TEPEZZA PD.C.S.INF 500MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TEPEZZA 500MG/VIAL
Το TEPEZZA ενδείκνυται για ενήλικες για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας (ΘΟ).
Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας. Θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας και υπό την επίβλεψη ιατρού με πρόσβαση σε κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για τη διαχείριση αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση.
Δοσολογία
Η δοσολογία βασίζεται στο πραγματικό σωματικό βάρος του ασθενούς. Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 10 mg/kg σωματικού βάρους και στη συνέχεια 20 mg/kg σωματικού βάρους για 7 επιπλέον δόσεις χορηγούμενες μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες ως ενδοφλέβια έγχυση.
Για τις πρώτες 2 εγχύσεις, το αραιωμένο διάλυμα χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα τουλάχιστον 90 λεπτών. Εάν είναι καλά ανεκτό, οι εγχύσεις 3 έως 8 μπορούν να χορηγηθούν σε διάστημα 60 λεπτών κάθε τρεις εβδομάδες (βλ. Τρόπος χορήγησης). Κλινική ανταπόκριση αναμένεται
με 8 δόσεις θεραπείας. Δεν θα πρέπει να χορηγούνται επιπλέον δόσεις εάν δεν επιτευχθεί ανταπόκριση με αυτό το σχήμα.
Συνιστώμενη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή
Για ασθενείς που παρουσιάζουν άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εγχύσεων της τεπροτουμουμάμπης, συνιστάται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με αντιισταμινικά, αντιπυρετικά, κορτικοστεροειδή προϊόντα ή/και η χορήγηση όλων των επόμενων εγχύσεων με πιο αργό ρυθμό έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται γενικά να έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των μονοκλωνικών αντισωμάτων. Συνεπώς, δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δεν αναμένεται γενικά να έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των μονοκλωνικών αντισωμάτων. Συνεπώς, δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η τεπροτουμουμάμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά από τη γέννηση έως την εφηβεία πριν ολοκληρωθεί η ανάπτυξη, καθώς υπάρχουν ανησυχίες για την ασφάλεια που σχετίζονται με πιθανή μείωση της οστικής μάζας και μείωση στην αύξηση του σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 5.3).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τεπροτουμουμάμπης σε εφήβους κάτω των 18 ετών των οποίων η ανάπτυξη έχει ολοκληρωθεί δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
-
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση (push) ή ταχεία ένεση (bolus).
-
Πριν από την έγχυση:
-
η κόνις πρέπει να ανασυσταθεί με ύδωρ για ενέσιμα.
-
Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9%) για έγχυση.
-
-
Το TEPEZZA δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης.
-
Για τις πρώτες 2 εγχύσεις, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια σε διάστημα τουλάχιστον 90 λεπτών. Εάν είναι καλά ανεκτό, ο ελάχιστος χρόνος για τις επόμενες εγχύσεις μπορεί να μειωθεί σε 60 λεπτά.
-
Εάν η έγχυση των 60 λεπτών δεν είναι καλά ανεκτή, ο ελάχιστος χρόνος για τις επόμενες εγχύσεις θα πρέπει να παραμείνει στα 90 λεπτά, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί και συνιστάται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για τις επόμενες εγχύσεις.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Η τεπροτουμουμάμπη ενδέχεται να προκαλέσει αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση. Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις στην έγχυση περίπου στο 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεπροτουμουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντιδράσεις στην έγχυση ενδέχεται να προκύψουν κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε έγχυσης ή εντός 90 λεπτών μετά την έγχυση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και επί 90 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης.
Μετά την περίοδο παρακολούθησης, θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να επικοινωνήσουν με τον επαγγελματία υγείας τους εάν παρουσιαστούν συμπτώματα αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση, τα οποία περιλαμβάνουν παροδική υπέρταση, αίσθηση θερμού, ταχυκαρδία, δύσπνοια, κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, μυικό άλγος, αίσθημα παλμών, εξάνθημα, απτικές ψευδαισθήσεις, υπνική παράλυση, ρινική συμφόρηση, κνίδωση ή διάρροια.
