
Όταν το OPDIVO χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με cabozantinib, οι παραπάνω τροποποιήσεις της θεραπείας στον Πίνακα 10 ισχύουν επίσης και για το OPDIVO. Επιπλέον, για αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς με RCC που λαμβάνουν θεραπεία με OPDIVO σε συνδυασμό με cabozantinib:
-
Εάν ALT ή AST > 3 φορές το ULN αλλά ≤ 10 φορές το ULN χωρίς ταυτόχρονα ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές το ULN, η χορήγηση του OPDIVO και του cabozantinib θα πρέπει να αναστέλλεται έως ότου αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχωρήσουν σε Βαθμό 0-1. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επαναπρόκλησης με το ένα φάρμακο ή και με τα δύο φάρμακα μετά την υποχώρηση. Σε περίπτωση επαναπρόκλησης με cabozantinib, ανατρέξτε στην ΠΧτΠ του cabozantinib.
-
Εάν ALT ή AST > 10 φορές το ULN ή > 3 φορές το ULN με ταυτόχρονα ολική χολερυθρίνη
≥ 2 φορές το ULN, η χορήγηση του OPDIVO και του cabozantinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά και να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας με κορτικοστεροειδή.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών).
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής (PK) στον πληθυσμό για την ενδοφλέβια χορήγηση του nivolumab, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής στον πληθυσμό για την ενδοφλέβια χορήγηση του nivolumab, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτόν. Το OPDIVO πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή (ολική χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ενέσιμου διαλύματος OPDIVO σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO προορίζεται για υποδόρια χρήση.
Είναι σημαντικό να ελέγχετε τις επισημάνσεις των φιαλιδίων ώστε να βεβαιωθείτε ότι στον ασθενή χορηγείται το κατάλληλο σκεύασμα (ενδοφλέβιο ή υποδόριο σκεύασμα) και η κατάλληλη δόση που έχει συνταγογραφηθεί.
Το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση και πρέπει να χορηγείται μόνο με υποδόρια ένεση με χρήση των καθορισμένων δόσεων. Ενδέχεται να χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια ενέσιμου διαλύματος OPDIVO για να παρασκευαστεί η συνολική δόση για τον ασθενή. Για οδηγίες σχετικά με τη χρήση και τον χειρισμό του ενέσιμου διαλύματος OPDIVO πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Χορηγήστε ολόκληρο το περιεχόμενο της σύριγγας με το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO στον υποδόριο ιστό της κοιλιακής χώρας ή του μηρού σε διάστημα 3 έως 5 λεπτών. Η δόση δεν θα πρέπει να διαιρεθεί σε δύο σύριγγες ούτε σε δύο διαφορετικά σημεία χορήγησης. Επιλέξτε διαφορετικά σημεία χορήγησης για διαδοχικές ενέσεις. Μη χορηγείτε την ένεση σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, ερυθρό ή έχει μώλωπες, ούτε σε περιοχές όπου υπάρχουν ουλές ή ελιές. Εάν η χορήγηση του ενέσιμου διαλύματος OPDIVO διακοπεί, μπορεί να συνεχιστεί ξανά στο ίδιο σημείο ή σε διαφορετικό σημείο.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για υποδόρια χορήγηση θα πρέπει κατά προτίμηση να χορηγούνται σε διαφορετικά σημεία.
Διάλυμα προς έγχυση OPDIVO (ενδοφλέβιο σκεύασμα)
Θα πρέπει να ανατρέχετε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧτΠ) για το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση OPDIVO για πληροφορίες σχετικά με τις οδηγίες δοσολογίας και τον τρόπο χορήγησης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αξιολόγηση της κατάστασης ως προς το PD-L1
Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης ως προς το PD-L1 στον όγκο, είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται μία επαρκώς επικυρωμένη και αξιόπιστη μεθοδολογία.
Αξιολόγηση της κατάστασης ως προς MSI/MMR
Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου ως προς MSI-H και dMMR, είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται μία επαρκώς επικυρωμένη και αξιόπιστη μεθοδολογία.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες
Όταν το nivolumab χορηγείται σε συνδυασμό, ανατρέξτε στην ΠΧτΠ των άλλων παραγόντων της θεραπείας συνδυασμού πριν από την έναρξη της θεραπείας. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε μεγαλύτερη συχνότητα όταν το nivolumab χορηγείται σε
συνδυασμό με ipilimumab σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με nivolumab. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν εμφανιστεί με παρόμοιες συχνότητες όταν το OPDIVO χορηγήθηκε σε συνδυασμό με cabozantinib σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab. Επομένως, οι παρακάτω οδηγίες για σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες ισχύουν για το OPDIVO ως συστατικό του συνδυασμού, εκτός από τις περιπτώσεις που επισημαίνονται ειδικά. Οι περισσότερες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες βελτιώθηκαν ή υποχώρησαν με την κατάλληλη αντιμετώπιση, συμπεριλαμβανομένων της έναρξης κορτικοστεροειδών και των τροποποιήσεων της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που προσβάλλουν περισσότερα από ένα οργανικά συστήματα μπορεί να εμφανιστούν ταυτόχρονα.
Με τη θεραπεία συνδυασμού έχουν επίσης αναφερθεί καρδιακές και πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς για καρδιακές και πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες, καθώς και για κλινικά σημεία, συμπτώματα και μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές που υποδεικνύουν διαταραχή των ηλεκτρολυτών και αφυδάτωση πριν τη θεραπεία και σε περιοδική βάση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή ή υποτροπιαζουσών σοβαρών καρδιακών και πνευμονικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς (τουλάχιστον για διάστημα 5 μηνών μετά την τελευταία δόση) δεδομένου ότι ανεπιθύμητες ενέργειες με το nivolumab ή το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab ενδέχεται να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Για τις πιθανολογούμενες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να πραγματοποιείται επαρκής αξιολόγηση προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Εάν για την αντιμετώπιση μίας ανεπιθύμητης ενέργειας χρησιμοποιηθεί ανοσοκαταστολή με κορτικοστεροειδή, με την εμφάνιση βελτίωσης θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σταδιακή μείωση της δόσης μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μηνός. Η σταδιακή μείωση με ταχείς ρυθμούς μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση ή επανεμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας. Εάν, παρά τη χρήση κορτικοστεροειδών, υπάρχει επιδείνωση ή απουσία βελτίωσης, μπορεί να προστεθεί μη κορτικοστεροειδική ανοσοκατασταλτική θεραπεία.
Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αυτοάνοση νόσο (AID), δεδομένα από μελέτες παρατήρησης υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό σύστημα μετά από θεραπεία με αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου μπορεί να αυξηθεί σε σύγκριση με τον κίνδυνο σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα AID. Επιπλέον, οι εξάρσεις του υποκείμενου AID ήταν συχνές, αλλά στην πλειοψηφία ήταν ήπιες και διαχειρίσιμες.
Η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου ενόσω ο ασθενής λαμβάνει ανοσοκατασταλτικές δόσεις κορτικοστεροειδών ή άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Στους ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία θα πρέπει να γίνεται προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών για την πρόληψη ευκαιριακών λοιμώξεων.
Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης οποιασδήποτε σοβαρής, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας, καθώς και σε περίπτωση εμφάνισης οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας που είναι απειλητική για τη ζωή.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα
Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρή πνευμονίτιδα ή διάμεση πνευμονοπάθεια, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και
συμπτώματα πνευμονίτιδας όπως ακτινογραφικές μεταβολές (π.χ., εστιακές περιοχές θολερότητας δίκην θαμβής υάλου, πυκνωτικά διηθήματα), δύσπνοια και υποξία. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.
Σε περίπτωση πνευμονίτιδας Βαθμού 3 ή 4, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Σε περίπτωση (συμπτωματικής) πνευμονίτιδας Βαθμού 2, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα
Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχει παρατηρηθεί σοβαρή διάρροια ή κολίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση διάρροιας και πρόσθετων συμπτωμάτων κολίτιδας, όπως κοιλιακό άλγος και παρουσία βλέννης ή αίματος στα κόπρανα. Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV)/επανενεργοποίηση κυτταρομεγαλοϊού έχει αναφερθεί σε ασθενείς με ανθεκτική σε κορτικοστεροειδή, σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα. Οι λοιμώδεις και οι λοιπές αιτίες της διάρροιας θα πρέπει να αποκλείονται, συνεπώς θα πρέπει να διεξάγονται κατάλληλοι εργαστηριακοί έλεγχοι και επιπρόσθετες εξετάσεις. Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση ανθεκτικής σε κορτικοστεροειδή, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό κολίτιδας, θα πρέπει να εξετάζεται η προσθήκη ενός εναλλακτικού ανοσοκατασταλτικού παράγοντα στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή η αντικατάσταση της θεραπείας με κορτικοστεροειδή.
Σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 4, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Η μονοθεραπεία με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 3, και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση της μονοθεραπείας με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η μονοθεραπεία με
nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Για διάρροια ή κολίτιδα Βαθμού 3 που παρατηρείται με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab απαιτείται οριστική διακοπή της θεραπείας και έναρξη θεραπείας με κορτικοστεροειδή σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 2, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται. Σε περίπτωση εμμένουσας διάρροιας ή κολίτιδας, πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα
Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχει παρατηρηθεί σοβαρή ηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για
σημεία και συμπτώματα ηπατίτιδας όπως αυξήσεις των τρανσαμινασών και της ολικής χολερυθρίνης. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.
Σε περίπτωση αύξησης των τρανσαμινασών ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3 ή 4, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Σε περίπτωση αύξησης των τρανσαμινασών ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 2, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται. Οι εμμένουσες αυξήσεις αυτών των εργαστηριακών τιμών θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία
Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρή νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινίνης ορού. Οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.
Σε περίπτωση αυξήσεων της κρεατινίνης ορού Βαθμού 4, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Σε περίπτωση αύξησης της κρεατινίνης ορού Βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση των κορτικοστεροειδών πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες
Κατά τη μονοθεραπεία με nivolumab ή τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ενδοκρινοπάθειες, περιλαμβανομένων του υποθυρεοειδισμού, του υπερθυρεοειδισμού, της επινεφριδικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας), της υποφυσίτιδας (συμπεριλαμβανομένου του υποϋποφυσισμού), του σακχαρώδους διαβήτη και της διαβητικής κετοξέωσης (βλέπε παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα ενδοκρινοπαθειών και για υπεργλυκαιμία και αλλαγές στη θυρεοειδική λειτουργία (στην έναρξη της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική αξιολόγηση). Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν κόπωση, κεφαλαλγία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, κοιλιακό άλγος, ασυνήθεις εντερικές συνήθειες και υπόταση ή μη ειδικά συμπτώματα τα οποία μπορεί να παραπέμπουν σε άλλα αίτια, όπως εγκεφαλικές μεταστάσεις ή υποκείμενη νόσο. Εκτός αν έχει προσδιοριστεί άλλη αιτιολογία, τα σημεία ή συμπτώματα ενδοκρινοπάθειας θα πρέπει να θεωρούνται ως σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό.
Σε περίπτωση συμπτωματικού υποθυρεοειδισμού, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά θεραπεία υποκατάστασης των θυρεοειδικών ορμονών, όπως απαιτείται. Σε περίπτωση συμπτωματικού υπερθυρεοειδισμού, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και
πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει, επίσης, να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης σε περίπτωση που πιθανολογείται οξεία φλεγμονή του θυρεοειδούς. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Η παρακολούθηση της θυρεοειδικής λειτουργίας θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή υπερθυρεοειδισμού ή υποθυρεοειδισμού.
Σε περίπτωση συμπτωματικής ανεπάρκειας των επινεφριδίων Βαθμού 2, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά φυσιολογική υποκατάσταση των κορτικοστεροειδών, όπως απαιτείται. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση σοβαρής (Βαθμού 3) ή απειλητικής για τη ζωή (Βαθμού 4) ανεπάρκειας των επινεφριδίων. Η παρακολούθηση της λειτουργίας των επινεφριδίων και των επιπέδων των ορμονών θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη υποκατάσταση κορτικοστεροειδών.
Σε περίπτωση συμπτωματικής υποφυσίτιδας Βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά ορμονική υποκατάσταση, όπως απαιτείται. Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης σε περίπτωση που πιθανολογείται οξεία φλεγμονή της υπόφυσης. Μόλις σημειωθεί βελτίωση, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή (Βαθμού 4) υποφυσίτιδας. Η παρακολούθηση της λειτουργίας της υπόφυσης και των επιπέδων των ορμονών θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση.
Σε περίπτωση συμπτωματικού διαβήτη, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά υποκατάσταση ινσουλίνης, όπως απαιτείται. Η παρακολούθηση των επιπέδων του σακχάρου στο αίμα θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη υποκατάσταση ινσουλίνης. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή διαβήτη.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος
Κατά τη θεραπεία με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και, λιγότερο συχνά με το nivolumab ως μονοθεραπεία έχει παρατηρηθεί σοβαρό εξάνθημα (βλέπε παράγραφο 4.8). Η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση εμφάνισης εξανθήματος Βαθμού 3 και να διακόπτεται σε περίπτωση εμφάνισης εξανθήματος Βαθμού 4. Το σοβαρό εξάνθημα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση υψηλής δόσης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.
Έχουν παρατηρηθεί σπάνια περιστατικά SJS και TEN, ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρο έκβαση. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα ή σημεία SJS ή TEN, η θεραπεία με το nivolumab ή με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να παραπέμπεται σε εξειδικευμένη μονάδα για αξιολόγηση και θεραπεία. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή TEN με τη χρήση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, συνιστάται η οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του nivolumab σε έναν ασθενή ο οποίος έχει εμφανίσει στο παρελθόν μία σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή δερματική ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη λήψη προηγούμενης θεραπείας με άλλους ανοσοδιεγερτικούς αντικαρκινικούς παράγοντες.
Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με nivolumab ή με συνδυασμό nivolumab και ipilimumab σε κλινικές μελέτες με όλες τις δόσεις και τύπους όγκων: παγκρεατίτιδα, ραγοειδίτιδα, απομυελίνωση, αυτοάνοση νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πάρεσης του προσωπικού και απαγωγού νεύρου), σύνδρομο Guillain-Barré, μυασθένεια Gravis, μυασθενικό σύνδρομο, άσηπτη μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, γαστρίτιδα, σαρκοείδωση, δωδεκαδακτυλίτιδα, μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα, σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis, ραβδομυόλυση και μυελίτιδα. Μετεγκριτικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου
Vogt-Koyanagi-Harada, υποπαραθυρεοειδισμού και μη λοιμώδους κυστίτιδας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Για τις πιθανολογούμενες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να πραγματοποιείται επαρκής αξιολόγηση προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Μόλις σημειωθεί βελτίωση, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης οποιασδήποτε σοβαρής, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας, καθώς και σε περίπτωση εμφάνισης οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας που είναι απειλητική για τη ζωή.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοτοξικότητας (μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα και ραβδομυόλυση) με το nivolumab ή με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρο έκβαση. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα μυοτοξικότητας, θα πρέπει να υποβάλλεται σε στενή παρακολούθηση και να παραπέμπεται σε ειδικό για αξιολόγηση και θεραπεία χωρίς καθυστέρηση. Με βάση τη βαρύτητα της μυοτοξικότητας, η χορήγηση του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2) και να ξεκινάει κατάλληλη θεραπεία.
Η διάγνωση της μυοκαρδίτιδας απαιτεί υψηλό δείκτη υποψίας. Οι ασθενείς με καρδιακά ή καρδιοπνευμονικά συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται για πιθανή μυοκαρδίτιδα. Εάν υπάρχει υποψία μυοκαρδίτιδας, θα πρέπει να ξεκινήσει άμεσα η χορήγηση μιας υψηλής δόσης στεροειδών (πρεδνιζόνη 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ή μεθυλπρεδνιζολόνη 1 έως 2 mg/kg/ημέρα) και η καρδιολογική αξιολόγηση με διαγνωστική επεξεργασία σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Όταν επιβεβαιωθεί η διάγνωση μυοκαρδίτιδας, η θεραπεία με το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).
Περιπτώσεις συνδρόμου αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis (που παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί με το nivolumab καθώς και με το nivolumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες. Η έγκαιρη αναγνώριση και η επιθετική διαχείριση είναι ουσιαστικής σημασίας για την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης νοσηρότητας και του κινδύνου θνησιμότητας.
Για σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας–μυοσίτιδας–μυασθένειας Gravis Βαθμού 3 ή 4, η θεραπεία με nivolumab ή με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να ξεκινά η χορήγηση κορτικοστεροειδών όπως ενδείκνυται κλινικά.
Για σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας–μυοσίτιδας–μυασθένειας Gravis Βαθμού 2, η θεραπεία με nivolumab ή με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να ξεκινά η χορήγηση κορτικοστεροειδών όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2). Μετά από βελτίωση, μπορεί να εξεταστεί η επανέναρξη του nivolumab μετά από
σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Εάν παρατηρηθεί επιδείνωση ή δεν υπάρξει βελτίωση παρά την έναρξη των κορτικοστεροειδών, η δόση τους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως ενδείκνυται
κλινικά και η θεραπεία με nivolumab ή με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας αναφέρθηκε απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς PD-1. Η θεραπεία με nivolumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης του συμπαγούς οργάνου στους αποδέκτες μοσχευμάτων.
Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να εξετάζεται η σχέση οφέλους της θεραπείας με nivolumab έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης του οργάνου.
Έχει παρατηρηθεί η εμφάνιση αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης (HLH) κατά τη χορήγηση nivolumab ως μονοδύναμης θεραπείας και τη χορήγηση nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab.
Πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις όταν το nivolumab χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ipilimumab. Εάν επιβεβαιωθεί η HLH, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και θα πρέπει να αρχίσει η θεραπεία για HLH.
Περιστατικά οξείας νόσου αντίδρασης του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD) και σχετιζόμενης με τη μεταμόσχευση θνητότητας (TRM) έχουν παρατηρηθεί κατά την παρακολούθηση ασθενών με κλασικό λέμφωμα Hodgkin που υποβάλλονται σε αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) μετά από προηγούμενη έκθεση στο nivolumab ενδοφλεβίως. Θα πρέπει να διενεργείται προσεκτική εξέταση των ενδεχόμενων οφελών από την HSCT και του πιθανώς αυξημένου κινδύνου εμφάνισης σχετιζόμενων με τη μεταμόσχευση επιπλοκών για κάθε επιμέρους περίπτωση. Σε ασθενείς που λάμβαναν ενδοφλέβια θεραπεία με nivolumab μετά από αλλογενή HSCT, έχουν αναφερθεί μετεγκριτικά περιπτώσεις ταχείας έναρξης και σοβαρής GVHD, ορισμένες εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες. Η θεραπεία με nivolumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρής GVHD και θανάτου σε ασθενείς που είχαν πριν υποβληθεί σε αλλογενή HSCT, ιδιαίτερα σε εκείνους με προηγούμενο ιστορικό GVHD. Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται το όφελος από τη θεραπεία με nivolumab έναντι του πιθανού κινδύνου.
Αντιδράσεις στην έγχυση (ενδοφλέβιο σκεύασμα)
Σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες του ενδοφλέβιου nivolumab ή του ενδοφλέβιου nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή αντίδρασης στην έγχυση, η έγχυση του ενδοφλέβιου nivolumab ή του ενδοφλέβιου nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Οι ασθενείς με ήπια ή μέτρια αντίδραση στην έγχυση μπορούν να λάβουν ενδοφλέβιο nivolumab ή ενδοφλέβιο nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab υπό στενή παρακολούθηση και υπό προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για την προφύλαξη έναντι αντιδράσεων στην έγχυση.
Προφυλάξεις ειδικές ως προς τη νόσο
Προχωρημένο μελάνωμα
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, αυτοάνοση νόσο και οι ασθενείς που είχαν λάβει συστηματικά ανοσοκατασταλτικά πριν από την ένταξη στη μελέτη αποκλείστηκαν από τις κεντρικές κλινικές μελέτες του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Οι ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα /μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα αποκλείστηκαν από τις κεντρικές κλινικές μελέτες του μελανώματος. Επιπλέον, από την μελέτη CA209037 αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν εμφανίσει ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4 που σχετιζόταν με anti-CTLA-4 θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Στη μελέτη CA209172 συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας 2 και μεταστάσεις στην αραχνοειδή μήνιγγα, οφθαλμικό μελάνωμα/μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα και αυτοάνοση νόσο που είχαν αντιμετωπιστεί, καθώς και ασθενείς που είχαν εμφανίσει ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3-4 που σχετιζόταν με προηγούμενη anti-CTLA-4 θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1). Ελλείψει δεδομένων, στους ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει συστηματική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά πριν από την ένταξη στη μελέτη και στους ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.
Σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab, αύξηση της PFS για το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab τεκμηριώνεται μόνο σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση PD-L1 στον όγκο. Η βελτίωση της OS ήταν παρόμοια ανάμεσα στο συνδυασμό nivolumab και ipilimumab και τη μονοθεραπεία με nivolumab σε ασθενείς με υψηλή έκφραση του PD-L1 στον όγκο (PD-L1 ≥ 1%). Πριν από την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού, συνιστάται οι γιατροί να αξιολογούν προσεκτικά τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενή και του όγκου, λαμβάνοντας υπόψη τα οφέλη και την τοξικότητα που έχουν παρατηρηθεί για το συνδυασμό σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).
Χρήση του nivolumab σε ασθενείς με μελάνωμα και ταχέως εξελισσόμενη νόσο
Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του nivolumab προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νόσο (βλέπε παράγραφο 5.1).
Επικουρική θεραπεία για το μελάνωμα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επικουρική θεραπεία των ασθενών με μελάνωμα με τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1):
-
ασθενείς με προηγούμενη αυτοάνοση νόσο και οποιαδήποτε πάθηση για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή (≥ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδυνάμου ημερησίως) ή άλλη ανοσοκατασταλτική φαρμακευτική αγωγή,
-
ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για το μελάνωμα (εκτός από τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, επικουρική ακτινοθεραπεία μετά από νευροχειρουργική εξαίρεση εστιών στο κεντρικό νευρικό σύστημα και προηγούμενη επικουρική θεραπεία με ιντερφερόνη που είχε ολοκληρωθεί σε διάστημα ≥ 6 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση),
-
ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντίσωμα anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ή anti CTLA-4 (συμπεριλαμβανομένου του ipilimumab ή
οποιουδήποτε άλλου αντισώματος ή φαρμάκου που στοχεύει ειδικά τα μονοπάτια συνδιέγερσης ή ελέγχου των Τ-κυττάρων),
-
συμμετέχοντες κάτω από την ηλικία των 18 ετών.
Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)
Θεραπεία του NSCLC μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας (Performance Status, PS) ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ή αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια καθώς και ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει συστηματική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά πριν από την ένταξη στη μελέτη αποκλείστηκαν από τις κεντρικές κλινικές μελέτες του NSCLC (βλέπε παραγράφους 4.5
και 5.1). Στη μελέτη CA209171 συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας 2 (βλ., παράγραφο 5.1). Ελλείψει δεδομένων, στους ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και στους ασθενείς οι
οποίοι είχαν λάβει συστηματική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά πριν από την ένταξη στη μελέτη, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.
Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του nivolumab προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία σε ασθενείς με χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά και/ή επιθετική νόσο. Στον NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός θανάτων εντός διαστήματος 3 μηνών με το nivolumab σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη. Οι παράγοντες που σχετίζονται με τους πρώιμους θανάτους ήταν οι χειρότεροι προγνωστικοί παράγοντες και/ή η πιο επιθετική νόσος σε συνδυασμό με χαμηλή ή καθόλου έκφραση του PD-L1 στον όγκο (βλέπε παράγραφο 5.1).
Νεοεπικουρική θεραπεία του NSCLC
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, μη χειρουργήσιμη ή μεταστατική νόσο, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία για εξαιρέσιμη νόσο ή οι οποίοι είχαν γνωστές μεταλλάξεις του EGFR ή μεταθέσεις ALK αποκλείστηκαν από την κύρια μελέτη στη νεοεπικουρική θεραπεία του εξαιρέσιμου NSCLC (βλ. παράγραφο 5.1).
Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία του NSCLC
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, μη χειρουργήσιμη ή μεταστατική νόσο, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία για εξαιρέσιμη νόσο ή οι οποίοι είχαν μεταλλάξεις
του EGFR ή γνωστές μεταθέσεις ALK, ή οι οποίοι είχαν εγκεφαλική μετάσταση αποκλείστηκαν από την κύρια μελέτη στη νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία του NSCLC (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Νεφροκυτταρικός καρκίνος (RCC)
Nivolumab ή nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab
Οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό συνυπαρχουσών μεταστάσεων στον εγκέφαλο, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του nivolumab ή του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.
Nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib
Οι ασθενείς με οποιαδήποτε ενεργή εγκεφαλική μετάσταση, αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Κατά τη χορήγηση του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, έχουν αναφερθεί υψηλότερες συχνότητες αύξησης των επιπέδων των ALT και AST Βαθμού 3 και 4 σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένο RCC (βλ. παράγραφο 4.8). Τα ηπατικά ένζυμα θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη και περιοδικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να ακολουθούνται οι κατευθυντήριες οδηγίες ιατρικής αντιμετώπισης και για τα δύο φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.2 και ανατρέξτε στην ΠΧτΠ του cabozantinib).
Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συστηματική ανοσοκαταστολή ή καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα ή των σιελογόνων αδένων ως εστία του πρωτοπαθούς όγκου αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη του SCCHN (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού
οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.
Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του nivolumab προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία σε ασθενείς με χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά και/ή επιθετική νόσο. Στον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός
θανάτων εντός διαστήματος 3 μηνών με το nivolumab σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη. Οι παράγοντες που σχετίστηκαν με πρώιμους θανάτους ήταν η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, η ταχέως εξελισσόμενη νόσος κατά τη διάρκεια προηγούμενης θεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα και η υψηλή νεοπλασματική επιβάρυνση.
Ουροθηλιακό καρκίνωμα
Θεραπεία του προχωρημένου ουροθηλιακού καρκινώματος
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συστηματική ανοσοκαταστολή αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του ουροθηλιακού καρκινώματος (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Επικουρική θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥2 (εκτός από τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας 2 που δεν έχουν λάβει νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη και δεν θεωρούνται κατάλληλοι για λήψη επικουρικής χημειοθεραπείας με σισπλατίνη), ενδείξεις νόσου μετά από χειρουργική επέμβαση, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συστηματική ανοσοκαταστολή αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη της επικουρικής θεραπείας του ουροθηλιακού καρκινώματος (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Ορθοκολικός καρκίνος με dMMR ή MSI-H (CRC)
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη του μεταστατικού CRC με dMMR ή
MSI-H (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC)
Πρώτης γραμμής θεραπεία του OSCC
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, οποιοδήποτε ιστορικό συνυπαρχουσών εγκεφαλικών μεταστάσεων, ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής ή οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας ή συριγγίου λόγω εμφανούς διήθησης του όγκου σε όργανα παρακείμενα στον όγκο του οισοφάγου αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη του OSCC (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Θεραπεία του OSCC μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής
Η πλειοψηφία των διαθέσιμων κλινικών δεδομένων στο καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων προέρχεται από ασθενείς ασιατικής καταγωγής (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, εγκεφαλικές μεταστάσεις που ήταν συμπτωματικές ή έχρηζαν θεραπείας, εμφανή διήθηση του όγκου σε όργανα παρακείμενα στον οισοφάγο (π.χ., στην αορτή ή στην αναπνευστική οδό), ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, ή ιατρικές παθήσεις που έχρηζαν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη στο OSCC (βλ. παράγραφο 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του nivolumab πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με OSCC. Εντός 2,5 μηνών μετά την τυχαιοποίηση παρατηρήθηκε υψηλότερος αριθμός θανάτων με το nivolumab σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Δεν εντοπίστηκαν συγκεκριμένοι παράγοντες που σχετίζονται με τους πρώιμους θανάτους (βλ. παράγραφο 5.1).
Επικουρική θεραπεία για καρκίνο του οισοφάγου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, οι οποίοι δεν έλαβαν συγχορηγούμενη χημειοακτινοθεραπεία (CRT) πριν από τη χειρουργική επέμβαση, με εξαιρέσιμη νόσο σταδίου IV, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη για τον καρκίνο του οισοφάγου και της γαστροοισοφαγικής συμβολής (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής ή του οισοφάγου
Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ECOG ≥ 2, μη αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ενεργή, γνωστή ή πιθανολογούμενη αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη για το αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της GEJ ή του οισοφάγου (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Οι ασθενείς με γνωστή HER2-θετική κατάσταση αποκλείστηκαν από τη μελέτη CA209649. Στη μελέτη επετράπη να ενταχθούν ασθενείς με απροσδιόριστη κατάσταση, οι οποίοι αντιπροσώπευαν το 40,3% των ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1).
Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)
Οι ασθενείς που είχαν αρχική βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2, προηγούμενη μεταμόσχευση ήπατος, ηπατική νόσο Child-Pugh C, ιστορικό συνυπαρχουσών μεταστάσεων στον εγκέφαλο, ιστορικό ηπατικής εγκεφαλοπάθειας (εντός 12 μηνών από την τυχαιοποίηση), κλινικά σημαντικό ασκίτη, λοίμωξη από τον ιό HIV, ή ενεργή συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), ή από HBV και τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV), ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη στο HCC (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για ασθενείς με HCC και βαθμολογία Child-Pugh B. Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab ακολουθούμενο από nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.
Στο HCC, παρατηρήθηκε υψηλότερος αριθμός θανάτων εντός 6 μηνών με το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε σύγκριση με το lenvatinib ή το sorafenib. Ο υψηλότερος κίνδυνος θανάτου ενδεχομένως να συνδέεται με τα φτωχά προγνωστικά χαρακτηριστικά. Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τους αυτόν τον κίνδυνο προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς με φτωχότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά.
Το OPDIVO περιέχει πολυσορβικό 80 (E433)
Αυτό το φάρμακο περιέχει 1,25 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 2,5 ml και 2,5 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 5 ml που ισοδυναμούν με 5 mg/10 ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Κάρτα ασθενούς
Όλοι οι ιατροί που συνταγογραφούν το OPDIVO πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τις πληροφορίες για τον ιατρό και τις κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης. Ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να συζητά με τον ασθενή σχετικά με τους κινδύνους της θεραπείας με το OPDIVO. Στον ασθενή θα παρέχεται η κάρτα ασθενούς με κάθε συνταγή.
Το nivolumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα για το οποίο δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης. Καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν μεταβολίζονται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή άλλα ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα, η αναστολή ή η επαγωγή αυτών των ενζύμων από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του nivolumab.
Άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Συστηματική ανοσοκαταστολή
Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικών στην αρχή, πριν από την έναρξη του nivolumab, πρέπει να αποφεύγεται καθώς υπάρχει το ενδεχόμενο να επηρεάσουν τη φαρμακοδυναμική δράση. Ωστόσο, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστηματικά κορτικοστεροειδή και άλλα ανοσοκατασταλτικά μετά από την έναρξη του nivolumab για την αντιμετώπιση σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι η συστηματική ανοσοκαταστολή μετά από την έναρξη θεραπείας με nivolumab δεν φαίνεται να αποκλείει την ανταπόκριση στο nivolumab.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του nivolumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει εμβρυϊκή τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG4 διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα και το nivolumab είναι μια IgG4. Επομένως, το nivolumab έχει τη δυνατότητα να περάσει από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Δεν συνιστάται η χρήση του nivolumab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου.
Αποτελεσματική αντισύλληψη θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τουλάχιστον 5 μήνες μετά από την τελευταία δόση του nivolumab.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το nivolumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με nivolumab λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης του nivolumab στη γονιμότητα. Επομένως, είναι άγνωστη η επίδραση του nivolumab στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.
ν
Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Λόγω ενδεχόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η κόπωση (βλέπε παράγραφο 4.8), θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων έως ότου βεβαιωθούν ότι το nivolumab δεν τους επηρεάζει δυσμενώς.
Το nivolumab ως μονοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2)
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων του nivolumab χορηγούμενου ενδοφλεβίως ως μονοθεραπεία σε όλους τους τύπους όγκων (n = 4.646) με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης που κυμαινόταν από 2,3 έως 28 μήνες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν κόπωση (44%), μυοσκελετικός πόνος (28%), διάρροια (26%), εξάνθημα (24%), βήχας (22%), ναυτία (22%), κνησμός (19%),
μειωμένη όρεξη (17%), αρθραλγία (17%), δυσκοιλιότητα (16%), δύσπνοια (16%), κοιλιακό άλγος
(15%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (15%), πυρεξία (13%), κεφαλαλγία (13%), αναιμία (13%) και έμετος (12%). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης (Βαθμού 1 ή 2). Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 ήταν 44%, ενώ το 0,3% των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών αποδόθηκε στο φάρμακο της μελέτης. Με μία κατ’ ελάχιστον παρακολούθηση για 63 μήνες στον NSCLC δεν επισημάνθηκαν νέα στοιχεία ως προς την ασφάλεια.
Η ασφάλεια του nivolumab χορηγούμενου υποδορίως ήταν παρόμοια με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ενδοφλέβιου nivolumab, με πρόσθετη ανεπιθύμητη ενέργεια την αντίδραση στο σημείο της ένεσης [7% στο σκέλος του υποδόριου nivolumab (n = 247) έναντι 0% στο σκέλος του ενδοφλέβιου nivolumab (n = 245)].
Περιληπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab (n = 4.646) παρουσιάζονται στον Πίνακα 12. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με βάση την κατηγορία συστήματος οργάνων και τη συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα μετεγκριτικά δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 12: Ανεπιθύμητες ενέργειες με τη μονοθεραπεία με nivolumab
| Μονοθεραπεία με nivolumab | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Πολύ συχνές | λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος |
| Συχνές | πνευμονίαα, βρογχίτιδα |
| Σπάνιες | άσηπτη μηνιγγίτιδα |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων) | |
| Σπάνιες | ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα (λεμφαδενίτιδα Kikuchi) |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | λεμφοπενίαβ, αναιμίαβ,θ, λευκοπενίαβ, ουδετεροπενίαα,β, θρομβοπενίαβ |
| Όχι συχνές | ηωσινοφιλία |
| Μη γνωστής συχνότητας | αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Συχνές | αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών), υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης) |
| Όχι συχνές | σαρκοείδωση |
| Μη γνωστής συχνότητας | απόρριψη του μοσχεύματος συμπαγούς οργάνουστ |
| Μονοθεραπεία με nivolumab | |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | |
| Συχνές | υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα |
| Όχι συχνές | ανεπάρκεια των επινεφριδίωνι, υποϋποφυσισμός, υποφυσίτιδα, σακχαρώδης διαβήτης |
| Σπάνιες | διαβητική κετοξέωση, υποπαραθυρεοειδισμός |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | μειωμένη όρεξη, υπεργλυκαιμίαβ |
| Συχνές | αφυδάτωση, μειωμένο σωματικό βάρος, υπογλυκαιμίαβ |
| Όχι συχνές | μεταβολική οξέωση |
| Μη γνωστής συχνότητας | σύνδρομο λύσης όγκουζ |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | κεφαλαλγία |
| Συχνές | περιφερική νευροπάθεια, ζάλη |
| Όχι συχνές | πολυνευροπάθεια, αυτοάνοση νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πάρεσης του προσωπικού νεύρου και του απαγωγού νεύρου), σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravisιδ |
| Σπάνιες | σύνδρομο Guillain-Barré, απομυελίνωση, μυασθενικό σύνδρομο, εγκεφαλίτιδαα,ια, οπτική νευρίτιδα |
| Μη γνωστής συχνότητας | μυελίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της εγκάρσιας μυελίτιδας) |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |
| Συχνές | θαμπή όραση, ξηροφθαλμία |
| Όχι συχνές | ραγοειδίτιδα |
| Μη γνωστής συχνότητας | σύνδρομο Vogt-Koyanagi-Haradaστ |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Συχνές | ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή |
| Όχι συχνές | μυοκαρδίτιδαα, περικαρδιακές διαταραχέςη, αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής αρρυθμίας) |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Συχνές | υπέρταση |
| Σπάνιες | αγγειίτιδα |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |
| Πολύ συχνές | δύσπνοιαα, βήχας |
| Συχνές | πνευμονίτιδαα, υπεζωκοτική συλλογή |
| Όχι συχνές | διήθηση πνεύμονα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | διάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα |
| Συχνές | κολίτιδαα, στοματίτιδα, ξηροστομία |
| Όχι συχνές | παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα |
| Σπάνιες | δωδεκαδακτυλικό έλκος, εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια, κοιλιοκάκη |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | ηπατίτιδα, χολόσταση |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | εξάνθημαγ, κνησμός |
| Συχνές | λεύκη, ξηροδερμία, ερύθημα, αλωπεκία |
| Όχι συχνές | ψωρίαση, ροδόχρους ακμή, πολύμορφο ερύθημα, κνίδωση |
| Σπάνιες | τοξική επιδερμική νεκρόλυσηα,δ, σύνδρομο Stevens-Johnsonα |
| Μη γνωστής συχνότητας | σκληρυντικός λειχήναςζ, άλλες διαταραχές τύπου λειχήνα |
| Μονοθεραπεία με nivolumab | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | μυοσκελετικός πόνοςε, αρθραλγία |
| Συχνές | αρθρίτιδα |
| Όχι συχνές | ρευματική πολυμυαλγία |
| Σπάνιες | σύνδρομο Sjogren, μυοπάθεια, μυοσίτιδα (συμπεριλαμβανομένης πολυμυοσίτιδας)α, ραβδομυόλυσηα,δ |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Συχνές | νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής βλάβης)α |
| Σπάνιες | διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα, μη λοιμώδης κυστίτιδα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | κόπωση, πυρεξία |
| Συχνές | άλγος, θωρακικό άλγος, οίδημαιβ, αντίδραση στο σημείο της ένεσηςιγ |
| Διερευνήσειςβ | |
| Πολύ συχνές | αυξημένη AST, υπονατριαιμία, υπολευκωματιναιμία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, αυξημένη κρεατινίνη, αυξημένη ALT, αυξημένη λιπάση, υπερκαλιαιμία, αυξημένη αμυλάση, υπασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία |
| Συχνές | αυξημένη ολική χολερυθρίνη, υπερνατριαιμία, υπερμαγνησιαιμία |
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 12 μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως μόνο στο nivolumab αλλά ενδέχεται να εμπερικλείουν συνεισφορές της υποκείμενης νόσου.
α Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά σε κλινικές μελέτες που έχουν ολοκληρωθεί ή βρίσκονται σε εξέλιξη.
β Οι συχνότητες των εργαστηριακών όρων αντιπροσωπεύουν την αναλογία των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση των εργαστηριακών μετρήσεων από την έναρξη της μελέτης. Ανατρέξτε παρακάτω στην παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές».
γ Το εξάνθημα αποτελεί σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα, το θυλακιώδες εξάνθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα, το ιλαροειδές εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το φλυκταινώδες εξάνθημα, το κυστικό εξάνθημα, το αποφολιδωτικό εξάνθημα, τη δερματίτιδα, την ομοιάζουσα με ακμή δερματίτιδα, την αλλεργική δερματίτιδα, την ατοπική δερματίτιδα, την πομφολυγώδη δερματίτιδα, την αποφολιδωτική δερματίτιδα, την δερματίτιδα που μοιάζει με ψωρίαση, το φαρμακευτικό εξάνθημα και το πεμφιγοειδές.