Ανάλογα με τη σοβαρότητα της σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης, η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά και να εφαρμόζεται κατάλληλη ιατρική διαχείριση. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν αντίδραση στην έγχυση, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης προκαταρκτικής αγωγής με αντιισταμινικό, αντιπυρετικό, κορτικοστεροειδές ή/και η χορήγηση όλων των επόμενων εγχύσεων σε πιο αργό ρυθμό έγχυσης.
Επιβαρυμένη ακοή
Η τεπροτουμουμάμπη ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρή επιβαρυμένη ακοή, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας ακοής που σε μερικές περιπτώσεις ενδέχεται να είναι μόνιμη. Συμβάντα σχετιζόμενα με επιβαρυμένη ακοή συμπεριλαμβανομένης της απώλειας ακοής (που αναφέρθηκαν ως κώφωση, νευροαισθητήρια υπακουσία, κώφωση ετερόπλευρη, δυσλειτουργία ευσταχιανής σάλπιγγας, ευσταχιανή σάλπιγγα ανοικτή, υπερακουσία, υπακουσία, αυτοφωνία, εμβοές και διαταραχή τυμπανικού υμένα) έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές (13,8%) και κατά την εμπειρία με την τεπροτουμουμάμπη μετά τη διάθεση στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8).
Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως συμπτώματα μεταβολής της ακοής στον επαγγελματία υγείας τους.
Για ασθενείς με προϋπάρχουσα επιβαρυμένη ακοή, μπορεί να προκύψει επιδείνωση των συμπτωμάτων επιβαρυμένης ακοής κατά τη διάρκεια ή μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με τεπροτουμουμάμπη. Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται η σχέση οφέλους-κινδύνου της θεραπείας.
Η ακοή των ασθενών θα πρέπει να αξιολογείται με ακοομετρία πριν από την έναρξη της θεραπείας (πρώτη έγχυση), κατά τη διάρκεια της θεραπείας (γύρω στην τρίτη ή τέταρτη έγχυση) και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με τεπροτουμουμάμπη. Εάν κάποιος ασθενής παρουσιάσει υποκειμενικές μεταβολές της ακοής κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διεξαγωγή πρόσθετων
ακοομετρικών αξιολογήσεων, όπως είναι απαραίτητο. Συνιστάται η παρακολούθηση για μεταβολές στην ακοή σε όλους τους ασθενείς για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Ενδέχεται να χρειαστεί παρατεταμένη παρακολούθηση για ασθενείς που αναπτύσσουν μεταβολές στην ακοή, κατά τη διακριτική ευχέρεια του θεράποντος ιατρού.
Συνιστάται ιδιαίτερα να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της τεπροτουμουμάμπης σε ασθενείς που παρουσιάζουν απώλεια ακοής η οποία απαιτεί παρέμβαση, περιορίζει την ικανότητα αυτο-φροντίδας ή θεωρείται σημαντική.
Συγχορηγούμενες θεραπείες
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της τεπροτουμουμάμπης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπείες οι οποίες είναι γνωστό ότι προκαλούν ωτοτοξικότητα (π.χ. αμινογλυκοσίδες, βανκομυκίνη, χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πλατίνη, διουρητικά της αγκύλης) λόγω του πιθανού κινδύνου συσσωρευτικών επιδράσεων στην ακουστική δυσλειτουργία.
Δεν έχει ταυτοποιηθεί αλληλεπίδραση μεταξύ της τεπροτουμουμάμπης και φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι προκαλούν μυϊκούς σπασμούς (π.χ. αντιθυρεοειδικά φάρμακα, φθοριοκινολόνες, στατίνες) (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπεργλυκαιμία
Ενδέχεται να προκύψει υπεργλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τεπροτουμουμάμπη. Τα συμβάντα που σχετίζονται με την υπεργλυκαιμία περιλαμβάνουν αυξημένη γλυκόζη αίματος, σακχαρώδη διαβήτη, μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη και αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Σε διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές για τη ΘΟ, το 13,2% των ασθενών (εκ των οποίων το 80% είχε προϋπάρχοντα προδιαβήτη ή προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη) παρουσίασε υπεργλυκαιμία ή συμβάντα σχετιζόμενα με υπεργλυκαιμία. Ένας ασθενής ανέπτυξε διαβητική κετοξέωση. Κατά τη μετεγκριτική περίοδο, έχουν παρατηρηθεί επίσης περιπτώσεις υπερωσμωτικής υπεργλυκαιμικής κατάστασης σε ασθενείς με προδιαβήτη και διαβήτη (βλ. παράγραφο 4.8.).