δ Αναφέρθηκε επίσης σε μελέτες εκτός του συγκεντρωτικού συνόλου δεδομένων. Η συχνότητα βασίζεται στην έκθεση σε ολόκληρο το πρόγραμμα.
ε Ο μυοσκελετικός πόνος αποτελεί ένα σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει οσφυαλγία, οστικό πόνο, μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, μυοσκελετική δυσανεξία, μυαλγία, μεσοπλεύρια μυαλγία, αυχεναλγία, άλγος στα άκρα και άλγος σπονδυλικής στήλης.
στ Μετεγκριτικό συμβάν (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
ζ Έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και μετεγκριτικά.
η Οι περικαρδιακές διαταραχές αποτελούν ένα σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει περικαρδίτιδα, περικαρδιακή συλλογή, καρδιακό επιπωματισμό και σύνδρομο Dressler.
θ Η αναιμία αποτελεί σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων αιτιολογιών, την αιμολυτική αναιμία και την αυτοάνοση αναιμία, τη μειωμένη αιμοσφαιρίνη, τη σιδηροπενική αναιμία και τον μειωμένο αριθμό ερυθροκυττάρων.
ι Περιλαμβάνει επινεφριδιακή ανεπάρκεια, οξεία φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια και δευτεροπαθή ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων.
ια Περιλαμβάνει εγκεφαλίτιδα και μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα.
ιβ Το οίδημα αποτελεί σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει γενικευμένο οίδημα, περιφερικό οίδημα, περιφερική διόγκωση και διόγκωση.
ιγ Έχει αναφερθεί σε μελέτη εκτός της συγκεντρωτικής ομάδας δεδομένων (σχετιζόμενη με υποδόρια ένεση). Η συχνότητα βασίζεται στην έκθεση στο ενέσιμο διάλυμα OPDIVO στη μελέτη CA20967T και περιλαμβάνει ερύθημα στο σημείο της ένεσης, πόνο στο σημείο χορήγησης, οίδημα στο σημείο της ένεσης, πόνο στο σημείο της ένεσης, ερύθημα στο σημείο χορήγησης, εξάνθημα στο σημείο χορήγησης, αποχρωματισμό στο σημείο της ένεσης, φλεγμονή στο σημείο της ένεσης και κνησμό στο σημείο της ένεσης.
ιδ Περιπτώσεις συνδρόμου αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis (που παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί με το nivolumab καθώς και με το nivolumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4).
Το nivolumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.2)
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Κατά τη χορήγηση του nivolumab σε συνδυασμό, ανατρέξτε στην ΠΧτΠ των άλλων θεραπευτικών παραγόντων για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με το προφίλ ασφάλειας, πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία)
Στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων από τη χορήγηση του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) σε όλους τους τύπους όγκων (n = 2.626), με ελάχιστη παρακολούθηση που κυμαινόταν από 6 έως 47 μήνες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν
κόπωση (47%), διάρροια (35%), εξάνθημα (37%), ναυτία (27%), κνησμός (29%), μυοσκελετικός
πόνος (26%), πυρεξία (23%), μειωμένη όρεξη (22%), βήχας (21%), κοιλιακό άλγος (18%),
έμετος (18%), δυσκοιλιότητα (18%), αρθραλγία (18%), δύσπνοια (17%), υποθυρεοειδισμός (16%),
κεφαλαλγία (15%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (13%), οίδημα (13%) και ζάλη (10%). Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 ήταν 66% για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), ενώ το 1,0% των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών αποδόθηκε στο φάρμακο της μελέτης. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με
nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg για μελάνωμα, αναφέρθηκαν
κόπωση (62%), εξάνθημα (57%), διάρροια (52%), ναυτία (42%), κνησμός (40%), πυρεξία (36%) και κεφαλαλγία (26%) σε ποσοστό επίπτωσης ≥ 10% υψηλότερο από τα ποσοστά επίπτωσης που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 360 mg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg και χημειοθεραπεία για NSCLC, αναφέρθηκαν αναιμία (32%) και ουδετεροπενία (15%) σε ποσοστό επίπτωσης ≥ 10% υψηλότερο από τα ποσοστά επίπτωσης που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία).
Nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία
Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων του nivolumab 240 mg χορηγούμενου κάθε 2 εβδομάδες ή 360 mg χορηγούμενου κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε όλους τους τύπους όγκων (n = 1.800), με ελάχιστη παρακολούθηση που κυμαινόταν από 7,4 έως 23,6 μήνες ή κατόπιν 3 κύκλων θεραπείας για εξαιρέσιμο NSCLC, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν
ναυτία (48%), κόπωση (40%), περιφερική νευροπάθεια (33%), μειωμένη όρεξη (31%), δυσκοιλιότητα
(31%), διάρροια (28%), έμετος (24%), εξάνθημα (19%), κοιλιακό άλγος (18%), στοματίτιδα (18%), μυοσκελετικός πόνος (18%), πυρεξία (16%), βήχας (13%), οίδημα (συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος) (12%) και κνησμός (11%). Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 ήταν 69% για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ενώ το 1,2% των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών αποδόθηκε στο nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 6,14 μήνες (95% CI: 5,78, 6,60) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Για τον εξαιρέσιμο NSCLC, ενενήντα τρία τοις εκατό (93%) των ασθενών έλαβαν
3 κύκλους θεραπείας με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib
Στο σύνολο δεδομένων του ενδοφλέβιου σκευάσματος nivolumab 240 mg κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με cabozantinib 40 mg μία φορά την ημέρα στο RCC (n = 320), με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 16,0 μηνών, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν διάρροια (64,7%), κόπωση (51,3%), σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (40,0%), στοματίτιδα (38,8%),
μυοσκελετικός πόνος (37,5%), υπέρταση (37,2%), εξάνθημα (36,3%), υποθυρεοειδισμός (35,6%),
μειωμένη όρεξη (30,3%), ναυτία (28,8%), κοιλιακό άλγος (25,0%), δυσγευσία (23,8%), λοίμωξη του
ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (20,6%), βήχας (20,6%), κνησμός (20,6%), αρθραλγία (19,4%),
έμετος (18,4%), δυσφωνία (17,8%), κεφαλαλγία (16,3%), δυσπεψία (15,9%), ζάλη (14,1%),
δυσκοιλιότητα (14,1%), πυρεξία (14,1%), οίδημα (13,4%), μυϊκοί σπασμοί (12,2%), δύσπνοια
(11,6%), πρωτεϊνουρία (10,9%) και υπερθυρεοειδισμός (10,0%). Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 ήταν 78%, ενώ το 0,3% των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών αποδόθηκε στο φάρμακο της μελέτης.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία)
(n = 2.626), nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (n = 1.800) και nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib (n = 320) παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100),
σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα μετεγκριτικά δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 13: Ανεπιθύμητες ενέργειες με nivolumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες
| Σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) | Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία | Σε συνδυασμό με cabozantinib | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Πολύ συχνές | λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | |
| Συχνές | πνευμονία, βρογχίτιδα, επιπεφυκίτιδα | λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, πνευμονίαα | πνευμονία |
| Σπάνιες | άσηπτη μηνιγγίτιδα | ||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | αναιμίαβ,ι, θρομβοπενίαβ, λευκοπενίαβ, λεμφοπενίαβ, ουδετεροπενίαβ | ουδετεροπενίαβ, αναιμίαβ,ι, λευκοπενίαβ, λεμφοπενίαβ, θρομβοπενίαβ | αναιμίαβ, θρομβοπενίαβ, λευκοπενίαβ, λεμφοπενίαβ, ουδετεροπενίαβ |
| Συχνές | ηωσινοφιλία | εμπύρετη ουδετεροπενίαα | ηωσινοφιλία |
| Όχι συχνές | εμπύρετη ουδετεροπενία | ηωσινοφιλία | |
| Μη γνωστής συχνότητας | αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Συχνές | αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών), υπερευαισθησία | υπερευαισθησία, αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών) | υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης) |
| Όχι συχνές | υπερευαισθησία, αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση | ||
| Σπάνιες | σαρκοείδωση | ||
| Μη γνωστής συχνότητας | απόρριψη του μοσχεύματος συμπαγούς οργάνουζ | ||
| Σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) | Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία | Σε συνδυασμό με cabozantinib | |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | υποθυρεοειδισμός | υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός | |
| Συχνές | υπερθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα, ανεπάρκεια των επινεφριδίων, υποφυσίτιδα, υποϋποφυσισμός, σακχαρώδης διαβήτης | υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, σακχαρώδης διαβήτης | ανεπάρκεια των επινεφριδίων |
| Όχι συχνές | διαβητική κετοξέωση | ανεπάρκεια των επινεφριδίων, θυρεοειδίτιδα, υποϋποφυσισμός, υποφυσίτιδα | υποφυσίτιδα, θυρεοειδίτιδα |
| Σπάνιες | υποπαραθυρεοειδισμός | ||
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | μειωμένη όρεξη, υπεργλυκαιμίαβ, υπογλυκαιμίαβ | μειωμένη όρεξη, υπεργλυκαιμίαβ, υπογλυκαιμίαβ | μειωμένη όρεξη, υπογλυκαιμίαβ, υπεργλυκαιμίαβ, μειωμένο σωματικό βάρος |
| Συχνές | αφυδάτωση, υπολευκωματιναιμία, υποφωσφοραιμία, μειωμένο σωματικό βάρος | υπολευκωματιναιμία, υποφωσφοραιμία, | αφυδάτωση |
| Όχι συχνές | μεταβολική οξέωση | ||
| Σπάνιες | σύνδρομο λύσης όγκου | ||
| Μη γνωστής συχνότητας | σύνδρομο λύσης όγκουη | ||
| Σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) | Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία | Σε συνδυασμό με cabozantinib | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | κεφαλαλγία | περιφερική νευροπάθεια | δυσγευσία, ζάλη, κεφαλαλγία |
| Συχνές | ζάλη, περιφερική νευροπάθεια | παραισθησία, ζάλη, κεφαλαλγία | περιφερική νευροπάθεια |
| Όχι συχνές | πολυνευροπάθεια, παράλυση περονιαίου νεύρου, αυτοάνοση νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πάρεσης του προσωπικού και του απαγωγού νεύρου), εγκεφαλίτιδα, μυασθένεια Gravis, σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravisιβ | σύνδρομο Guillain-Barré | αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré, μυασθενικό σύνδρομο |
| Σπάνιες | σύνδρομο Guillain-Barré, νευρίτιδα, μυελίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της εγκάρσιας μυελίτιδας), οπτική νευρίτιδα | εγκεφαλίτιδα, σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravisιβ | |
| Μη γνωστής συχνότητας | μυελίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της εγκάρσιας μυελίτιδας), οπτική νευρίτιδα | Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravisιβ | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |||
| Συχνές | εμβοές | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||
| Συχνές | θαμπή όραση, ξηροφθαλμία | ξηροφθαλμία, θαμπή όραση | ξηροφθαλμία, θαμπή όραση |
| Όχι συχνές | ραγοειδίτιδα, επισκληρίτιδα | ραγοειδίτιδα | ραγοειδίτιδα |
| Σπάνιες | σύνδρομοVogt-Koyanagi-Harada | ||
| Καρδιακές διαταραχές | |||
| Συχνές | ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή | ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή | κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία |
| Όχι συχνές | μυοκαρδίτιδαα, αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής αρρυθμίας)α, βραδυκαρδία | μυοκαρδίτιδα | μυοκαρδίτιδα |
| Μη γνωστής συχνότητας | περικαρδιακές διαταραχέςθ | ||
| Αγγειακές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | υπέρταση | ||
| Συχνές | υπέρταση | θρόμβωσηα,ια, υπέρταση, αγγειίτιδα | θρόμβωσηια |
| Σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) | Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία | Σε συνδυασμό με cabozantinib | |
| Αναπνευστικές. θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |||
| Πολύ συχνές | βήχας, δύσπνοια | βήχας | δυσφωνία, δύσπνοια, βήχας |
| Συχνές | πνευμονίτιδαα, πνευμονική εμβολήα, υπεζωκοτική συλλογή | πνευμονίτιδαα, δύσπνοια | πνευμονίτιδα, πνευμονική εμβολή, υπεζωκοτική συλλογή, επίσταξη |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | διάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα | διάρροιαα, στοματίτιδα, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα | διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία |
| Συχνές | κολίτιδαα, παγκρεατίτιδα, στοματίτιδα, γαστρίτιδα, ξηροστομία | κολίτιδα, ξηροστομία | κολίτιδα, γαστρίτιδα, άλγος του στόματος, ξηροστομία, αιμορροΐδες |
| Όχι συχνές | δωδεκαδακτυλίτιδα | παγκρεατίτιδα | παγκρεατίτιδα, διάτρηση του λεπτού εντέρουα, γλωσσοδυνία |
| Σπάνιες | διάτρηση του εντέρουα, εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια, κοιλιοκάκη | ||
| Μη γνωστής συχνότητας | εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια, κοιλιοκάκη | εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια, κοιλιοκάκη | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |||
| Συχνές | ηπατίτιδα | ηπατίτιδα | |
| Όχι συχνές | ηπατίτιδα | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Πολύ συχνές | εξάνθημαγ, κνησμός | εξάνθημαγ, κνησμός | σύνδρομοπαλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, εξάνθημαγ, κνησμός |
| Συχνές | αλωπεκία, λεύκη, κνίδωση, ξηροδερμία, ερύθημα | σύνδρομοπαλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, υπέρχρωση δέρματος, αλωπεκία, ξηροδερμία, ερύθημα | αλωπεκία, ξηροδερμία, ερύθημα, αλλαγή χρώματος τριχών |
| Όχι συχνές | σύνδρομο Stevens-Johnson,πολύμορφο ερύθημα, ψωρίαση, άλλες διαταραχές τύπου λειχήναδ | ψωρίαση, κνίδωση | |
| Σπάνιες | τοξική επιδερμική νεκρόλυσηα,ε, σκληρυντικός λειχήνας | ||
| Μη γνωστής συχνότητας | σκληρυντικός λειχήνας, άλλες διαταραχές τύπου λειχήνα | ||
| Σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) | Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία | Σε συνδυασμό με cabozantinib | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Πολύ συχνές | μυοσκελετικός πόνοςστ, αρθραλγία | μυοσκελετικός πόνοςστ | μυοσκελετικός πόνοςστ, αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί |
| Συχνές | μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή αδυναμία, αρθρίτιδα | αρθραλγία, μυϊκή αδυναμία | αρθρίτιδα |
| Όχι συχνές | ρευματική πολυμυαλγία, μυοπάθεια, μυοσίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της πολυμυοσίτιδας)α | μυοπάθεια, οστεονέκρωση της γνάθου, συρίγγιο | |
| Σπάνιες | σπονδυλοαρθροπάθεια, σύνδρομο Sjogren, ραβδομυόλυσηα | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |||
| Πολύ συχνές | πρωτεϊνουρία | ||
| Συχνές | νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής βλάβης)α | νεφρική ανεπάρκειαα | νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική βλάβη |
| Όχι συχνές | διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα, νεφρίτιδα | μη λοιμώδης κυστίτιδα, νεφρίτιδα | νεφρίτιδα |
| Σπάνιες | μη λοιμώδης κυστίτιδα | μη λοιμώδης κυστίτιδαη | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Πολύ συχνές | κόπωση, πυρεξία, οίδημα (συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος) | κόπωση, πυρεξία, οίδημα (συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος) | κόπωση, πυρεξία, οίδημα |
| Συχνές | θωρακικό άλγος, άλγος, ρίγη | αίσθημα κακουχίας | άλγος, θωρακικό άλγος |
| Διερευνήσεις | |||
| Πολύ συχνές | αυξημένη αλκαλική φωσφατάσηβ, αυξημένη ASTβ, αυξημένη ALTβ, αυξημένη ολική χολερυθρίνηβ, αυξημένη κρεατινίνηβ, αυξημένη αμυλάσηβ, αυξημένη λιπάσηβ, υπονατριαιμίαβ, υπερκαλιαιμίαβ, υποκαλιαιμίαβ, υπερασβεστιαιμίαβ, υπασβεστιαιμίαβ, υπομαγνησιαιμίαβ | υπασβεστιαιμίαβ, αυξημένη AST β, αυξημένη ALTβ, υπονατριαιμίαβ, αυξημένη αμυλάσηβ, υπομαγνησιαιμίαβ, αυξημένη αλκαλική φωσφατάσηβ, υποκαλιαιμίαβ, αυξημένη κρεατινίνηβ, αυξημένη λιπάσηβ, υπερκαλιαιμίαβ, αυξημένη ολική χολερυθρίνηβ | αυξημένη αλκαλική φωσφατάσηβ, αυξημένη ALTβ, αυξημένη ASTβ, αυξημένη ολική χολερυθρίνηβ, αυξημένη κρεατινίνηβ, αυξημένη αμυλάσηβ, αυξημένη λιπάσηβ, υποκαλιαιμίαβ, υπομαγνησιαιμίαβ, υπονατριαιμίαβ, υπασβεστιαιμίαβ, υπερασβεστιαιμίαβ, υποφωσφοραιμίαβ, υπερκαλιαιμίαβ, υπερμαγνησιαιμίαβ, υπερνατριαιμίαβ |
| Συχνές | υπερνατριαιμίαβ, υπερμαγνησιαιμίαβ, αυξημένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνη, αυξημένηγ-γλουταμυλτρανσφεράση | υπερνατριαιμίαβ, υπερασβεστιαιμίαβ, υπερμαγνησιαιμίαβ | αυξημένη χοληστερόλη αίματος, υπερτριγλυκεριδαιμία |
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 13 μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως στο nivolumab χορηγούμενο μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες, αλλά ενδέχεται να εμπερικλείουν συνεισφορές της υποκείμενης νόσου ή του φαρμακευτικού προϊόντος που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό.
α Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά σε κλινικές μελέτες που έχουν ολοκληρωθεί ή βρίσκονται σε εξέλιξη.
β Οι συχνότητες των εργαστηριακών όρων αντιπροσωπεύουν την αναλογία των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση των εργαστηριακών μετρήσεων από την έναρξη της μελέτης. Ανατρέξτε παρακάτω στην παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές».
γ Το εξάνθημα αποτελεί σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα, το θυλακιώδες εξάνθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα, το ιλαροειδές εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το φλυκταινώδες εξάνθημα, το βλατιδολεπιδώδες εξάνθημα, το κυστικό εξάνθημα, το γενικευμένο εξάνθημα, το αποφολιδωτικό εξάνθημα, τη δερματίτιδα, την ομοιάζουσα με ακμή δερματίτιδα, την αλλεργική δερματίτιδα, την ατοπική δερματίτιδα, την πομφολυγώδη δερματίτιδα, την αποφολιδωτική δερματίτιδα, τη δερματίτιδα που μοιάζει με ψωρίαση, το φαρμακευτικό εξάνθημα, το οζώδες εξάνθημα και το πεμφιγοειδές.
δ Οι διαταραχές τύπου λειχήνα αποτελούν σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει τη λειχηνοειδή κεράτωση και τον ομαλό λειχήνα.
ε Αναφέρθηκε επίσης σε μελέτες εκτός του συγκεντρωτικού συνόλου δεδομένων. Η συχνότητα βασίζεται στην έκθεση σε ολόκληρο το πρόγραμμα.
στ Ο μυοσκελετικός πόνος αποτελεί ένα σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει οσφυαλγία, οστικό πόνο, μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, μυοσκελετική δυσανεξία, μυαλγία, μεσοπλεύρια μυαλγία, αυχεναλγία, άλγος στα άκρα και άλγος σπονδυλικής στήλης.
ζ Μετεγκριτικό συμβάν (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
η Έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και μετεγκριτικά.
θ Οι περικαρδιακές διαταραχές αποτελούν ένα σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει περικαρδίτιδα, περικαρδιακή συλλογή, καρδιακό επιπωματισμό και σύνδρομο Dressler.
ι Η αναιμία αποτελεί σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων αιτιολογιών, την αιμολυτική αναιμία και την αυτοάνοση αναιμία, τη μειωμένη αιμοσφαιρίνη, τη σιδηροπενική αναιμία και τον μειωμένο αριθμό ερυθροκυττάρων.
ια Η θρόμβωση είναι ένας σύνθετος όρος που περιλαμβάνει θρόμβωση της πυλαίας φλέβας, θρόμβωση της πνευμονικής φλέβας, πνευμονική θρόμβωση, θρόμβωση αορτής, θρόμβωση αρτηρίας, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, θρόμβωση της πυελικής φλέβας, θρόμβωση της κοίλης φλέβας, φλεβική θρόμβωση, φλεβική θρόμβωση άκρου.
ιβ Περιπτώσεις συνδρόμου αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis (που παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί με το nivolumab καθώς και με το nivolumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες συνδέεται με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες απέδραμαν με την κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Οριστική διακοπή της θεραπείας απαιτήθηκε γενικά σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab. Στον Πίνακα 14 παρουσιάζεται το ποσοστό των ασθενών με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας ανά δοσολογικό σχήμα. Επιπλέον, όσον αφορά τους ασθενείς που εμφάνισαν κάποιο συμβάν, στον Πίνακα 14 παρουσιάζεται το ποσοστό των ασθενών για τους οποίους απαιτήθηκε χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως) ανά δοσολογικό σχήμα. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.
Πίνακας 14: Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή ή για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτήθηκε χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών ανά δοσολογικό σχήμα [μονοθεραπεία με nivolumab, nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib]
| Μονοθεραπεία με nivolumab% | Nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία)% | Nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία% | Nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib% | |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε οριστική διακοπή | ||||
| Πνευμονίτιδα | 1,4 | 2,1 | 2,0 | 2,5 |
| Κολίτιδα | 1,2 | 6 | 1,8 | 2,5 |
| Ηπατίτιδα | 1,1 | 5 | 0,7 | 4,1 |
| Νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία | 0,3 | 1,1 | 3,1 | 0,6 |
| Ενδοκρινοπάθειες | 0,5 | 2,2 | 0,6 | 1,3 |
| Δερματική | 0,8 | 1,0 | 0,9 | 2,2 |
| Αντίδραση υπερευαισθησίας/αντίδραση στην έγχυση | 0,1 | 0,3 | 1,7 | 0 |
| Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτήθηκε χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδώνα,β | ||||
| Πνευμονίτιδα | 65 | 59 | 59 | 56 |
| Κολίτιδα | 14 | 32 | 9 | 8 |
| Ηπατίτιδα | 21 | 39 | 7 | 23 |
| Νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία | 22 | 27 | 9 | 9 |
| Ενδοκρινοπάθειες | 5 | 18 | 4,3 | 4,2 |
| Δερματική | 3,3 | 8 | 6 | 8 |
| Αντίδραση υπερευαισθησίας/αντίδραση στην έγχυση | 18 | 18 | 22 | 0 |
α τουλάχιστον 40 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως
β η συχνότητα βασίζεται στον αριθμό των ασθενών που εμφάνισαν σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας και της πνευμονικής διήθησης, ήταν 3,3% (155/4.646). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και
αναφέρθηκαν στο 0,9% (42/4.646) και στο 1,7% (77/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Περιστατικά Βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν στο 0,7% (33/4.646) και σε ποσοστό < 0,1% (1/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Έξι ασθενείς (0,1%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 15,1 εβδομάδες (εύρος: 0,7-85,1). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 107 ασθενείς (69,0%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 6,7 εβδομάδες (εύρος: 0,1+-109,1+). Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας, ήταν 6,0% (157/2.626). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 3,0% (78/2.626), 1,0% (27/2.626) και 0,3% (8/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Τέσσερις ασθενείς (0,2%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 2,7 μήνες (εύρος: 0,1-56,8).
Υποχώρηση σημειώθηκε σε 129 ασθενείς (82,2%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 6,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1+-149,3+).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν 4,4% (80/1.800).
Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 2,2% (40/1.800), το 0,9% (17/1.800) και το 0,2% (3/1.800) των ασθενών, αντίστοιχα. Τρεις ασθενείς (0,2%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 24,6 εβδομάδες (εύρος: 0,6-96,9). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 58 ασθενείς (72,5%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 10,4 εβδομάδες (εύρος: 0,3+-171,4+).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, η επίπτωση πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν 5,6% (18/320).
Περιστατικά Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 1,9% (6/320) και 1,6% (5/320) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 26,9 εβδομάδες (εύρος: 12,3-74,3 εβδομάδες). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 14 ασθενείς (77,8%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση
7,5 εβδομάδες (εύρος: 2,1-60,7+ εβδομάδες).
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση διάρροιας, κολίτιδας ή συχνών κενώσεων ήταν 15,4% (716/4.646). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 9,9% (462/4.646) και στο 4,0% (186/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Περιστατικά Βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν στο 1,4% (67/4.646) και < 0,1% (1/4.646) των ασθενών αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 8,3 εβδομάδες (εύρος: 0,1-115,6).
Υποχώρηση σημειώθηκε σε 639 ασθενείς (90,3%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 2,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1-124,4+).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας ήταν 26,0% (682/2.626). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 8,1% (212/2.626), 6,4% (167/2.626) και 0,2% (4/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς (< 0,1%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 1,4 μήνες (εύρος: 0,0-48,9). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 618 ασθενείς (91%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 2,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1-170,0+). Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg για μελάνωμα, η επίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας ήταν 46,7%, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 (13,6%), Βαθμού 3 (15,8%) και Βαθμού 4 (0,4%).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας ήταν 22,5% (405/1.800). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 7,2% (130/1.800), 3,1% (56/1.800) και το 0,3% (6/1.800) των ασθενών, αντίστοιχα. Ένας ασθενής (< 0,1%) είχε θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν
4,4 εβδομάδες (εύρος: 0,1-93,6). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 357 ασθενείς (88,6%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 1,6 εβδομάδες (εύρος: 0,1-212,3+).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, η επίπτωση διάρροιας, κολίτιδας, συχνών κενώσεων ή εντερίτιδας ήταν 59,1% (189/320). Περιστατικά Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 25,6% (82/320) και 6,3% (20/320) των ασθενών, αντίστοιχα.
Περιστατικά Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 0,6% (2/320). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 12,9 εβδομάδες (εύρος: 0,3-110,9 εβδομάδες). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 143 ασθενείς (76,1%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 12,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1-139,7+ εβδομάδες).
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 8,0% (371/4.646). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 4,3% (200/4.646) και στο 1,8% (82/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Περιστατικά Βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν στο 1,6% (74/4.646) και στο 0,3%
(15/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 10,6 εβδομάδες
(εύρος: 0,1-132,0). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 298 ασθενείς (81,4%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 6,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-126,4+).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 21,2% (556/2.626)). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 5,0% (132/2.626), 8,3% (218/2.626) και 1,3% (34/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Επτά ασθενείς (0,3%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 1,5 μήνας (εύρος: 0,0-36,6).
Υποχώρηση σημειώθηκε σε 482 ασθενείς (87,0%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 5,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1-175,9+). Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg για μελάνωμα, η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 30,1% συμπεριλαμβανομένων
περιστατικών Βαθμού 2 (6,9%), Βαθμού 3 (15,8%) και Βαθμού 4 (1,8%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg για HCC, η συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 34,3%, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 2 (8,4%), Βαθμού 3 (14,2%), και Βαθμού 4 (2,7%).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 18% (322/1.800). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 5,1% (92/1.800), στο 2,6% (47/1.800) και
σε < 0,1% (1/1.800) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν
7,0 εβδομάδες (εύρος: 0,1-99,0). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 258 ασθενείς (81,1%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 7,4 εβδομάδες (εύρος: 0,4-240,0+).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 41,6% (133/320). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) και 0,6% (2/320) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 8,3 εβδομάδες
(εύρος: 0,1-107,9 εβδομάδες). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 101 ασθενείς (75,9%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 9,6 εβδομάδες (εύρος: 0,1-89,3+ εβδομάδες).
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν 2,6% (121/4.646). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 1,5% (69/4.646) και στο 0,7% (32/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Περιστατικά Βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν στο 0,4% (18/4.646) και σε ποσοστό < 0,1% (2/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 12,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-79,1). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 80 ασθενείς (69,0%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 8,0 εβδομάδες (εύρος: 0,3-79,1+).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν 5,4% (141/2.626).
Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 2,0% (52/2.626), 0,8% (21/2.626) και 0,4% (11/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς (< 0,1%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 2,6 μήνες (εύρος: 0,0-34,8). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 110 ασθενείς (78,0%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 5,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1-172,1+).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν 10,9% (196/1.800). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 3,7% (66/1.800), το 1,4% (25/1.800) και το 0,2% (3/1.800) των ασθενών, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς (0,1%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 6,7 εβδομάδες (εύρος: 0,1-60,7). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 133 ασθενείς (67,9%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 9,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-226,0+).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, η επίπτωση νεφρίτιδας, ανοσολογικά επαγόμενης νεφρίτιδας, νεφρικής ανεπάρκειας, οξείας νεφρικής βλάβης, αυξημένης κρεατινίνης αίματος ή αυξημένης ουρίας αίματος ήταν 10,0% (32/320). Περιστατικά
Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 3,4% (11/320) και 1,3% (4/320) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 14,2 εβδομάδες (εύρος: 2,1-87,1 εβδομάδες). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 18 ασθενείς (58,1%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 10,1 εβδομάδες
(εύρος: 0,6-90,9+ εβδομάδες).
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση θυρεοειδικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένου του υποθυρεοειδισμού ή του υπερθυρεοειδισμού, ήταν 13,0% (603/4.646). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 6,6% (305/4.646) και στο 6,2% (290/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Θυρεοειδικές διαταραχές Βαθμού 3 αναφέρθηκαν σε 0,2% (8/4.646) των ασθενών. Αναφέρθηκαν περιστατικά υποφυσίτιδας (3 Βαθμού 1, 7 Βαθμού 2, 9 Βαθμού 3 και 1 Βαθμού 4), υποϋποφυσισμού (6 Βαθμού 2 και 1 Βαθμού 3), επινεφριδιακής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης δευτεροπαθούς ανεπάρκειας του φλοιού των επινεφριδίων, οξείας φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας και μειωμένης κορτικοτροπίνης αίματος)
(2 Βαθμού 1, 23 Βαθμού 2 και 11 Βαθμού 3), σακχαρώδους διαβήτη (συμπεριλαμβανομένων του
σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1 και της διαβητικής κετοξέωσης) (1 Βαθμού 1, 3 Βαθμού 2,
8 Βαθμού 3 και 2 Βαθμού 4). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυτών των ενδοκρινοπαθειών ήταν 11,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-126,7). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 323 ασθενείς (48,7%). Ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρηση ήταν 48,6 εβδομάδες (εύρος: 0,4-204,4+).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση διαταραχών του θυρεοειδούς ήταν 23,2% (608/2.626). Διαταραχές του θυρεοειδούς Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 12,7% (333/2.626) και 1,0% (27/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Υποφυσίτιδα Βαθμού 2 και Βαθμού 3 (συμπεριλαμβανομένης λεμφοκυτταρικής υποφυσίτιδας) εμφανίστηκε στο 1,9% (49/2.626) και 1,5% (40/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα.
Υποϋποφυσισμός Βαθμού 2 και Βαθμού 3 εμφανίστηκε στο 0,6% (16/2.626) και 0,5% (13/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Βαθμού 2, Βαθμού 3 και
Βαθμού 4 (συμπεριλαμβανομένης δευτεροπαθούς ανεπάρκειας του φλοιού των επινεφριδίων, οξείας φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας, μειωμένης κορτικοτροπίνης αίματος και ανοσολογικά επαγόμενης επινεφριδιακής ανεπάρκειας) εμφανίστηκε στο 2,7% (72/2.626), 1,6% (43/2.626) και 0,2% (4/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Σακχαρώδης διαβήτης Βαθμού 1, Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (συμπεριλαμβανομένου σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1 και διαβητικής κετοξέωσης) εμφανίστηκε στο
< 0,1% (1/2.626), 0,3% (8/2.626), 0,3% (7/2.626) και 0,2% (6/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυτών των ενδοκρινοπαθειών ήταν 2,1 μήνες (εύρος: 0,0-28,1).
Υποχώρηση σημειώθηκε σε 297 ασθενείς (40,0%). Ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμαινόταν από 0,3 έως 257,1+ εβδομάδες.
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση θυρεοειδικών διαταραχών ήταν 12,8% (230/1.800). Θυρεοειδικές διαταραχές Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 6,3% (114/1.800) και 0,1% (2/1.800) των ασθενών, αντίστοιχα. Υποφυσίτιδα Βαθμού 3 εμφανίστηκε σε 0,1% (2/1.800) των ασθενών. Υποϋποφυσισμός Βαθμού 2 και Βαθμού 3 εμφανίστηκε έκαστος στο 0,2% (4/1.800) των ασθενών. Περιστατικά επινεφριδιακής ανεπάρκειας Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 εμφανίστηκαν στο 0,6% (11/1.800), το 0,2% (3/1.800) και σε
< 0,1% (1/1.800) των ασθενών, αντίστοιχα. Ένας ασθενής (< 0,1%) είχε θανατηφόρο έκβαση λόγω επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Αναφέρθηκαν περιστατικά σακχαρώδους διαβήτη συμπεριλαμβανομένου σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1 και κεραυνοβόλου σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1 (4 Βαθμού 2, 2 Βαθμού 3, και 1 Βαθμού 4) και διαβητικής κετοξέωσης (1 Βαθμού 2 και
1 Βαθμού 4). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυτών των ενδοκρινοπαθειών ήταν
15,3 εβδομάδες (εύρος: 1,1-124,3). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 101 ασθενείς (40,1%). Ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμαινόταν από 0,3+ έως 233,6+ εβδομάδες.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, η επίπτωση θυρεοειδικών διαταραχών ήταν 43,1% (138/320). Θυρεοειδικές διαταραχές Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 23,1% (74/320) και 0,9% (3/320) των ασθενών, αντίστοιχα. Υποφυσίτιδα εμφανίστηκε στο 0,6% (2/320) των ασθενών. Όλα τα περιστατικά ήταν Βαθμού 2. Επινεφριδιακή ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης της δευτεροπαθούς ανεπάρκειας του φλοιού των επινεφριδίων) εμφανίστηκε στο 4,7% (15/320) των ασθενών. Περιστατικά επινεφριδιακής ανεπάρκειας Βαθμού 2
και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 2,2% (7/320) και 1,9% (6/320) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυτών των ενδοκρινοπαθειών ήταν 12,3 εβδομάδες
(εύρος: 2,0-89,7 εβδομάδες). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 50 ασθενείς (35,2%). Ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμαινόταν από 0,9 έως 132,0+ εβδομάδες.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση εξανθήματος ήταν 30,0% (1.396/4.646). Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν Βαθμού 1 ως προς τη βαρύτητα και αναφέρθηκαν στο 22,8% (1.060/4.646) των ασθενών. Περιστατικά Βαθμού 2 και Βαθμού 3
αναφέρθηκαν στο 5,9% (274/4.646) και στο 1,3% (62/4.646) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 6,7 εβδομάδες (εύρος: 0,1-121,1). Υποχώρηση σημειώθηκε σε
896 ασθενείς (64,6%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 20,1 εβδομάδες (0,1-192,7+).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση εξανθήματος ήταν 46,1% (1.210/2.626). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 14,3% (375/2.626), 4,6% (120/2.626) και 0,1% (3/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,0-33,8).
Υποχώρηση σημειώθηκε σε 843 ασθενείς (70%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση
12,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-268,7+). Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg για μελάνωμα, η επίπτωση εξανθήματος ήταν 65,2%, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 (20,3%) και Βαθμού 3 (7,8%).
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση εξανθήματος ήταν 25,4% (457/1.800). Περιστατικά Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 6,2% (111/1.800) και 2,3% (42/1.800) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 6,4 εβδομάδες (εύρος: 0,1-97,4). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 320 ασθενείς (70,2%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 12,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-258,7+).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, η επίπτωση εξανθήματος ήταν 62,8% (201/320). Περιστατικά Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 23,1% (74/320) και 10,6% (34/320) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση
ήταν 6,14 εβδομάδες (εύρος: 0,1-104,4 εβδομάδες). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 137 ασθενείς (68,2%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 18,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-130,6+ εβδομάδες).
Έχουν παρατηρηθεί σπάνια περιστατικά SJS και TEN, ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Αντιδράσεις στην έγχυση (ενδοφλέβιο σκεύασμα)
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, η επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας/σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων ήταν 4,0% (188/4.646), συμπεριλαμβανομένων 9 περιστατικών Βαθμού 3 και 3 περιστατικών Βαθμού 4.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας/σχετιζόμενων με την έγχυση ήταν
4,5% (118/2.626). Περιστατικά Βαθμού 1, Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 1,9% (49/2.626), 2,4% (62/2.626), 0,2% (6/2.626) και < 0,1% (1/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με MPM που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab
1 mg/kg, η επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας/σχετιζόμενων με την έγχυση ήταν 12%.
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση υπερευαισθησίας/αντιδράσεων στην έγχυση ήταν 8,2% (148/1.800). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 4,6% (83/1.800), 1,1% (20/1.800) και 0,2% (3/1.800) των ασθενών, αντίστοιχα.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, η επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας/σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων ήταν 2,5% (8/320). Και
στους 8 ασθενείς ήταν Βαθμού 1 ή 2 σε βαρύτητα. Περιστατικά Βαθμού 2 αναφέρθηκαν στο 0,3% (1/320) των ασθενών.
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα κατά τη χορήγηση του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib στο RCC
Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με RCC οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση Βαθμού 3 και 4 αυξημένης ALT (10,1%) και αυξημένης AST (8,2%) σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab στους ασθενείς με προχωρημένο RCC. Στους ασθενείς με Βαθμού ≥ 2 αύξηση της ALT ή της AST
(n = 85): ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 10,1 εβδομάδες (εύρος: 2,0 έως
106,6 εβδομάδες), το 26% έλαβαν κορτικοστεροειδή για διάμεσο διάστημα 1,4 εβδομάδων (εύρος: 0,9 έως 75,3 εβδομάδες) και υποχώρηση σε Βαθμό 0-1 σημειώθηκε στο 91% με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 2,3 εβδομάδες (εύρος: 0,4 ως 108,1+ εβδομάδες). Από τους 45 ασθενείς με Βαθμού ≥ 2 αύξηση της ALT ή της AST στους οποίους έγινε επαναπρόκληση με nivolumab (n = 10) ή με cabozantinib (n = 10) μεμονωμένα ή και με τα δύο (n = 25), επανεμφάνιση αυξημένης ALT ή AST Βαθμού ≥ 2 σημειώθηκε σε 3 ασθενείς που έλαβαν OPDIVO, σε 4 ασθενείς που έλαβαν cabozantinib και σε 8 ασθενείς που έλαβαν OPDIVO και cabozantinib μαζί.
Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab, τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν μεταβολή σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 3,4% για την αναιμία (όλα τα συμβάντα ήταν Βαθμού 3), 0,7% για τη θρομβοπενία, 0,7% για τη λευκοπενία, 8,7% για τη λεμφοπενία, 0,9% για την ουδετεροπενία,
1,7% για την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 2,6% για την αυξημένη AST, 2,3% για την αυξημένη ALT, 0,8% για την αυξημένη ολική χολερυθρίνη, 0,7% για την αυξημένη κρεατινίνη, 2,0% για την υπεργλυκαιμία, 0,7% για την υπογλυκαιμία, 3,8% για την αυξημένη αμυλάση, 6,9% για την αυξημένη λιπάση, 4,7% για την υπονατριαιμία, 1,6% για την υπερκαλιαιμία, 1,3% για την υποκαλιαιμία, 1,1% για την υπερασβεστιαιμία, 0,6% για την υπερμαγνησιαιμία, 0,4% για την υπομαγνησιαιμία, 0,6% για την υπασβεστιαιμία, 0,6% για την υπολευκωματιναιμία και < 0,1% για την υπερνατριαιμία.
Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 4,8% για την αναιμία, 1,8% για τη θρομβοπενία, 2,2% για τη λευκοπενία, 6,9% για τη λεμφοπενία, 3,3% για την ουδετεροπενία, 2,7% για την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 9,8% για την αυξημένη AST, 9,3% για την αυξημένη ALT, 2,3% για την αυξημένη ολική χολερυθρίνη, 1,8% για την αυξημένη κρεατινίνη, 1,4% για την υπολευκωματιναιμία, 7,1% για την υπεργλυκαιμία, 0,7% για την υπογλυκαιμία, 7,8% για την αυξημένη αμυλάση, 16,3% για την αυξημένη λιπάση, 0,8% για την υπασβεστιαιμία, 0,2% για την υπερνατριαιμία, 0,8% για την υπερασβεστιαιμία, 2,0% για την υπερκαλιαιμία, 0,8% για την υπερμαγνησιαιμία, 0,4% για την υπομαγνησιαιμία, 3,0% για την υποκαλιαιμία και 8,7% για την υπονατριαιμία.
Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg για μελάνωμα, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών εμφάνισε επιδείνωση σε Βαθμού 3 ή 4 αυξημένη ALT (15,3%) σε σχέση με την έναρξη της μελέτης.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 από την έναρξη της μελέτης ήταν ως εξής: 14,7% για την αναιμία, 6,2% για τη θρομβοπενία, 11,7% για τη λευκοπενία, 13,6% για τη λεμφοπενία, 26,3% για την ουδετεροπενία, 2,0% για την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 3,3% για την αυξημένη AST, 2,6% για την αυξημένη ALT, 1,9% για την αυξημένη χολερυθρίνη, 1,3% για την αυξημένη κρεατινίνη, 4,5% για την αυξημένη αμυλάση, 5,2% για την αυξημένη λιπάση, 0,4% για την υπερνατριαιμία, 8,1% για την υπονατριαιμία, 1,8% για την υπερκαλιαιμία, 5,1% για την υποκαλιαιμία, 0,7% για την υπερασβεστιαιμία, 1,8% για την υπασβεστιαιμία, 1,5% για την υπερμαγνησιαιμία, 2,9% για την υπομαγνησιαιμία, 3,7% για την υπεργλυκαιμία και 0,6% για την υπογλυκαιμία.
Σε ασθενείς που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 από την έναρξη της μελέτης ήταν τα εξής: 3,5% για την αναιμία (όλοι Βαθμού 3), 0,3% για τη θρομβοπενία, 0,3% για τη λευκοπενία, 7,5% για τη λεμφοπενία, 3,5% για την ουδετεροπενία, 3,2% για την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 8,2% για την αυξημένη AST, 10,1% για την αυξημένη ALT, 1,3% για την αυξημένη ολική χολερυθρίνη, 1,3% για την αυξημένη κρεατινίνη, 11,9% για την αυξημένη αμυλάση, 15,6% για την αυξημένη λιπάση, 3,5% για την υπεργλυκαιμία, 0,8% για την υπογλυκαιμία, 2,2% για την υπασβεστιαιμία, 0,3% για την υπερασβεστιαιμία, 5,4% για την υπερκαλιαιμία, 4,2% για την υπερμαγνησιαιμία, 1,9% για την υπομαγνησιαιμία, 3,2% για την υποκαλιαιμία, 12,3% για την υπονατριαιμία και 21,2% για την υποφωσφοραιμία.
Ανοσογονικότητα
Υποδόριο σκεύασμα
Από τους 202 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με nivolumab σε ενέσιμο διάλυμα και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων έναντι του nivolumab, περίπου 23% (46/202) βρέθηκαν θετικοί σε αντισώματα κατά του nivolumab που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία μέσω ανάλυσης ηλεκτροχημειοφωταύγειας (ECL), ενώ 1% (2/202) είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του nivolumab. Η επίπτωση αντισωμάτων έναντι της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης υαλουρονιδάσης PH20 (anti-rHuPH20) που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία σε ασθενείς που λάμβαναν nivolumab σε ενέσιμο διάλυμα ήταν 8,8% (19/215).
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Από τους 3.529 ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg ή 240 mg
κάθε 2 εβδομάδες και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων έναντι του προϊόντος, 328 ασθενείς (9,3%) βρέθηκαν θετικοί σε αντισώματα κατά του προϊόντος που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία και 21 ασθενείς (0,6%) βρέθηκαν θετικοί σε εξουδετερωτικά αντισώματα.
Η συγχορήγηση με χημειοθεραπεία δεν επηρέασε την ανοσογονικότητα του nivolumab. Από τους
1.407 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 240 mg χορηγούμενο κάθε 2 εβδομάδες ή 360 mg χορηγούμενο κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου, το 7,2% ήταν θετικοί για εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία αντισώματα κατά του προϊόντος και το 0,5% ήταν θετικοί για εξουδετερωτικά αντισώματα.
Στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του nivolumab η επίπτωση αντισωμάτων έναντι του nivolumab ήταν 26,0% με nivolumab 3 mg/kg και ipilimumab 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 24,9% με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες και 37,8% με nivolumab 1 mg/kg και ipilimumab 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες. Η επίπτωση εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του nivolumab ήταν 0,8% με nivolumab 3 mg/kg και ipilimumab 1 mg/kg κάθε
3 εβδομάδες, 1,5% με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και ipilimumab 1 mg/kg κάθε
6 εβδομάδες και 4,6% με nivolumab 1 mg/kg και ipilimumab 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες. Από τους ασθενείς που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων έναντι του ipilimumab, η επίπτωση αντισωμάτων έναντι του ipilimumab κυμάνθηκε από 6,3 έως 13,7% και η επίπτωση εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του ipilimumab κυμάνθηκε από 0 έως 0,4%.
Στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και χημειοθεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του nivolumab ή εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του nivolumab, η επίπτωση αντισωμάτων έναντι του nivolumab ήταν 33,8% και η επίπτωση εξουδετερωτικών αντισωμάτων ήταν 2,6%. Στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και χημειοθεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του ipilimumab ή εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του ipilimumab, η επίπτωση αντισωμάτων έναντι του ipilimumab ήταν 7,5% και η επίπτωση εξουδετερωτικών αντισωμάτων ήταν 1,6%.
Παρά το ότι η κάθαρση του nivolumab αυξήθηκε κατά 20% παρουσία αντισωμάτων έναντι του nivolumab, δεν υπήρχαν ενδείξεις για απώλεια της αποτελεσματικότητας ή μεταβολή του προφίλ τοξικότητας παρουσία αντισωμάτων έναντι του nivolumab με βάση τις αναλύσεις φαρμακοκινητικής και έκθεσης-ανταπόκρισης τόσο για τη μονοθεραπεία όσο και για το συνδυασμό.
Ηλικιωμένοι
Δεν αναφέρθηκαν συνολικές διαφορές ως προς την ασφάλεια μεταξύ ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) και νεότερων ασθενών (< 65 ετών). Τα δεδομένα από ασθενείς με SCCHN, μελάνωμα υπό επικουρική θεραπεία και OC ή GEJC υπό επικουρική θεραπεία ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 5.1). Τα δεδομένα από ασθενείς με CRC με dMMR ή MSI-H ηλικίας 75 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 5.1). Σε ασθενείς με HCC, παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή άνω (67% και 35%, αντίστοιχα) σε σχέση με το σύνολο των ασθενών που έλαβαν nivolumab με ipilimumab (53% και 27%, αντίστοιχα).
Για ασθενείς που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, τα δεδομένα από ασθενείς με RCC ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 5.1).
Ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία
Στη μελέτη του NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων (CA209057), το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία στην έναρξη της μελέτης ήταν συγκρίσιμο με αυτό στο συνολικό πληθυσμό. Τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος εντός των υπο-ομάδων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - OPDIVO 300MG/2.5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, αναστολείς PD-1/PDL-1 (πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1/ συνδέτης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1), κωδικός ATC: L01FF01.
Το OPDIVO ενέσιμο διάλυμα περιέχει τη δραστική ουσία nivolumab, η οποία παρέχει τη θεραπευτική δράση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, καθώς και την ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20), ένα ένζυμο που χρησιμοποιείται για να αυξήσει τη διασπορά και την απορρόφηση των συγχορηγούμενων ουσιών κατά την υποδόρια χορήγηση.
Μηχανισμός δράσης
Το nivolumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (HuMAb) ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) το οποίο προσδένεται στον υποδοχέα της πρωτεΐνης προγραμματισμένου θανάτου-1 (PD-1) και αναστέλλει την αλληλεπίδραση με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Ο υποδοχέας PD-1 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της δραστηριότητας των T-κυττάρων, ο οποίος έχει αποδειχθεί ότι συμμετέχει στον έλεγχο της ανοσολογικής απάντησης των T-κυττάρων. Η σύνδεση του PD-1 με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2, οι οποίοι εκφράζονται σε αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και μπορεί να εκφράζονται από όγκους ή άλλα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου, οδηγεί σε αναστολή του πολλαπλασιασμού των T-κυττάρων, καθώς και της απελευθέρωσης κυτταροκινών. Το nivolumab ενισχύει την απάντηση των T-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αντινεοπλασματικής απάντησης, μέσω αναστολής της πρόσδεσης της PD-1 στους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Σε συγγενή μοντέλα ποντικών, η αναστολή της δραστηριότητας της PD-1 οδήγησε σε μειωμένη ανάπτυξη του όγκου.
Η αναστολή που προκαλείται από το συνδυασμό του nivolumab (αντι-PD-1) με ipilimumab
(αντι-CTLA-4) οδηγεί σε βελτιωμένη αντινεοπλασματική ανταπόκριση στο μεταστατικό μελάνωμα. Σε συγγενή καρκινικά μοντέλα ποντικών, ο διπλός αποκλεισμός του PD-1 και του CTLA-4 οδήγησε σε συνεργιστική αντινεοπλασματική δράση.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Υποδόριο σκεύασμα
Από τα αποτελέσματα αναλύσεων φαρμακοκινητικής γεφύρωσης βάσει προσομοίωσης προέκυψε ότι σε όλους τους τύπους συμπαγών όγκων που αξιολογήθηκαν, τα δοσολογικά σχήματα υποδόριου nivolumab (600 mg κάθε 2 εβδομάδες και 1.200 mg κάθε 4 εβδομάδες) οδήγησαν σε τιμές έκθεσης που ήταν μη κατώτερες (λόγος γεωμετρικού μέσου > 1) από τις τιμές έκθεσης για τα εγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα του ενδοφλέβιου nivolumab (240 mg κάθε 2 εβδομάδες και 480 mg κάθε
4 εβδομάδες). Οι τιμές έκθεσης βάσει γεωμετρικού μέσου ήταν επίσης χαμηλότερες για το ενδοφλέβιο
nivolumab 10 mg/kg Q2W, δοσολογικό σχήμα που αποδεικνύεται ασφαλές στις κλινικές μελέτες.
Το προφίλ κλινικής ασφάλειας του υποδόριου nivolumab ήταν συγκρίσιμο με το ενδοφλέβιο nivolumab.
Μελάνωμα
Επικουρική θεραπεία για το μελάνωμα
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab έναντι εικονικού φαρμάκου (CA20976K)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 480 mg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ασθενών με μελάνωμα το οποίο έχει εξαιρεθεί πλήρως αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA20976K).Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG οι οποίοι είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα Σταδίου IIB ή IIC σύμφωνα με την 8η έκδοση του συστήματος σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC), το οποίο είχε εξαιρεθεί πλήρως χειρουργικά. Για την ένταξη στη μελέτη, ήταν υποχρεωτική η πλήρης εξαίρεση του πρωτοπαθούς μελανώματος με αρνητικά όρια εκτομής και αρνητική βιοψία φρουρού λεμφαδένα εντός 12 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση της έκφρασης PD-L1 στον όγκο. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα, μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα ή μελάνωμα του βλεννογόνου, ενεργή αυτοάνοση νόσο, οποιαδήποτε πάθηση για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (≥ 10 mg ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) είτε με άλλη ανοσοκατασταλτική φαρμακευτική αγωγή, καθώς και ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για το μελάνωμα εκτός της χειρουργικής επέμβασης.
Συνολικά 790 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab (n = 526) χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών στα 480 mg κάθε 4 εβδομάδες είτε εικονικό φάρμακο (n = 264) για διάστημα έως 1 έτους ή μέχρι υποτροπής της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε βάσει κατηγορίας T (T3b έναντι T4a έναντι T4b) κατά AJCC, 8η έκδοση. Αξιολογήσεις του όγκου διεξάγονταν κάθε 26 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των ετών 1-3 και κάθε 52 εβδομάδες από τα 3 έτη έως τα 5 έτη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS). Η RFS, σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, ορίστηκε ως το διάστημα ανάμεσα στην ημερομηνία της τυχαιοποίησης και την ημερομηνία εμφάνισης της πρώτης υποτροπής (τοπική, περιοχική ή απομακρυσμένη μετάσταση), νέου πρωτοπαθούς μελανώματος ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε πρώτα. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη μετάσταση (DMFS).
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά εξισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 19-92), το 61% ήταν άνδρες και το 98% ήταν λευκοί. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (94%) ή 1 (6%). Το εξήντα τοις εκατό είχε νόσο σταδίου IIB και το 40% νόσο σταδίου IIC.
Σε μία κύρια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 7,8 μηνών) καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της RFS με το nivolumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με HR 0,42 (95% CI: 0,30, 0,59, τιμή p < 0,0001). Σε μια επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση RFS (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 15,6 μήνες), το nivolumab συνέχισε να καταδεικνύει βελτίωση της RFS με HR 0,53 (95% CI: 0,40, 0,71). Τα δεδομένα για την OS δεν ήταν ώριμα. Σε μια πρόσθετη περιγραφική ανάλυση RFS (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης
26,9 μήνες), το nivolumab συνέχισε να καταδεικνύει βελτίωση της RFS με HR 0,62 (95% CI: 0,47-0,80). Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 34,25 μήνες για το σκέλος του nivolumab και 33,92 μήνες για το σκέλος εικονικού φαρμάκου. Οι εκβάσεις ήταν σε συμφωνία με την επίσημη
ενδιάμεση ανάλυση. Τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τις αναλύσεις με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 15,6 μήνες συνοψίζονται στον Πίνακα 15 και στην Εικόνα 1.
Πίνακας 15: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA20976K)
| nivolumab (n = 526) | εικονικό φάρμακο (n = 264) | |
| Επιβίωση χωρίς υποτροπή με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 15,6 μηνών | ||
| Επιβίωση χωρίς υποτροπή | ||
| Συμβάντα | 102 (19,4%) | 84 (31,8%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,53 | |
| 95% CI | (0,40, 0,71) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) μήνες | NR | 36,14 (24,77, NR) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνεςβ | 88,8 (85,6, 91,2) | 81,1 (75,7, 85,4) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 18 μήνεςβ | 83,9 (80,3, 86,9) | 70,7 (64,5, 76,1) |
α Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.
β Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.
Το όφελος για την RFS ήταν συνεπές μεταξύ των βασικών υποομάδων, οι οποίες περιελάμβαναν στάδιο νόσου, κατηγορία T και ηλικία.
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς υποτροπή
Εικόνα 1: Επιβίωση χωρίς υποτροπή (CA20976K)
| Nivolumab | |||||||||||||
| 526 | 492 | 474 | 456 | 422 | 386 | 291 | 210 | 122 | 74 | 40 | 22 | 13 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο | |||||||||||||
| 264 | 244 | 224 | 208 | 193 | 165 | 120 | 77 | 44 | 25 | 12 | 7 | 4 | 0 |
Επιβίωση χωρίς υποτροπή σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή (μήνες) Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
| | Nivolumab (συμβάντα: 102/526), διάμεση τιμή και 95% CI: NR |
| - - -- - - | Εικονικό φάρμακο (συμβάντα: 84/264), διάμεση τιμή και 95% CI: 36,14 (24,77, NR) |
| Nivolumab έναντι εικονικού φαρμάκου – HR (95% CI): 0,53 (0,40, 0,71) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 21 Φεβρουαρίου 2023, ελάχιστη παρακολούθηση 15,6 μηνών
Δεδομένα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ήταν διαθέσιμα για 302/790 (38,2%) τυχαιοποιημένους ασθενείς (36,3% και 42,0% στα σκέλη nivolumab και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα), καθώς η έκφραση του PD-L1 δεν ήταν παράγοντας στρωματοποίησης για τυχαιοποίηση. Οι διερευνητικές αναλύσεις RFS μέσω έκφρασης του PD-L1 εμφάνισαν HR για το nivolumab έναντι του εικονικού φαρμάκου της τάξεως του 0,43 (95% CI: 0,22, 0,84) σε ασθενείς (N = 167) με έκφραση του PD-L1
≥ 1%, 0,82 (95% CI: 0,44, 1,54) σε ασθενείς (N = 135) με έκφραση του PD-L1 < 1% και 0,50
(95% CI: 0,34, 0,73) σε ασθενείς (N = 488) με απροσδιόριστη/μη αναφερθείσα/μη αξιολογήσιμη έκφραση του PD-L1.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab έναντι του ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ασθενών με μελάνωμα το οποίο έχει εξαιρεθεί πλήρως αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA209238). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG, με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα Σταδίου IIIB/C ή Σταδίου IV σύμφωνα με την 7η έκδοση του συστήματος σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC), το οποίο έχει εξαιρεθεί πλήρως χειρουργικά. Σύμφωνα με την 8η έκδοση της AJCC, αυτό αντιστοιχεί σε ασθενείς με συμμετοχή λεμφαδένων ή μεταστάσεις. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με προηγούμενη αυτοάνοση νόσο και οποιαδήποτε πάθηση για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή (≥ 10 mg
πρεδνιζόνης ή ισοδυνάμου ημερησίως) ή άλλη ανοσοκατασταλτική φαρμακευτική αγωγή, καθώς επίσης και οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για το μελάνωμα (εκτός από τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, επικουρική ακτινοθεραπεία μετά από νευροχειρουργική εξαίρεση εστιών στο κεντρικό νευρικό σύστημα και προηγούμενη επικουρική θεραπεία με ιντερφερόνη που είχε ολοκληρωθεί σε διάστημα ≥ 6 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση) ή προηγούμενη θεραπεία με αντίσωμα anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ή anti CTLA-4 (συμπεριλαμβανομένου του ipilimumab ή οποιουδήποτε άλλου αντισώματος ή φαρμάκου που στοχεύει ειδικά τα μονοπάτια συνδιέγερσης ή ελέγχου των Τ-κυττάρων) αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Συνολικά 906 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab 3 mg/kg (n = 453) χορηγούμενο κάθε 2 εβδομάδες ή ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) χορηγούμενο κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες ξεκινώντας την εβδομάδα 24 για έως 1 έτος. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανάλογα με την έκφραση του PD-L1 (≥ 5% έναντι < 5%/απροσδιόριστης έκφρασης) και το στάδιο της νόσου σύμφωνα με σύστημα σταδιοποίησης της AJCC. Οι αξιολογήσεις του όγκου διεξάγονταν κάθε 12 εβδομάδες για τα πρώτα 2 έτη και εν συνεχεία κάθε 6 μήνες. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS). Η RFS, σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, ορίστηκε ως το διάστημα ανάμεσα στην ημερομηνία της τυχαιοποίησης και την ημερομηνία εμφάνισης της πρώτης υποτροπής (τοπική, περιοχική ή απομακρυσμένη μετάσταση), νέου πρωτοπαθούς μελανώματος ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε πρώτα.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά εξισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 18-86), το 58% ήταν άνδρες και το 95% ήταν λευκοί. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (90%) ή 1 (10%). Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου III κατά AJCC (81%) και 19% είχαν νόσο Σταδίου IV. Το 48% των ασθενών είχαν μακροσκοπική συμμετοχή λεμφαδένων και το 32% εξέλκωση του όγκου. Το 42% των ασθενών ήταν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600, ενώ το 45% είχαν φυσικού τύπου BRAF και το 13% είχαν άγνωστη κατάσταση ως προς το BRAF. Για την έκφραση του PD-L1 στον όγκο, 34% των ασθενών είχαν έκφραση του PD-L1 ≥ 5% και 62% είχαν <5% όπως προσδιορίστηκε με μία δοκιμασία της κλινικής μελέτης. Μεταξύ των ασθενών με ποσοτικά προσδιορίσιμη έκφραση του
PD-L1 στον όγκο, η κατανομή των ασθενών ήταν εξισορροπημένη στις ομάδες θεραπείας. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Σε μία κύρια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 18 μηνών) καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της RFS με το nivolumab σε σύγκριση με το ipilimumab με HR 0,65 (97,56% CI: 0,51, 0,83, τιμή p διαστρωματωμένου ελέγχου
log-rank < 0,0001). Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση της RFS, με ελάχιστη παρακολούθηση 24 μηνών, επιβεβαιώθηκε βελτίωση της RFS με HR 0,66 (95% Cl: 0,54, 0,81, p < 0,0001) και τα δεδομένα για την OS δεν ήταν ώριμα. Τα αποτελέσματα για την
αποτελεσματικότητα με ελάχιστη παρακολούθηση 36 μηνών (προκαθορισμένη τελική ανάλυση της RFS) και 48 μηνών (προκαθορισμένη τελική ανάλυση της OS) παρουσιάζονται στον Πίνακα 16 και στις Εικόνες 2 και 3 (πληθυσμός όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών).
Πίνακας 16: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209238)
| nivolumab (n = 453) | ipilimumab 10 mg/kg(n = 453) | |
| Τελική προκαθορισμένη ανάλυσηΕπιβίωση χωρίς υποτροπή με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 36 μηνών | ||
| Συμβάντα | 188 (41,5%) | 239 (52,8%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,68 | |
| 95% CI | (0,56, 0,82) | |
| Τιμή p | p < 0,0001 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) μήνες | NR (38,67, NR) | 24,87 (16,62, 35,12) |
| nivolumab (n = 453) | ipilimumab 10 mg/kg(n = 453) | |
| Επιβίωση χωρίς υποτροπή με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 48 μηνών | ||
| Συμβάντα | 212 (46,8%) | 253 (55,8%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,71 | |
| 95% CI | (0,60, 0,86) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) μήνες | 52,37 (42,51, NR) | 24,08 (16,56, 35,09) |
| Ποσοστό (95% CI) στους12 μήνες | 70,4 (65,9, 74,4) | 60,0 (55,2, 64,5) |
| Ποσοστό (95% CI) στους18 μήνες | 65,8 (61,2, 70,0) | 53,0 (48,1, 57,6) |
| Ποσοστό (95% CI) στους24 μήνες | 62,6 (57,9, 67,0) | 50,2 (45,3, 54,8) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 36 μήνες | 57,6 (52,8, 62,1) | 44,4 (39,6, 49,1) |
| Ποσοστό (95% CI) στους48 μήνες | 51,7 (46,8, 56,3) | 41,2 (36,4, 45,9) |
| Τελική προκαθορισμένη ανάλυσηΣυνολική επιβίωση με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 48 μηνών | ||
| Συμβάντα | 100 (22,1%) | 111 (24,5%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,87 | |
| 95,03% CI | (0,66, 1,14) | |
| Τιμή p | 0,3148 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | Δεν επετεύχθη | Δεν επετεύχθη |
| Ποσοστό (95% CI) στους12 μήνες | 96,2 (93,9, 97,6) | 95,3 (92,8, 96,9) |
| Ποσοστό (95% CI) στους18 μήνες | 91,9 (88,9, 94,1) | 91,8 (88,8, 94,0) |
| Ποσοστό (95% CI) στους24 μήνες | 88,0 (84,6, 90,7) | 87,8 (84,4, 90,6) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 36 μήνες | 81,7 (77,8, 85,1) | 81,6 (77,6, 85,0) |
| Ποσοστό (95% CI) στους48 μήνες | 77,9 (73,7, 81,5) | 76,6 (72,2, 80,3) |
α Υπολογίστηκε με χρήση ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.
Με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 36 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της RFS για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του nivolumab, σε σύγκριση με το σκέλος του ipilimumab 10 mg/kg. Το όφελος ως προς την RFS καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο, της κατάστασης του BRAF και του σταδίου της νόσου. Με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 48 μηνών, όπως φαίνεται στην Εικόνα 2, η μελέτη συνέχιση να καταδεικνύει βελτίωση της RFS στο σκέλος του nivolumab, σε σύγκριση με το σκέλος του ipilimumab. Το όφελος ως προς την RFS διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες.
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς υποτροπή
Εικόνα 2: Επιβίωση χωρίς υποτροπή (CA209238)
Επιβίωση χωρίς υποτροπή (μήνες)
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
| Nivolumab | |||||||||||||||||||
| 453 | 395 | 354 | 332 | 311 | 293 | 283 | 271 | 262 | 250 | 245 | 240 | 233 | 224 | 218 | 206 | 147 | 37 | 11 | 0 |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||||
| 453 | 366 | 316 | 273 | 253 | 234 | 220 | 208 | 201 | 191 | 185 | 177 | 171 | 168 | 163 | 154 | 113 | 32 | 10 | 0 |
| - - -△- - - | Nivolumab | ------- | Ipilimumab |
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Εικόνα 3: Συνολική επιβίωση (CA209238)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab | ||||||||||||||||||||
| 453 | 450 | 447 | 438 | 427 | 416 | 405 | 388 | 383 | 373 | 366 | 359 | 350 | 341 | 337 | 332 | 324 | 237 | 45 | 1 | 0 |
| Ipilimumab | ||||||||||||||||||||
| 453 | 447 | 442 | 430 | 416 | 407 | 395 | 382 | 373 | 363 | 350 | 345 | 340 | 333 | 322 | 316 | 315 | 218 | 40 | 0 | 0 |
| - - -△- - - | Nivolumab | ------- | Ipilimumab |
Με ελάχιστη παρακολούθηση 48 μηνών, όπως φαίνεται στην Εικόνα 3, η διάμεση OS δεν επετεύχθη σε καμία από τις δύο ομάδες (HR = 0,87, 95,03% CI: 0,66, 1,14, τιμή p: 0,3148). Τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση επηρεάζονται από τις επιδράσεις των αποτελεσματικών επακόλουθων αντικαρκινικών θεραπειών. Επακόλουθη συστηματική θεραπεία ελήφθη από το 33% και το 42% των ασθενών στα σκέλη του nivolumab και του ipilimumab, αντίστοιχα. Επακόλουθη ανοσοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με anti-PD1, της θεραπείας με αντίσωμα anti-CTLA-4 ή άλλης ανοσοθεραπείας) ελήφθη από το 23% και το 34% των ασθενών στα σκέλη του nivolumab και του ipilimumab, αντίστοιχα.
Η ποιότητα ζωής (QoL) με το nivolumab παρέμεινε σταθερή και κοντά στις αρχικές τιμές κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως αξιολογήθηκε με αξιόπιστες και έγκυρες κλίμακες όπως το QLQ-C30 του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC), καθώς και ο δείκτης ωφελιμότητας και η οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) του EQ-5D.
Θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη έναντι δακαρβαζίνης (CA209066)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3,
τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA209066). Στη μελέτη εντάχθηκαν ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) με επιβεβαιωμένο, πρωτοθεραπευόμενο, Σταδίου III ή IV μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου και βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, οφθαλμικό μελάνωμα ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή την αραχνοειδή μήνιγγα αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Συνολικά 418 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab (n = 210) 3 mg/kg
χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες είτε δακαρβαζίνη (n = 208)
1.000 mg/m2 χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο και το στάδιο M (M0/M1a/M1b έναντι M1c). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Θεραπεία μετά την εξέλιξη της νόσου επετράπη σε ασθενείς οι οποίοι είχαν κλινικό όφελος και δεν εμφάνισαν σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα με το φάρμακο της μελέτης, με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 6 εβδομάδες για το πρώτο έτος και εν συνεχεία
κάθε 12 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 18-87), το 59% ήταν άνδρες και το 99,5% ήταν λευκοί. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν βαθμολογία λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (64%) ή 1 (34%). Το εξήντα ένα τοις εκατό των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη είχαν νόσο σταδίου M1c. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν δερματικό μελάνωμα και το 11% μελάνωμα του βλεννογόνου. Το 35% των ασθενών είχαν μελάνωμα θετικό ως προς το PD-L1 (≥ 5% έκφραση στην μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων). Το δεκαέξι τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν επικουρική θεραπεία. Η πιο συχνή επικουρική θεραπεία ήταν ιντερφερόνη (9%). Το τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το 37% των ασθενών είχαν αρχικό επίπεδο LDH μεγαλύτερο από το ULN κατά την ένταξη στη μελέτη.
Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 4.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209066)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab | ||||||
| 210 | 185 | 150 | 105 | 45 | 8 | 0 |
| Δακαρβαζίνη | ||||||
| 208 | 177 | 123 | 82 | 22 | 3 | 0 |
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 50/210), διάμεση τιμή και 95% CI: Μ/Δ |
| - - -- - - | Δακαρβαζίνη (συμβάντα: 96/208), διάμεση τιμή και 95% CI: 10,84 (9,33, 12,09) |
Το παρατηρούμενο όφελος ως προς την OS καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών συμπεριλαμβανομένων των ομάδων με βάση την αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, το στάδιο M, το ιστορικό των μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το αρχικό επίπεδο της LDH. Όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρνητικοί ή θετικοί ως προς το PD-L1 (όριο 5% ή 10% αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των κυττάρων του όγκου).
Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η έναρξη της δράσης του nivolumab είναι καθυστερημένη, με αποτέλεσμα να χρειάζονται 2-3 μήνες έως ότου εμφανιστεί η υπεροχή του οφέλους του nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας.
Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 17.
Πίνακας 17: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209066)
| nivolumab (n = 210) | δακαρβαζίνη (n = 208) | ||
| Συνολική επιβίωση | |||
| Συμβάντα | 50 (23,8%) | 96 (46,2%) | |
| Αναλογία κινδύνου | 0,42 | ||
| 99,79% CI | (0,25, 0,73) | ||
| 95% CI | (0,30, 0,60) | ||
| Τιμή-p | < 0,0001 | ||
| Διάμεση τιμή (95% CI) | Δεν επετεύχθη | 10,8 (9,33, 12,09) | |
| Ποσοστό (95% CI) | |||
| Στους 6 μήνες | 84,1 (78,3, 88,5) | 71,8 (64,9, 77,6) | |
| Στους 12 μήνες | 72,9 (65,5, 78,9) | 42,1 (33,0, 50,9) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη | |||
| Συμβάντα | 108 (51,4%) | 163 (78,4%) | |
| Αναλογία κινδύνου | 0,43 | ||
| 95% CI | (0,34, 0,56) | ||
| Τιμή-p | < 0,0001 | ||
| Διάμεση τιμή (95% CI) | 5,1 (3,48, 10,81) | 2,2 (2,10, 2,40) | |
| Ποσοστό (95% CI) | |||
| Στους 6 μήνες | 48,0 (40,8, 54,9) | 18,5 (13,1, 24,6) | |
| Στους 12 μήνες | 41,8 (34,0, 49,3) | ΜΔ | |
| Αντικειμενική ανταπόκριση | 84 (40,0%) | 29 (13,9%) | |
| (95% CI) | (33,3, 47,0) | (9,5, 19,4) | |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | 4,06 (2,52, 6,54) | ||
| Τιμή-p | < 0,0001 | ||
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 16 (7,6%) | 2 (1,0%) | |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 68 (32,4%) | 27 (13,0%) | |
| Σταθερή νόσος (SD) | 35 (16,7%) | 46 (22,1%) | |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | |||
| Μήνες (εύρος) | Δεν επετεύχθη | (0+-12,5+) | 6,0 (1,1-10,0+) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | |||
| Μήνες (εύρος) | 2,1 (1,2-7,6) | 2,1 (1,8-3,6) | |
Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη έναντι χημειοθεραπείας (CA209037)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209037). Η μελέτη συμπεριέλαβε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με ipilimumab ή μετά από αυτή και, εάν ήταν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600, είχαν επίσης παρουσιάσει επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα της
κινάσης BRAF ή μετά από αυτή. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, οφθαλμικό μελάνωμα, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα ή γνωστό ιστορικό ανεπιθύμητων ενεργειών υψηλού βαθμού (Βαθμού 4 σύμφωνα με τα CTCAE v4.0) που σχετίζονταν με προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab, εκτός εάν επρόκειτο για ναυτία, κόπωση, αντιδράσεις στην έγχυση ή ενδοκρινοπάθειες που υποχώρησαν.
Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 405 ασθενείς σε λήψη είτε nivolumab (n = 272), χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών στη δόση των 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, είτε χημειοθεραπείας (n = 133), η οποία αποτελείτο είτε από δακαρβαζίνη (1.000 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες), είτε από καρβοπλατίνη (AUC 6 κάθε 3 εβδομάδες) και πακλιταξέλη (175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες) σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την κατάσταση ως προς το BRAF και το PD-L1 στον όγκο καθώς και τη βέλτιστη ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab.
Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το επιβεβαιωμένο ORR στους πρώτους 120 ασθενείς που έλαβαν nivolumab, μετρούμενο από μία ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολογικής αξιολόγησης (IRRC) με βάση τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1, καθώς και η σύγκριση της OS με nivolumab έναντι εκείνης με χημειοθεραπεία. Στα υπόλοιπα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνονταν η διάρκεια και ο χρόνος εκδήλωσης της ανταπόκρισης.
Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 23-88). Το 64% των ασθενών ήταν άνδρες και το 98% ήταν λευκοί. Οι βαθμολογίες λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 για το 61% των ασθενών και 1 για το 39% των ασθενών. Η πλειοψηφία των ασθενών (75%) είχαν νόσο σταδίου M1c κατά την είσοδο στη μελέτη. Το 73% των ασθενών είχαν δερματικό μελάνωμα και το 10% είχαν μελάνωμα του βλεννογόνου. Ο αριθμός των συστηματικών σχημάτων που είχαν ληφθεί προηγουμένως ήταν 1 για το 27% των ασθενών, 2 για το 51% των ασθενών και > 2 για το 21% των ασθενών. Το 22% των
ασθενών είχαν όγκους που βρέθηκαν θετικοί ως προς τη μετάλλαξη BRAF και το 50% των ασθενών είχαν όγκους που θεωρήθηκαν θετικοί ως προς το PD-L1. Στο 64% των ασθενών δεν υπήρξε προηγούμενο κλινικό όφελος (CR/PR ή SD) υπό θεραπεία με ipilimumab. Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των ομάδων, με εξαίρεση το ποσοστό των ασθενών με ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων (19% και 13% στη ομάδα του nivolumab και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα) και το ποσοστό των ασθενών με LDH μεγαλύτερη από το ULN στην έναρξη της μελέτης (51% και 35%, αντίστοιχα).
Κατά το χρόνο αυτής της τελικής ανάλυσης του ORR, αναλύθηκαν αποτελέσματα από 120 ασθενείς που έλαβαν nivolumab και 47 ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε παρακολούθηση για ένα ελάχιστο χρονικό διάστημα 6 μηνών. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 18.
Πίνακας 18: Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση, χρόνος και διάρκεια ανταπόκρισης (CA209037)
| nivolumab (n = 120) | χημειοθεραπεία (n = 47) | |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση (IRRC) | 38 (31,7%) | 5 (10,6%) |
| (95% CI) | (23,5, 40,8) | (3,5, 23,1) |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 4 (3,3%) | 0 |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 34 (28,3%) | 5 (10,6%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 28 (23,3%) | 16 (34,0%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | Δεν επετεύχθη | 3,6 (Μη διαθέσιμο) |
| nivolumab (n = 120) | χημειοθεραπεία (n = 47) | |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | ||
| Μήνες (εύρος) | 2,1 (1,6-7,4) | 3,5 (2,1-6,1) |
Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η έναρξη της δράσης του nivolumab είναι καθυστερημένη, με αποτέλεσμα να χρειάζονται 2-3 μήνες έως ότου εμφανιστεί η υπεροχή του οφέλους του nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας.
Ενημερωμένη ανάλυση (παρακολούθηση 24 μηνών)
Στο σύνολο των τυχαιοποιημένων ασθενών, το ORR ήταν 27,2% (95% CI: 22,0, 32,9) στην ομάδα του nivolumab και 9,8% (95% CI: 5,3, 16,1) στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 31,9 μήνες (εύρος: 1,4+-31,9) και 12,8 μήνες (εύρος: 1,3+-13,6+), αντιστοίχως. Ο HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 1,03 (95% CI: 0,78, 1,36). Το ORR και η PFS αξιολογήθηκαν από την IRRC σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1.
Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του nivolumab και της χημειοθεραπείας στην τελική ανάλυση της OS. Η κύρια ανάλυση της OS δεν είχε προσαρμοστεί ώστε να λάβει υπόψη τις επακόλουθες θεραπείες, όπου 54 (40,6%) ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν επακόλουθη θεραπεία κατά του PD1. Στην OS ενδέχεται να υπάρχουν συγχυτικές επιδράσεις από την απόσυρση, την έλλειψη ισορροπίας στις επακόλουθες θεραπείες και τις διαφορές στους αρχικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που είχαν αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες (αυξημένη LDH και μεταστάσεις στον εγκέφαλο) ήταν περισσότεροι στην ομάδα του nivolumab από ό,τι στην ομάδα της χημειοθεραπείας.
Αποτελεσματικότητα βάσει της κατάστασης BRAF: Αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο nivolumab (σύμφωνα με τον ορισμό του συμπρωτεύοντος καταληκτικού σημείου) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ή χωρίς θετικό για τη μετάλλαξη BRAF μελάνωμα. Τα ORR στην υποομάδα των ασθενών που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF ήταν 17% (95% CI: 8,4, 29,0) για το nivolumab και
11% (95% CI: 2,4, 29,2) για τη χημειοθεραπεία, ενώ στην υποομάδα των ασθενών με BRAF φυσικού τύπου ήταν 30% (95% CI: 24,0, 36,7) και 9% (95% CI: 4,6, 16,7), αντιστοίχως.
Οι HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 1,58 (95% CI: 0,87, 2,87) για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF και 0,82 (95% CI: 0,60, 1,12) για τους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου. Οι HR της OS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν
1,32 (95% CI: 0,75, 2,32) για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF και
0,83 (95% CI: 0,62, 1,11) για τους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου.
Αποτελεσματικότητα βάσει της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο: Αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο nivolumab παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Ωστόσο, ο ρόλος αυτού του βιολογικού δείκτη (έκφραση του PD-L1 στον όγκο) δεν έχει διασαφηνιστεί πλήρως.
Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1%, το ORR ήταν 33,5% για το nivolumab
(n = 179, 95% CI: 26,7, 40,9) και 13,5% για τη χημειοθεραπεία (n = 74, 95% CI: 6,7, 23,5). Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1%, το ORR κατά IRRC ήταν
13,0% (n = 69, 95% CI: 6,1, 23,3) και 12,0% (n = 25, 95% CI: 2,5, 31,2), αντιστοίχως.
Οι HR της PFS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 0,76 (95% CI: 0,54, 1,07) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1% και 1,92 (95% CI: 1,05, 3,5) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο <1%.
Οι HR της OS για το nivolumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν 0,69 (95% CI: 0,49, 0,96) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥1% και 1,52 (95% CI: 0,89, 2,57) στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο <1%.
Αυτές οι αναλύσεις υποομάδων θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, δεδομένου του μικρού μεγέθους των υποομάδων και της έλλειψης στατιστικά σημαντικής διαφοράς στην OS στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Ανοικτή, φάσης 1 μελέτη κλιμάκωσης της δόσης (MDX1106-03)
Η ασφάλεια και η ανοχή του nivolumab διερευνήθηκαν σε μία φάσης 1, ανοικτή μελέτη κλιμάκωσης της δόσης σε διάφορους τύπους όγκων, περιλαμβανομένου του κακοήθους μελανώματος. Από
τους 306 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και εντάχθηκαν στη μελέτη, οι 107 είχαν μελάνωμα και έλαβαν nivolumab σε δόσεις των 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ή 10 mg/kg για μία μέγιστη περίοδο 2 ετών. Σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, αντικειμενική ανταπόκριση αναφέρθηκε σε 33 ασθενείς (31%) με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 22,9 μήνες (95% CI: 17,0, NR).
Η διάμεση PFS ήταν 3,7 μήνες (95% CI: 1,9, 9,3). Η διάμεση OS ήταν 17,3 μήνες
(95% CI: 12,5, 37,8) και τα εκτιμώμενα ποσοστά της OS ήταν 42% (95% CI: 32, 51) στα 3 έτη, 35%
(95% CI: 26, 44) στα 4 έτη και 34% (95% CI: 25, 43) στα 5 έτη (ελάχιστη παρακολούθηση
45 μηνών).
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Μονού σκέλους, φάσης 2 μελέτη (CA209172)
Η μελέτη CA209172 ήταν μία μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη της μονοθεραπείας με nivolumab σε ασθενείς με σταδίου III (μη εξαιρέσιμο) ή σταδίου IV μεταστατικό μελάνωμα μετά από προηγούμενη θεραπεία που περιέχει μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του CTLA-4. Η ασφάλεια ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο και η αποτελεσματικότητα ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Από τους
1.008 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 103 (10%) είχαν οφθαλμικό μελάνωμα/μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα, 66 (7%) είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 2 κατά ECOG,
165 (16%) είχαν ασυμπτωματικές αντιμετωπισμένες ή μη αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στο ΚΝΣ, 13 (1,3%) είχαν αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στην αραχνοειδή μήνιγγα, 25 (2%) είχαν αυτοάνοση νόσο και 84 (8%) είχαν Βαθμού 3-4 σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό AE κατά την προηγούμενη θεραπεία με anti-CTLA-4. Δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα σχετικά με την ασφάλεια σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και το συνολικό προφίλ της ασφάλειας του nivolumab ήταν παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα με βάση τα αξιολογούμενα από τον ερευνητή ποσοστά ανταπόκρισης την εβδομάδα 12 παρουσιάζονται στον Πίνακα 19 παρακάτω.
Πίνακας 19: Ποσοστό ανταπόκρισης την εβδομάδα 12 – όλοι οι αξιολογήσιμοι ως προς την
ανταπόκριση ασθενείς και ανά υποομάδα (CA209172)
| Σύνολο | Οφθαλμικό μελάνωμα/ Μελάνωμα ραγοειδούς χιτώνα | ECOG PS 2 | Μετάσταση στο ΚΝΣ | Αυτοάνοση νόσος | Βαθμού 3-4 irAE με anti-CTLA-4 | |
| N (%)a | 161/588(27,4) | 4/61 (6,6) | 4/20 (20,0) | 20/73 (27,4) | 3/16(18,8) | 13/46(28,3) |
a Οι ανταποκρίσεις αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 για 588/1.008 (58,3%) ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία έως την εβδομάδα 12 και υποβλήθηκαν σε απεικονιστική εξέταση παρακολούθησης την εβδομάδα 12.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab ή του nivolumab ως μονοθεραπεία έναντι του ipilimumab ως μονοθεραπεία (CA209067)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3 mg/kg ή του nivolumab 3 mg/kg έναντι της μονοθεραπείας με ipilimumab 3 mg/kg για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA209067). Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων που περιελάμβαναν το nivolumab αξιολογήθηκαν περιγραφικά. Στη μελέτη εντάχθηκαν ενήλικες ασθενείς με επιβεβαιωμένο, μη χειρουργήσιμο μελάνωμα Σταδίου III ή Σταδίου IV. Οι ασθενείς έπρεπε να
έχουν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική αντινεοπλασματική θεραπεία για μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Επιτρεπόταν προηγούμενη επικουρική ή νεοεπικουρική θεραπεία εάν είχε ολοκληρωθεί τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, μελάνωμα του οφθαλμού/του ραγοειδούς χιτώνα ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή την αραχνοειδή μήνιγγα αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Συνολικά 945 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 314), μονοθεραπεία με nivolumab (n = 316) ή μονοθεραπεία με ipilimumab
(n = 315). Οι ασθενείς στο σκέλος συνδυασμού λάμβαναν nivolumab 1 mg/kg σε διάστημα 60 λεπτών και ipilimumab 3 mg/kg σε διάστημα 90 λεπτών χορηγούμενο ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις, και ακολούθως nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία κάθε 2 εβδομάδες. Στο σκέλος μονοθεραπείας με nivolumab, οι ασθενείς έλαβαν nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Ασθενείς στο συγκριτικό σκέλος έλαβαν ενδοφλεβίως ipilimumab 3 mg/kg και εικονικό ως nivolumab κάθε
3 εβδομάδες για 4 δόσεις ακολουθούμενες από το εικονικό φάρμακο κάθε 2 εβδομάδες. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την έκφραση του PD-L1 (≥ 5% έναντι < 5% έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων), την κατάσταση ως προς το BRAF και το στάδιο M σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου διεξήχθησαν 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και εν συνεχεία κάθε 6 εβδομάδες για το πρώτο έτος και κάθε 12 εβδομάδες, μετέπειτα. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και η OS. Αξιολογήθηκαν επίσης το ORR και διάρκεια της ανταπόκρισης.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 18 έως 90 έτη), το 65% των ασθενών ήταν άνδρες και το 97% ήταν λευκοί. Η βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (73%) ή 1 (27%). Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου IV κατά AJCC (93%). Το 58% είχαν νόσο M1c κατά την ένταξη στη μελέτη. Το 22% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική θεραπεία. Το 32% των ασθενών είχαν θετικό για τη μετάλλαξη BRAF μελάνωμα. Το 26,5% των ασθενών είχαν ≥ 5% έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων. Το 4% των ασθενών είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το 36% των ασθενών είχαν αρχικό επίπεδο LDH μεγαλύτερο από το ULN κατά την ένταξη στη μελέτη. Μεταξύ των ασθενών με ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο, η κατανομή των ασθενών ήταν ομοιόμορφη και στις τρεις ομάδες θεραπείας. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Στην κύρια ανάλυση (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 9 μηνών) η διάμεση PFS ήταν 6,9 μήνες στην ομάδα του nivolumab σε σύγκριση με 2,9 μήνες στην ομάδα του ipilimumab (HR = 0,57, 99,5% CI: 0,43, 0,76, p < 0,0001). Η διάμεση PFS ήταν 11,5 μήνες στην ομάδα του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, σε σύγκριση με 2,9 μήνες στην ομάδα του ipilimumab (HR = 0,42, 99,5% CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).
Τα αποτελέσματα για την PFS από την περιγραφική ανάλυση (με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης έως 90 μήνες) παρουσιάζονται στην Εικόνα 5 (όλος ο τυχαιοποιημένος πληθυσμός), στην Εικόνα 6 (οριακή τιμή 5% για το PD-L1 στον όγκο) και στην Εικόνα 7 (οριακή τιμή 1% για το PD-L1 στον όγκο).
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Εικόνα 5: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (CA209067)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με τον ερευνητή (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||||||
| 314 | 175 | 138 | 126 | 112 | 103 | 99 | 93 | 87 | 84 | 78 | 76 | 70 | 66 | 57 | 33 | 1 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 316 | 151 | 120 | 106 | 97 | 84 | 78 | 73 | 69 | 66 | 62 | 57 | 54 | 50 | 44 | 21 | 0 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 315 | 78 | 46 | 34 | 31 | 28 | 21 | 18 | 16 | 15 | 12 | 11 | 10 | 9 | 9 | 7 | 1 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 189/314), διάμεση τιμή και 95% CI: 11,50 (8,90, 20,04).Ποσοστό PFS στους 12 μήνες και 95% CI: 49% (44, 55), ποσοστό PFS στους 60 μήνες και 95% CI: 36% (32,42), ποσοστό PFS στους 90 μήνες και 95% CI: 33% (27, 39) |
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 208/316), διάμεση τιμή και 95% CI: 6,93 (5,13, 10,18).Ποσοστό PFS στους 12 μήνες και 95% CI: 42% (36, 47), ποσοστό PFS στους 60 μήνες και 95% CI: 29% (24,35), ποσοστό PFS στους 90 μήνες και 95% CI: 27% (22, 33) |
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 261/315), διάμεση τιμή και 95% CI: 2,86 (2,79, 3,09).Ποσοστό PFS στους 12 μήνες και 95% CI: 18% (14, 23), ποσοστό PFS στους 60 μήνες και 95% CI: 8% (5, 12),ποσοστό PFS στους 90 μήνες και 95% CI: 7% (4, 11) |
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,42 (0,35, 0,51) | |
| Nivolumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,53 (0,44, 0,64) | |
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,79 (0,65, 0,97) |
Εικόνα 6: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 5% (CA209067)
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Έκφραση PD-L1 < 5%Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||||||
| 210 | 113 | 87 | 78 | 71 | 64 | 60 | 56 | 54 | 52 | 50 | 49 | 45 | 43 | 39 | 22 | 0 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 208 | 91 | 73 | 66 | 60 | 51 | 49 | 46 | 42 | 40 | 38 | 33 | 31 | 29 | 27 | 12 | 0 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 202 | 45 | 26 | 19 | 18 | 16 | 14 | 13 | 11 | 10 | 7 | 6 | 5 | 4 | 4 | 3 | 0 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 127/210), διάμεση τιμή και 95% CI: 11,17 (7,98, 17,51) |
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 139/208), διάμεση τιμή και 95% CI: 5,39 (2,96, 7,13) |
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 171/202), διάμεση τιμή και 95% CI: 2,79 (2,76, 3,02) |
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,42 (0,33, 0,53) | |
| Nivolumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,54 (0,43, 0,68) | |
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,77 (0,61, 0,98) |
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Έκφραση PD-L1 ≥ 5%Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||||||
| 68 | 45 | 37 | 35 | 30 | 29 | 29 | 27 | 24 | 23 | 20 | 19 | 17 | 15 | 13 | 8 | 1 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 80 | 52 | 41 | 36 | 33 | 29 | 26 | 24 | 24 | 23 | 21 | 21 | 20 | 18 | 14 | 7 | 0 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 75 | 21 | 14 | 10 | 10 | 9 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 4 | 1 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 36/68), διάμεση τιμή και 95% CI: 22,11 (9,72, 82,07) | ||||||||||||||||
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 48/80), διάμεση τιμή και 95% CI: 22,34 (9,46, 39,13) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 60/75), διάμεση τιμή και 95% CI: 3,94 (2,79, 4,21) | ||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,38 (0,25, 0,58) | |||||||||||||||||
| Nivolumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,43 (0,29, 0,64) | |||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,89 (0,58, 1,35) | |||||||||||||||||
Εικόνα 7: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 1% (CA209067)
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Έκφραση PD-L1 < 1%Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||||||
| 123 | 65 | 51 | 46 | 41 | 38 | 36 | 33 | 31 | 29 | 29 | 28 | 25 | 24 | 21 | 13 | 0 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 117 | 44 | 35 | 33 | 30 | 26 | 24 | 21 | 19 | 17 | 15 | 11 | 11 | 9 | 9 | 5 | 0 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 113 | 20 | 12 | 9 | 9 | 7 | 5 | 5 | 3 | 3 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 76/123), διάμεση τιμή και 95% CI: 11,17 (6,93, 22,18) | ||||||||||||||||
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 85/117), διάμεση τιμή και 95% CI: 2,83 (2,76, 5,62) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | I | pilimumab (συμβάντα: 94/113), διάμεση τιμή και 95% CI: 2,73 (2,66, 2,83) | |||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,39 (0,28, 0,53) | |||||||||||||||||
| Nivolumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,59 (0,44, 0,79) | |||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,66 (0,48, 0,90) | |||||||||||||||||
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Έκφραση PD-L1 ≥ 1%Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||||||
| 155 | 93 | 73 | 67 | 60 | 55 | 53 | 50 | 47 | 46 | 41 | 40 | 37 | 34 | 31 | 17 | 1 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 171 | 99 | 79 | 69 | 63 | 54 | 51 | 49 | 47 | 46 | 44 | 43 | 40 | 38 | 32 | 14 | 0 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 164 | 46 | 28 | 20 | 19 | 18 | 14 | 13 | 13 | 12 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 7 | 1 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 90/155), διάμεση τιμή και 95% CI: 16,13 (8,90, 45,08) | ||||||||||||||||
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 102/171), διάμεση τιμή και 95% CI: 16,20 (8,11, 27,60) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 137/164), διάμεση τιμή και 95% CI: 3,48 (2,83, 4,17) | ||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,42 (0,32, 0,55) | |||||||||||||||||
| Nivolumab έναντι ipilimumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,45 (0,35, 0,59) | |||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,92 (0,69, 1,22) | |||||||||||||||||
Η τελική (κύρια) ανάλυση της OS διεξήχθη όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε παρακολούθηση για 28 μήνες τουλάχιστον. Στους 28 μήνες, η διάμεση OS δεν επετεύχθη στην ομάδα του nivolumab, ενώ στην ομάδα του ipilimumab ήταν 19,98 μήνες (HR = 0,63, 98% CI: 0,48, 0,81, τιμή p: < 0,0001). Η διάμεση OS δεν επετεύχθη στην ομάδα του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, σε σύγκριση με την ομάδα του ipilimumab (HR = 0,55, 98% CI: 0,42, 0,72,
τιμή p: < 0,0001).
Τα αποτελέσματα OS σε μια πρόσθετη περιγραφική ανάλυση που διεξήχθη με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης για 90 μήνες δείχνουν εκβάσεις που συνάδουν με την αρχική κύρια ανάλυση. Τα αποτελέσματα για την OS από αυτήν την ανάλυση παρακολούθησης παρουσιάζονται στην Εικόνα 8 (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς), στις Εικόνες 9 και 10 (οριακή τιμή για το PD-L1 στον όγκο 5% και 1%).
Η ανάλυση της OS δεν είχε προσαρμοστεί έτσι ώστε να ληφθούν υπόψη επακόλουθες θεραπείες. Επακόλουθη συστηματική θεραπεία ελήφθη από 36,0%, 49,1% και 66,3% των ασθενών στο σκέλος της συνδυασμένης θεραπείας, της μονοθεραπείας με nivolumab και της θεραπείας με ipilimumab, αντίστοιχα. Επακόλουθη ανοσοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης θεραπείας με anti-PD1, αντίσωμα anti-CTLA-4 ή άλλης ανοσοθεραπείας) ελήφθη από 19,1%, 34,2% και 48,3% των ασθενών στο σκέλος της συνδυασμένης θεραπείας, της μονοθεραπείας με nivolumab και της θεραπείας με ipilimumab, αντίστοιχα.
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Εικόνα 8: Συνολική επιβίωση (CA209067) - Ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 90 μήνες
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab+ipilimumab | |||||||||||||||||
| 314 | 265 | 227 | 210 | 199 | 187 | 179 | 169 | 163 | 158 | 156 | 153 | 147 | 144 | 141 | 129 | 7 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 316 | 266 | 231 | 201 | 181 | 171 | 158 | 145 | 141 | 137 | 134 | 130 | 126 | 123 | 120 | 107 | 4 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 315 | 253 | 203 | 163 | 135 | 113 | 100 | 94 | 87 | 81 | 75 | 68 | 64 | 63 | 63 | 57 | 5 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 162/314), διάμεση τιμή και 95% CI: 72,08 (38,18, N.A.)Ποσοστό OS και 95% CI στους 12 μήνες: 73% (68, 78), στους 24 μήνες: 64% (59, 69), στους 36 μήνες: 58%(52, 63), στους 60 μήνες: 52% (46, 57) και στους 90 μήνες: 48% (42, 53) |
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 182/316), διάμεση τιμή και 95% CI: 36,93 μήνες (28,25, 58,71)Ποσοστό OS και 95% CI στους 12 μήνες: 74% (69, 79), στους 24 μήνες: 59% (53, 64), στους 36 μήνες: 52%(46, 57), στους 60 μήνες: 44% (39, 50) και στους 90 μήνες: 42% (36, 47) |
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 235/315), διάμεση τιμή και 95% CI: 19,94 μήνες (16,85, 24,61)Ποσοστό OS και 95% CI στους 12 μήνες: 67% (61, 72), στους 24 μήνες: 45% (39, 50), στους 36 μήνες: 34%(29, 39), στους 60 μήνες: 26% (22, 31) και στους 90 μήνες: 22% (18, 27) |
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,53 (0,44, 0,65) | |
| Nivolumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,63 (0,52, 0,77) | |
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - HR (95% CI): 0,84 (0,68, 1,04) |
Εικόνα 9: Συνολική επιβίωση σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 5% (CA209067) - Ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 90 μήνες
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Έκφραση PD-L1 < 5%Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab+ipilimumab | |||||||||||||||||
| 210 | 178 | 146 | 139 | 130 | 123 | 116 | 109 | 106 | 104 | 102 | 100 | 98 | 96 | 96 | 88 | 6 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 208 | 169 | 144 | 123 | 112 | 108 | 102 | 92 | 90 | 88 | 86 | 84 | 83 | 80 | 79 | 70 | 3 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 202 | 158 | 124 | 99 | 80 | 69 | 59 | 57 | 55 | 50 | 46 | 41 | 39 | 38 | 38 | 33 | 0 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 109/210), διάμεση τιμή και 95% CI: 65,94 (32,72, N.A.) | ||||||||||||||||
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 121/208), διάμεση τιμή και 95% CI: 35,94 μήνες (23,06, 60,91) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 157/202), διάμεση τιμή και 95% CI: 18,40 μήνες (13,70, 22,51) | ||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,51 (0,40, 0,66) | |||||||||||||||||
| Nivolumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,62 (0,49, 0,79) | |||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - HR (95% CI): 0,83 (0,64, 1,07) | |||||||||||||||||
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Έκφραση PD-L1 ≥ 5%Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab+ipilimumab | |||||||||||||||||
| 68 | 56 | 52 | 45 | 45 | 43 | 43 | 41 | 40 | 37 | 37 | 36 | 33 | 32 | 30 | 27 | 1 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 80 | 76 | 69 | 61 | 57 | 53 | 47 | 44 | 43 | 41 | 41 | 40 | 38 | 38 | 36 | 33 | 1 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 75 | 66 | 60 | 46 | 40 | 34 | 32 | 29 | 25 | 24 | 22 | 20 | 19 | 19 | 19 | 18 | 4 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 33/68), διάμεση τιμή και 95% CI: N.A. (39,06, N.A.) | ||||||||||||||||
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 41/80), διάμεση τιμή και 95% CI: 64,28 μήνες (33,64, N.A.) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 51/75), διάμεση τιμή και 95% CI: 28,88 μήνες (18,10, 44,16) | ||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,39, 0,94) | |||||||||||||||||
| Nivolumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,41, 0,93) | |||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - HR (95% CI): 0,99 (0,63, 1,57) | |||||||||||||||||
Εικόνα 10: Συνολική επιβίωση σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1: οριακή τιμή 1% (CA209067) - Ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 90 μήνες
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Έκφραση PD-L1 < 1%Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab+ipilimumab | |||||||||||||||||
| 123 | 102 | 82 | 79 | 74 | 70 | 65 | 63 | 62 | 62 | 62 | 60 | 59 | 57 | 56 | 50 | 5 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 117 | 86 | 73 | 62 | 57 | 53 | 49 | 43 | 43 | 42 | 41 | 41 | 40 | 38 | 37 | 33 | 2 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 113 | 87 | 71 | 57 | 44 | 36 | 33 | 32 | 31 | 28 | 27 | 22 | 22 | 22 | 22 | 18 | 0 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 66/123), διάμεση τιμή και 95% CI: 61,44 (26,45, N.A.) | ||||||||||||||||
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 76/117), διάμεση τιμή και 95% CI: 23,46 μήνες (13,01, 36,53) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 87/113), διάμεση τιμή και 95% CI: 18,56 μήνες (13,67, 23,20) | ||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,55 (0,40, 0,76) | |||||||||||||||||
| Nivolumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,77 (0,57, 1,05) | |||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - HR (95% CI): 0,71 (0,51, 0,99) | |||||||||||||||||
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Έκφραση PD-L1 ≥ 1%Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab+ipilimumab | |||||||||||||||||
| 155 | 132 | 116 | 105 | 101 | 96 | 94 | 87 | 84 | 79 | 79 | 77 | 74 | 72 | 70 | 65 | 2 | - |
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 171 | 159 | 140 | 122 | 112 | 108 | 100 | 93 | 90 | 87 | 86 | 83 | 81 | 80 | 78 | 70 | 2 | - |
| Ipilimumab | |||||||||||||||||
| 164 | 137 | 113 | 88 | 76 | 67 | 58 | 54 | 49 | 46 | 41 | 39 | 36 | 35 | 35 | 33 | 4 | - |
| - - -🞵- - - | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 76/155), διάμεση τιμή και 95% CI: 82,30 (39,06, N.A.) | ||||||||||||||||
| ----△---- | Nivolumab (συμβάντα: 86/171), διάμεση τιμή και 95% CI: 85,09 μήνες (39,00, N.A.) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | Ipilimumab (συμβάντα: 121/164), διάμεση τιμή και 95% CI: 21,49 μήνες (16,85, 29,08) | ||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39, 0,70) | |||||||||||||||||
| Nivolumab έναντι ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39, 0,69) | |||||||||||||||||
| Nivolumab+ipilimumab έναντι nivolumab - HR (95% CI): 1,01 (0,74, 1,37) | |||||||||||||||||
Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης για την ανάλυση του ORR ήταν 90 μήνες. Οι ανταποκρίσεις συνοψίζονται στον Πίνακα 20.
Πίνακας 20: Αντικειμενική ανταπόκριση (CA209067)
| nivolumab + ipilimumab (n = 314) | nivolumab (n = 316) | ipilimumab (n = 315) | |
| Αντικειμενική ανταπόκριση | 183 (58%) | 142 (45%) | 60 (19%) |
| (95% CI) | (52,6, 63,8) | (39,4, 50,6) | (14,9, 23,8) |
| Λόγος πιθανοτήτων (έναντι ipilimumab) | 6,35 | 3,5 | |
| (95% CI) | (4,38, 9,22) | (2,49, 5,16) | |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 71 (23%) | 59 (19%) | 19 (6%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 112 (36%) | 83 (26%) | 41 (13%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 38 (12%) | 29 (9%) | 69 (22%) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης | |||
| Διάμεση (εύρος), μήνες | N.A. (69,1-N.A.) | 90,8(45,7-N.A.) | 19,3(8,8-47,4) |
| Ποσοστό με διάρκεια ≥12 μήνες | 68% | 73% | 44% |
| Ποσοστό με διάρκεια ≥24 μήνες | 58% | 63% | 30% |
| ORR (95% CI) σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο | |||
| < 5% | 56% (48,7, 62,5)n = 210 | 43% (36, 49,8)n = 208 | 18% (12,8, 23,8)n = 202 |
| ≥ 5% | 72% (59,9, 82,3)n = 68 | 59% (47,2, 69,6)n = 80 | 21% (12,7, 32,3)n = 75 |
| < 1% | 54% (44,4, 62,7)n = 123 | 36% (27,2, 45,3)n = 117 | 18% (11,2, 26,0)n = 113 |
| ≥ 1% | 65% (56,4, 72)n = 155 | 55% (47,2, 62,6)n = 171 | 20% (13,7, 26,4)n = 164 |
Και τα δύο σκέλη που περιείχαν το nivolumab επέδειξαν σημαντικό πλεονέκτημα ως προς την PFS και την OS και μεγαλύτερο ORR σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ipilimumab. Tα παρατηρούμενα αποτελέσματα για την PFS στους 18 μήνες παρακολούθησης και τα αποτελέσματα για το ORR και την OS στους 28 μήνες παρακολούθησης καταδείχθηκαν σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων με βάση την αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, την κατάσταση ως προς το BRAF, το στάδιο M, την ηλικία, το ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο και το αρχικό επίπεδο της LDH. Αυτή η παρατήρηση διατηρήθηκε στα αποτελέσματα για την OS με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 90 μήνες.
Στους 131 ασθενείς που διέκοψαν το συνδυασμό λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας έπειτα από 28 μήνες παρακολούθησης, το ORR ήταν 71% (93/131), ενώ το 20% (26/131) πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση και η διάμεση OS δεν επετεύχθη.
Και τα δύο σκέλη με nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης σε σύγκριση με το ipilimumab ανεξαρτήτως των επιπέδων έκφρασης του PD-L1. Τα ORR ήταν υψηλότερα για το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab σε όλα τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο (Πίνακας 19) έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, με τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση της πλήρους ανταπόκρισης να συσχετίζεται με καλύτερο ποσοστό επιβίωσης.
Έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης για τους ασθενείς με επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ≥ 5% ήταν 78,19 μήνες (εύρος: 18,07-N.A.) στο σκέλος του συνδυασμού, 77,21 μήνες (εύρος: 26,25-N.A.) στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab, ενώ στο σκέλος του ipilimumab ήταν 31,28 μήνες (εύρος: 6,08-N.A.). Σε επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο <5%, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη (εύρος: 61,93-N.A.) στο σκέλος του
συνδυασμού, ήταν 90,84 μήνες (εύρος: 50,43-N.A.) στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab, ενώ στο σκέλος της μονοθεραπείας με ipilimumab ήταν 19,25 μήνες (εύρος: 5,32-47,44).
Δεν μπορεί να καθιερωθεί σαφές όριο έκφρασης του PD-L1 κατά την εξέταση των σχετικών καταληκτικών σημείων ανταπόκρισης του όγκου και της PFS και της OS. Τα αποτελέσματα διερευνητικών πολυπαραμετρικών αναλύσεων κατέδειξαν άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών και του όγκου (κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, στάδιο Μ, αρχική LDH, κατάσταση ως προς τη μετάλλαξη BRAF, κατάσταση ως προς το PD-L1 και φύλο) τα οποία μπορεί να συμβάλουν στην έκβαση ως προς την επιβίωση.
Αποτελεσματικότητα σύμφωνα με την κατάσταση ως προς το BRAF:
Έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab είχαν διάμεση PFS 16,76 μήνες (95% CI: 8,28, 32,0) και 11,7 μήνες (95% CI: 7,0, 19,32) ενώ οι ασθενείς στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab είχαν διάμεση PFS 5,62 μήνες
(95% CI: 2,79, 9,46) και 8,18 μήνες (95% CI: 5,13, 19,55), αντίστοιχα. Οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη μονοθεραπείας με ipilimumab είχαν διάμεση PFS 3,09 μήνες (95% CI: 2,79, 5,19) και 2,83 μήνες
(95% CI: 2,76, 3,06), αντίστοιχα.
Έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab είχαν ORR 67,0% (95% CI: 57,0, 75,9, n = 103) και 54,0% (95% CI: 47,1, 60,9, n = 211),
ενώ εκείνοι στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab είχαν ORR 37,87% (95% CI: 28,2, 48,1, n = 98) και 48,2% (95% CI: 41,4, 55,0, n = 218), αντίστοιχα. Οι ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και οι ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη μονοθεραπείας με ipilimumab είχαν ORR 23,0% (95% CI: 15,2, 32,5; n = 100) και 17,2%
(95% CI: 12,4, 22,9, n = 215).
Έπειτα από 90 μήνες παρακολούθησης, στους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] η διάμεση OS δεν επετεύχθη στο σκέλος του συνδυασμού ενώ στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab ήταν 45,5 μήνες. Η διάμεση OS για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] στο σκέλος της μονοθεραπείας με ipilimumab ήταν 24,6 μήνες. Στους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου η διάμεση OS ήταν 39,06 μήνες στο σκέλος του συνδυασμού, 34,37 μήνες στο σκέλος της μονοθεραπείας με nivolumab και 18,5 μήνες στο σκέλος της μονοθεραπείας με ipilimumab. Οι HR για την OS για το συνδυασμό nivolumab και ipilimumab έναντι της μονοθεραπείας με nivolumab ήταν 0,66 (95% CI: 0,44, 0,98) για τους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη BRAF[V600] και 0,95 (95% CI: 0,74, 1,22) για τους ασθενείς με BRAF φυσικού τύπου.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, φάσης 2 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και του ipilimumab (CA209069)
Η CA209069 ήταν μία τυχαιοποιημένη, Φάσης 2, διπλά τυφλή μελέτη που συνέκρινε το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab με τη μονοθεραπεία με ipilimumab σε 142 ασθενείς με προχωρημένο (μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό) μελάνωμα και είχε παρόμοια κριτήρια ένταξης με τη μελέτη CA209067 και η κύρια ανάλυση διεξήχθη σε ασθενείς με μελάνωμα με BRAF φυσικού τύπου
(77% των ασθενών). Το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR ήταν 61% (95% CI: 48,9, 72,4) στο σκέλος του συνδυασμού (n = 72) έναντι 11% (95% CI: 3,0, 25,4) για το σκέλος του ipilimumab
(n = 37). Τα εκτιμώμενα ποσοστά της OS στα 2 και 3 έτη ήταν 68% (95% CI: 56, 78) και 61%
(95% CI: 49, 71), αντίστοιχα, για το συνδυασμό (n = 73) και 53% (95% CI: 36, 68) και 44%
(95% CI: 28, 60), αντίστοιχα, για το ipilimumab (n = 37).
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Νεοεπικουρική θεραπεία του NSCLC
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη φάσης 3 του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έναντι χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα (CA209816)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για 3 κύκλους αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209816). Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 0 ή 1, μετρήσιμη νόσο (βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1), των οποίων οι όγκοι ήταν χειρουργικά εξαιρέσιμοι, με ιστολογικά επιβεβαιωμένο NSCLC Σταδίου IB (≥ 4 cm), II ή IIIA [(σύμφωνα με τα κριτήρια σταδιοποίησης της 7ης έκδοσης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC) / της Ένωσης για το Διεθνή Έλεγχο του Καρκίνου (UICC)].
Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής προσδιορίζουν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής που περιλαμβάνονται στη θεραπευτική ένδειξη και αντικατοπτρίζουν πληθυσμό ασθενών με νόσο σταδίου II-IIIA σύμφωνα με τα κριτήρια σταδιοποίησης της 7ης έκδοσης της AJCC/UICC: οποιοσδήποτε ασθενής με μέγεθος όγκου ≥ 5 cm, οποιοσδήποτε ασθενής με νόσο N1 ή N2 (ανεξάρτητα από το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου), ασθενείς με πολλαπλά οζίδια όγκου είτε στον ίδιο λοβό είτε σε διαφορετικούς ομόπλευρους λοβούς, ασθενείς με όγκους που είναι διηθητικοί των θωρακικών δομών (διηθούν απευθείας τον σπλαχνικό υπεζωκότα, τον τοιχωματικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα, το διάφραγμα, το φρενικό νεύρο, τον μεσοθωρακικό υπεζωκότα, το τοιχωματικό περικάρδιο, το μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα) ή όγκους που περιλαμβάνουν τον κύριο
βρόγχο ή όγκους που συσχετίζονται με ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευμονίτιδα που εκτείνεται στην πυλαία περιοχή ή σε ολόκληρο τον πνεύμονα.
Η μελέτη δεν συμπεριέλαβε ασθενείς που είχαν κατάσταση N2 με όγκους που διηθούν επίσης το μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα ή με ξεχωριστό(ά) οζίδιο(α) όγκου σε διαφορετικό ομόπλευρο λοβό.
Οι ασθενείς με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό NSCLC, γνωστές μεταλλάξεις του EGFR ή μεταθέσεις ALK (ο έλεγχος για μεταλλάξεις του EGFR ή μεταθέσεις ALK δεν ήταν υποχρεωτικός κατά την ένταξη στη μελέτη), περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο
(≥ 1% έναντι < 1% ή μη ποσοτικοποιήσιμο), το στάδιο της νόσου (IB/II έναντι IIIA) και το φύλο (άνδρες έναντι γυναικών). Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με χρήση της δοκιμασίας
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Συνολικά 358 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (n = 179), ή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (n = 179). Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έλαβαν nivolumab 360 mg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα κάθε
3 εβδομάδες για έως 3 κύκλους. Οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες για έως 3 κύκλους. Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα αποτελείτο από επιλεγμένη από τον ερευνητή πακλιταξέλη 175 mg/m2 ή 200 mg/m2 και καρβοπλατίνη AUC 5 ή AUC 6 (οποιοσδήποτε ιστολογικός τύπος), πεμετρεξίδη 500 mg/m2 και σισπλατίνη 75 mg/m2 (ιστολογικός τύπος εκ μη πλακωδών κυττάρων), ή γεμσιταβίνη 1000 mg/m2 ή 1250 mg/m2 και σισπλατίνη 75 mg/m2 (ιστολογικός τύπος εκ πλακωδών κυττάρων). Στο σκέλος της χημειοθεραπείας, δύο πρόσθετες επιλογές θεραπευτικού σχήματος περιελάμβαναν βινορελμπίνη
25 mg/m2 ή 30 mg/m2 και σισπλατίνη 75 mg/m2, ή δοσεταξέλη 60 mg/m2 ή 75 mg/m2 και σισπλατίνη
75 mg/m2 (οποιοσδήποτε ιστολογικός τύπος).
Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη, εντός 14 ημερών από τη χειρουργική επέμβαση, κάθε 12 εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση για 2 έτη και εν συνεχεία κάθε 6 μήνες για 3 έτη και ετησίως για 5 έτη έως την υποτροπή ή την εξέλιξη της νόσου. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση (EFS) με βάση την αξιολόγηση BICR και το ποσοστό πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) μέσω τυφλοποιημένης ανεξάρτητης παθολογοανατομικής επανεξέτασης (BIPR). Η OS ήταν βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα και τα διερευνητικά καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την εφικτότητα της χειρουργικής επέμβασης.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 34-84), με το 51% των ασθενών ήταν
≥ 65 ετών, το 7% των ασθενών ήταν ≥ 75 ετών, ενώ το 50% των ασθενών ήταν Ασιάτες, το 47% ήταν λευκοί και το 71% ήταν άνδρες. Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (67%) ή
1 (33%), το 50% των ασθενών είχαν PD-L1 ≥ 1% και το 43% είχαν PD-L1 < 1%, το 5% είχαν νόσο Σταδίου IB, το 17% είχαν νόσο Σταδίου IIA, το 13% είχαν νόσο Σταδίου IIB και το 64% είχαν νόσο Σταδίου IIIA, το 51% είχαν ιστολογικό τύπο εκ πλακωδών κυττάρων και το 49% είχαν ιστολογικό τύπο εκ μη πλακωδών κυττάρων, ενώ το 89% ήταν πρώην/νυν καπνιστές. Οριστική χειρουργική επέμβαση διεξήχθη στο 83% των ασθενών στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και στο 75% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Το 14,8% των ασθενών στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και το 25% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν συστηματική επικουρική θεραπεία.
Στην τελική ανάλυση pCR και στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση EFS (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 21 μηνών), σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της pCR και της EFS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μεμονωμένα. Το ποσοστό ανταπόκρισης pCR ήταν 24% στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 2,2% στο σκέλος χημειοθεραπείας (διαφορά του pCR 21,6, 99% CI: 13,0, 30,3, λόγος πιθανοτήτων του pCR 13,9, 99% CI: 3,49, 55,75, διαστρωματωμένη τιμή-p< 0,0001). Η διάμεση EFS ήταν 31,6 μήνες στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 20,8 μήνες στο σκέλος χημειοθεραπείας (HR = 0,63, 97,38% CI: 0,43, 0,91, τιμή-p διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank 0,0052). Σε μία προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης
21 μηνών), η HR για την OS ήταν 0,57 (99,67% CI: 0,30, 1,07) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας.
Στην τελική ανάλυση της OS με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 59,9 μηνών, η HR για την OS ήταν 0,72 (95,18% CI: 0,52, 1,00), με στατιστικά σημαντική τιμή p 0,0479 (διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας.
Διερευνητική ανάλυση υποομάδων κατά έκφραση του PD-L1 στον όγκο και στάδιο νόσου
Τα κύρια αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για την υποομάδα ασθενών με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και στάδιο νόσου II-IIIA από μια διερευνητική ανάλυση με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 32,9 μηνών συνοψίζονται στον Πίνακα 21.
Πίνακας 21: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA* (CA209816)
| nivolumab + χημειοθεραπεία (n = 81) | χημειοθεραπεία (n = 86) | |
| Ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση βάσει BICR | ||
| Συμβάντα | 22 (27,2%) | 39 (45,3%) |
| Αναλογία κινδύνουα (95% CI) | 0,49(0,29, 0,83) | |
| Διάμεση τιμή (μήνες)β (95% CI) | NR (44,42, NR) | 26,71(13,40, NR) |
| nivolumab + χημειοθεραπεία (n = 81) | χημειοθεραπεία (n = 86) | |
| Πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση βάσει BIPR | ||
| Ανταποκρίσεις | 26 (32,1%) | 2 (2,3%) |
| 95% CIγ | (22,2, 43,4) | (0,3, 8,1) |
| Διαφορά pCR (95% CI)δ | 29,8% (19,0, 40,7) | |
α Βάσει μη διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.
β Εκτίμηση Kaplan-Meier.
γ Με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson.
δ Το αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης 95% για τη μη σταθμισμένη διαφορά υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Newcombe.
* 7η έκδοση των κριτηρίων σταδιοποίησης της AJCC/UICC.
Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης για την EFS ήταν 32,9 μήνες, ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 06 Σεπτεμβρίου 2022
Ημερομηνία περικοπής των δεδομένων pCR: 28 Ιουλίου 2020
Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την EFS για την υποομάδα ασθενών με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA, με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 32,9 μήνες, παρουσιάζονται στην Εικόνα 11.