Η υπεργλυκαιμία και τα σχετικά συμβάντα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με φαρμακευτικά προϊόντα για γλυκαιμικό έλεγχο, εάν είναι απαραίτητο. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για αυξημένη γλυκόζη αίματος και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας πριν από την έγχυση και πρέπει να παρακολουθούνται για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με τεπροτουμουμάμπη. Οι ασθενείς με υπεργλυκαιμία ή προϋπάρχοντα διαβήτη πρέπει να είναι υπό κατάλληλο γλυκαιμικό έλεγχο πριν και κατά τη διάρκεια της λήψης τεπροτουμουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με τεπροτουμουμάμπη.
Παρόξυνση προϋπάρχουσας φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (ΦΝΕ)
Η τεπροτουμουμάμπη ενδέχεται να προκαλέσει παρόξυνση προϋπάρχουσας φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (ΦΝΕ). Οι ασθενείς με ΦΝΕ θα πρέπει να παρακολουθούνται για εξάρσεις της νόσου. Εάν υπάρχει υποψία για παρόξυνση ΦΝΕ, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα φλεγμονώδη νόσο του εντέρου αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση της τεπροτουμουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.6).
Πρόσθετες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να διακόψουν το κάπνισμα και να αποφεύγουν θορύβους υψηλής έντασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τεπροτουμουμάμπη. Επιπλέον, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα πριν και κατά τη διάρκεια λήψης της τεπροτουμουμάμπης.
Εκπαιδευτικό υλικό
Όλοι οι ιατροί που σκοπεύουν να συνταγογραφήσουν το TEPEZZA πρέπει να διασφαλίσουν ότι έχουν λάβει το εκπαιδευτικό υλικό για επαγγελματίες υγείας και είναι εξοικειωμένοι με το περιεχόμενό του. Οι ιατροί πρέπει να συζητήσουν τα οφέλη και τους κινδύνους αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με τον ασθενή και να του παρέχουν τον οδηγό ασθενούς. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα εάν παρουσιάσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα επιβαρυμένης ακοής κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και θα πρέπει να επικοινωνήσουν αμέσως με τον θεράποντα ιατρό τους εάν μείνουν έγκυες.
Έκδοχο με γνωστή δράση:
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1,05 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε 10,5 ml ανασυσταθέντος όγκου. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Καθώς η απομάκρυνση της τεπροτουμουμάμπης από την κυκλοφορία πραγματοποιείται μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού, δεν αναμένονται μεταβολικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μέθοδοι με ποσοστά ανεπιτυχούς πρόληψης της κύησης κάτω από 1%) πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση της τεπροτουμουμάμπης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τεπροτουμουμάμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπτυξιακή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Με βάση τον μηχανισμό δράσης της αναστολής του υποδοχέα του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα-1 (IGF-1R) και τις τερατογόνες επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μελέτες ανάπτυξης σε ζώα, η τεπροτουμουμάμπη ενδέχεται να προκαλέσει συγγενείς δυσπλασίες όπως καθυστέρηση της εμβρυϊκής ανάπτυξης και αναπτυξιακές ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, το TEPEZZA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).
Εάν μία ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το TEPEZZA, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και η ασθενής να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η τεπροτουμουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η τεπροτουμουμάμπη προκάλεσε αναπτυξιακή τοξικότητα σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, ως προληπτικό μέτρο, η τεπροτουμουμάμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της τεπροτουμουμάμπης στη γονιμότητα σε ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση δυσμενή επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Μεταξύ γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία, έχουν αναφερθεί διαταραχές της εμμήνου ρύσης (αμηνόρροια, δυσμηνόρροια, έντονη εμμηνορροϊκή αιμορραγία, υπομηνόρροια, έμμηνος ρύση ακανόνιστη) κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών (βλ. παράγραφο 4.8).
ν
Το TEPEZZA έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί κόπωση και κεφαλαλγίες με τη χρήση της τεπροτουμουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι μυϊκοί σπασμοί (27,6%), διάρροια (14,5%), αλωπεκία (13,2%), υπεργλυκαιμία (13,2%), κόπωση (12,5%), ναυτία (10,5%) και κεφαλαλγία (10,5%).
Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί είναι διαβητική κετοξέωση (0,7%), κώφωση τύπου αγωγιμότητας (0,7%), κώφωση (1,3%), κώφωση ετερόπλευρη (0,7%), διάρροια (0,7%), αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (0,7%), σακχαρώδης διαβήτης (2,6%) και φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (0,7%), (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές και προήλθαν από αυθόρμητες αναφορές παρατίθενται παρακάτω στον πίνακα 1. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται σε 4 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με 285 ασθενείς
(τεπροτουμουμάμπη = 152 ασθενείς, εικονικό φάρμακο = 133 ασθενείς). Οι ασθενείς εκτέθηκαν στη τεπροτουμουμάμπη για διάμεσο χρόνο 148 ημερών. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές δοκιμές βασίζονται στις συχνότητες ανεπιθύμητων συμβάντων από όλες τις αιτίες, άρα ένα ποσοστό των περιστατικών μιας ανεπιθύμητης ενέργειας ενδέχεται να έχει άλλες αιτίες εκτός του φαρμακευτικού προϊόντος, όπως η νόσος, άλλες θεραπείες ή μη σχετικές αιτίες.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες προσδιορίζονται σύμφωνα με την παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Kατηγορία/ορ-γανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Πολύ συχνές(> 1/10) | Συχνές(> 1/100 έως< 1/10) | Όχι συχνές(> 1/1.000έως < 1/100) | Σπάνιες(> 1/10.000έως< 1/1.000) | Μη γνωστής συχνότητας/δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | COVID-19 | ||||
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Σακχαρώδης διαβήτης1, Υπεργλυκαιμία1, Αυξημένη γλυκόζη αίματος1, Αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη1, Μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη1 | Διαβητική κετοξέωση1 | Υπερωσμωτική υπεργλυκαιμική κατάσταση1,2 | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Δυσγευσία | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Κώφωση, υπακουσία, νευροαισθητήρια υπακουσία, αυτοφωνία, δυσλειτουργία ευσταχιανής σάλπιγγας, ευσταχιανή σάλπιγγα ανοικτή, δυσφορία του ωτός, εμβοές | Κώφωση τύπου αγωγιμότητας, κώφωση ετερόπλευρη, υπερακουσία, διαταραχή τυμπανικού υμένα | |||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια, Ναυτία | Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου1 | |||
| Διαταραχές του δέρματοςκαι του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία | Ξηρό δέρμα, Διαταραχή κοίτης όνυχα, αποχρωματισμός όνυχα, ρήξη όνυχα, μαδάρωση | Είσφρυση όνυχα | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυϊκοί σπασμοί | ||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Αμηνόρροια, υπομηνόρροια, δυσμηνόρροια, έμμηνος ρύση ακανόνιστη, Έντονη εμμηνορροϊκή αιμορραγία |
| Kατηγορία/ορ-γανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Πολύ συχνές(> 1/10) | Συχνές(> 1/100 έως< 1/10) | Όχι συχνές(> 1/1.000έως < 1/100) | Σπάνιες(> 1/10.000έως< 1/1.000) | Μη γνωστής συχνότητας/δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση | ||||
| Διερευνήσεις | Σωματικό βάρος μειωμένο | ||||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση1 |
1 Βλ. παρακάτω την περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
2 Παρατηρήθηκε κατά τη μετεγκριτική περίοδο – η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση παρατηρήθηκαν στο 3,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεπροτουμουμάμπη και ήταν όλες ήπιες ή μέτριες σε ένταση και παροδικές και αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς με αντιισταμινικά ή/και κορτικοστεροειδή, εφόσον ήταν απαραίτητο. Βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 για τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν σε περίπτωση αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση.