Πιθανότητα ελεύθερης συμβαμάτων επιβίωσης βάσει BICR
Εικόνα 11: Καμπύλες Kaplan-Meier για την EFS για ασθενείς με έκφραση του PD‑L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA (CA209816)
Ελεύθερη Συμβαμάτων Επιβίωση βάσει BICR (Μήνες)
Αριθμός Συμμετεχόντων σε Κίνδυνο
| Nivolumab + χημειοθεραπεία | ||||||||||||||||||
| 81 | 69 | 62 | 59 | 58 | 55 | 53 | 51 | 51 | 50 | 47 | 37 | 32 | 21 | 10 | 5 | 1 | 1 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | ||||||||||||||||||
| 86 | 71 | 60 | 52 | 44 | 40 | 38 | 36 | 34 | 31 | 30 | 23 | 18 | 14 | 7 | 6 | 1 | 1 | 0 |
| | Nivolumab + χημειοθεραπεία (συμβάντα: 22/81), διάμεση τιμή και 95% CI: NR (44,42, NR) |
| - - -△- - - | Χημειοθεραπεία (συμβάντα: 39/86), διάμεση τιμή και 95% CI: 26,71 (13,40, NR) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 06 Σεπτεμβρίου 2022, ελάχιστη παρακολούθηση 32,9 μηνών
Κατά τη στιγμή της επικαιροποιημένης ανάλυσης EFS, διενεργήθηκε μια ενδιάμεση ανάλυση για την OS (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 32,9 μηνών). Η διερευνητική, περιγραφική HR για την OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA ήταν
0,43 (95% CI: 0,22, 0,83) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας.
Στην τελική ανάλυση (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 59,9 μηνών), η HR για την OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA ήταν
0,59 (95% CI: 0,35, 0,98) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι της χημειοθεραπείας. Οι αντίστοιχες καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 12.
Εικόνα 12: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS για ασθενείς με έκφραση του PD‑L1 στον όγκο ≥ 1% και νόσο σταδίου II-IIIA (CA209816)
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + χημειοθεραπεία | ||||||||||||||||||||||||||||
| 81 | 80 | 76 | 76 | 74 | 73 | 71 | 69 | 69 | 69 | 68 | 68 | 67 | 66 | 64 | 63 | 61 | 61 | 61 | 59 | 59 | 48 | 35 | 23 | 12 | 7 | 3 | 1 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | ||||||||||||||||||||||||||||
| 86 | 85 | 81 | 80 | 78 | 75 | 69 | 63 | 61 | 58 | 57 | 57 | 57 | 54 | 53 | 52 | 49 | 49 | 49 | 47 | 45 | 38 | 30 | 22 | 15 | 6 | 2 | 0 | 0 |
| | Nivolumab + χημειοθεραπεία (συμβάντα: 24/81), διάμεση τιμή και 95% CI: NR (71,59, NR) |
| - - -△- - - | Χημειοθεραπεία (συμβάντα: 38/86), διάμεση τιμή και 95% CI: 73,72 (47,34, NR) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 23 Ιανουαρίου 2025, ελάχιστη παρακολούθηση 59,9 μηνών
Νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία του NSCLC
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης 3 νεοεπικουρικής θεραπείας με nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έναντι χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και επικουρικής μονοθεραπείας με nivolumab έναντι εικονικού φαρμάκου (CA20977T)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για 4 κύκλους, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με nivolumab αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (CA20977T). Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 0 ή 1, οι όγκοι των οποίων ήταν εξαιρέσιμοι, με πιθανολογούμενο ή ιστολογικά επιβεβαιωμένο NSCLC Σταδίου IIA (> 4 cm) έως IIIB (T3-T4 N2) (σύμφωνα με την 8η
έκδοση του εγχειριδίου σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC)). Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο.
Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής προσδιορίζουν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής που περιλαμβάνονται στη θεραπευτική ένδειξη και αντικατοπτρίζουν πληθυσμό ασθενών με νόσο Σταδίου IIA-IIIB σύμφωνα με τα κριτήρια σταδιοποίησης της 8ης έκδοσης της AJCC/UICC: οποιοσδήποτε ασθενής με μέγεθος όγκου > 4 cm, οποιοσδήποτε ασθενής με νόσο N1 ή N2 (ανεξάρτητα από το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου), ασθενείς με πολλαπλά οζίδια όγκου είτε στον ίδιο λοβό είτε σε διαφορετικούς ομόπλευρους λοβούς, ασθενείς με όγκους που είναι διηθητικοί των θωρακικών δομών (διηθούν απευθείας τον σπλαχνικό υπεζωκότα, τον τοιχωματικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα, το διάφραγμα, το φρενικό νεύρο, τον μεσοθωρακικό υπεζωκότα, το τοιχωματικό περικάρδιο, το μεσοθωράκιο, την καρδιά, τα μεγάλα αγγεία, την τραχεία, το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο, τον οισοφάγο, το σπονδυλικό σώμα, την τρόπιδα) ή όγκους που περιλαμβάνουν τον κύριο βρόγχο ή όγκους που συσχετίζονται με ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευμονίτιδα που εκτείνεται στην πυλαία περιοχή ή σε ολόκληρο τον πνεύμονα.
Οι ασθενείς με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό NSCLC, μεταλλάξεις του EGFR ή γνωστές μεταθέσεις ALK (ο έλεγχος για μεταθέσεις ALK δεν ήταν υποχρεωτικός κατά την ένταξη στη μελέτη), εγκεφαλική μετάσταση, περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, διάμεση πνευμονοπάθεια ή ενεργή, μη λοιμώδη πνευμονίτιδα (συμπτωματική ή/και που χρήζει θεραπείας), ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Συνολικά 461 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με nivolumab (n = 229), ή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από εικονικό φάρμακο (n = 232). Στη νεοεπικουρική φάση, οι ασθενείς έλαβαν είτε nivolumab 360 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών και διπλό σχήμα χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα χορηγούμενο κάθε 3 εβδομάδες είτε εικονικό φάρμακο και διπλό σχήμα χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα χορηγούμενο κάθε
3 εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, για έως 4 κύκλους. Και στα δύο σκέλη θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (PORT) ως πρότυπη φροντίδα. Στην επικουρική φάση, εντός 90 ημερών αφού οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε επέμβαση, έλαβαν είτε nivolumab 480 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως για διάστημα 30 λεπτών κάθε 4 εβδομάδες είτε εικονικό φάρμακο χορηγούμενο κάθε 4 εβδομάδες έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, υποτροπής ή μη αποδεκτής τοξικότητας, για έως 13 κύκλους. Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα αποτελείτο από πακλιταξέλη 175 mg/m2 ή 200 mg/m2 και καρβοπλατίνη AUC 5 ή AUC 6 (οποιοσδήποτε ιστολογικός τύπος), πεμετρεξίδη 500 mg/m2 και σισπλατίνη 75 mg/m2 ή καρβοπλατίνη AUC 5 ή AUC 6 (ιστολογικός τύπος εκ μη πλακωδών κυττάρων), ή σισπλατίνη 75 mg/m2 και δοσεταξέλη 75 mg/m2 (ιστολογικός τύπος εκ πλακωδών κυττάρων).
Οι παράγοντες διαστρωμάτωσης για την τυχαιοποίηση ήταν το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο (≥ 1% έναντι < 1% έναντι απροσδιόριστης/μη αξιολογήσιμης έκφρασης), το στάδιο της νόσου (Στάδιο II έναντι Σταδίου III) και ο ιστολογικός τύπος του όγκου (εκ πλακωδών κυττάρων έναντι εκ μη πλακωδών κυττάρων). Τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Οι αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης, εντός 14 ημερών από την τελευταία δόση νεοεπικουρικής θεραπείας και πριν από τη χειρουργική επέμβαση, εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της επικουρικής θεραπείας μετά την επέμβαση, κάθε 12 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση επικουρικής θεραπείας για 2 έτη, στη συνέχεια κάθε 24 εβδομάδες για έως 5 έτη έως την επιβεβαίωση υποτροπής ή εξέλιξης της νόσου βάσει BICR.
Μεταξύ 442 ασθενών στη μελέτη CA20977T, οι 256 (58%) είχαν έκφραση του PD-L1 στον όγκο
≥1% με βάση τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. H διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 35 έως 86), ενώ το 55% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών, το 7% ήταν ≥ 75 ετών, το 69% ήταν λευκοί, το 28% ήταν Ασιάτες, το 2% ήταν μαύροι και το 75% ήταν άνδρες. Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (59%) ή 1 (41%). Tο 36% είχαν νόσο Σταδίου II, το 63% είχαν νόσο Σταδίου III, το
24% είχαν νόσο N1 και το 39% είχαν νόσο N2, το 25% ήταν μονού κέντρου και το 14% ήταν πολλαπλών κέντρων, το 61% είχαν όγκους με ιστολογικό τύπο εκ πλακωδών κυττάρων και το 39% είχαν όγκους με ιστολογικό τύπο εκ μη πλακωδών κυττάρων, ενώ το 91% ήταν πρώην/νυν καπνιστές.
Εβδομήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών στο σκέλος που έλαβε νεοεπικουρική θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με διπλό σχήμα χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία με nivolumab έλαβαν οριστική χειρουργική επέμβαση σε σύγκριση με το 77% των ασθενών στο σκέλος που έλαβε νεοεπικουρική θεραπεία με εικονικό φάρμακο και διπλό σχήμα χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα ακολουθούμενη από εικονικό φάρμακο. Περίπου το 5% των ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας έλαβε PORT.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η ελεύθερη συμβάντων επιβίωση (EFS) με βάση την αξιολόγηση κατά BICR. Πρόσθετα μέτρα σημείων έκβασης όσον αφορά την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), την πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση (pCR) και τη μείζονα παθολογοανατομική ανταπόκριση όπως αξιολογήθηκαν από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη παθολογοανατομική αξιολόγηση (BIPR).
Σε προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς με διάμεση παρακολούθηση 25,4 μήνες (εύρος: 15,7-44,2 μήνες), η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην EFS. Η διάμεση EFS δεν επετεύχθη (95% CI: 28,94, Μ/Α) στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία/nivolumab και ήταν 18,43 μήνες (95% CI: 13,63, 28,06) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία/εικονικό φάρμακο (HR = 0,58, 97,36% CI: 0,42, 0,81, τιμή-p διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank 0,00025). Σε προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς με διάμεση παρακολούθηση 41 μήνες (εύρος: 31,3-59,8 μήνες), δεν επετεύχθη η διάμεση επιβίωση ούτε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία/nivolumab ούτε στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία/εικονικό φάρμακο (HR = 0,85, 97,63% CI: 0,58, 1,25).
Διερευνητική ανάλυση υποομάδων κατά έκφραση του PD-L1 στον όγκο
Η EFS για την υποομάδα ασθενών με έκφραση PD-L1 στον όγκο ≥ 1%, με διάμεση παρακολούθηση
41 μήνες (εύρος: 31,3-59,8 μήνες), παρουσιάζεται στον Πίνακα 22 και στην Εικόνα 13.
Πίνακας 22: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA20977T)
| nivolumab με χημειοθεραπεία/ nivolumab(n = 128) | εικονικό φάρμακο με χημειοθεραπεία/ εικονικό φάρμακο(n = 128) | |
| Ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση βάσει BICR | ||
| Συμβάντα (%) | 47 (37%) | 70 (55%) |
| Διάμεση τιμή (μήνες)α | 46,55 | 15,08 |
| (95% CI) | (35,81, Μ/Α) | (9,33, 31,41) |
| Αναλογία κινδύνουβ | 0,53 | |
| (95% CI) | (0,36, 0,76) | |
Μ/Α = μη αξιολογήσιμο
Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης για την EFS ήταν 31,3 μήνες, ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 11-Νοε-2024.
α Εκτίμηση Kaplan-Meier.
β Βάσει μη διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox.
Πιθανότητα ελεύθερης συμβαμάτων επιβίωσης βάσει BICR
Εικόνα 13: Καμπύλες Kaplan-Meier της EFS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA20977T)
Ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση βάσει BICR (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + χημειοθεραπεία/Nivolumab | ||||||||||||||||||||
| 128 | 119 | 95 | 89 | 83 | 80 | 78 | 75 | 73 | 70 | 61 | 55 | 44 | 35 | 17 | 11 | 2 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία/Εικονικό φάρμακο | ||||||||||||||||||||
| 128 | 110 | 87 | 68 | 57 | 54 | 46 | 44 | 42 | 42 | 40 | 36 | 23 | 20 | 9 | 8 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| △ | Nivolumab + χημειοθεραπεία/Nivolumab (συμβάντα: 47/128), διάμεση τιμή και 95% CI: 46,55 (35,81, Μ/Α) |
| - - -- - - | Εικονικό φάρμακο + Χημειοθεραπεία/Εικονικό φάρμακο (συμβάντα: 70/128), διάμεση τιμή και 95% CI: 15,08 (9,33, 31,41) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 11-Νοε-2024, ελάχιστη παρακολούθηση 31,3 μηνών
Κατά τη στιγμή της επικαιροποιημένης ανάλυσης EFS, διενεργήθηκε μια ενδιάμεση ανάλυση για την OS (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 31,3 μηνών). Η διερευνητική, περιγραφική HR για την OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% ήταν 0,61 (95% CI: 0,39, 0,97) για το σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία/nivolumab έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία/εικονικό φάρμακο. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS για την υποομάδα ασθενών με έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% απεικονίζονται στην Εικόνα 14.
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Εικόνα 14: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA20977T)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + χημειοθεραπεία/Nivolumab | ||||||||||||||||||||
| 128 | 123 | 114 | 108 | 103 | 99 | 96 | 94 | 92 | 90 | 90 | 80 | 67 | 55 | 42 | 26 | 15 | 4 | 2 | 1 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία/Εικονικό φάρμακο | ||||||||||||||||||||
| 128 | 126 | 116 | 106 | 101 | 96 | 88 | 86 | 77 | 77 | 73 | 65 | 54 | 36 | 25 | 17 | 10 | 5 | 4 | 0 | 0 |
| △ | Nivolumab + χημειοθεραπεία/Nivolumab (συμβάντα: 31/128), διάμεση τιμή και 95% CI: NR |
| - - -- - - | Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία/Εικονικό φάρμακο (συμβάντα: 46/128), διάμεση τιμή και95% CI: NR (38,08, Μ/Α) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 11-Νοε-2024, ελάχιστη παρακολούθηση 31,3 μηνών
Θεραπεία του NSCLC μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία
NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη έναντι δοσεταξέλης (CA209017)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου ή μεταστατικού NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209017). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) που εμφάνισαν επιδείνωση της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη ενός διπλού σχήματος χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα στο παρελθόν και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη στη μελέτη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την ένταξη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειωμένη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.
Συνολικά 272 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 135)
χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες ή δοσεταξέλη 75 mg/m2
(n = 137) χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρούταν κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα
RECIST, έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν μετέπειτα κάθε 6 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR και η PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Επιπλέον, οι βελτιώσεις των συμπτωμάτων και η συνολική κατάσταση της υγείας αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το μέσο δείκτη επιβάρυνσης από τα συμπτώματα με βάση τη Βαθμολογία των συμπτωμάτων του καρκίνου του πνεύμονα (LCSS) και την Οπτική Αναλογική Κλίμακα EQ-5D (EQ-VAS), αντίστοιχα.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος: 39-85) με το 44% να είναι ≥ 65 ετών και το 11% να είναι
≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (93%) και άνδρες (76%). Το τριάντα ένα τις εκατό είχαν επιδείνωση νόσου που αναφέρθηκε ως η βέλτιστη ανταπόκριση στο πιο πρόσφατο προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα που έλαβαν και το 45% έλαβαν nivolumab εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση του πιο πρόσφατου προηγούμενου θεραπευτικού σχήματος. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (24%) ή 1 (76%).
Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 15.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 15: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209017)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab 3 mg/kg | ||||||||
| 135 | 113 | 86 | 69 | 52 | 31 | 15 | 7 | 0 |
| Δοσεταξέλη | ||||||||
| 137 | 103 | 68 | 45 | 30 | 14 | 7 | 2 | 0 |
| ----△---- | Nivolumab 3 mg/kg (συμβάντα: 86/135), διάμεση τιμή και 95% CI: 9,23 (7,33, 13,27) |
| - - -- - - | Δοσεταξέλη (συμβάντα: 113/137), διάμεση τιμή και 95% CI: 6,01 (5,13, 7,33) |
Το παρατηρούμενο όφελος ως προς την OS καταδείχθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. Όφελος ως προς την επιβίωση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς είχαν όγκους που χαρακτηρίστηκαν αρνητικοί ή θετικοί ως προς το PD-L1 (όριο 1%, 5% ή 10% αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στη μεμβράνη των κυττάρων του όγκου). Ωστόσο, ο ρόλος αυτού του βιολογικού δείκτη (έκφραση PD-L1 στον όγκο) δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Με μία κατ’ ελάχιστον παρακολούθηση για 62,6 μήνες, το όφελος συνολικής επιβίωσης OS αποδεικνύεται ότι παραμένει σταθερό σε όλες τις υποομάδες.
Η μελέτη CA209017 περιελάμβανε περιορισμένο αριθμό ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών (11 στην ομάδα του nivolumab και 18 στην ομάδα της δοσεταξέλης). Το nivolumab επέδειξε αριθμητικά μικρότερη επίδραση στην OS (HR 1,85, 95% CI: 0,76, 4,51), την PFS (HR = 1,76, 95% CI: 0,77, 4,05) και το
ORR (9,1% έναντι 16,7%). Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα στοιχεία.
Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 23.
Πίνακας 23: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209017)
| nivolumab (n = 135) | δοσεταξέλη (n = 137) | |
| Κύρια ανάλυσηΕλάχιστη παρακολούθηση: 10,6 μήνες | ||
| Συνολική επιβίωση (OS) | ||
| Συμβάντα | 86 (63,7%) | 113 (82,5%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,59 | |
| 96,85% CI | (0,43, 0,81) | |
| τιμή-p | 0,0002 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 9,23 (7,33, 13,27) | 6,01 (5,13, 7,33) |
| Ποσοστό (95% CI) στους12 μήνες | 42,1 (33,7, 50,3) | 23,7 (16,9, 31,1) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση | 27 (20,0%) | 12 (8,8%) |
| (95% CI) | (13,6, 27,7) | (4,6, 14,8) |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | 2,64 (1,27, 5,49) | |
| Τιμή-p | 0,0083 | |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 1 (0,7%) | 0 |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 26 (19,3%) | 12 (8,8%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 39 (28,9%) | 47 (34,3%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | Δεν επετεύχθη (2,9-20,5+) | 8,4 (1,4+-15,2+) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | ||
| Μήνες (εύρος) | 2,2 (1,6-11,8) | 2,1 (1,8-9,5) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Συμβάντα | 105 (77,8%) | 122 (89,1%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,62 | |
| 95% CI | (0,47, 0,81) | |
| τιμή-p | < 0,0004 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 3,48 (2,14, 4,86) | 2,83 (2,10, 3,52) |
| Ποσοστό (95% CI) στους12 μήνες | 20,8 (14,0, 28,4) | 6,4 (2,9, 11,8) |
| nivolumab (n = 135) | δοσεταξέλη (n = 137) | |
| Επικαιροποιημένη ανάλυσηΕλάχιστη παρακολούθηση: 24,2 μήνες | ||
| Συνολική επιβίωσηα | ||
| Συμβάντα | 110 (81,4%) | 128 (93,4%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,62 | |
| 95% CI | (0,47, 0,80) | |
| Ποσοστό (95% CI) στους24 μήνες | 22,9 (16,2, 30,3) | 8 (4,3, 13,3) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση | 20,0% | 8,8% |
| (95% CI) | (13,6, 27,7) | (4,6, 14,8) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | 25,2 (2,9-30,4) | 8,4 (1,4+-18,0+) |
| Επιβίωση χωρίς επιδείνωση | ||
| Ποσοστό (95% CI) στους24 μήνες | 15,6 (9,7, 22,7) | Όλοι οι ασθενείς είτε είχαν εξέλιξη της νόσου, είτε είχαν λογοκριθεί ή είχαν χαθεί στην παρακολούθηση |
| Επικαιροποιημένη ανάλυσηΕλάχιστη παρακολούθηση: 62,6 μήνες | ||
| Συνολική επιβίωσηα | ||
| Συμβάντα | 118 (87,4%) | 133 (97,1%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,62(0,48, 0,79) | |
| 95% CI | ||
| Ποσοστό (95% CI) στους 60 μήνες | 12,3 (7,4, 18,5) | 3,6 (1,4, 7,8) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση | 20,0% | 8,8% |
| (95% CI) | (13,6, 27,7) | (4,6, 14,8) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | 25,2 (2,9-70,6+) | 7,5 (0,0+-18,0+) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Ποσοστό (95% CI) στους 60 μήνες | 9,4 (4,8, 15,8) | Όλοι οι ασθενείς είτε είχαν εξέλιξη της νόσου, είτε είχαν λογοκριθεί ή είχαν χαθεί στην παρακολούθηση |
α Έξι ασθενείς (4%) τυχαιοποιημένοι σε δοσεταξέλη πέρασαν οποιαδήποτε χρονική στιγμή μέσω διασταυρούμενης θεραπείας σε λήψη nivolumab.
“+” Υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.
Το ποσοστό βελτίωσης των σχετιζόμενων με τη νόσο συμπτωμάτων, με βάση την LCSS, ήταν παρόμοιο μεταξύ της ομάδας του nivolumab (18,5%) και της ομάδας της δοσεταξέλης (21,2%). Η μέση EQ-VAS αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου και για τις δύο ομάδες θεραπείας, υποδεικνύοντας καλύτερη συνολική κατάσταση της υγείας για τους ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Μονού σκέλους, φάσης 2 μελέτη (CA209063)
Η μελέτη CA209063 ήταν μία μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη που διεξήχθη σε 117 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων ύστερα από δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας. Κατά τα άλλα, τα κριτήρια ένταξης που εφαρμόστηκαν ήταν παρόμοια με της μελέτης CA209017. Το nivolumab 3 mg/kg επέδειξε ORR 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), διάμεση επιβίωση (OS) 8,21 μήνες (95% CI: 6,05-10,9 μήνες) και διάμεσο χρόνο μέχρι την υποτροπή (PFS) 1,87 μήνες (95% CI 1,77-3,15 μήνες). Η PFS μετρήθηκε με βάση τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης στο 1 έτος ήταν 41%.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Μονού σκέλους, φάσης 2 μελέτη (CA209171)
Η CA209171 ήταν μία μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη της μονοθεραπείας με nivolumab σε ασθενείς με αντιμετωπισμένο στο παρελθόν προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC εκ πλακωδών κυττάρων. Η ασφάλεια ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο και η αποτελεσματικότητα ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Από τους 811 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 103 (13%) είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 2 κατά ECOG, 686 (85%) ήταν ηλικίας < 75 ετών και 125 (15%) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα σχετικά με την ασφάλεια σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και το συνολικό προφίλ της ασφάλειας του nivolumab ήταν παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα με βάση το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR παρουσιάζονται στον Πίνακα 24 παρακάτω.
Πίνακας 24: ORR με βάση τους αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση ασθενείς –
συνολικά και ανά υποομάδα (CA209171)
| Αποτελέσματα | Σύνολο | ECOG PS 2 | Ηλικία< 75 ετών | Ηλικία ≥75 ετών |
| N ανταποκριθέντων/ N αξιολογήσιμωνa(%)95% CIb | 66/671 (9,8)(7,7, 12,3) | 1/64 (6,1)(0,0, 8,4) | 55/568 (9,7)(7,4, 12,4) | 11/103 (10,7)(5,5, 18,3) |
a περιλαμβάνει επιβεβαιωμένες και μη επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις, οι απεικονιστικές εξετάσεις ήταν υποχρεωτικές μόνο την εβδομάδα 8/9 και την εβδομάδα 52.
b CR+PR, διάστημα εμπιστοσύνης βάσει της μεθόδου Clopper και Pearson
NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη έναντι δοσεταξέλης (CA209057)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοπαραγοντική θεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου ή μεταστατικού NSCLC εκ μη πλακωδών κυττάρων αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209057). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω) που εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά τη λήψη ενός διπλού σχήματος χημειοθεραπείας με βάση πλατινούχο σκεύασμα στο παρελθόν, στο οποίο μπορούσε να περιλαμβάνεται και θεραπεία συντήρησης, και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Επιτρεπόταν μία επιπλέον γραμμή θεραπείας με TKI για ασθενείς με γνωστή μετάλλαξη του EGFR ή μετατόπιση της ALK. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοση νόσο, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη στη μελέτη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την ένταξη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειωμένη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.
Συνολικά 582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες (n = 292) ή δοσεταξέλη 75 mg/m2 χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες (n = 290). Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα
παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Διεξήχθησαν αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα RECIST, έκδοση 1.1. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR και η PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή.
Πραγματοποιήθηκαν επιπλέον προκαθορισμένες αναλύσεις σε υπο-ομάδες για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα για έκφραση του PD-L1 στον όγκο που κυμαινόταν στα προκαθορισμένα επίπεδα 1%, 5% και 10%. Οι αξιολογήσεις σύμφωνα με τα επιμέρους διαστήματα ποσοστών έκφρασης του PD-L1 δεν συμπεριελήφθησαν στις προκαθορισμένες αναλύσεις λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος εντός κάθε διαστήματος.
Πριν από την τυχαιοποίηση συλλέχθηκαν συστηματικά δείγματα καρκινικού ιστού από την περίοδο προ της μελέτης προκειμένου να πραγματοποιηθούν προγραμματισμένες αναλύσεις της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 21 έως 85) με το 34% να είναι ≥ 65 ετών και το 7% να είναι
≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (92%) και άνδρες (55%). Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (31%) ή 1 (69%). Το 79% των ασθενών ήταν πρώην/νυν καπνιστές.
Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 16.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 16: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209057)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab 3 mg/kg | |||||||||
| 292 | 232 | 194 | 169 | 146 | 123 | 62 | 32 | 9 | 0 |
| Δοσεταξέλη | |||||||||
| 290 | 244 | 194 | 150 | 111 | 88 | 34 | 10 | 5 | 0 |
| ----△---- | Nivolumab 3 mg/kg (συμβάντα: 190/292), διάμεση τιμή και 95% CI: 12,19 (9,66, 14,98) |
| - - -- - - | Δοσεταξέλη (συμβάντα: 223/290), διάμεση τιμή και 95% CI: 9,36 (8,05, 10,68) |
Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λήψη nivolumab συγκριτικά με τη δοσεταξέλη στην προκαθορισμένη ενδιάμεση
ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μόλις παρατηρήθηκαν 413 συμβάντα (93% του προβλεπόμενου αριθμού συμβάντων για την τελική ανάλυση). Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 25.
Πίνακας 25: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209057)
| nivolumab (n = 292) | δοσεταξέλη (n = 290) | |
| Προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυσηΕλάχιστη παρακολούθηση: 13,2 μήνες | ||
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα | 190 (65,1%) | 223 (76,9%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,73 | |
| (95,92% CI) | (0,59, 0,89) | |
| τιμή pβ | 0,0015 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 12,19 (9,66, 14,98) | 9,36 (8,05, 10,68) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 50,5 (44,6, 56,1) | 39,0 (33,3, 44,6) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση | 56 (19,2%) | 36 (12,4%) |
| (95% CI) | (14,8, 24,2) | (8,8, 16,8) |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | 1,68 (1,07, 2,64) | |
| Τιμή-p | 0,0246 | |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 4 (1,4%) | 1 (0,3%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 52 (17,8%) | 35 (12,1%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 74 (25,3%) | 122 (42,1%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | 17,15 (1,8-22,6+) | 5,55 (1,2+-15,2+) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | ||
| Μήνες (εύρος) | 2,10 (1,2-8,6) | 2,61 (1,4-6,3) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Συμβάντα | 234 (80,1%) | 245 (84,5%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,92 | |
| 95% CI | (0,77, 1,11) | |
| τιμή-p | 0,3932 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 2,33 (2,17, 3,32) | 4,21 (3,45, 4,86) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 18,5 (14,1, 23,4) | 8,1 (5,1, 12,0) |
| Επικαιροποιημένη ανάλυσηΕλάχιστη παρακολούθηση: 24,2 μήνες | ||
| Συνολική επιβίωσηγ | ||
| Συμβάντα | 228 (78,1%) | 247 (85,1%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,75 | |
| (95% CI) | (0,63, 0,91) | |
| Ποσοστό (95% CI) στους 24 μήνες | 28,7 (23,6, 34,0) | 15,8 (11,9, 20,3) |
| nivolumab (n = 292) | δοσεταξέλη (n = 290) | |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση | 19,2% | 12,4% |
| (95% CI) | (14,8, 24,2) | (8,8, 16,8) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | 17,2 (1,8-33,7+) | 5,6 (1,2+-16,8) |
| Επιβίωση χωρίς επιδείνωση | ||
| Ποσοστό (95% CI) στους 24 μήνες | 11,9 (8,3, 16,2) | 1,0 (0,2, 3,3) |
| Επικαιροποιημένη ανάλυσηΕλάχιστη παρακολούθηση: 62,7 μήνες | ||
| Συνολική επιβίωσηδ | ||
| Συμβάντα | 250 (85,6%) | 279 (96,2%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,70 | |
| (95% CI) | (0,58, 0,83) | |
| Ποσοστό (95% CI) στους 60 μήνες | 14,0 (10,2, 18,3) | 2,1 (0,9, 4,4) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση | 19,5% | 12,4% |
| (95% CI) | (15,1, 24,5) | (8,8, 16,8) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | 17,2 (1,8-70,4+) | 5,6 (0,0+-33,4) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Ποσοστό (95% CI) στους 60 μήνες | 7,5 (4,5, 11,4) | Όλοι οι ασθενείς είτε είχαν εξέλιξη της νόσου, είτε είχαν λογοκριθεί ή είχαν χαθεί στην παρακολούθηση |
α Υπολογίστηκε με χρήση ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.
β Η τιμή P υπολογίστηκε μέσω ενός ελέγχου log-rank με διαστρωμάτωση βάσει της χρήσης προηγούμενης θεραπείας συντήρησης και της γραμμής θεραπείας. Το αντίστοιχο οριακό επίπεδο σημαντικότητας O’Brien-Fleming για την αποτελεσματικότητα είναι 0,0408.
γ Δεκαέξι ασθενείς (6%) τυχαιοποιημένοι σε δοσεταξέλη πέρασαν οποιαδήποτε χρονική στιγμή μέσω διασταυρούμενης θεραπείας σε λήψη nivolumab.
δ Δεκαεπτά ασθενείς (6%) τυχαιοποιημένοι σε δοσεταξέλη πέρασαν οποιαδήποτε χρονική στιγμή μέσω διασταυρούμενης θεραπείας σε λήψη nivolumab.
“+” Υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.
Ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο μετρήθηκε στο 79% των ασθενών στην ομάδα του nivolumab και στο 77% των ασθενών στην ομάδα της δοσεταξέλης. Τα επίπεδα της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (nivolumab έναντι δοσεταξέλης) για κάθε ένα από τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο που ήταν ≥ 1% (53% έναντι 55%), ≥ 5% (41% έναντι 38%) ή ≥ 10% (37% έναντι 35%).
Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο μεγαλύτερη από όλα τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα του nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης της επιβίωσης σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη, ενώ η επιβίωση ήταν παρόμοια σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη σε ασθενείς με χαμηλή ή μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Αναφορικά με το ORR, η αύξηση της έκφρασης του PD-L1 σχετιζόταν με μεγαλύτερο ORR. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν αυξημένη με το nivolumab έναντι της δοσεταξέλης για τους ασθενείς χωρίς έκφραση του PD-L1 (18,3 μήνες έναντι 5,6 μηνών) και για τους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 (16,0 μήνες έναντι 5,6 μηνών).
Ο Πίνακας 26 συνοψίζει τα αποτελέσματα για το ORR και την OS σύμφωνα με την έκφραση του
PD-L1 στον όγκο.
Πίνακας 26: ORR και OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (CA209057)
| Έκφραση PD-L1 | nivolumab | δοσεταξέλη | |
| ORR σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκοΕλάχιστη παρακολούθηση: 13,2 μήνες | |||
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | |||
| < 1% | 10/108 (9,3%)95% CI: 4,5, 16,4 | 15/101 (14,9%)95% CI: 8,6, 23,3 | 0,59 (0,22, 1,48) |
| ≥ 1% | 38/123 (30,9%)95% CI: 22,9, 39,9 | 15/123 (12,2%)95% CI: 7,0, 19,3 | 3,22 (1,60, 6,71) |
| ≥ 1% έως < 10%α | 6/37 (16,2%)95% CI: 6,2, 32,0 | 5/44 (11,4%)95% CI: 3,8, 24,6 | 1,51 (0,35, 6,85) |
| ≥ 10% έως < 50%α | 5/20 (25,0%)95% CI: 8,7, 49,1 | 7/33 (21,2%)95% CI: 9,0, 38,9 | 1,24 (0,26, 5,48) |
| ≥ 50%α | 27/66 (40,9%)95% CI: 29,0, 53,7 | 3/46 (6,5%)95% CI: 1,4, 17,9 | 9,92 (2,68, 54,09) |
| OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο | |||
| Ελάχιστη παρακολούθηση: 13,2 μήνες | |||
| Αριθμός συμβάντων (αριθμός ασθενών) | Μη διαστρωματωμένη αναλογία κινδύνου (95% CI) | ||
| < 1% | 77 (108) | 75 (101) | 0,90 (0,66, 1,24) |
| ≥ 1% | 68 (123) | 93 (123) | 0,59 (0,43, 0,82) |
| ≥ 1% έως < 10%α | 27 (37) | 30 (44) | 1,33 (0,79, 2,24) |
| ≥ 10% έως < 50%α | 11 (20) | 26 (33) | 0,61 (0,30, 1,23) |
| ≥ 50%α | 30 (66) | 37 (46) | 0,32 (0,20, 0,53) |
| Επικαιροποιημένη ανάλυσηΕλάχιστη παρακολούθηση: 24,2 μήνες | |||
| < 1% | 91 (108) | 86 (101) | 0,91 (0,67, 1,22) |
| ≥ 1% | 87 (123) | 103 (123) | 0,62 (0,47, 0,83) |
| Επικαιροποιημένη ανάλυσηΕλάχιστη παρακολούθηση: 62,7 μήνες | |||
| < 1% | 100 (109) | 96 (101) | 0,87 (0,66, 1,16) |
| ≥1% | 96 (122) | 119 (123) | 0,55 (0,42, 0,73) |
α Post-hoc ανάλυση. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή καθώς τα μεγέθη του δείγματος των υποομάδων είναι μικρά και τη χρονική στιγμή της ανάλυσης, η δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx δεν είχε επικυρωθεί για τα επίπεδα έκφρασης 10% ή 50%.
Θάνατος επήλθε σε υψηλότερη αναλογία ασθενών εντός των πρώτων 3 μηνών στο σκέλος του nivolumab (59/292, 20,2%) σε σύγκριση με το σκέλος της δοσεταξέλης (44/290, 15,2%). Τα αποτελέσματα από μία post-hoc, διερευνητική, πολυπαραμετρική ανάλυση έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν nivolumab και είχαν χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά και/ή επιθετική νόσο σε συνδυασμό με χαμηλότερη (π.χ., < 50%) ή μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο, ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου εντός των πρώτων 3 μηνών.
Σε αναλύσεις υπο-ομάδων δεν καταδείχθηκε όφελος ως προς την επιβίωση σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη για τους ασθενείς που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές ή τους ασθενείς των οποίων ο όγκος υπέκρυπτε μεταλλάξεις ενεργοποίησης του EGFR. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα.
Νεφροκυτταρικός καρκίνος (RCC)
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι του sunitinib (CA209214)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg για την αντιμετώπιση προχωρημένου/μεταστατικού RCC αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης (CA209214). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερους) με μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν, προχωρημένο ή μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνο με διαυγοκυτταρικό στοιχείο. Στον πληθυσμό για την κύρια ανάλυση της αποτελεσματικότητας συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου με τουλάχιστον 1 ή περισσότερους από 6 προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου, σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Κοινοπραξίας της Βάσης Δεδομένων για το Μεταστατικό RCC (IMDC) (λιγότερο από ένα έτος από τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης του νεφροκυτταρικού καρκίνου έως την τυχαιοποίηση, κατάσταση λειτουργικότητας κατά Karnofsky < 80%, τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από το κατώτατο φυσιολογικό όριο, τιμή διορθωμένου ασβεστίου μεγαλύτερη από 10 mg/dl, αριθμός αιμοπεταλίων μεγαλύτερος από το ανώτατο φυσιολογικό όριο και απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μεγαλύτερος από το ανώτατο φυσιολογικό όριο). Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάστασή τους ως προς το PD-L1 στον όγκο. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με κατάσταση λειτουργικότητας κατά Karnofsky < 70%, καθώς και οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο ή συνυπάρχουσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής. Η διαστρωμάτωση των ασθενών έγινε με βάση την προγνωστική βαθμολογία του IMDC και την περιοχή.
Συνολικά στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 1.096 ασθενείς, εκ των οποίων οι 847 ασθενείς είχαν ενδιάμεσο/υψηλού κινδύνου RCC και έλαβαν είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 425) χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις και εν συνεχεία μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, ή θεραπεία με sunitinib (n = 422) 50 mg ημερησίως, από στόματος χορηγούμενη για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία, ανά κύκλο. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνέχισαν να διεξάγονται κάθε 6 εβδομάδες μετέπειτα για το πρώτο έτος και κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες έως την επιδείνωση της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε μεταγενέστερα. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική διαπίστωση επιδείνωσης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Τα Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS, το ORR και η PFS, όπως προσδιορίζονται από BICR σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 21-85), το 38% ήταν ηλικίας≥ 65 ετών και το 8% ήταν
ηλικίας≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (73%) και λευκοί (87%) ενώ το 31% και το 69% των ασθενών είχαν αρχική KPS 70 έως 80% και 90 έως 100%, αντίστοιχα. Η διάμεση χρονική διάρκεια από την αρχική διάγνωση έως την τυχαιοποίηση ήταν 0,4 έτη στην ομάδα του nivolumab
3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg και στην ομάδα του sunitinib. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 7,9 μήνες (εύρος: 1 ημέρα-21,4+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab με ipilimumab και 7,8 μήνες (εύρος: 1 ημέρα-20,2+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν sunitinib. Η χορήγηση του nivolumab με ipilimumab συνεχίστηκε πέραν της εμφάνισης επιδείνωσης στο 29% των ασθενών.
Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για τους ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς παρουσιάζονται στον Πίνακα 27 (κύρια ανάλυση με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 17,5 μήνες και με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες) και στην Εικόνα 17 (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες).
Τα αποτελέσματα για την OS σε μία πρόσθετη περιγραφική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες δείχνουν εκβάσεις που είναι σε συμφωνία με εκείνες της αρχικής κύριας ανάλυσης.