Επιβαρυμένη ακοή
Σε κλινικές μελέτες, η επιβαρυμένη ακοή περιλαμβάνει την απώλεια ακοής [υπακουσία (5,3%), εμβοές (3,3%), κώφωση (1,3%), νευροαισθητήρια υπακουσία (1,3%) και κώφωση ετερόπλευρη (0,7%), δυσλειτουργία ευσταχιανής σάλπιγγας (1,3%), ευσταχιανή σάλπιγγα ανοικτή (1,3%), αυτοφωνία (1,3%), υπερακουσία (0,7%) και διαταραχή τυμπανικού υμένα (0,7%)]. Ένας ασθενής (0,7%) με προϋπάρχουσα επιβαρυμένη ακοή ανέφερε ένα συμβάν νευροαισθητήριας υπακουσίας, το οποίο οδήγησε σε διακοπή της τεπροτουμουμάμπης. Επιπλέον, ένας ασθενής (0,7%) με προϋπάρχουσα επιβαρυμένη ακοή ανέφερε ένα σοβαρό συμβάν κώφωσης τύπου αγωγιμότητας, το οποίο επίσης οδήγησε σε διακοπή της τεπροτουμουμάμπης. Για την κλινική διαχείριση της επιβαρυμένης ακοής, βλ. παράγραφο 4.4.
Υπεργλυκαιμία
Σε κλινικές μελέτες, η υπεργλυκαιμία (5,3%) και τα σχετιζόμενα με υπεργλυκαιμία συμβάντα που περιελάμβαναν αυξημένη γλυκόζη αίματος (3,3%), σακχαρώδη διαβήτη (2,6%), μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη (1,3%), αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (2,0%) ήταν ήπια ή μέτρια σε βαρύτητα και αντιμετωπίστηκαν όπως ήταν απαραίτητο με θεραπείες που χρησιμοποιούνται για γλυκαιμικό έλεγχο. Ένα συμβάν διαβητικής κετοξέωσης (0,7%) αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες για έναν ασθενή που έλαβε μία εφάπαξ δόση τεπροτουμουμάμπη. Έχουν αναφερθεί μετεγκριτικά περιστατικά υπερωσμωτικής υπεργλυκαιμκής κατάστασης. Τα συμβάντα σακχαρώδη διαβήτη, διαβητικής κετοξέωσης και υπερωσμωτικής υπεργλυκαιμικής κατάστασης προέκυψαν όλα σε ασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη ή προϋπάρχοντα προδιαβήτη και άλλες συννοσηρότητες. Οι ασθενείς με διαβήτη ή προδιαβήτη κατά την έναρξη ενδέχεται να παρουσιάσουν αυξημένη υπεργλυκαιμική διακύμανση, καθώς η ινσουλίνη και οι υποδοχείς του IGF-1 είναι ομόλογα και μοιράζονται τα ίδια μονοπάτια καθοδικής σηματοδότησης. Συστάσεις για τη διαχείριση της υπεργλυκαιμίας παρέχονται στην παράγραφο 4.4.
Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (ΦΝΕ)
Στη μελέτη TED01RV, ένας ασθενής με προϋπάρχουσα ΦΝΕ που έλαβε θεραπεία με τεπροτουμουμάμπη παρουσίασε σοβαρή διάρροια. Αυτή η σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (0,7%) οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας, βλ. παράγραφο 4.4.
Αλωπεκία και μαδάρωση
Σε κλινικές μελέτες, το 13,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεπροτουμουμάμπη παρουσίασε αλωπεκία και το 2,0% παρουσίασε μαδάρωση. Τα περισσότερα περιστατικά ήταν ήπια. Οι ασθενείς ενδέχεται να παρουσιάσουν ανεπίλυτη απώλεια μαλλιών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με τεπροτουμουμάμπη.
Μυϊκοί σπασμοί
Σε κλινικές μελέτες, οι μυϊκοί σπασμοί ήταν τα πιο συχνά αναφερόμενα ανεπιθύμητα συμβάντα, που παρουσιάστηκαν στο 27,6% των ασθενών. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα αναπτύχθηκαν αργότερα από 4 μήνες μετά την τελευταία έγχυση και διήρκεσαν περισσότερο από 3 μήνες. Τα περισσότερα από τα συμβάντα ήταν ήπια, παροδικά, αυτο-περιοριζόμενα και ήταν διαχειρίσιμα χωρίς να προκύψει ανάγκη για διακοπή της θεραπείας με τεπροτουμουμάμπη.
Ρήξη όνυχα
Σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκε ρήξη όνυχα στο 2,0% των ασθενών και ορισμένα από αυτά τα συμβάντα διήρκεσαν περισσότερο από 3 μήνες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TEPEZZA 500MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC:
L04AG13
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της τεπροτουμουμάμπης σε ασθενείς με ΘΟ δεν έχει χαρακτηριστεί πλήρως. Η τεπροτουμουμάμπη δεσμεύεται στον IGF-1R και αποκλείει την ενεργοποίηση και τη σηματοδότησή του.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τεπροτουμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε 287 ασθενείς με θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια σε τέσσερις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J και HZNP-TEP-403).
Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν τεπροτουμουμάμπη χορηγούμενο ως αρχική ενδοφλέβια έγχυση 10 mg/kg, ακολουθούμενο από εγχύσεις 20 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες για συνολικά 8 εγχύσεις.
Οι ασθενείς ήταν ευθυρεοειδικοί ή είχαν επίπεδα θυροξίνης και ελεύθερης τριιωδοθυρονίνης λιγότερο από 50% πάνω ή κάτω από τα φυσιολογικά όρια. Οι ασθενείς με οπτική νευροπάθεια αποκλείστηκαν.
Οι ασθενείς που έχουν λάβει ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (συμπεριλαμβανομένων της ριτουξιμάμπης, της τοσιλιζουμάμπης ή οποιουδήποτε άλλου μη στεροειδούς ανοσοκατασταλτικού παράγοντα εντός 3 μηνών πριν από τη διαλογή), καθώς και εκείνοι που είχαν χρησιμοποιήσει από στόματος ή ενδοφλέβια στεροειδή εντός 4 εβδομάδων πριν από τη διαλογή, δεν επετράπη να εγγραφούν στις μελέτες. Επίσης, αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ακτινοβόληση του κόγχου ή οποιαδήποτε χειρουργική θεραπεία για θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια.
Ενεργή θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια
Οι μελέτες TED01RV, OPTIC και OPTIC-J περιελάμβαναν 225 εγγεγραμμένους ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με ενεργή θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια (111 τυχαιοποιήθηκαν στη τεπροτουμουμάμπη και 114 σε εικονικό φάρμακο).
Οι ασθενείς με ενεργή θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια είχαν διάμεσο χρόνο 5,74 μηνών από τη διάγνωση με ΘΟ, μέση πρόπτωση 22,52 mm στον υπό μελέτη οφθαλμό και μέση βαθμολογία 5,0 στον δείκτη κλινικής δραστηριότητας CAS για τον υπό μελέτη οφθαλμό.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού των μελετών TED01RV, OPTIC και OPTIC-J κατά την έναρξη ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 52,0 έτη (εύρος 20 έως 79), 14,2% ασθενείς 65 ετών και άνω, 72,4% γυναίκες και 76,0% μη καπνιστές.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη φάσης II TED01RV ήταν το συνολικό ποσοστό ανταποκρινόμενων, οριζόμενο ως το ποσοστό των συμμετεχόντων με μείωση ≥ 2 βαθμών στη βαθμολογία CAS και μείωση ≥ 2 mm στη μέτρηση πρόπτωσης στον υπό μελέτη οφθαλμό σε σχέση με την έναρξη και απουσία αντίστοιχης επιδείνωσης (αύξηση ≥ 2 βαθμών στη βαθμολογία CAS ή αύξηση ≥ 2 mm στην πρόπτωση του έτερου οφθαλμού) την εβδομάδα 24.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της μελέτης TED01RV συνοψίζονται στον πίνακα 2.