Πίνακας 27: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς (CA209214)
| nivolumab + ipilimumab (n = 425) | sunitinib (n = 422) | |
| Κύρια ανάλυσηελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης: 17,5 μήνες | ||
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα | 140 (33%) | 188 (45%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,63 | |
| 99,8% CI | (0,44, 0,89) | |
| Τιμή pβ,γ | < 0,0001 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) | Μ/Α (28,2, Μ/Α) | 25,9 (22,1, Μ/Α) |
| Ποσοστό (95% CI) | ||
| Στους 6 μήνες | 89,5 (86,1, 92,1) | 86,2 (82,4, 89,1) |
| Στους 12 μήνες | 80,1 (75,9, 83,6) | 72,1 (67,4, 76,2) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Συμβάντα | 228 (53,6%) | 228 (54,0%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,82 | |
| 99,1% CI | (0,64, 1,05) | |
| Τιμή pβ,η | 0,0331 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) | 11,6 (8,71, 15,51) | 8,4 (7,03, 10,81) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση (BICR) | 177 (41,6%) | 112 (26,5%) |
| (95% CI) | (36,9, 46,5) | (22,4, 31,0) |
| Διαφορά στο ORR (95% CI)δ | 16,0 (9,8, 22,2) | |
| Τιμή pε,στ | < 0,0001 | |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 40 (9,4%) | 5 (1,2%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 137 (32,2%) | 107 (25,4%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 133 (31,3%) | 188 (44,5%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισηςζ | ||
| Μήνες (εύρος) | Μ/Α (1,4+-25,5+) | 18,17 (1,3+-23,6+) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | ||
| Μήνες (εύρος) | 2,8 (0,9-11,3) | 3,0 (0,6-15,0) |
| nivolumab + ipilimumab (n = 425) | sunitinib (n = 422) | |
| Επικαιροποιημένη ανάλυση*ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης: 60 μήνες | ||
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα | 242 (57%) | 282 (67%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,68 | |
| 95% CI | (0,58, 0,81) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) | 46,95 (35,35, 57,43) | 26,64 (22,08, 33,54) |
| Ποσοστό (95% CI) | ||
| Στους 24 μήνες | 66,3 (61,5, 70,6) | 52,4 (47,4, 57,1) |
| Στους 36 μήνες | 54,6 (49,7, 59,3) | 43,7 (38,7, 48,5) |
| Στους 48 μήνες | 49,9 (44,9, 54,6) | 35,8 (31,1, 40,5) |
| Στους 60 μήνες | 43,0 (38,1, 47,7) | 31,3 (26,8, 35,9) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Συμβάντα | 245 (57,6%) | 253 (60,0%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,73 | |
| 95% CI | (0,61, 0,87) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) | 11,6 (8,44, 16,63) | 8,3 (7,03, 10,41) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση (BICR) | 179 (42,1%) | 113 (26,8%) |
| (95% CI) | (37,4, 47,0) | (22,6, 31,3) |
| Διαφορά στο ORR (95% CI)δ,ε | 16,2 (10,0, 22,5) | |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 48 (11,3%) | 9 (2,1%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 131 (30,8%) | 104 (24,6%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 131 (30,8%) | 187 (44,3%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισηςζ | ||
| Μήνες (εύρος) | Μ/Α (50,89-Μ/Α) | 19,38 (15,38-25,10) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | ||
| Μήνες (εύρος) | 2,8 (0,9-35,0) | 3,1 (0,6-23,6) |
α Βάσει ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.
β Βάσει ενός στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank.
γ Σύγκριση της τιμής p με επίπεδο α 0,002 για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας.
δ Διαφορά προσαρμοσμένη ως προς τα στρώματα.
ε Βάσει ενός στρωματοποιημένου ελέγχου DerSimonian-Laird.
στ Σύγκριση της τιμής p με επίπεδο α 0,001 για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας.
ζ Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.
η Σύγκριση της τιμής p με επίπεδο α 0,009 για την επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας. Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.
Μ/Α = μη αξιολογήσιμο
* Περιγραφική ανάλυση με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 26 Φεβρουαρίου 2021.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 17: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς (CA209214) - Ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||
| 425 | 372 | 332 | 306 | 270 | 241 | 220 | 207 | 196 | 181 | 163 | 79 | 2 | 0 |
| Sunitinib | |||||||||||||
| 422 | 353 | 291 | 237 | 206 | 184 | 169 | 151 | 137 | 125 | 112 | 58 | 3 | 0 |
| ----△---- | Nivolumab + ipilimumab (συμβάντα: 242/425), διάμεση τιμή και 95,0% CI: 46,95 (35,35,57,43) |
| - - -- - - | Sunitinib (συμβάντα: 282/422), διάμεση τιμή και 95,0% CI: 26,64 (22,08, 33,54) |
Μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση της OS διεξήχθη όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 24 μηνών. Κατά τη στιγμή αυτής της ανάλυσης, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,66 (99,8% CI 0,48-0,91) με 166/425 συμβάντα στο σκέλος συνδυασμού και
209/422 συμβάντα στο σκέλος του sunitinib. Σε ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου ασθενείς, όφελος ως προς την OS παρατηρήθηκε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι του sunitinib ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Για έκφραση του PD-L1 στον όγκο
≥ 1% δεν επετεύχθη διάμεση OS για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, ενώ για το σκέλος του sunitinib ήταν 19,61 μήνες (HR = 0,52, 95% CI: 0,34, 0,78). Για έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1%, η διάμεση OS ήταν 34,7 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και
32,2 μήνες για το σκέλος του sunitinib (HR = 0,70, 95% CI: 0,54, 0,92)
Στην CA209214 τυχαιοποιήθηκαν επίσης 249 ασθενείς με ευνοϊκό προφίλ κινδύνου, σύμφωνα με τα κριτήρια IMDC, σε λήψη nivolumab συν ipilimumab (n = 125) ή sunitinib (n = 124). Αυτοί οι ασθενείς δεν αξιολογήθηκαν ως μέρος του πληθυσμού ανάλυσης της κύριας αποτελεσματικότητας. Με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 24 μήνες, η αναλογία κινδύνου της OS σε ασθενείς με ευνοϊκό προφίλ κινδύνου που έλαβαν nivolumab συν ipilimumab σε σύγκριση με sunitinib ήταν 1,13 (95% CI: 0,64, 1,99, p = 0,6710). Με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μήνες, η HR της OS ήταν 0,94 (95% CI: 0,65, 1,37).
Δεν υπάρχουν δεδομένα αναφορικά με τη χρήση του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς που έχουν μόνο μη διαυγοκυτταρικό ιστολογικό τύπο στη θεραπεία πρώτης γραμμής για το RCC.
Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών αντιπροσώπευαν το 8% του συνόλου των ασθενών ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου στη μελέτη CA209214 και ο συνδυασμός του nivolumab με ipilimumab επέδειξε αριθμητικά μικρότερη επίδραση στην OS (HR 0,97, 95% CI: 0,48, 1,95) σε αυτή την υποομάδα έναντι του συνολικού πληθυσμού με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 17,5 μήνες. Λόγω του μικρού μεγέθους αυτής της υποομάδας, δεν μπορεί να εξαχθεί οριστικό συμπέρασμα από τα δεδομένα αυτά.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib έναντι του sunitinib (CA2099ER)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 240 mg σε συνδυασμό με cabozantinib 40 mg για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου/μεταστατικού RCC αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη (CA2099ER). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με προχωρημένο ή μεταστατικό RCC με διαυγοκυτταρικό στοιχείο, κατάσταση λειτουργικότητας κατά Karnofsky (KPS) ≥ 70% και μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 ή την ομάδα κινδύνου κατά IMDC. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με αυτοάνοση νόσο ή άλλες ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντίσωμα anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ή anti-CTLA-4, με μη επαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση παρά τη λήψη αντιυπερτασικής θεραπείας, με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και μη ελεγχόμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Η διαστρωμάτωση των ασθενών έγινε με βάση την προγνωστική βαθμολογία IMDC, την έκφραση του PD-L1 στον όγκο και την περιοχή.
Συνολικά, 651 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με nivolumab 240 mg (n = 323) χορηγούμενο ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με cabozantinib 40 mg χορηγούμενο από στόματος μία φορά την ημέρα ή σε θεραπεία με sunitinib (n = 328) 50 mg ημερησίως χορηγούμενο από στόματος για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, με χορήγηση του nivolumab για μέγιστο διάστημα 24 μηνών. Επιτρεπόταν συνέχιση της θεραπείας μετά από αρχική εξέλιξη της νόσου αξιολογούμενη από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1 εφόσον ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Η πρώτη αξιολόγηση του όγκου μετά την έναρξη της μελέτης πραγματοποιήθηκε
12 εβδομάδες (± 7 ημέρες) μετά την τυχαιοποίηση. Οι επόμενες αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες (± 7 ημέρες) έως την Εβδομάδα 60 και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες (± 14 ημέρες) έως την εμφάνιση ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου, επιβεβαιωμένης
από την BICR. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS βάσει της αξιολόγησης της BICR. Τα πρόσθετα σημεία της αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την OS και το ORR ως βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 28-90), το 38,4% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 9,5% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (73,9%) και λευκοί (81,9%). Το 8% των ασθενών ήταν Ασιάτες, το 23,2% και 76,5% των ασθενών είχαν αρχική KPS 70 έως 80% και 90 έως 100%, αντίστοιχα. Η κατανομή των ασθενών με βάση τις κατηγορίες κινδύνου της IMDC ήταν 22,6% χαμηλού κινδύνου, 57,6% ενδιάμεσου κινδύνου και 19,7% υψηλού κινδύνου. Αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο, το 72,5% των ασθενών είχαν έκφραση PD-L1 < 1% ή απροσδιόριστη και το 24,9% των ασθενών είχαν έκφραση PD-L1 ≥ 1%. Το 11,5% των ασθενών είχαν όγκους με σαρκωματώδη στοιχεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 14,26 μήνες (εύρος: 0,2-27,3 μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και 9,23 μήνες
(εύρος: 0,8-27,6 μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν sunitinib.
Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την PFS, την OS και το ORR στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, σε σύγκριση με το
sunitinib. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την κύρια ανάλυση (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 10,6 μήνες, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 18,1 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 28.
Πίνακας 28: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (CA2099ER)
| nivolumab + cabozantinib (n = 323) | sunitinib (n = 328) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Συμβάντα | 144 (44,6%) | 191 (58,2%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,51 | |
| 95% CI | (0,41, 0,64) | |
| Τιμή pβ,γ | < 0,0001 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI)δ | 16,59 (12,45, 24,94) | 8,31 (6,97, 9,69) |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα | 67 (20,7%) | 99 (30,2%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,60 | |
| 98,89% CI | (0,40, 0,89) | |
| Τιμή pβ,γ,ε | 0,0010 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) | Μ/Α | Μ/Α (22,6, Μ/Α) |
| Ποσοστό (95% CI) | ||
| Στους 6 μήνες | 93,1 (89,7, 95,4) | 86,2 (81,9, 89,5) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση (BICR) | 180 (55,7%) | 89 (27,1%) |
| (95% CI)στ | (50,1, 61,2) | (22,4, 32,3) |
| Διαφορά στο ORR (95% CI)ζ | 28,6 (21,7, 35,6) | |
| Τιμή pη | < 0,0001 | |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 26 (8,0%) | 15 (4,6%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 154 (47,7%) | 74 (22,6%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 104 (32,2%) | 138 (42,1%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισηςδ | ||
| Μήνες (εύρος) | 20,17 (17,31, Μ/Α) | 11,47 (8,31, 18,43) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | ||
| Μήνες (εύρος) | 2,83 (1,0-19,4) | 4,17 (1,7-12,3) |
α Διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Η αναλογία κινδύνου αφορά το nivolumab έναντι του sunitinib.
β Έλεγχος log-rank διαστρωματωμένος με βάση την προγνωστική βαθμολογία κινδύνου IMDC (0, 1-2, 3-6), την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστη) και την περιοχή (ΗΠΑ/Καναδάς/Δ. Ευρώπη/Β. Ευρώπη, υπόλοιπος κόσμος) όπως καταχωρήθηκαν στο IRT.
γ Αμφίπλευρες τιμές p από διαστρωματωμένο κανονικό έλεγχο log-rank.
δ Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.
ε Όριο για στατιστική σημαντικότητα τιμή p < 0,0111.
στ CI με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson.
ζ Προσαρμοσμένη ως προς τα στρώματα διαφορά στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) βάσει ελέγχου DerSimonian και Laird.
η Αμφίπλευρη τιμή p από τον έλεγχο CMH. Μ/Α = μη αξιολογήσιμο
Η κύρια ανάλυση της PFS περιελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία (Πίνακας 28). Τα αποτελέσματα για την PFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία ήταν σε συμφωνία.
Όφελος για την PFS παρατηρήθηκε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib έναντι του sunitinib ανεξάρτητα από την κατηγορία κινδύνου κατά IMDC. Η διάμεση PFS για την ομάδα χαμηλού κινδύνου δεν επετεύχθη για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib, ενώ για το σκέλος του sunitinib ήταν 12,81 μήνες (HR = 0,60, 95% CI: 0,37, 0,98). Η διάμεση PFS για την ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου ήταν 17,71 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και
8,38 μήνες στο σκέλος του sunitinib (HR = 0,54, 95% CI: 0,41, 0,73). Η διάμεση PFS για την ομάδα υψηλού κινδύνου ήταν 12,29 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και 4,21 μήνες στο σκέλος του sunitinib (HR = 0,36, 95% CI: 0,23, 0,58).
Όφελος για την PFS παρατηρήθηκε στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib έναντι του sunitinib ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Η διάμεση PFS για έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1% ήταν 13,08 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και
4,67 μήνες στο σκέλος του sunitinib (HR = 0,45, 95% CI: 0,29, 0,68). Για έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1%, η διάμεση PFS ήταν 19,84 μήνες για το nivolumab σε συνδυασμό με cabozantinib και 9,26 μήνες στο σκέλος του sunitinib (HR = 0,50, 95% CI: 0,38, 0,65).
Διεξήχθη μία επικαιροποιημένη ανάλυση της PFS και της OS όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ελάχιστη παρακολούθηση 16,0 μηνών και διάμεση παρακολούθηση 23,5 μηνών (βλ. Εικόνες 18 και 19). Η αναλογία κινδύνου για την PFS ήταν 0,52 (95% CI: 0,43, 0,64). Η αναλογία κινδύνου για την OS ήταν 0,66 (95% CI: 0,50, 0,87). Τα επικαιροποιημένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα (PFS και OS) στις υποομάδες με βάση τις κατηγορίες κινδύνου κατά IMDC και τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 επιβεβαίωσαν τα αρχικά αποτελέσματα. Με την επικαιροποιημένη ανάλυση, επετεύχθη η διάμεση PFS στην ομάδα χαμηλού κινδύνου.
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Εικόνα 18: Καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS (CA2099ER)
| Nivolumab + cabozantinib | |||||||||||
| 323 | 280 | 236 | 201 | 166 | 145 | 102 | 56 | 26 | 5 | 2 | 0 |
| Sunitinib | |||||||||||
| 328 | 230 | 160 | 122 | 87 | 61 | 37 | 17 | 7 | 2 | 1 | 0 |
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την BICR (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| ----△---- | Nivolumab + cabozantinib (συμβάντα: 175/323), διάμεση τιμή και 95,0% CI: 16,95 (12,58, 19,38) |
| - - -- - - | Sunitinib (συμβάντα: 206/328), διάμεση τιμή και 95,0% CI: 8,31 (6,93, 9,69) |
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 19: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA2099ER)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + cabozantinib | |||||||||||
| 323 | 308 | 295 | 283 | 269 | 255 | 220 | 147 | 84 | 40 | 10 | 0 |
| Sunitinib | |||||||||||
| 328 | 295 | 272 | 254 | 236 | 217 | 189 | 118 | 62 | 22 | 4 | 0 |
| ----△---- | Nivolumab + cabozantinib (συμβάντα: 86/323), διάμεση τιμή και 95% CI: Μ/Δ |
| - - -- - - | Sunitinib (συμβάντα: 116/328), διάμεση τιμή και 95% CI: 29,47 (28,35, Μ/Δ) |
Υποδόριο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη φάσης 3 έναντι του ενδοφλέβιου nivolumab (CA20967T)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε υποδόρια μορφή αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό RCC με διαυγοκυτταρικό στοιχείο (CA20967T). Τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με ιστολογικά επιβεβαιωμένο προχωρημένο ή μεταστατικό RCC με διαυγοκυτταρικό στοιχείο, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με σαρκωματώδη στοιχεία, οι οποίοι είχαν υποβληθεί το πολύ σε 2 προηγούμενα συστηματικά θεραπευτικά σχήματα, για να λαμβάνουν nivolumab 1.200 mg κάθε
4 εβδομάδες υποδορίως ή nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες ενδοφλεβίως. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με μη αντιμετωπισμένες, συμπτωματικές μεταστάσεις στο ΚΝΣ, μεταστάσεις στην αραχνοειδή μήνιγγα, συνυπάρχουσες κακοήθειες που απαιτούν θεραπεία ή ιστορικό προηγούμενης κακοήθειας εντός των προηγούμενων 2 ετών, με ενεργό, γνωστό ή πιθανολογούμενο αυτοάνοσο νόσημα ή ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα σημείου ελέγχου. Οι ασθενείς με ασυμπτωματικές, σταθερές μεταστάσεις στο ΚΝΣ που δεν απαιτούσαν άμεση θεραπεία ήταν κατάλληλοι για συμμετοχή εάν δεν υπήρχαν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου εντός
28 ημερών πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης του φαρμάκου της μελέτης.
Οι παράγοντες στρωματοποίησης για την τυχαιοποίηση ήταν το βάρος (< 80 kg ή ≥ 80 kg) και η ταξινόμηση κινδύνου σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Κοινοπραξίας της Βάσης Δεδομένων για τον Μεταστατικό Νεφροκυτταρικό Καρκίνο (IMDC) (χαμηλού, ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου).
Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να αποδείξει τη μη κατωτερότητα του nivolumab ως προς τις τιμές Cavgd28 και Cminss ορού για την υποδόρια χορήγηση του nivolumab έναντι της ενδοφλέβιας χορήγησης του nivolumab (βλ. παράγραφο 5.2). Ο βασικός δευτερεύων στόχος της μελέτης ήταν να αποδείξει τη μη κατωτερότητα του ORR για την υποδόρια χορήγηση του nivolumab έναντι της ενδοφλέβιας χορήγησης του nivolumab, κατόπιν αξιολόγησης βάσει τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης (BICR). Οι πρόσθετοι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν την αξιολόγηση της διάρκειας ανταπόκρισης (DOR), της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS).
Συνολικά 495 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη είτε υποδόριου nivolumab (n = 248) είτε ενδοφλέβιου nivolumab (n = 247). Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 20 έως 93), με 51% ηλικίας ≥ 65 ετών και 14% ηλικίας ≥ 75 ετών, το 85% ήταν λευκοί, το 0,8% Ασιάτες και το 0,4% μαύροι, ενώ το 68% ήταν άνδρες. Το πενήντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν βάρος < 80 kg και το 43% είχαν βάρος ≥ 80 kg. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά Karnofsky στην έναρξη ήταν 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) ή 100 (39%). Η κατανομή των ασθενών με βάση τις κατηγορίες κινδύνου της IMDC ήταν 21% χαμηλού κινδύνου, 62% ενδιάμεσου κινδύνου και 17% υψηλού κινδύνου.
Η μελέτη απέδειξε τη μη κατωτερότητα του nivolumab 1.200 mg όταν χορηγείται υποδορίως σε σύγκριση με το nivolumab 3 mg/kg όταν χορηγείται ενδοφλεβίως (βλ. παράγραφο 5.2). Σε μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 8 μηνών) το ORR ήταν 24,2% (95% CI: 19.0, 30.0) για το υποδόριο nivolumab και 18,2% (95% CI: 13,6, 23,6) για το ενδοφλέβιο nivolumab. Η εκτίμηση αναλογίας κινδύνου αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 1,33 (95% CI: 0,94, 1,88). Για την απόδειξη της μη κατωτερότητας, το κατώτερο όριο του αμφίπλευρου 95% CI της αναλογίας κινδύνου αντικειμενικής ανταπόκρισης έπρεπε να είναι ≥ 0,60. Τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 14,9 μηνών (με ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 21 Φεβρουαρίου 2024) παρουσιάζονται στον Πίνακα 29.
Πίνακας 29: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα - CA20967T
| Υποδόριο nivolumab | Ενδοφλέβιο nivolumab | |
| ORRα βάσει BICR % (n/N) | 26,6% (66/248) | 20,6% (51/247) |
| 95% CIβ | (21,2, 32,6) | (15,8, 26,2) |
| Εκτίμηση αναλογίας κινδύνουαντικειμενικής ανταπόκρισης (95% CI)γ,δ | 1,28 (0,93, 1,77) | |
| DORα βάσει BICR Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI)ε | 13,57 (8,57, Μ/Α) | NR (15,7, NE) |
NR = δεν επιτεύχθηκε, Μ/Α = μη αξιολογήσιμο.
α Περιγραφική ανάλυση.
β Διάστημα εμπιστοσύνης με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson.
γ Στρωματοποίηση βάσει βάρους (< 80 kg ή ≥ 80 kg) και ομάδα κινδύνου IMDC (χαμηλού, ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου).
δ Προσαρμοσμένη ως προς τα στρώματα αναλογία κινδύνου (υποδόριο nivolumab προς ενδοφλέβιο nivolumab) με χρήση της μεθόδου Mantel-Haenszel.
ε Ο υπολογισμός της διάμεσης τιμής έγινε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη του nivolumab ως μονοθεραπεία έναντι του everolimus (CA209025) Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενου ως μονοπαραγοντική θεραπεία για την αντιμετώπιση προχωρημένου RCC με διαυγοκυτταρικό στοιχείο αξιολογήθηκαν σε μία Φάσης 3, τυχαιοποιημένη, μελέτη ανοικτής επισήμανσης (CA209025). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτερους) που είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα με αντιαγγειογενετικούς παράγοντες και όχι πάνω από 3 συνολικά προηγούμενα συστηματικά θεραπευτικά σχήματα. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν Βαθμολογία Κατάστασης Λειτουργικότητας κατά Karnofsky (KPS) ≥ 70%. Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάστασή τους ως προς το PD-L1. Από τη μελέτη
αποκλείστηκαν οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο ή συνυπάρχουσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο, προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα του στόχου της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής.
Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 821 ασθενείς σε λήψη είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 410) χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες ή everolimus (n = 411) 10 mg την ημέρα, χορηγούμενου από στόματος. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου διενεργήθηκαν 8 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνέχισαν να διεξάγονται κάθε 8 εβδομάδες μετέπειτα για το πρώτο έτος και κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες έως την επιδείνωση της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας, αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε μεταγενέστερα. Οι αξιολογήσεις του όγκου συνεχίστηκαν και μετά τη διακοπή της θεραπείας στους ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν τη θεραπεία για λόγους εκτός της επιδείνωσης. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική διαπίστωση επιδείνωσης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Οι δευτερεύουσες αξιολογήσεις ως προς την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν το ORR και την PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 18-88), ενώ το 40% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 9% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (75%) και λευκοί (88%), αντιπροσωπεύονταν όλες οι ομάδες κινδύνου του Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ενώ το 34% και το 66% των ασθενών είχαν αρχική KPS 70 έως 80% και 90 έως 100%, αντίστοιχα. Η πλειοψηφία των ασθενών (72%) είχαν λάβει προηγουμένως μία αντιαγγειογενετική θεραπεία. Το διάμεσο χρονικό διάστημα από την αρχική διάγνωση έως την τυχαιοποίηση ήταν 2,6 έτη σε αμφότερες τις ομάδες του nivolumab και του everolimus. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 0-29,6+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab και 3,7 μήνες
(εύρος: 6 ημέρες-25,7+ μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν everolimus.
Η χορήγηση του nivolumab συνεχίστηκε πέραν της εμφάνισης επιδείνωσης στο 44% των ασθενών. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 20.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 20: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209025)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab | |||||||||||
| 410 | 389 | 359 | 337 | 305 | 275 | 213 | 139 | 73 | 29 | 3 | 0 |
| Everolimus | |||||||||||
| 411 | 366 | 324 | 287 | 265 | 241 | 187 | 115 | 61 | 20 | 2 | 0 |
| ----△---- | Nivolumab 3 mg/kg (συμβάντα: 183/410), διάμεση τιμή και 95% CI: 25,00 (21,75, Μ/Δ) |
| - - -- - - | Everolimus 10 mg (συμβάντα: 215/411), διάμεση τιμή και 95% CI: 19,55 (17,64, 23,06) |
Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε λήψη nivolumab συγκριτικά με το everolimus στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μόλις παρατηρήθηκαν 398 συμβάντα (70% του προβλεπόμενου αριθμού συμβάντων για την τελική ανάλυση) (Πίνακας 30 και Εικόνα 20). Το όφελος ως προς την OS παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο.
Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 30.
Πίνακας 30: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209025)
| nivolumab (n = 410) | everolimus (n = 411) | |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα | 183 (45%) | 215 (52%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,73 | |
| 98,52% CI | (0,57, 0,93) | |
| Τιμή p | 0,0018 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) | 25,0 (21,7, Μ/Α) | 19,6 (17,6, 23,1) |
| Ποσοστό (95% CI) | ||
| Στους 6 μήνες | 89,2 (85,7, 91,8) | 81,2 (77,0, 84,7) |
| Στους 12 μήνες | 76,0 (71,5, 79,9) | 66,7 (61,8, 71,0) |
| nivolumab (n = 410) | everolimus (n = 411) | |
| Αντικειμενική ανταπόκριση | 103 (25,1%) | 22 (5,4%) |
| (95% CI) | (21,0, 29,6) | (3,4, 8,0) |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | 5,98 (3,68, 9,72) | |
| Τιμή-p | < 0,0001 | |
| Πλήρης Ανταπόκριση (CR) | 4 (1,0%) | 2 (0,5%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 99 (24,1%) | 20 (4,9%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 141 (34,4%) | 227 (55,2%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | 11,99 (0,0-27,6+) | 11,99 (0,0+-22,2+) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | ||
| Μήνες (εύρος) | 3,5 (1,4-24,8) | 3,7 (1,5-11,2) |
| Επιβίωση χωρίς επιδείνωση | ||
| Συμβάντα | 318 (77,6%) | 322 (78,3%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,88 | |
| 95% CI | (0,75, 1,03) | |
| Τιμή p | 0,1135 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) | 4,6 (3,71, 5,39) | 4,4 (3,71, 5,52) |
Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης. Μ/Α = μη αξιολογήσιμο
Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 3,5 μήνες
(εύρος: 1,4-24,8 μήνες) μετά την έναρξη του nivolumab. Σαράντα εννέα (47,6%) ασθενείς με ανταπόκριση είχαν συνεχιζόμενη ανταπόκριση με διάρκεια που κυμαινόταν από 0,0 έως 27,6+ μήνες.
Η συνολική επιβίωση μπορούσε να συνοδεύεται από βελτίωση, με την πάροδο του χρόνου, των σχετιζόμενων με τη νόσο συμπτωμάτων και της μη ειδικής ως προς τη νόσο QoL όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση των έγκυρων και αξιόπιστων κλιμάκων της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Αντικαρκινικής Θεραπείας-Δείκτης Συμπτωμάτων Νεφρού-Συμπτώματα που Σχετίζονται με τη Νόσο (FKSI-DRS) και του EQ-5D του EuroQoL. Η φαινομενικά ουσιαστική βελτίωση των συμπτωμάτων (MID = μεταβολή δύο βαθμών 2 στη βαθμολογία FKSI-DRS, p < 0,001) και ο χρόνος έως τη βελτίωση (HR = 1,66 (1,33, 2,08), p < 0,001) ήταν σημαντικά καλύτερα για τους ασθενείς στο σκέλος του nivolumab. Παρόλο που και τα δύο σκέλη της μελέτης έλαβαν δραστική θεραπεία, τα δεδομένα για την QoL θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή και στο πλαίσιο του ανοικτής επισήμανσης σχεδιασμού της μελέτης.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Φάσης 3b/4 μελέτη ασφάλειας (CA209374)
Επιπρόσθετα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας (περιγραφική ανάλυση) είναι διαθέσιμα από τη μελέτη CA209374, μια φάσης 3b/4 ανοιχτή μελέτη ασφάλειας της μονοθεραπείας του nivolumab (240 mg χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες) για την θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό RCC (n = 142), στην οποία συμπεριλήφθηκαν και 44 ασθενείς με μη-διαυγοκυτταρική ιστολογία.
Στους συμμετέχοντες με μη-διαυγοκυτταρική ιστολογία, με μια ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης περίπου 16,7 μηνών, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ORR και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 13,6% και 10,2 μήνες αντιστοίχως. Κλινική δραστηριότητα παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την κατάσταση έκφρασης PD-L1 στον όγκο.
Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του μεταστατικού ή του υποτροπιάζοντος SCCHN αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209141). Στη μελέτη συμπεριληφθήκαν ασθενείς (ηλικίας 18 ετών ή άνω), με ιστολογικά επιβεβαιωμένο υποτροπιάζον ή μεταστατικό SCCHN (στοματικής
κοιλότητας, φάρυγγα, λάρυγγα), σταδίου III/IV και μη επιδεκτικοί σε τοπική θεραπεία με θεραπευτική πρόθεση (θεραπεία με εγχείρηση ή ακτινοβολία με ή χωρίς χημειοθεραπεία) και οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με βάση πλατινούχο σχήμα ή εντός 6 μηνών μετά από αυτή και είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Η προηγούμενη θεραπεία με βάση πλατινούχο σκεύασμα είχε χορηγηθεί στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας, νεοεπικουρικής θεραπείας ή πρωτοπαθούς, υποτροπιάζουσας ή μεταστατικής νόσου. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως της κατάστασής τους ως προς το PD-L1 στον όγκο ή τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται ανοσοκαταστολή, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα, καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων μη γνωστής αρχικής εικόνας, καρκίνωμα των σιελογόνων αδένων ή ιστολογικής εικόνας εκ μη πλακωδών κυττάρων (π.χ., μελάνωμα του βλεννογόνου) ή ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα. Οι ασθενείς με αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στον εγκέφαλο θεωρήθηκαν κατάλληλοι προς ένταξη στη μελέτη εάν η νευρολογική τους λειτουργία είχε επανέλθει στην αρχική κατάσταση τουλάχιστον
2 εβδομάδες πριν από την ένταξη στη μελέτη και δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή ή λάμβαναν σταθερή ή μειούμενη δόση < 10 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως.
Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 361 ασθενείς για να λάβουν είτε nivolumab 3 mg/kg (n = 240) χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες είτε την επιλεγμένη από τον ερευνητή θεραπεία με cetuximab (n = 15), σε δόση εφόδου των 400 mg/m2 ακολουθούμενη από 250 mg/m2 εβδομαδιαίως ή μεθοτρεξάτη (n = 52) στη δόση των 40 έως 60 mg/m2 εβδομαδιαίως ή
δοσεταξέλη (n = 54) 30 έως 40 mg/m2 εβδομαδιαίως. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση έγινε με βάση την προηγούμενη θεραπεία με cetuximab. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου η θεραπεία δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι αξιολογήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1, διεξήχθησαν 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 6 εβδομάδες, μετέπειτα. Η συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική διαπίστωση εξέλιξης από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των κριτηρίων RECIST,
έκδοση 1.1, επιτρεπόταν σε ασθενείς που λάμβαναν nivolumab, εάν ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS και το ORR σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Διεξήχθησαν πρόσθετες προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο στα προκαθορισμένα επίπεδα 1%, 5% και 10%.
Πριν από την τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε συστηματική συλλογή δειγμάτων καρκινικού ιστού προ της μελέτης με σκοπό τη διεξαγωγή εκ των προτέρων προγραμματισμένων αναλύσεων της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 28-83) με το 31% να είναι ≥ 65 ετών και το 5% να
είναι ≥ 75 ετών. Το 83% ήταν άνδρες και το 83% ήταν λευκοί. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (20%) ή 1 (78%), το 77% ήταν πρώην/νυν καπνιστές, το 90% είχαν νόσο Σταδίου IV, το 66% είχαν δύο ή περισσότερες εστίες, το 45%, 34% και 20% είχαν λάβει 1, 2, 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας, αντίστοιχα, και το 25% ήταν θετικοί ως προς τον HPV-16.
Με ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 11,4 μηνών, στη μελέτη καταδείχτηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 21. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 31.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 21: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209141)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab | ||||||||
| 240 | 169 | 132 | 98 | 76 | 45 | 27 | 12 | 3 |
| Επιλογή του ερευνητή | ||||||||
| 121 | 88 | 51 | 32 | 22 | 9 | 4 | 3 | 0 |
| ■ | Nivolumab 3 mg/kg (συμβάντα: 184/240), διάμεση τιμή και 95% CI: 7,72 (5,68, 8,77) |
| - - -▲- - - | Επιλογή του ερευνητή (συμβάντα: 105/121), διάμεση τιμή και 95% CI: 5,06 (4,04, 6,24) |
Πίνακας 31: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209141)
| nivolumab (n = 240) | επιλογή του ερευνητή (n = 121) | |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα | 184 (76,7%) | 105 (86,8%) |
| Αναλογία κινδύνουα | 0,71 | |
| (95% CI) | (0,55, 0,90) | |
| τιμή pβ | 0,0048 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 7,72 (5,68, 8,77) | 5,06 (4,04, 6,24) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες | 56,5 (49,9, 62,5) | 43,0 (34,0, 51,7) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 34,0 (28,0, 40,1) | 19,7 (13,0, 27,3) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 18 μήνες | 21,5 (16,2, 27,4) | 8,3 (3,6, 15,7) |
| nivolumab (n = 240) | επιλογή του ερευνητή (n = 121) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Συμβάντα | 204 (85,0%) | 104 (86,0%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,87 | |
| 95% CI | (0,69, 1,11) | |
| τιμή-p | 0,2597 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 2,04 (1,91, 2,14) | 2,33 (1,97, 3,12) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες | 21,0 (15,9, 26,6) | 11,1 (5,9, 18,3) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 9,5 (6,0, 13,9) | 2,5 (0,5, 7,8) |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση γ | 32 (13,3%) | 7 (5,8%) |
| (95% CI) | (9,3, 18,3) | (2,4, 11,6) |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | 2,49 (1,07, 5,82) | |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 6 (2,5%) | 1 (0,8%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 26 (10,8%) | 6 (5,0%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 55 (22,9%) | 43 (35,5%) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | ||
| Μήνες (εύρος) | 2,1 (1,8-7,4) | 2,0 (1,9-4,6) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης | ||
| Μήνες (εύρος) | 9,7 (2,8-20,3+) | 4,0 (1,5+-8,5+) |
α Υπολογίστηκε με χρήση ενός στρωματοποιημένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.
β Η τιμή p υπολογίστηκε μέσω ενός ελέγχου log-rank με διαστρωμάτωση βάσει της προηγούμενης θεραπείας με cetuximab. Το αντίστοιχο οριακό επίπεδο σημαντικότητας O’Brien-Fleming για την αποτελεσματικότητα είναι 0,0227.
γ Στην ομάδα του nivolumab υπήρχαν δύο ασθενείς με CR και επτά ασθενείς με PR με έκφραση PD-L1 στον όγκο
< 1%.
Ποσοτικοποιήσιμη έκφραση του PD-L1 στον όγκο μετρήθηκε στο 67% των ασθενών στην ομάδα του nivolumab και στο 82% των ασθενών στην ομάδα της θεραπείας της επιλογής του ερευνητή. Τα επίπεδα της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ήταν ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (nivolumab έναντι της θεραπείας της επιλογής του ερευνητή) για κάθε ένα από τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο που ήταν ≥ 1% (55% έναντι 62%), ≥ 5% (34% έναντι 43%) ή ≥ 10% (27% έναντι 34%).
Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στον όγκο σύμφωνα με όλα τα προκαθορισμένα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα του nivolumab επέδειξαν μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης της επιβίωσης σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Το μέγεθος του οφέλους όσον αφορά την OS ήταν σταθερό για τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο ≥ 1%, ≥ 5% ή ≥ 10% (βλέπε
Πίνακα 32).
Πίνακας 32: OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (CA209141)
| Έκφραση PD-L1 | nivolumab | επιλογή του ερευνητή | |
| OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο | |||
| Αριθμός συμβάντων (αριθμός ασθενών) | Μη διαστρωματωμένη αναλογία κινδύνου (95% CI) | ||
| < 1% | 56 (73) | 32 (38) | 0,83 (0,54, 1,29) |
| ≥ 1% | 66 (88) | 55 (61) | 0,53 (0,37, 0,77) |
| ≥ 5% | 39 (54) | 40 (43) | 0,51 (0,32, 0,80) |
| ≥ 10% | 30 (43) | 31 (34) | 0,57 (0,34, 0,95) |
Σε μία διερευνητική ανάλυση post-hoc με χρήση μη επικυρωμένης δοκιμασίας, αναλύθηκαν η έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και η έκφραση του PD-L1 στα σχετιζόμενα με τον όγκο κύτταρα του ανοσοποιητικού (TAIC) σε σχέση με το μέγεθος της επίδρασης της θεραπείας με
nivolumab σε σύγκριση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι όχι μόνο η έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα, αλλά και η έκφραση του PD-L1 στα TAIC φάνηκε να συσχετίζονται με όφελος από το nivolumab σε σχέση με τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή (βλ. Πίνακα 33). Λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών στις υποομάδες, καθώς και της διερευνητικής φύσης της ανάλυσης, δεν μπορεί να εξαχθεί οριστικό συμπέρασμα από τα δεδομένα αυτά.
Πίνακας 33: Αποτελεσματικότητα σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και στα TAIC (CA209141)
| Διάμεση OSα (μήνες) | Διάμεση PFS α (μήνες) | ORR (%) | ||||
| HRβ (95% CI) | HRβ (95% CI) | (95% CI)γ | ||||
| nivolumab | επιλογή του ερευνητή | nivolumab | επιλογή του ερευνητή | nivolumab | επιλογή του ερευνητή | |
| PD-L1 ≥ 1%, PD-L1+ TAICάφθονηδ(61 nivolumab,47 επιλογή του ερευνητή) | 9,10 | 4,60 | 3,19 | 1,97 | 19,7 | 0 |
| 0,43 (0,28, 0,67) | 0,48 (0,31, 0,75) | (10,6, 31,8) | (0, 7,5) | |||
| PD-L1 ≥ 1%, PD-L1+ TAICσπάνιαδ(27 nivolumab,14 επιλογή του ερευνητή) | 6,67 | 4,93 | 1,99 | 2,04 | 11,1 | 7,1 |
| 0,89 (0,44, 1,80) | 0,93 (0,46, 1,88) | (2,4, 29,2) | (0,2, 33,9) | |||
| PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAICάφθονηδ(43 nivolumab,25 επιλογή του ερευνητή) | 11,73 | 6,51 | 2,10 | 2,73 | 18,6 | 12,0 |
| 0,67 (0,38, 1,18) | 0,96 (0,55, 1,67) | (8,4, 33,4) | (2,5, 31,2) | |||
| PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAICσπάνιαδ(27 nivolumab,10 επιλογή του ερευνητή) | 3,71 | 4,85 | 1,84 | 2,12 | 3,7 | 10,0 |
| 1,09 (0,50, 2,36) | 1,91 (0,84, 4,36) | (< 0,1, 19,0) | (0,3, 44,5) | |||
α Η OS και η PFS εκτιμήθηκαν με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.
β Η αναλογία κινδύνου σε κάθε υποομάδα υπολογίστηκε με μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox χρησιμοποιώντας ως μόνη συμμεταβλητή τη θεραπεία.
γ Το διάστημα εμπιστοσύνης για το ORR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.
δ Η θετικότητα PD-L1+ TAIC στο μικροπεριβάλλον του όγκου αξιολογήθηκε ποιοτικά και χαρακτηρίστηκε ως
«πολυάριθμη», «ενδιάμεση» και «σπάνια» με βάση τις αξιολογήσεις του παθολογοανατόμου. Οι ομάδες με
«πολυάριθμη» και «ενδιάμεση» θετικότητα συνδυάστηκαν για τον καθορισμό της ομάδας με «άφθονη» θετικότητα.