Πίνακας 2. Επισκόπηση των παραμέτρων αποτελεσματικότητας στη μελέτη TED01RV την εβδομάδα 24 (πληθυσμός ITT)
| Τεπροτουμουμά μπη(N = 42) | Εικονικό φάρμακο (N = 45) | Διαφορά θεραπείας(95% CI) | Τιμή-p | |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | ||||
| Συνολικό ποσοστό ανταποκρινόμενων, % | 69,0 | 20,0 | 48,9(30,2, 67,6) | < 0,001α |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημείαβ | ||||
| Πρόπτωση στον υπό μελέτη οφθαλμό (mm), Μέσος όρος LS | -2,95 | -0,30 | -2,65(-3,38, -1,92) | < 0,001 |
| CAS στον υπό μελέτη οφθαλμό, Μέσος όρος LS | -4,04 | -2,49 | -1,55(-2,17, -0,94) | < 0,001 |
| Μεταβολή από την έναρξη στην οπτική λειτουργικότητα βάσει του ερωτηματολογίου GO-QoL, Μέση τιμή LS | 24,31 | 9,70 | 14,61(4,37, 24,84) | 0,006 |
CAS = Βαθμολογία κλινικής δραστηριότητας CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ITT = πρόθεση θεραπείας, GO-
QoL = Ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής στην οφθαλμοπάθεια Graves, LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων Σημείωση: Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται αφορούν τον υπό μελέτη οφθαλμό για το συνολικό ποσοστό ανταποκρινόμενων και τη μεταβολή στην πρόπτωση από την έναρξη.
α Η τιμή-p ελήφθη από ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης που περιελάμβανε τη θεραπεία και την κατάσταση καπνίσματος ως συμμεταβλητή. Η αναλογία πιθανοτήτων της τεπροτουμουμάμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 8,86 (95% CI [3,29, 23,83]).
β Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, ελήφθησαν αποτελέσματα ανάλυσης από ένα μεικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM) με μη δομημένο πίνακα συνδιακύμανσης, με χρήση της θεραπείας, της κατάστασης καπνίσματος, της τιμής κατά την έναρξη, της επίσκεψης, της θεραπείας ανά επίσκεψη και της αλληλεπίδρασης επίσκεψης ανά τιμή έναρξης ως σταθερές επιδράσεις. Μια μεταβολή από την έναρξη ίση με μηδέν καταλογίστηκε στην πρώτη επίσκεψη έναρξης για ασθενείς χωρίς αξιολόγηση μετά την έναρξη.
Σημείωση: Για τις μεταβλητές ανάλυσης του GO-QoL, μια μετασχηματισμένη βαθμολογία είναι το σύνολο βαθμολογιών από μεμονωμένες ερωτήσεις σε μια κλίμακα από 0 (χειρότερη υγεία) έως 100 (καλύτερη υγεία).
Μετά από 48 εβδομάδες χωρίς θεραπεία, 14 από τους 29 ανταποκρινόμενους ως προς την πρόπτωση (48,3%) στην ομάδα της τεπροτουμουμάμπης διατήρησαν την κατάσταση ανταποκρινόμενου και 11 από τους 29 (37,9%) παρουσίασαν υποτροπή. Η υποτροπή ορίστηκε ως αύξηση στην πρόπτωση
≥ 2 mm από την εβδομάδα 24 στον υπό μελέτη οφθαλμό.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στις μελέτες φάσης III OPTIC και OPTIC-J ήταν το ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς την πρόπτωση την εβδομάδα 24 (οριζόμενο ως το ποσοστό των ασθενών με μείωση ≥ 2 mm στην πρόπτωση από την τιμή κατά την έναρξη στον υπό μελέτη οφθαλμό, χωρίς επιδείνωση (αύξηση ≥ 2 mm) στην πρόπτωση στον έτερο οφθαλμό).
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των μελετών OPTIC και OPTIC-J συνοψίζονται στους πίνακες 3
και 4, αντίστοιχα.