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή εστία στοματοφαρυγγικού καρκίνου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, υποβλήθηκαν σε έλεγχο για HPV (βάσει ανοσοϊστοχημικού προσδιορισμού [IHC] p16). Όφελος στην OS παρατηρήθηκε ανεξαρτήτως της κατάστασης ως προς τον HPV (HPV-θετικοί: HR = 0,63, 95% CI: 0,38, 1,04, HPV-αρνητικοί: HR = 0,64, 95% CI: 0,40, 1,03, και αγνώστου
κατάστασης ως προς τον HPV: HR = 0,78, 95% CI: 0,55, 1,10).
Οι αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις (PRO) αξιολογήθηκαν με χρήση των EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 και EQ-5D 3 επιπέδων. Σε διάστημα παρακολούθησης
15 εβδομάδων, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab εμφάνισαν σταθερές PRO, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία της επιλογής του ερευνητή εμφάνισαν σημαντική μείωση της λειτουργικότητας (π.χ., σωματική λειτουργικότητα, λειτουργικότητα ρόλου, κοινωνική λειτουργικότητα) και της κατάστασης υγείας καθώς και αυξημένη συμπτωματολογία (π.χ., κόπωση, δύσπνοια, απώλεια της όρεξης, αισθητηριακά προβλήματα, προβλήματα κοινωνικών επαφών). Τα
δεδομένα για τις PRO θα πρέπει να ερμηνεύονται στο πλαίσιο του ανοικτού σχεδιασμού της μελέτης και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με επιφύλαξη.
Ουροθηλιακό καρκίνωμα
Επικουρική θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη της επικουρικής θεραπείας με nivolumab έναντι εικονικού φαρμάκου (CA209274)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab για την επικουρική θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη (CA209274). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (18 ετών και άνω) που έχουν υποβληθεί σε ριζική εκτομή μυοδιηθητικού ουροθηλιακού καρκινώματος (MIUC) με προέλευση από την ουροδόχο κύστη ή το ανώτερο ουροποιητικό σύστημα (νεφρική πύελος ή ουρητήρες) και διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Τα κριτήρια παθολογοανατομικής σταδιοποίησης του MIUC που ορίζουν τους ασθενείς υψηλού κινδύνου ήταν ypT2-ypT4a ή ypN+ για τους ενήλικες ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και pT3-pT4a ή pN+ για τους ενήλικες ασθενείς που δεν έλαβαν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και οι οποίοι δεν ήταν κατάλληλοι για επικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη ή την αρνήθηκαν. Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1, οι οποίοι είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 (επετράπη βαθμολογία PS 2 κατά ECOG για τους ασθενείς που δεν ήταν κατάλληλοι για νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη). Η έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με ενεργή, γνωστή ή πιθανολογούμενη αυτοάνοση νόσο και οι ασθενείς που είχαν λάβει οποιαδήποτε χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, βιολογική θεραπεία για καρκίνο, ενδοκυστική θεραπεία ή ερευνητική θεραπεία εντός 28 ημερών πριν από την πρώτη χορήγηση της θεραπείας της μελέτης.
Συνολικά, 709 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με nivolumab 240 mg (n = 353) κάθε
2 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο (n = 356) κάθε 2 εβδομάδες έως την εμφάνιση υποτροπής ή μη αποδεκτής τοξικότητας για μέγιστη διάρκεια θεραπείας 1 έτους. Από αυτούς, 282 ασθενείς είχαν έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%: 140 στο σκέλος του nivolumab και 142 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης πραγματοποιήθηκε με βάση την παθολογοανατομική κατάσταση των λεμφαδένων (N+ έναντι N0/x με αφαίρεση < 10 λεμφαδένων έναντι N0 με αφαίρεση≥ 10 λεμφαδένων), την έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα
(≥ 1% έναντι < 1%/απροσδιόριστης) και τη χρήση νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας με σισπλατίνη. Απεικονιστικές αξιολογήσεις του όγκου προγραμματίστηκε να πραγματοποιούνται κάθε 12 εβδομάδες από την ημερομηνία της πρώτης δόσης έως την εβδομάδα 96, στη συνέχεια κάθε 16 εβδομάδες από την εβδομάδα 96 έως την εβδομάδα 160, στη συνέχεια κάθε 24 εβδομάδες έως την εμφάνιση μη ουροθηλιακής υποτροπής της νόσου ή έως τη διακοπή της θεραπείας (αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε μεταγενέστερα) για μέγιστο διάστημα 5 ετών. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς και η DFS στους τυχαιοποιημένους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%. Ως DFS ορίστηκε ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της πρώτης τεκμηριωμένης υποτροπής σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή (τοπική ουροθηλιακή, τοπική μη ουροθηλιακή ή απομακρυσμένη) ή τον θάνατο (οποιασδήποτε αιτιολογίας), αναλόγως με το ποιο θα συνέβαινε πρώτα. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS).
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%, η διάμεση ηλικία ήταν
66 έτη (εύρος: 34-92 έτη), το 76% ήταν άνδρες και το 76% ήταν λευκοί. Το 82% είχαν μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (MIBC), το 18% είχαν ουροθηλιακό καρκίνωμα του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος (UTUC) (νεφρική πύελος και ουρητήρες), το 42% των ασθενών είχαν
λάβει προηγουμένως σισπλατίνη στα πλαίσια νεοεπικουρικής θεραπείας, το 45% των ασθενών ήταν N+ στη ριζική εκτομή, οι ασθενείς είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (61%), 1 (37%) ή 2 (2%) και το 7% των ασθενών είχαν αιμοσφαιρίνη < 10 g/dl.
Στην κύρια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (ελάχιστη παρακολούθηση 6,3 μήνες και διάμεση παρακολούθηση 22,1 μήνες για το σκέλος του nivolumab), η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της DFS στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε nivolumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η διάμεση DFS, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή, δεν επετεύχθη (95% CI: 21,19, N.R.) για το nivolumab έναντι 8,41 μηνών (95% CI: 5,59, 21,19) για το εικονικό φάρμακο, HR 0,55 (98,72% CI: 0,35, 0,85), τιμή p = 0,0005. Η κύρια ανάλυση της DFS συμπεριελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία. Τα αποτελέσματα για την DFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία ήταν σε συμφωνία.
Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση της DFS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 11,4 μήνες και διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 25,5 μήνες για το σκέλος nivolumab), επιβεβαιώθηκε η βελτίωση της DFS.
Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από αυτή την περιγραφική επικαιροποιημένη ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 34 και στην Εικόνα 22.
Πίνακας 34: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209274)
| nivolumab(n = 140) | εικονικό φάρμακο(n = 142) | |
| Επιβίωση χωρίς νόσο | Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 11,4 μήνες | |
| Συμβάντα (%) | 56 (40,0) | 85 (59,9) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)α | 0,53 (0,38, 0,75) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)β | NR (22,11, Μ/Α) | 8,41 (5,59, 20,04) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες | 74,5 (66,2, 81,1) | 55,7 (46,8, 63,6) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 67,6 (59,0, 74,9) | 46,3 (37,6, 54,5) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 24 μήνες | 58,6 (49,3, 66,9) | 37,4 (29,0, 45,8) |
NR: δεν επιτεύχθηκε, NE: μη αξιολογήσιμο.
α Διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Η αναλογία κινδύνου αφορά το nivolumab έναντι του εικονικού φαρμάκου.
β Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς νόσο
Εικόνα 22: Καμπύλες Kaplan-Meier για την DFS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209274)
Επιβίωση χωρίς νόσο (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Εικονικό φάρμακο | |||||||||||||||||||
| 142 | 90 | 74 | 62 | 57 | 53 | 49 | 44 | 36 | 29 | 23 | 21 | 18 | 14 | 9 | 5 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| Nivolumab | |||||||||||||||||||
| 140 | 113 | 99 | 96 | 85 | 75 | 67 | 58 | 50 | 38 | 33 | 30 | 29 | 22 | 19 | 8 | 3 | 1 | 0 | 0 |
| - - -△- - - | Εικονικό φάρμακο (συμβάντα: 85/142), διάμεση τιμή και 95% CI: 8,41 (5,59, 20,04) |
| | Nivolumab (συμβάντα: 56/140), διάμεση τιμή και 95% CI: Μ/Δ (22,11, Μ/Δ) |
Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 11,4 μήνες
Σε μια ενδιάμεση ανάλυση της OS, τα δεδομένα OS δεν ήταν ώριμα με HR = 0,63, (99,26% CI: 0,38 έως 1,02, τιμή p = 0,0099). Η διάμεση OS δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος του nivolumab, ενώ η διάμεση OS ήταν 59,43 μήνες (95% CI: 29,14, NA) στο σκέλος ελέγχου (βλ. Εικόνα 23).
Πραγματοποιήθηκαν διερευνητικές προκαθορισμένες περιγραφικές αναλύσεις υποομάδων σε ασθενείς βάσει της προηγούμενης νεοεπικουρικής θεραπείας με σισπλατίνη.
Στην υποομάδα των ασθενών με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% που είχαν λάβει προηγουμένως σισπλατίνη στα πλαίσια νεοεπικουρικής θεραπείας (n = 118), η HR για την DFS ήταν 0,37 (95% CI: 0,22, 0,64) με μη επίτευξη της διάμεσης DFS και 8,41 μήνες για το σκέλος του nivolumab και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Στην υποομάδα των ασθενών με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% που δεν είχαν λάβει προηγουμένως σισπλατίνη στα πλαίσια νεοεπικουρικής θεραπείας (n = 164), η HR για την DFS ήταν 0,69 (95% CI: 0,44, 1,08) με διάμεση DFS 29,67 και 11,37 μήνες για το σκέλος του nivolumab και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης
Εικόνα 23: Καμπύλες Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 1% (CA209274)
Συνολική Επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο Εικονικό φάρμακο
Nivolumab
| - - -△- - - | Εικονικό φάρμακο |
| | Nivolumab |
Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 52,9 μήνες
Θεραπεία του προχωρημένου ουροθηλιακού καρκινώματος
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, ανοικτή, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας (CA209901)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη ανοικτή μελέτη, την CA209901, σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα που είναι συμβατοί για λήψη σισπλατίνης. Η μελέτη περιελάμβανε συμμετέχοντες (ηλικίας 18 ετών και άνω) με ιστολογικές ή κυτταρολογικές ενδείξεις μεταστατικού ή μη εξαιρέσιμου χειρουργικά καρκινώματος μεταβατικών κυττάρων (TCC) του ουροθηλίου με συμμετοχή της νεφρικής πυέλου, του ουρητήρα, της ουροδόχου κύστης ή της ουρήθρας, οι οποίοι ήταν συμβατοί για λήψη σισπλατίνης και γεμσιταβίνης. Οι ελάσσονες ιστολογικές παραλλαγές (< 50% συνολικά) ήταν αποδεκτές (το TCC έπρεπε να ήταν η επικρατούσα ιστολογία). Όλοι οι συμμετέχοντες έπρεπε να έχουν νόσο μετρήσιμη με αξονική τομογραφία (CT) ή μαγνητική τομογραφία (MRI) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Δεν επιτρεπόταν προηγούμενη συστηματική αντικαρκινική θεραπεία για μεταστατικό ή μη εξαιρέσιμο χειρουργικά ουροθηλιακό καρκίνωμα. Προηγούμενη νεοεπικουρική χημειοθεραπεία ή
προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μετά από ριζική κυστεκτομή επιτρεπόταν, εφόσον η επανεμφάνιση της νόσου έλαβε χώρα ≥ 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η προηγούμενη ενδοκυστική θεραπεία επιτρεπόταν εφόσον ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης. Η ακτινοθεραπεία (είτε μαζί με χημειοθεραπεία είτε χωρίς) με θεραπευτική πρόθεση επιτρεπόταν εφόσον η θεραπεία είχε ολοκληρωθεί ≥ 12 μήνες πριν από την ένταξη. Η παρηγορητική ακτινοθεραπεία επιτρεπόταν εφόσον ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία.
Συνολικά 608 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη είτε nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη (n = 304) είτε σισπλατίνης και γεμσιταβίνης (n = 304). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση PD-L1 του όγκου (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστη) και τις ηπατικές μεταστάσεις (ναι έναντι όχι). Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 32 έως 86), το 51% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών, το 12% των ασθενών ήταν ≥ 75 ετών, το 23% των ασθενών ήταν Ασιάτες, το 72% των ασθενών ήταν λευκοί, το 0,3% των ασθενών ήταν μαύροι, το 77% των ασθενών ήταν άνδρες και το 23% των ασθενών ήταν γυναίκες. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (53%) ή 1 (46%). Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη έλαβαν θεραπεία με nivolumab 360 mg κάθε τρεις εβδομάδες, σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη για έως 6 κύκλους, μετά τους οποίους οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab 480 mg κάθε 4 εβδομάδες για έως 24 μήνες συνολικά. Οι ασθενείς έλαβαν γεμσιταβίνη σε δόση 1.000 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 του κύκλου θεραπείας 3 εβδομάδων και σισπλατίνη σε δόση 70 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 έως 120 λεπτών την Ημέρα 1 του κύκλου θεραπείας 3 εβδομάδων. Συνολικά 92 ασθενείς (49 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη και 43 στο σκέλος της σισπλατίνης και της γεμσιταβίνης) μετέβησαν από σισπλατίνη σε καρβοπλατίνη έπειτα από τουλάχιστον έναν κύκλο σισπλατίνης.
Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την OS και την PFS στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη, σε σύγκριση με τη σισπλατίνη και τη γεμσιταβίνη μόνο. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 35 και στις Εικόνες 24 και 25.
Πίνακας 35: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (CA209901)
| nivolumab και χημειοθεραπεία με σισπλατίνη - γεμσιταβίνη(n = 304) | χημειοθεραπεία μεσισπλατίνη - γεμσιταβίνη (n = 304) | |
| Συνολική επιβίωσηα | ||
| Συμβάντα | 172 (56,6) | 193 (63,5) |
| Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI) | 21,7(18,6, 26,4) | 18,9(14,7, 22,4) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,78(0,63, 0,96) | |
| Τιμή pγ | 0,0171 | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουα | ||
| Συμβάντα | 211 (69,4) | 191 (62,8) |
| Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI) | 7,92(7,62, 9,49) | 7,56(6,05, 7,75) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,72(0,59, 0,88) | |
| Τιμή pγ | 0,0012 | |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης | ||
| Ανταποκριθέντες | 175 (57,6) | 131 (43,1) |
| (95% CI) | (51,8, 63,2) | (37,5, 48,9) |
α Βάσει εκτιμήσεων Kaplan - Meier
β Διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox.
γ Αμφίπλευρες τιμές p από διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 24: Καμπύλες Kaplan Meier για την OS (CA209901)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη - σισπλατίνη | |||||||||||||||||||||
| 304 | 286 | 264 | 228 | 196 | 167 | 142 | 119 | 97 | 84 | 69 | 58 | 48 | 36 | 25 | 20 | 15 | 12 | 7 | 4 | 2 | 0 |
| Χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη - σισπλατίνη | |||||||||||||||||||||
| 304 | 277 | 242 | 208 | 166 | 140 | 122 | 102 | 82 | 65 | 49 | 39 | 33 | 24 | 17 | 16 | 13 | 9 | 4 | 4 | 1 | 0 |
| ▲ | Nivolumab + χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη-σισπλατίνη (συμβάντα: 172/304), διάμεση τιμή και 95% CI: 21,72 (18,63, 26,38) |
| - - -- - - | Χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη-σισπλατίνη (συμβάντα: 193/304), διάμεση τιμή και 95% CI:18,85 (14,72, 22,44) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των κλινικών δεδομένων: 09 Μαΐου 2023, ελάχιστη παρακολούθηση
7,4 μηνών
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Εικόνα 25: Καμπύλες Kaplan Meier για την PFS (CA209901)
| Nivolumab + χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη - σισπλατίνη | ||||||||||||||||||||
| 304 | 253 | 179 | 116 | 82 | 65 | 57 | 49 | 41 | 36 | 31 | 26 | 19 | 14 | 11 | 10 | 10 | 6 | 5 | 1 | 0 |
| Χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη - σισπλατίνη | ||||||||||||||||||||
| 304 | 223 | 119 | 63 | 35 | 25 | 17 | 12 | 12 | 10 | 9 | 8 | 6 | 5 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| ▲ | Nivolumab + χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη-σισπλατίνη (συμβάντα: 211/304), διάμεση τιμή και 95% CI: 7,92 (7,62, 9,49) |
| - - -- - - | Χημειοθεραπεία με γεμσιταβίνη-σισπλατίνη (συμβάντα: 191/304), διάμεση τιμή και 95% CI: 7,56(6,05, 7,75) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των κλινικών δεδομένων: 09 Μαΐου 2023, ελάχιστη παρακολούθηση
7,4 μηνών
Η κύρια ανάλυση της PFS περιελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία πριν από την εξέλιξη της νόσου (Πίνακας 33). Τα αποτελέσματα για την PFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία πριν από την εξέλιξη της νόσου ήταν σε συμφωνία.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Ανοικτή μελέτη φάσης 2 (CA209275)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab 3 mg/kg για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα αξιολογήθηκαν σε μια φάσης 2, πολυκεντρική, ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη (CA209275).
Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς (18 ετών και άνω) οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας με πλατίνα, ή μετά από αυτήν, για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο ή οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από τη λήψη νεοεπικουρικής ή επικουρικής χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 και εντάχθηκαν ανεξαρτήτως της κατάστασης του PD-L1 στον
όγκο. Οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συστηματική ανοσοκαταστολή αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς που είχαν λάβει περισσότερες από 2 προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας και είχαν μεταστάσεις στο ήπαρ αποκλείστηκαν.
Συνολικά 270 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως για 60 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες, με ελάχιστη παρακολούθηση 8,3 μηνών, ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου η θεραπεία δεν ήταν πλέον ανεκτή. Οι πρώτες αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν
8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και συνεχίστηκαν κάθε 8 εβδομάδες μετέπειτα, έως τις 48 εβδομάδες, κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες, έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της θεραπείας, ανάλογα με το ποιο συνέβη αργότερα. Οι αξιολογήσεις του όγκου συνεχίστηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για λόγους άλλους από την εξέλιξη της νόσου. Η θεραπεία μετά την αρχική εξέλιξη της νόσου, η οποία αξιολογήθηκε από τον ερευνητή βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1, επιτρεπόταν εάν ο ασθενής είχε κλινικό όφελος, δεν είχε ταχεία εξέλιξη της νόσου και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης κατά την κρίση του ερευνητή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR, όπως ορίστηκε από την BICR. Πρόσθετες παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης, η PFS και η OS (βλ. Πίνακα 36).
Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 38 έως 90), όπου 55% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών και 14% ήταν ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκής φυλής (86%) και άνδρες (78%). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (54%) ή 1 (46%).
Πίνακας 36: Δεδομένα αποτελεσματικότητας (CA209275)α
| nivolumab (n = 270) | |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση | 54 (20,0%) |
| (95% CI) | (15,4, 25,3) |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 8 (3,0%) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 46 (17,0%) |
| Σταθερή νόσος (SD) | 60 (22,2%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισηςβ | |
| Μήνες (εύρος) | 10,4 (1,9+-12,0+) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | |
| Μήνες (εύρος) | 1,9 (1,6, 7,2) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | |
| Συμβάντα (%) | 216 (80) |
| Διάμεση (95% CI), μήνες | 2,0 (1,9, 2,6) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες | 26,1 (20,9, 31,5) |
| Συνολική επιβίωσηγ | |
| Συμβάντα (%) | 154 (57) |
| Διάμεση (95% CI), μήνες | 8,6 (6,05, 11,27) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 41,0 (34,8, 47,1) |
| Επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο | |
| < 1% | ≥ 1% |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση (95% CI) | |
| 16% (10,3, 22,7)n = 146 | 25% (17,7, 33,6)n = 124 |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης Μήνες (εύρος) | |
| 10,4 (3,7, 12,0+) | Δεν επιτεύχθηκε (1,9+, 12,0+) |
| nivolumab (n = 270) | ||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Διάμεση (95% CI), μήνες | 1,9 (1,8, 2,0) | 3,6 (1,9, 3,7) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες | 22,0 (15,6, 29,2) | 30,8 (22,7, 39,3) |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Διάμεση (95% CI), μήνες | 5,9 (4,37, 8,08) | 11,6 (9,10, Μ/Α) |
| Ποσοστό (95% CI) στους12 μήνες | 34,0 (26,1, 42,1) | 49,2 (39,6, 58,1) |
Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης.
α διάμεση παρακολούθηση 11,5 μηνών.
β μη σταθερά δεδομένα, λόγω της περιορισμένης διάρκειας της ανταπόκρισης.
γ περιλαμβάνονταν 4 σχετιζόμενοι με το φάρμακο θάνατοι: 1 από πνευμονίτιδα, 1 από οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, 1 από αναπνευστική ανεπάρκεια και 1 από καρδιαγγειακή ανεπάρκεια.
Μ/Α: μη αξιολογήσιμο
Τα αποτελέσματα από post-hoc, διερευνητικές αναλύσεις δείχνουν ότι σε ασθενείς με χαμηλή (π.χ.
< 1%) έως μηδενική έκφραση του PD-L1 στον όγκο, άλλα χαρακτηριστικά του ασθενούς (π.χ. μεταστάσεις στο ήπαρ, μεταστάσεις στα σπλάχνα, αρχική αιμοσφαιρίνη < 10 g/dl και κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG = 1) μπορεί να συμβάλουν στην κλινική έκβαση.
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Ανοικτή μελέτη φάσης 1/2 (CA209032)
Η CA209032 ήταν μια Φάσης 1/2 ανοικτή, πολλαπλών κοορτών μελέτη, η οποία περιλάμβανε μια κοόρτη 78 ασθενών (συμπεριλαμβανομένων 18 συμμετεχόντων που έλαβαν προγραμματισμένη διασταυρούμενη θεραπεία συνδυασμού με nivolumab 3 mg/kg συν ipilimumab 1 mg/kg) με παρόμοια κριτήρια συμμετοχής με αυτά της μελέτης CA209275, οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg για ουροθηλιακό καρκίνωμα. Στη διάρκεια ελάχιστης παρακολούθησης 9 μηνών, το αξιολογημένο από τον ερευνητή, επιβεβαιωμένο ORR ήταν 24,4% (95% CI: 15,3, 35,4). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επιτεύχθηκε (εύρος: 4,4-16,6+ μήνες). Η διάμεση OS ήταν 9,7 μήνες (95% CI: 7,26, 16,16) και τα εκτιμώμενα ποσοστά OS ήταν 69,2% (CI: 57,7, 78,2) στους 6 μήνες και
45,6% (CI: 34,2, 56,3) στους 12 μήνες. Ορθοκολικός καρκίνος με dMMR ή MSI-H Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Ανοικτή μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς με CRC με dMMR ή MSI-H που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία στο μεταστατικό πλαίσιο
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε δόση 240 mg σε συνδυασμό με ipilimumab σε δόση 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, για μέγιστο 4 δόσεων, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab σε δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες στη θεραπεία πρώτης γραμμής του μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού CRC με γνωστή κατάσταση ως προς MSI-H ή dMMR στον όγκο, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολλαπλών σκελών, φάσης 3, ανοικτή μελέτη (CA2098HW). Τα σκέλη θεραπείας της μελέτης περιελάμβαναν μονοθεραπεία με nivolumab, nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab ή χημειοθεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Η κατάσταση ως προς MSI-H ή dMMR στον όγκο προσδιορίστηκε σύμφωνα με το τοπικό πρότυπο πρακτικής με χρήση δοκιμασιών PCR, NGS ή IHC. Η κεντρική αξιολόγηση της κατάστασης ως προς MSI-H με χρήση εξέτασης PCR (Idylla MSI) και της κατάστασης ως προς dMMR με χρήση εξέτασης IHC (Omnis MMR) διεξήχθη αναδρομικά σε δείγματα όγκου των ασθενών που χρησιμοποιήθηκαν για τον τοπικό προσδιορισμό της κατάστασης ως προς MSI-H/dMMR. Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς
MSI-H/dMMR μέσω οποιασδήποτε κεντρικής εξέτασης αποτελούσαν τον πληθυσμό ανάλυσης της κύριας αποτελεσματικότητας. Οι ασθενείς με εγκεφαλική μετάσταση που ήταν συμπτωματικοί, είχαν ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, χρησιμοποιούσαν συστηματικά κορτικοστεροειδή ή ανοσοκατασταλτικά ή είχαν λάβει θεραπεία με αναστολείς σημείου ελέγχου, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η
διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε με βάση τη θέση του όγκου (δεξιά πλευρά έναντι αριστερής πλευράς). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας θα μπορούσαν να λάβουν συνδυασμό nivolumab με ipilimumab μετά την αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου βάσει BICR.
Συνολικά 303 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, στο μεταστατικό πλαίσιο, τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 202 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 101 ασθενών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία.
Μεταξύ αυτών, 255 ασθενείς είχαν κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR, 171 στο σκέλος nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και 84 στο σκέλος χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab με ipilimumab έλαβαν nivolumab σε δόση 240 mg κάθε
3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab σε δόση 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, για μέγιστο 4 δόσεων, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab σε δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν: mFOLFOX6 (οξαλιπλατίνη, λευκοβορίνη και φθοριοουρακίλη) με ή χωρίς bevacizumab ή cetuximab: Οξαλιπλατίνη 85 mg/m2, λευκοβορίνη 400 mg/m2 και φθοριοουρακίλη 400 mg/m2 με τη μορφή bolus ακολουθούμενα στη συνέχεια από φθοριοουρακίλη 2400 mg/m2 σε διάστημα 46 ωρών κάθε 2 εβδομάδες. Bevacizumab 5 mg/kg ή cetuximab 500 mg/m2 χορηγούμενο πριν από mFOLFOX6 κάθε 2 εβδομάδες ή FOLFIRI (ιρινοτεκάνη, λευκοβορίνη και φθοριοουρακίλη) με ή χωρίς bevacizumab ή cetuximab: Ιρινοτεκάνη 180 mg/m2, λευκοβορίνη
400 mg/m2 και φθοριοουρακίλη 400 mg/m2 με τη μορφή bolus και φθοριοουρακίλη 2400 mg/m2 σε διάστημα 46 ωρών κάθε 2 εβδομάδες. Bevacizumab 5 mg/kg ή cetuximab 500 mg/m2 χορηγούμενο πριν από FOLFIRI κάθε 2 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab για έως 24 μήνες. Στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας που αποδόθηκε στο ipilimumab επετράπη να συνεχίσουν μονοθεραπεία με nivolumab. Οι αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες για τις πρώτες 24 εβδομάδες, στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες έως την εβδομάδα 96, στη συνέχεια κάθε 16 εβδομάδες έως την εβδομάδα 146 και στη συνέχεια κάθε 24 εβδομάδες.
Τα χαρακτηριστικά όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών κατά την έναρξη που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για μεταστατική νόσο ήταν: η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος: 21 έως 87), με το 46% ηλικίας ≥ 65 ετών και το 18% ηλικίας ≥ 75 ετών. Το 46% ήταν άνδρες και το 86% ήταν λευκοί. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (54%) και ≥ 1 (46%). Η θέση του όγκου ήταν στη δεξιά πλευρά ή στην αριστερή πλευρά για το 68% και το 32% των ασθενών, αντίστοιχα και 39 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένο σύνδρομο Lynch μεταξύ των 223 ασθενών με γνωστή κατάσταση. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των ασθενών με μεταστατική νόσο που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR ήταν σε συμφωνία με όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Μεταξύ των 101 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη χημειοθεραπείας, 88 έλαβαν χημειοθεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο, συμπεριλαμβανομένων σχημάτων που περιείχαν οξαλιπλατίνη (58%) και σχημάτων που περιείχαν ιρινοτεκάνη (42%). Επιπλέον, 66 ασθενείς έλαβαν έναν στοχευμένο παράγοντα, είτε bevacizumab (64%) είτε cetuximab (11%).
Έναπρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα της μελέτης ήταν η PFS, η οποία αξιολογήθηκε βάσει BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Άλλα μέτρα ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR βάσει BICR, η OS και η διάρκεια της ανταπόκρισης.
Η μελέτη εκπλήρωσε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, στην προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS βάσει BICR για ασθενείς με κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR στο σκέλος συνδυασμού nivolumab και ipilimumab, σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας. Τα αποτελέσματα για την PFS βάσει BICR παρουσιάζονται στον Πίνακα 37 και στην Εικόνα 26. Κατά τον χρόνο αυτής της ενδιάμεσης ανάλυσης, τα άλλα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων από το σκέλος μονοθεραπείας με nivolumab, δεν ελέγχθηκαν, λόγω της ιεραρχίας των ελέγχων.
Πίνακας 37: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε πρώτης γραμμής CRC με κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR (CA2098HW)α
| nivolumab + ipilimumab (n = 171) | χημειοθεραπεία (n = 84) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Συμβάντα | 48 (28%) | 52 (62%) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,21 | |
| 95% CI | (0,14, 0,32) | |
| τιμή pβ | < 0,0001 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | NR (38,4, NR) | 5,9 (4,4, 7,8) |
α Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 31,5 μήνες (εύρος: 6,1 έως 48,4 μήνες).
β Βάσει διαστρωματωμένου αμφίπλευρου ελέγχου log-rank.
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Εικόνα 26: Καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS σε ασθενείς με πρώτης γραμμής CRC με κεντρικά επιβεβαιωμένη κατάσταση ως προς MSI-H/dMMR (CA2098HW)
| Nivolumab + ipilimumab | ||||||||||||||||
| 171 | 144 | 132 | 122 | 108 | 95 | 92 | 77 | 64 | 53 | 42 | 37 | 22 | 10 | 9 | 1 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | ||||||||||||||||
| 84 | 53 | 29 | 20 | 10 | 6 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 🞡 | Nivolumab+ipilimumab (συμβάντα: 48/171), διάμεση τιμή και 95% CI: N/A. (38,44, N/A) | |||||||||||||||
| - - -- - - | Χημειοθεραπεία (συμβάντα: 52/84), διάμεση τιμή και 95% CI: 5,85 (4,37, 7,79) | |||||||||||||||
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
Ανοικτή μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς με CRC με dMMR ή MSI-H που έλαβαν προηγουμένως χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg για τη θεραπεία του μεταστατικού CRC με dMMR ή MSI-H αξιολογήθηκαν σε μία Φάσης 2, πολυκεντρική, ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη (CA209142).
Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς (18 ετών και άνω) με τοπικά προσδιορισμένη κατάσταση ως προς τη dMMR ή MSI-H, οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη και οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη ή είχαν εμφανίσει δυσανεξία σε αυτή. Οι ασθενείς που είχαν λάβει επικουρική θεραπεία ως πιο πρόσφατη θεραπεία έπρεπε να έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη λήψη της επικουρικής χημειοθεραπείας ή εντός
6 μηνών από την ολοκλήρωσή της. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 και εντάχθηκαν ανεξαρτήτως της κατάστασης του PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Συνολικά 119 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με nivolumab 3 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 90 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για 4 δόσεις, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίστηκε για όσο διάστημα παρατηρείτο κλινικό όφελος ή έως ότου να μην είναι πλέον ανεκτή. Αξιολογήσεις του όγκου βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1 πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες για τις πρώτες 24 εβδομάδες και κάθε 12 εβδομάδες μετέπειτα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ORR σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ORR βάσει BICR και το ποσοστό ελέγχου της νόσου.
Στην ανάλυση του ORR συμπεριλήφθηκαν η διάρκεια της ανταπόκρισης και ο χρόνος έως την εμφάνιση ανταπόκρισης. Τα διερευνητικά καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την PFS και την OS.
Η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος: 21-88), με 32% ηλικίας ≥ 65 ετών και 9% ηλικίας ≥ 75 ετών, το 59% ήταν άνδρες και το 92% ήταν λευκοί. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (45%) ή 1 (55%), το 25% των ασθενών είχαν μεταλλάξεις του BRAF, το 37% είχαν μεταλλάξεις του KRAS ενώ σε 12% οι μεταλλάξεις ήταν άγνωστες. Από τους 119 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 109 είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου και 9 στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας. Πριν από την ένταξη στη μελέτη, από τους 119 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 118 (99%) είχαν λάβει φθοριοουρακίλη,
111 (93%) είχαν λάβει οξαλιπλατίνη, 87 (73%) είχαν λάβει ιρινοτεκάνη στο πλαίσιο προηγούμενων θεραπειών, και 82 (69%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη. Το 23%, 36%, 24% και 16% είχαν λάβει 1, 2, 3, 4 ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες αντίστοιχα και το 29% των ασθενών είχαν λάβει αναστολέα EGFR.
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 46,9 μήνες, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 51,1 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 38.
Πίνακας 38: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα (CA209142)*
| nivolumab + ipilimumab | |
| (n = 119) | |
| Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση, n (%) | 77 (64,7) |
| (95% CI) | (55,4, 73,2) |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR), n (%) | 15 (12,6) |
| Μερική ανταπόκριση (PR), n (%) | 62 (52,1) |
| Σταθερή νόσος (SD), n (%) | 25 (21,0) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης | |
| Διάμεσος (εύρος) αριθμός μηνών | NR (1,4, 58,0+) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση | |
| Μήνες (εύρος) | 2,8 (1,1, 37,1) |
* σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή
Το «+» υποδηλώνει λογοκριμένα δεδομένα παρατήρησης. NR = δεν επετεύχθη
Το ORR βάσει BICR ήταν 61,3% (95% CI: 52,0, 70,1), συμπεριλαμβανομένου ποσοστού CR 20,2%
(95% CI: 13,4, 28,5), ποσοστού PR 41,2% (95% CI: 32,2, 50,6) και ποσοστού με σταθερή νόσο 22,7%. Οι αξιολογήσεις BICR ήταν γενικά σε συμφωνία με την αξιολόγηση του ερευνητή.
Επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς τις μεταλλάξεις των BRAF ή KRAS και τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στον όγκο.
Από τους 119 ασθενείς, 11 (9,2%) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR στους ασθενείς ≥ 75 ετών ήταν 45,5% (95% CI: 16,7, 76,6).
Καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έναντι χημειοθεραπείας και του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας ως θεραπεία πρώτης γραμμής (CA209648)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab και του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα, ανοικτή μελέτη (CA209648). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν, μη χειρουργήσιμο, προχωρημένο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό OSCC. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD‑L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα και η έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων ή αδενοπλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου που δεν επιδέχεται χημειοακτινοθεραπείας και/ή χειρουργικής επέμβασης. Επιτράπηκε η προηγούμενη επικουρική, νεοεπικουρική ή οριστική χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή χημειοακτινοθεραπεία εάν είχε χορηγηθεί στα πλαίσια σχήματος με πρόθεση την ίαση πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς που είχαν αρχική βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας ≥ 2, είχαν μεταστάσεις στον εγκέφαλο που ήταν συμπτωματικές, είχαν ενεργή αυτοάνοση νόσο, χρησιμοποιούσαν συστηματικά κορτικοστεροειδή ή ανοσοκατασταλτικά ή οι ασθενείς που διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας ή συριγγίου λόγω εμφανούς διήθησης του όγκου σε όργανα παρακείμενα στον όγκο του οισοφάγου, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την κατάσταση ως προς το PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστης), την περιοχή (Ανατολική Ασία έναντι της υπόλοιπης Ασίας έναντι του υπόλοιπου κόσμου), την κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG (0 έναντι 1) και τον αριθμό των οργάνων με μεταστάσεις (≤1 έναντι ≥2).
Συνολικά, 970 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 325), nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (n = 321) ή χημειοθεραπεία (n = 324). Από αυτούς, 473 ασθενείς είχαν έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%, 158 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, 158 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με
χημειοθεραπεία και 157 στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab έλαβαν nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες και οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έλαβαν nivolumab 240 mg κάθε 2 εβδομάδες τις ημέρες 1 και 15, φθοριοουρακίλη 800 mg/m2/ημέρα ενδοφλεβίως τις ημέρες 1 έως 5 (για 5 ημέρες) και σισπλατίνη 80 mg/m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 1 (ενός κύκλου 4 εβδομάδων). Οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν φθοριοουρακίλη 800 mg/m2/ημέρα ενδοφλεβίως τις ημέρες 1 έως 5 (για 5 ημέρες) και σισπλατίνη 80 mg/m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 1 (ενός κύκλου 4 εβδομάδων). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για έως 24 μήνες. Στους ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας που αποδόθηκε στο ipilimumab επετράπη να συνεχίσουν να λαμβάνουν nivolumab ως μεμονωμένο παράγοντα. Στους ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στους οποίους διεκόπη η φθοριοουρακίλη και/ή σισπλατίνη, επετράπη να συνεχίσουν τα άλλα συστατικά του θεραπευτικού σχήματος.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%, η διάμεση ηλικία ήταν
63 έτη (εύρος: 26-85), το 8,2% ήταν ≥ 75 ετών, το 81,8% ήταν άνδρες, το 73,1% ήταν Ασιάτες και το 23,3% ήταν λευκοί. Οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (98,9%) ή αδενοπλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου (1,1%). Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (45,2%) ή 1 (54,8%).
Nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας
Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS (βάσει BICR) και η OS σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%. Τα δευτερεύοντα
καταληκτικά σημεία σύμφωνα με τον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο περιελάμβαναν την OS, την PFS (βάσει BICR) και το ORR (βάσει BICR) σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Οι αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 πραγματοποιήθηκαν κάθε
6 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 48 και στη συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες.
Στην κύρια προκαθορισμένη ανάλυση, με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 12,9 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS και της PFS στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 39.
Πίνακας 39: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209648)
| nivolumab + χημειοθεραπεία (n = 158) | χημειοθεραπείαα (n = 157) | |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα | 98 (62,0%) | 121 (77,1%) |
| Αναλογία κινδύνου (99,5% CI)β | 0,54 (0,37, 0,80) | |
| Τιμή pγ | < 0,0001 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)δ | 15,44 (11,93, 19,52) | 9,07 (7,69, 9,95) |
| Ποσοστό (95% CI)στους 12 μήνεςδ | 58,0 (49,8, 65,3) | 37,1 (29,2, 44,9) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουε | ||
| Συμβάντα | 117 (74,1%) | 100 (63,7%) |
| Αναλογία κινδύνου (98,5% CI)β | 0,65 (0,46, 0,92) | |
| Τιμή pγ | 0,0023 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)δ | 6,93 (5,68, 8,34) | 4,44 (2,89, 5,82) |
| Ποσοστό (95% CI)στους 12 μήνεςδ | 25,4 (18,2, 33,2) | 10,5 (4,7, 18,8) |
| Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, n (%)ε | 84 (53,2) | 31 (19,7) |
| (95% CI) | (45,1, 61,1) | (13,8, 26,8) |
| Πλήρης Ανταπόκριση | 26 (16,5) | 8 (5,1) |
| Μερική ανταπόκριση | 58 (36,7) | 23 (14,6) |
| Διάρκεια ανταπόκρισηςε | ||
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)δ | 8,38 (6,90, 12,35) | 5,68 (4,40, 8,67) |
| Εύρος | 1,4+, 34,6 | 1,4+, 31,8+ |
α Φθοριοουρακίλη και σισπλατίνη.
β Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox.
γ Βάσει διαστρωματωμένου αμφίπλευρου ελέγχου log-rank.
δ Βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier.
ε Αξιολόγηση βάσει BICR.
Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 20 μηνών, οι βελτιώσεις στην OS ήταν σε συμφωνία με την κύρια ανάλυση. Η διάμεση OS ήταν 15,05 μήνες
(95% CI: 11,93, 18,63) για το nivolumab συν χημειοθεραπεία, έναντι 9,07 μηνών (95% CI: 7,69,
10,02) για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,59, 95% CI: 0,46, 0,76). Η διάμεση PFS ήταν 6,93 μήνες
(95% CI: 5,68, 8,35) για το nivolumab συν χημειοθεραπεία, έναντι 4,44 μηνών (95% CI: 2,89, 5,82)
για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,66, 95% CI: 0,50, 0,87). Το ORR ήταν 53,2% (95% CI: 45,1, 61,1) για
το nivolumab συν χημειοθεραπεία, έναντι 19,7% (95% CI: 13,8, 26,8) για τη χημειοθεραπεία.
Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS και την PFS με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 20 μηνών παρουσιάζονται στις Εικόνες 27 και 28.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 27: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209648)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab+ χημειοθεραπεία | |||||||||||||||
| 158 | 143 | 129 | 105 | 88 | 76 | 66 | 52 | 38 | 32 | 19 | 15 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | |||||||||||||||
| 157 | 137 | 107 | 73 | 53 | 40 | 30 | 21 | 15 | 12 | 8 | 6 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| - - -△- - - | Nivolumab + χημειοθεραπεία (συμβάντα: 118/158), διάμεση τιμή και 95% CI: 15,05 (11,93, 18,63) |
| - - -🞡- - - | Χημειοθεραπεία (συμβάντα: 130/157), διάμεση τιμή και 95% CI: 9,07 (7,69, 10,02) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 23 Αυγούστου 2021, ελάχιστη παρακολούθηση 20 μηνών
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Εικόνα 28: Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS σε ασθενείς με PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1% (CA209648)
| Nivolumab+ χημειοθεραπεία | ||||||||||||||
| 158 | 107 | 75 | 47 | 30 | 22 | 16 | 10 | 10 | 7 | 6 | 4 | 0 | 0 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | ||||||||||||||
| 157 | 68 | 36 | 17 | 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| - - -△- - - | Nivolumab + χημειοθεραπεία (συμβάντα: 123/158), διάμεση τιμή και 95% CI: 6,93 (5,65, 8,35) |
| - - -🞡- - - | Χημειοθεραπεία (συμβάντα: 101/157), διάμεση τιμή και 95% CI: 4,44 (2,89, 5,82) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 23 Αυγούστου 2021, ελάχιστη παρακολούθηση 20 μηνών
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη της μονοθεραπείας με nivolumab σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (ONO-4538-24/ CA209473)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab 240 mg για τη θεραπεία του μη χειρουργήσιμου προχωρημένου, υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού καρκινώματος του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC) αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα, ανοικτή μελέτη (ONO-4538-24/CA209473). Η μελέτη περιελάμβανε ενήλικες ασθενείς (20 ετών και άνω) οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή είχαν δυσανεξία σε τουλάχιστον ένα σχήμα συνδυασμού με βάση φθοριοπυριμιδίνη ή πλατίνα και οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο. Οι ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί ή είχαν δυσανεξία στη θεραπεία με ταξάνη, είχαν μεταστάσεις στον εγκέφαλο που ήταν συμπτωματικές ή έχρηζαν θεραπείας, είχαν ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις που έχρηζαν συστηματικής ανοσοκαταστολής, καθώς και οι ασθενείς με εμφανή διήθηση του όγκου σε όργανα παρακείμενα στον οισοφάγο (π.χ., στην αορτή ή στην αναπνευστική οδό), αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Συνολικά, 419 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν nivolumab 240 mg χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες (n = 210) ή χημειοθεραπεία της επιλογής του ερευνητή με ταξάνη: δοσεταξέλη (n = 65) 75 mg/m2 ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες, ή πακλιταξέλη (n = 144) 100 mg/m2 ενδοφλεβίως μία φορά την εβδομάδα για 6 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα χωρίς θεραπεία. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε με βάση την περιοχή (Ιαπωνία έναντι υπόλοιπου κόσμου), τον αριθμό των οργάνων με μεταστάσεις (≤1 έναντι ≥2) και την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (≥1% έναντι <1% ή απροσδιόριστη). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, σύμφωνα με την
αξιολόγηση του ερευνητή βάσει των κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1, ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Αξιολογήσεις του όγκου διεξάγονταν κάθε 6 εβδομάδες για 1 έτος και εν συνεχεία κάθε
12 εβδομάδες. Συνέχιση της θεραπείας μετά την αρχική εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή επιτρεπόταν στους ασθενείς που λάμβαναν nivolumab χωρίς ταχεία εξέλιξη της νόσου, που είχαν όφελος σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή, ανοχή στη θεραπεία, σταθερή κατάσταση λειτουργικότητας και για τους οποίους η θεραπεία μετά την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου δεν θα καθυστερούσε μια επικείμενη παρέμβαση για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών που σχετίζονταν με την εξέλιξη της νόσου (π.χ., μετάσταση στον εγκέφαλο). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η OS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR και η PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Διεξήχθησαν πρόσθετες προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο σε προκαθορισμένο επίπεδο 1%. Η έκφραση του PD-L1 στον όγκο προσδιορίστηκε με χρήση της δοκιμασίας PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 33 - 87), το 53% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών, το 10% ήταν ηλικίας
≥ 75 ετών, το 87% ήταν άνδρες, το 96% ήταν Ασιάτες και το 4% ήταν λευκοί. Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (50%) ή 1 (50%).
Με ελάχιστη παρακολούθηση 17,6 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία με ταξάνη που επιλέχθηκε από τον ερευνητή. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 40 και στην Εικόνα 29.
Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών κατέληξαν εντός των πρώτων 2,5 μηνών στο σκέλος του nivolumab (32/210, 15,2%) σε σύγκριση με το σκέλος της χημειοθεραπείας (15/209, 7,2%). Δεν εντοπίστηκαν συγκεκριμένοι παράγοντες που σχετίζονται με τους πρώιμους θανάτους.
Πίνακας 40: Δεδομένα αποτελεσματικότητας (ONO-4538‑24/CA209473)
| nivolumab (n = 210) | επιλογή του ερευνητή (n = 209) | |
| Συνολική επιβίωσηα | ||
| Συμβάντα | 160 (76%) | 173 (83%) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,77 (0,62, 0,96) | |
| Τιμή pγ | 0,0189 | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 10,9 (9,2, 13,3) | 8,4 (7,2, 9,9) |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςδ, ε | 33 (19,3%) | 34 (21,5%) |
| (95% CI) | (13,7, 26,0) | (15,4, 28,8) |
| Πλήρης ανταπόκριση | 1 (0,6%) | 2 (1,3%) |
| Μερική ανταπόκριση | 32 (18,7%) | 32 (20,3%) |
| Σταθερή νόσος | 31 (18,1%) | 65 (41,1%) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (95% CI) (μήνες) | 6,9 (5,4, 11,1) | 3,9 (2,8, 4,2) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουα | ||
| Συμβάντα | 187 (89%) | 176 (84%) |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 1,7 (1,5, 2,7) | 3,4 (3,0, 4,2) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 1,1 (0,9, 1,3) | |
α Βάσει ανάλυσης ITT.
β Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων.
γ Βάσει διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank.
δ Βάσει ανάλυσης του αξιολογήσιμου ως προς την ανταπόκριση συνόλου (RES), n = 171 στην ομάδα του nivolumab και n = 158 στην ομάδα επιλογής του ερευνητή.
ε Μη σημαντικό, τιμή p 0,6323.
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης (%)
Εικόνα 29: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (ONO-4538-24/CA209473)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab | ||||||||||||||||||
| 210 | 182 | 167 | 147 | 126 | 111 | 95 | 82 | 70 | 60 | 43 | 25 | 17 | 13 | 7 | 4 | 3 | 0 | 0 |
| Επιλογή του ερευνητή | ||||||||||||||||||
| 209 | 196 | 169 | 126 | 105 | 84 | 68 | 57 | 49 | 40 | 27 | 17 | 12 | 6 | 2 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| | Nivolumab | - - - - - - | Επιλογή του ερευνητή |
Από τους 419 ασθενείς, το 48% είχαν έκφραση του PD-L1 στον όγκο ≥ 1%. Το υπόλοιπο 52% των ασθενών είχαν έκφραση του PD-L1 στον όγκο < 1%. Η αναλογία κινδύνου (HR) για την OS ήταν 0,69 (95% CI: 0,51, 0,94) με διάμεση επιβίωση 10,9 και 8,1 μήνες για το σκέλος του nivolumab και της επιλεγμένης από τον ερευνητή χημειοθεραπείας με ταξάνη, αντίστοιχα, στην υποομάδα με θετικότητα στον PD-L1 στον όγκο. Στην υποομάδα των ασθενών με OSCC και αρνητικότητα στο PD-L1 στον όγκο, η HR για την OS ήταν 0,84 (95% CI: 0,62, 1,14) με διάμεση επιβίωση 10,9 και 9,3 μήνες για το σκέλος του nivolumab και της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα.
Επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του οισοφάγου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με nivolumab για την επικουρική θεραπεία του καρκίνου του οισοφάγου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής αξιολογήθηκε σε μία φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη (CA209577). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει CRT, ακολουθούμενη από πλήρη χειρουργική εξαίρεση του καρκινώματος εντός 16 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση και οι οποίοι είχαν υπολειμματική παθολογοανατομική νόσο όπως επιβεβαιώθηκε από τον ερευνητή, με τουλάχιστον ypN1 ή ypT1. Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, οι οποίοι δεν είχαν λάβει συγχορηγούμενη CRT πριν από τη χειρουργική επέμβαση, με εξαιρέσιμη νόσο
σταδίου IV, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την μελέτη. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο.
Συνολικά 794 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 σε λήψη nivolumab 240 mg (n = 532) ή εικονικού φαρμάκου (n = 262). Στους ασθενείς το nivolumab χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 2 εβδομάδες για 16 εβδομάδες ακολουθούμενο από έγχυση 480 mg σε διάστημα
30 λεπτών κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας την εβδομάδα 17. Στους ασθενείς χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο σε διάστημα 30 λεπτών με το ίδιο δοσολογικό σχήμα με το nivolumab. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την κατάσταση ως προς τον PD-L1 (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστης ή μη αξιολογήσιμης), την παθολογοανατομική κατάσταση των λεμφαδένων (θετικοί ≥ypN1 έναντι αρνητικών ypN0) και τον ιστολογικό τύπο (εκ πλακωδών κυττάρων έναντι αδενοκαρκινώματος). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση υποτροπής της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για συνολικό διάστημα 1 έτους. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, η οποία ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της πρώτης υποτροπής (τοπική, περιοχική ή μακριά από την πρωτοπαθή εξαιρεθείσα εστία) ή του θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας, αναλόγως με το τι συνέβη πρώτα. Οι ασθενείς υπό θεραπεία υποβλήθηκαν σε απεικονιστική εξέταση για υποτροπή του όγκου κάθε 12 εβδομάδες για 2 έτη και σε τουλάχιστον μία τομογραφία κάθε 6 έως 12 μήνες για τα έτη 3 έως 5.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 26-86), το 36% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 5% ήταν ηλικίας
≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (82%) και άνδρες (85%). Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (58%) ή 1 (42%).
Τη στιγμή της κύριας προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης (ελάχιστη παρακολούθηση 6,2 μηνών και διάμεση παρακολούθηση 24,4 μηνών), η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην DFS στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο nivolumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η διάμεση DFS, όπως ορίστηκε από τον ερευνητή, ήταν 22,41 μήνες (95% CI: 16,62, 34,00) για το nivolumab έναντι 11,04 μηνών (95% CI: 8,34, 14,32) για το εικονικό φάρμακο, HR 0,69 (96,4% CI: 0,56, 0,86), τιμή p < 0,0003. Η κύρια ανάλυση της DFS περιελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία. Τα αποτελέσματα για την DFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία ήταν σε συμφωνία. Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση της DFS, με ελάχιστη παρακολούθηση 14 μηνών και διάμεση παρακολούθηση 32,2 μηνών, η βελτίωση της DFS επιβεβαιώθηκε. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από αυτή την περιγραφική δευτερεύουσα ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 41 και στην Εικόνα 30.
Πίνακας 41: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα (CA209577)
| nivolumab (n = 532) | εικονικό φάρμακο (n = 262) | |
| Επιβίωση χωρίς νόσοα με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 14 μηνώνγ | ||
| Συμβάντα (%) | 268 (50) | 171 (65) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,67 (0,55, 0,81) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες) | 22,4 (17,0, 33,6) | 10,4 (8,3, 13,9) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 6 μήνες | 72,6 (68,5, 76,3) | 61,5 (55,3, 67,1) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 61,8 (57,4, 65,8) | 45,5 (39,3, 51,4) |
| Ποσοστό (95% CI) στους 24 μήνες | 48,3 (43,7, 52,8) | 36,0 (29,9, 42,0) |
α Με βάση όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.
β Με βάση διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox.
γ Περιγραφική ανάλυση με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 18 Φεβρουαρίου 2021.
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς νόσο
Εικόνα 30: Καμπύλες Kaplan-Meier για την DFS (CA209577)
Επιβίωση χωρίς νόσο (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 532 | 433 | 371 | 342 | 307 | 272 | 228 | 194 | 160 | 137 | 106 | 84 | 57 | 34 | 19 | 4 | 4 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο | |||||||||||||||||
| 262 | 211 | 158 | 134 | 114 | 107 | 88 | 73 | 62 | 50 | 33 | 30 | 18 | 11 | 5 | 3 | 1 | 0 |
| | Nivolumab (συμβάντα: 268/532), διάμεση τιμή και 95% CI: 22,41 (16,95, 33,64) |
| - - -- - - | Εικονικό φάρμακο (συμβάντα: 171/262), διάμεση τιμή και 95% CI: 10,35 (8,31, 13,93) |
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 18 Φεβρουαρίου 2021, ελάχιστη παρακολούθηση 14 μηνών
Στην τελική ανάλυση της OS με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 60 μηνών, το HR για την OS ήταν 0,85 (95,87% CI: 0,70, 1,04), τιμή p = 0,1064. Η διάμεση OS ήταν 51,71 (95% CI: 41,03,
61,63) μήνες στο σκέλος του nivolumab σε σύγκριση με 35,25 (95% CI: 30,72, 48,76) μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 60 μηνών παρουσιάζονται στην Εικόνα 31.
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Εικόνα 31: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS (CA209577)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
| Nivolumab | |||||||||||||||||
| 532 | 501 | 460 | 402 | 354 | 325 | 292 | 278 | 261 | 244 | 230 | 185 | 150 | 111 | 59 | 22 | 1 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο | |||||||||||||||||
| 262 | 239 | 217 | 195 | 168 | 146 | 127 | 117 | 112 | 105 | 101 | 80 | 64 | 46 | 26 | 8 | 1 | 0 |
| | Nivolumab (συμβάντα: 299/532), διάμεση τιμή και 95% CI: 51,71 (41,03, 61,63) | ||||||||||||||||
| - - -- - - | Εικονικό φάρμακο (συμβάντα: 162/262), διάμεση τιμή και 95% CI: 35,25(30,72, 48,76) | ||||||||||||||||
Με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 17 Δεκεμβρίου 2024, ελάχιστη παρακολούθηση 60 μηνών
Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής ή του οισοφάγου Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab 240 mg χορηγούμενου κάθε 2 εβδομάδες ή
360 mg χορηγούμενου κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (η δόση και το σχήμα του nivolumab επιλέχτηκαν ανάλογα με το χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε, βλ. παρακάτω) αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη (CA209649). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν, προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής (GEJ) ή του οισοφάγου, χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων HER2) και βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και η έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική επαναβαθμολόγηση της κατάστασης ως προς το PD-L1 στον όγκο των ασθενών χρησιμοποιώντας την CPS χρησιμοποιώντας τα δείγματα όγκου με χρώση ως προς το PD-L1 που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς με γνωστούς
HER2-θετικούς όγκους, οι οποίοι είχαν αρχική βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2, μη αντιμετωπισμένες μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ενεργή, γνωστή ή πιθανολογούμενη αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Συνολικά στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν
643 ασθενείς με απροσδιόριστη κατάσταση ως προς το HER2 (40,3% του πληθυσμού της μελέτης). Η
διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την κατάσταση ως προς το PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα (≥ 1% έναντι < 1% ή απροσδιόριστη), την περιοχή (Ασία έναντι ΗΠΑ έναντι του υπόλοιπου κόσμου), την κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG (0 έναντι 1) και το χημειοθεραπευτικό σχήμα. Η χημειοθεραπεία αποτελείτο από FOLFOX (φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη και οξαλιπλατίνη) ή CapeOX (καπεσιταβίνη και οξαλιπλατίνη).
Συνολικά 1.581 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή χημειοθεραπεία. Από αυτούς, 955 ασθενείς είχαν PD-L1 CPS ≥ 5, 473 στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 482 στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έλαβαν nivolumab 240 mg χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών σε συνδυασμό με FOLFOX (οξαλιπλατίνη 85 mg/m2, λευκοβορίνη 400 mg/m2 και φθοριοουρακίλη 400 mg/m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 1 και φθοριοουρακίλη 1.200 mg/m2 ενδοφλεβίως με συνεχή έγχυση σε διάστημα 24 ωρών ημερησίως ή σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα τις ημέρες 1 και 2) κάθε 2 εβδομάδες, ή nivolumab 360 mg χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών σε συνδυασμό με CapeOX (οξαλιπλατίνη 130 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως την ημέρα 1 και καπεσιταβίνη 1.000 mg/m2 χορηγούμενη από στόματος δις ημερησίως τις ημέρες 1-14) κάθε 3 εβδομάδες. Η θεραπεία
συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για έως 24 μήνες για το nivolumab μόνο. Στους ασθενείς που έλαβαν nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και στους οποίους διεκόπη η χορήγηση της χημειοθεραπείας, επετράπη η χορήγηση μονοθεραπείας με nivolumab στη δόση των 240 mg κάθε 2 εβδομάδες, των 360 mg κάθε 3 εβδομάδες ή των 480 mg κάθε 4 εβδομάδες για έως 24 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες έως και την εβδομάδα 48 και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Στους ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5, η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 18-90), το 11% ήταν ηλικίας
≥ 75 ετών, το 71% ήταν άντρες, το 25% ήταν Ασιάτες και το 69% ήταν λευκοί. Η αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ήταν 0 (42%) ή 1 (58%). Οι όγκοι κατανεμήθηκαν ως προς τη θέση σε όγκους του στομάχου (70%), της GEJ (18%) και του οισοφάγου (12%).
Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS (βάσει BICR) και η OS που αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 με βάση τη δοκιμασία PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σύμφωνα με τον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο ήταν η OS στους ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 1 και σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.
Περαιτέρω καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ORR (BICR) στους ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 και σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Στην κύρια προκαθορισμένη ανάλυση, με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 12,1 μηνών, η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS και την PFS στους ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5. Η διάμεση OS ήταν 14,4 μήνες (95% CI: 13,1, 16,2) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 11,1 μήνες (95% CI: 10,0, 12,1) για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,71, 98,4% CI: 0,59, 0,86, τιμή p< 0,0001). Η διάμεση PFS ήταν 7,69 μήνες
(95% CI: 7,03, 9,17) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 6,05 μήνες (95% CI:
5,55, 6,90) για τη χημειοθεραπεία (HR = 0,68, 98% CI: 0,56, 0,81, τιμή p< 0,0001). Το ORR ήταν
60% (95% CI: 55, 65) για το nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι 45%
(95% CI: 40, 50) για τη χημειοθεραπεία.
Σε μία επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 19,4 μηνών, η βελτιώσεις στην OS ήταν σε συμφωνία με την κύρια ανάλυση. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 42 και στις Εικόνες 32 και 33.
Πίνακας 42: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
| nivolumab + χημειοθεραπεία (n = 473) | χημειοθεραπεία (n = 482) | |
| Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 19,4 μήνεςα | ||
| Συνολική επιβίωση | ||
| Συμβάντα | 344 (73%) | 397 (82%) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,69 (0,60, 0,81) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)γ Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 14,4 (13,1, 16,3)57,3 (52,6, 61,6) | 11,1 (10,0, 12,1)46,4 (41,8, 50,8) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουδ | ||
| Συμβάντα | 342 (72,3%) | 366 (75,9%) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,68 (0,59, 0,79) | |
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)γ Ποσοστό (95% CI) στους 12 μήνες | 8,31 (7,03, 9,26)36,3 (31,7, 41,0) | 6,05 (5,55, 6,90)21,9 (17,8, 26,1) |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, nδ,ε | 227/378 (60%) | 176/390 (45%) |
| (95% CI) | (54,9, 65,0) | (40,1, 50,2) |
| Πλήρης ανταπόκριση | 12,2% | 6,7% |
| Μερική ανταπόκριση | 47,9% | 38,5% |
| Διάρκεια της ανταπόκρισηςδ,ε | ||
| Διάμεση τιμή (95% CI) (μήνες)γ | 9,69 (8,25, 12,22) | 6,97 (5,62, 7,85) |
α Περιγραφική ανάλυση με βάση την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων: 04 Ιανουαρίου 2021.
β Βάσει διαστρωματωμένου μακράς διάρκειας μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox.
γ Εκτίμηση Kaplan-Meier.
δ Επιβεβαίωση μέσω BICR.
ε Βάσει ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη της μελέτης.
Πιθανότητα επιβίωσης
Εικόνα 32: Καμπύλες Kaplan-Meier για την OS σε ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + χημειοθεραπεία | |||||||||||||||
| 473 | 439 | 378 | 314 | 263 | 223 | 187 | 155 | 118 | 78 | 56 | 37 | 23 | 13 | 4 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | |||||||||||||||
| 482 | 421 | 350 | 272 | 213 | 152 | 122 | 92 | 68 | 44 | 28 | 16 | 8 | 2 | 0 | 0 |
| △ | Nivolumab + χημειοθεραπεία (συμβάντα: 344/473), διάμεση τιμή και 95% CI: 14,42 (13,14, 16,26) |
| - - -- - - | Χημειοθεραπεία (συμβάντα: 397/482), διάμεση τιμή και 95% CI: 11,10 (10,02, 12,09) |
Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 19,4 μήνες
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
Εικόνα 33: Καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS σε ασθενείς με PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
| Nivolumab+ χημειοθεραπεία | ||||||||||||||
| 473 | 386 | 259 | 186 | 143 | 115 | 88 | 67 | 47 | 31 | 20 | 11 | 4 | 1 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | ||||||||||||||
| 482 | 328 | 202 | 114 | 81 | 58 | 46 | 30 | 20 | 16 | 12 | 7 | 3 | 0 | 0 |
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| △ | Nivolumab + χημειοθεραπεία (συμβάντα: 342/473), διάμεση τιμή και 95% CI: 8,31 (7,03, 9,26) |
| - - -- - - | Χημειοθεραπεία (συμβάντα: 397/482), διάμεση τιμή και 95% CI: 6,05 (5,55, 6,90) |
Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 19,4 μήνες
Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα
Ενδοφλέβιο σκεύασμα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nivolumab σε δόση 1 mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab σε δόση 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, για μέγιστο 4 δόσεων, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab σε δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες στη θεραπεία πρώτης γραμμής του μη χειρουργήσιμου ή προχωρημένου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, φάσης 3, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα, ανοικτή μελέτη (CA2099DW). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με ιστολογικά επιβεβαιωμένο HCC,
Child-Pugh βαθμού A, λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 0 ή 1, και χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Δεν ζητήθηκε οισοφαγογαστροδωδεκαδακτυλοσκόπηση πριν από την εγγραφή. Στη μελέτη εγγράφηκαν ενήλικες των οποίων η νόσος δεν επιδεχόταν χειρουργική επέμβαση ή/και τοπικοπεριοχική θεραπεία ή παρουσίασε εξέλιξη μετά από αυτές. Επιτρεπόταν προηγούμενη νεο-επικουρική ή επικουρική συστηματική θεραπεία. Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, προηγούμενη μεταμόσχευση ήπατος, ιστορικό ηπατικής εγκεφαλοπάθειας (εντός 12 μηνών από την τυχαιοποίηση), κλινικά σημαντικό ασκίτη, ιατρικές καταστάσεις που απαιτούν συστηματική ανοσοκαταστολή, λοίμωξη από τον ιό HIV, ή ενεργή συλλοίμωξη από τον ιό
της ηπατίτιδας Β (HBV) και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) ή από HBV και τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διαστρωμάτωση στην τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε ανά αιτιολογία (HBV έναντι HCV έναντι μη ιογενής αιτιολογία), μακροαγγειακή διήθηση ή/και εξωηπατική εξάπλωση (παρουσία ή απουσία) και επίπεδα άλφα εμβρυϊκής πρωτεΐνης (≥ 400 ή
< 400 ng/ml).
Συνολικά 668 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (n = 335) ή lenvatinib ή sorafenib κατά την επιλογή του ερευνητή (n = 333). Στο σκέλος επιλογής του ερευνητή, το 85% και το 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, έλαβαν lenvatinib ή sorafenib αντίστοιχα. Οι ασθενείς στο σκέλος του nivolumab με ipilimumab έλαβαν nivolumab σε δόση 1 mg/kg κάθε
-
εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab σε δόση 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, για μέγιστο έως
-
δόσεων, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με nivolumab σε δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς στο σκέλος επιλογής του ερευνητή έλαβαν είτε lenvatinib των 8 mg από του στόματος ημερησίως (εάν το σωματικό βάρος ήταν < 60 kg) ή 12 mg από του στόματος ημερησίως (εάν το σωματικό βάρος ήταν ≥ 60 kg), ή sorafenib των 400 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για έως 24 μήνες. Στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας που αποδόθηκε στο ipilimumab επετράπη να συνεχίσουν μονοθεραπεία με nivolumab. Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη, μετά την τυχαιοποίηση κατά την εβδομάδα 9 και την εβδομάδα 16, κατόπιν κάθε 8 εβδομάδες για έως 48 εβδομάδες, και στο εξής κάθε 12 εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου, τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη επακόλουθης θεραπείας.
Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμερισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 20 έως 89), ενώ το 53% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών, το 16% ήταν ≥ 75 ετών, το 53% ήταν λευκοί, το 44% ήταν Ασιάτες, το 2,2% ήταν μαύροι και το 82% ήταν άνδρες. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (71%) ή 1 (29%). Το τριάντα τέσσερα τοις εκατό (34%) των ασθενών είχε λοίμωξη από τον ιό HBV, το 28% λοίμωξη από τον ιό HCV, ενώ στο 36% δεν υπήρχαν ενδείξεις λοίμωξης από ιό HBV ή HCV. Το δεκαεννέα τοις εκατό (19%) των ασθενών είχε αλκοολική ηπατοπάθεια, ενώ το 11% είχε μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. Η πλειονότητα των ασθενών είχε νόσο BCLC σταδίου C (73%) κατά την έναρξη, το 19% σταδίου B, ενώ το 6% σταδίου A. Οι ασθενείς με βαθμολογίες Child-Pugh 5, 6, και ≥ 7 ήταν το 77%, 20%, και 3%, αντίστοιχα. Συνολικά το 54% των ασθενών είχε εξωηπατική εξάπλωση, το 25% είχε μακροαγγειακή διήθηση και το 33% είχε επίπεδα AFP ≥ 400 μg/l.
Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την OS και την ORR στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, σε σύγκριση με το lenvatinib ή το sorafenib κατά την επιλογή του ερευνητή. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 43 και στην Εικόνα 34.
Πίνακας 43: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη θεραπεία πρώτης γραμμής του HCC (CA2099DW)α
| nivolumab + ipilimumab (n = 335) | lenvatinib ή sorafenib (n = 333) | ||
| Συνολική επιβίωση | |||
| Συμβάντα | 194 (58%) | 228 (68%) | |
| Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI) | 23,7(18,8, 29,4) | 20,6(17,5, 22,5) | |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)β | 0,79 (0,65, 0,96) | ||
| Τιμή pγ | 0,0180 | ||
| Ποσοστό Συνολικής Ανταπόκρισης, n (%)δ | 121 (36,1) | 44 (13,2) | |
| (95% CI) | (31,0, 41,5) | (9,8, 17,3) | |
| Τιμή pε | < 0,0001 | ||
| Πλήρης Ανταπόκριση (%) | 23 (6,9) | 6 (1,8) | |
| Μερική ανταπόκριση (%) | 98 (29,3) | 38 (11,4) | |
| nivolumab + ipilimumab (n = 335) | lenvatinib ή sorafenib (n = 333) | |
| Διάρκεια Ανταπόκρισης (μήνες)δ | ||
| Διάμεση (95% CI) | 30,4(21,2, N/A) | 12,9(10,2, 31,2) |
α Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 26,8 μήνες. Διάμεση παρακολούθηση 35,2 μήνες.
β Βάσει διαστρωματωμένου μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox.
γ Βάσει διαστρωματωμένου αμφίπλευρου ελέγχου log-rank. Όριο για στατιστική σημαντικότητα: τιμή p ≤ 0,0257.
δ Αξιολόγηση βάσει BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1.
ε Βάσει αμφίπλευρης διαστρωματωμένης δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel. Όριο για στατιστική σημαντικότητα: τιμή p ≤ 0,025.
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Εικόνα 34: Καμπύλη Kaplan-Meier για την OS σε ασθενείς με πρώτης γραμμής HCC (CA2099DW)
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
| Nivolumab + ipilimumab | |||||||||||||||||
| 335 | 300 | 264 | 239 | 220 | 206 | 179 | 162 | 150 | 137 | 104 | 71 | 42 | 24 | 11 | 8 | 0 | 0 |
| Επιλογή του ερευνητή | |||||||||||||||||
| 333 | 310 | 280 | 245 | 216 | 194 | 164 | 144 | 116 | 106 | 76 | 44 | 34 | 20 | 4 | 3 | 1 | 0 |
| ––+–––– | Nivolumab + ipilimumab (συμβάντα: 194/335), διάμεση τιμή και 95% CI: 23,66 (18,33, 29,44) |
| - - -+- - - | Lenvatinib ή sorafenib (συμβάντα: 228/333), διάμεση τιμή και 95% CI: 20,63 (17,48, 22,54) |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υποδόριο σκεύασμα
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO για υποδόρια χρήση σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αντιμετώπιση κακοηθών νεοπλασμάτων (με εξαίρεση νεοπλάσματα του κεντρικού νευρικού συστήματος και νεοπλάσματα του αιμοποιητικού και λεμφικού ιστού πλην του λεμφώματος Hodgkin) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς
Συνολικά δεν αναφέρθηκαν διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) και νεότερους ασθενείς (< 65 ετών). Τα δεδομένα από ασθενείς με SCCHN, μελάνωμα υπό επικουρική θεραπεία και OC ή GEJC υπό επικουρική θεραπεία ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για αυτόν τον πληθυσμό.
Φαρμακοκινητικές Iδιότητες
Η φαρμακοκινητική (PK) του nivolumab σε ενέσιμο διάλυμα αξιολογήθηκε με βάση μια προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η φαρμακοκινητική μελετήθηκε σε δόση των 1.200 mg χορηγούμενη ως πολλαπλές δόσεις κάθε 4 εβδομάδες.
Η σταθμισμένη ως προς τον χρόνο συγκέντρωση του nivolumab στον ορό σε διάστημα 28 ημερών (Cavgd28) έδειξε μη κατωτερότητα του υποδόριου nivolumab (77,4 mcg/ml) σε σύγκριση με το ενδοφλέβιο nivolumab (36,9 mcg/ml), με αναλογία γεωμετρικού μέσου 2,098 (90% CI: 2,001, 2,200). Η ελάχιστη συγκέντρωση του nivolumab στον ορό σε σταθερή κατάσταση (Cminss) έδειξε μη κατωτερότητα του υποδόριου nivolumab (122,2 mcg/ml) σε σύγκριση με το ενδοφλέβιο nivolumab (68,9 mcg/ml), με αναλογία γεωμετρικού μέσου 1,774 (90% CI: 1,633, 1,927).
Απορρόφηση
Η σταθερά μέσου ρυθμού απορρόφησης (Ka) και η βιοδιαθεσιμότητα (F) του nivolumab σε ενέσιμο διάλυμα είναι 0,0123 hr-1 (ή 0,295 Day-1) και 78,8%, αντίστοιχα. Η μέγιστη συγκέντρωση επιτεύχθηκε περίπου στις 6 ημέρες.
Κατανομή
Ο γεωμετρικός μέσος (CV%) του όγκου κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) είναι 6,32 L (21,3%).
Αποβολή
Η κάθαρση (CL) του nivolumab σε ενέσιμο διάλυμα στον άνθρωπο μειώνεται με την πάροδο του χρόνου, με μέση μέγιστη μείωση από τις αρχικές τιμές (CV%) 24,6% (15,8%) με αποτέλεσμα γεωμετρική μέση (CV%) κάθαρση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (CLss) 7,18 ml/h (52,3%) σε ασθενείς με RCC. Η μείωση της CLss δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Ο γεωμετρικός μέσος (CV%) χρόνος ημιζωής αποβολής (t1/2) είναι 26,5 ημέρες (32,1%). Ειδικοί πληθυσμοί
Οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν κλινικά σημαντική επίπτωση στη βιοδιαθεσιμότητα του nivolumab σε ενέσιμο διάλυμα: φύλο και κατάσταση λειτουργικότητας. Οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν κλινικά σημαντική επίπτωση στην κάθαρση του nivolumab σε ενέσιμο διάλυμα: σωματικό βάρος (35 έως 153 kg), φύλο, eGFR (24 έως 124 ml/min/1,73 m2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του nivolumab αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια (GFR < 90 και ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 379), μέτρια (GFR < 60 και ≥ 30 ml/min/1,73 m2,
n = 179) ή σοβαρή (GFR < 30 και ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n = 2) νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 342) στις αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του nivolumab μεταξύ των ασθενών με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του nivolumab αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διάφορους τύπους όγκου (NSCLC, SCLC, μελάνωμα, RCC, SCCHN, UC, GC και cHL) με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη 1,0 × έως 1,5 × ULN ή AST > ULN με βάση τα κριτήρια του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου για την ηπατική δυσλειτουργία, n = 351) και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 × έως 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST, n = 10) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και
AST ≤ ULN, n = 3.096) σε αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού για το ενδοφλέβιο nivolumab. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του nivolumab μεταξύ των ασθενών με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με HCC (ήπια ηπατική δυσλειτουργία: n = 152, μέτρια ηπατική δυσλειτουργία: n = 13). Το nivolumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 3 × ULN οποιαδήποτε τιμή AST) (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - OPDIVO 300MG/2.5ML
Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20) Ιστιδίνη
Μονοϋδρική υδροχλωρική ιστιδίνη Σακχαρόζη
Πεντετικό οξύ Πολυσορβικό 80 (E433) Μεθειονίνη
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 χρόνια
Διατήρηση σε σύριγγα
Από μικροβιολογικής άποψης, μόλις το φαρμακευτικό προϊόν μεταφερθεί από το φιαλίδιο στη σύριγγα, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως, καθώς το φαρμακευτικό προϊόν δεν περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά ή βακτηριοστατικούς παράγοντες. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το ενέσιμο διάλυμα OPDIVO που μεταφέρεται στη σύριγγα μπορεί να διατηρηθεί στο ψυγείο σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C, προστατευμένο από το φως για έως 7 ημέρες ή/και σε θερμοκρασία δωματίου 20°C έως 25°C και με φως δωματίου για έως 8 ώρες. Να απορρίπτεται εάν ο χρόνος διατήρησης υπερβεί αυτά τα όρια. Κατά την προετοιμασία της σύριγγας για την ένεση θα πρέπει να διασφαλίζεται άσηπτος χειρισμός.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την προετοιμασία της σύριγγας, βλ. παράγραφο 6.3.
OPDIVO 300 mg ενέσιμο διάλυμα: Γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι με πώμα από βουτυλικό καουτσούκ και σφραγίδα αλουμινίου με πλαστικό βιολετί αποσπώμενο πώμα, που περιέχει 2,5 ml ενέσιμου διαλύματος.
OPDIVO 600 mg ενέσιμο διάλυμα: Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι με πώμα από βουτυλικό καουτσούκ και σφραγίδα αλουμινίου με πλαστικό πορτοκαλί αποσπώμενο πώμα, που περιέχει 5 ml ενέσιμου διαλύματος.
Συσκευασία ενός φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Η προετοιμασία θα πρέπει να γίνεται από εκπαιδευμένο προσωπικό σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ιδιαίτερα αναφορικά με την ασηψία.
Προετοιμασία της σύριγγας
Το OPDIVO ενέσιμο διάλυμα προορίζεται για μία μόνο χρήση και είναι έτοιμο για χρήση.
Το OPDIVO ενέσιμο διάλυμα ΔΕΝ θα πρέπει να αραιώνεται ούτε να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Το OPDIVO ενέσιμο διάλυμα είναι συμβατό με πολυπροπυλένιο, πολυανθρακικά, πολυαιθυλένιο, πολυουρεθάνη, πολυβινυλοχλωρίδιο, φθοριωμένο αιθυλενοπροπυλένιο και ανοξείδωτο χάλυβα.
Το OPDIVO ενέσιμο διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως κίτρινο διάλυμα. Πριν από τη χρήση, εξετάστε το και απορρίψτε το εάν είναι αποχρωματισμένο ή περιέχει εξωγενή σωματιδιακή ύλη εκτός από λίγα ημιδιαφανή έως λευκά σωματίδια.
Μην ανακινείτε το φιαλίδιο.
Υπολογίστε τον κατάλληλο αριθμό φιαλιδίων ενέσιμου διαλύματος OPDIVO που απαιτούνται με βάση τη συνταγογραφημένη δόση.
Αφήστε το φιαλίδιο ή τα φιαλίδια να φτάσουν σε θερμοκρασία δωματίου πριν αναρροφήσετε τη δόση.
Για την αναρρόφηση του φαρμακευτικού προϊόντος από το φιαλίδιο απαιτείται σύριγγα και βελόνα μεταφοράς. Το OPDIVO ενέσιμο διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως με υποδερμική βελόνα 23G-25G ή με σύστημα υποδόριας χορήγησης (π.χ. πεταλούδα).
Αναρροφήστε τον απαιτούμενο όγκο των 5 ml (600 mg), 7,5 ml (900 mg) ή 10 ml (1.200 mg),
σύμφωνα με την συνιστώμενη δόση.
Η υποδερμική βελόνα πρέπει να προσαρτηθεί στη σύριγγα αμέσως πριν από τη χορήγηση, προκειμένου να αποφευχθεί τυχόν απόφραξη.
Συνιστάται η άμεση χρήση της δόσης που έχει παρασκευαστεί.
Εάν απαιτείται φύλαξη (βλ. παράγραφο 6.3), καλύψτε το άκρο της σύριγγας με πώμα πριν από τη φύλαξη.
Σε περίπτωση διατήρησης στο ψυγείο, αφήστε το διάλυμα να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χορήγηση.
Απόρριψη
Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο διάλυμα που απομένει στο φιαλίδιο.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.