Πίνακας 3. Επισκόπηση των παραμέτρων αποτελεσματικότητας στη μελέτη OPTIC την εβδομάδα 24 (πληθυσμός ITT)
| Τεπροτουμουμά μπη(N = 41) | Εικονικό φάρμακο(N = 42) | Διαφορά θεραπείας(95% CI) | Τιμή-p | |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | ||||
| Ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς την πρόπτωση, % | 82,9 | 9,5 | 73,5(58,9, 88,0) | < 0,001α |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||||
| Συνολικό ποσοστό ανταποκρινόμενων, % | 78,0 | 7,1 | 70,8(55,9, 85,8) | < 0,001α |
| Ποσοστό ανταποκρινόμενων βάσει CAS, % | 58,5 | 21,4 | 36,0(17,4, 54,7) | < 0,001α |
| Μεταβολή στην πρόπτωση (mm) από την έναρξη έως την εβδομάδα 24, Μέση τιμή LS | -2,82 | -0,54 | -2,28(-2,77, -1,80) | < 0,001β |
| Ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς τη διπλωπία, %γ | 67,9 | 28,6 | 39,3(15,6, 63,0) | < 0,001α |
| Μεταβολή από την έναρξη στην οπτική λειτουργικότητα βάσει του ερωτηματολογίου GO-QoL, Μέση τιμή LS | 15,40 | 2,86 | 12,54(3,14, 21,94) | 0,010β |
| Τεπροτουμουμά μπη(N = 41) | Εικονικό φάρμακο(N = 42) | Διαφορά θεραπείας(95% CI) | Τιμή-p | |
| Μεταβολή από την έναρξη στην εμφάνιση βάσει του ερωτηματολογίου GO-QoL, Μέση τιμή LS | 18,84 | 0,37 | 18,47(9,95, 27,00) | < 0,001β |
CAS = Βαθμολογία κλινικής δραστηριότητας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, GO-QoL = Ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής στην οφθαλμοπάθεια Graves, ITT = πρόθεση θεραπείας, LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων
Σημείωση: Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται αφορούν τον υπό μελέτη οφθαλμό για το ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς την πρόπτωση, το ποσοστό συνολικά ανταποκρινόμενων, το ποσοστό ανταποκρινόμενων βάσει CAS και το ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς τη διπλωπία.
Ποσοστό συνολικά ανταποκρινόμενων = ως συνολικά ανταποκρινόμενοι ορίζονται τα άτομα που επιτυγχάνουν μείωση
≥ 2 βαθμών στη βαθμολογία CAS και μείωση ≥ 2 mm στην πρόπτωση από την έναρξη, χωρίς αντίστοιχη επιδείνωση (αύξηση ≥ 2 βαθμών/mm) στην CAS ή στην πρόπτωση του έτερου οφθαλμού την εβδομάδα 24.
Ποσοστό ανταποκρινόμενων βάσει CAS = Ως ανταποκρινόμενοι βάσει CAS ορίζονται τα άτομα που επιτυγχάνουν μείωση σε βαθμολογία CAS 0 ή 1 την εβδομάδα 24.
Ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς τη διπλωπία = Ως ανταποκρινόμενοι ως προς τη διπλωπία ορίζονται τα άτομα που επιτυγχάνουν μείωση ≥ 1 βαθμό στη διπλωπία στον υπό μελέτη οφθαλμό χωρίς επιδείνωση κατά τουλάχιστον έναν βαθμό στον έτερο οφθαλμό την εβδομάδα 24.
αΔοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) στρωματοποιημένη κατά κατάσταση χρήσης καπνού (καπνιστής έναντι μη καπνιστή).
βΑποτελέσματα που ελήφθησαν από ανάλυση ενός μεικτού μοντέλου για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM) με μη δομημένο πίνακα συνδιακύµανσης που περιελάμβανε την τιμή έναρξης, την κατάσταση χρήσης καπνού, την ομάδα θεραπείας, την επίσκεψη, την επίσκεψη ανά θεραπεία και τις αλληλεπιδράσεις επίσκεψης ανά τιμή έναρξης. Μια μεταβολή από την έναρξη ίση με 0 καταλογίστηκε στην πρώτη επίσκεψη μετά την έναρξη για κάθε ασθενή χωρίς καμία τιμή μετά την έναρξη.
γΑξιολογήθηκε με βάση μόνο όσους παρουσίαζαν διπλωπία κατά την έναρξη.
Από τους 34 ανταποκρινόμενους ως προς την πρόπτωση την εβδομάδα 24, οι 10 (29,4%) παρουσίασαν υποτροπή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης 48 εβδομάδων χωρίς θεραπεία. Μεταξύ των 21 που είχαν αξιολογήσεις την εβδομάδα 72, οι 19 (90,5%) διατήρησαν την κατάσταση ανταποκρινόμενου.
Πίνακας 4. Επισκόπηση των παραμέτρων αποτελεσματικότητας στη μελέτη OPTIC-J την εβδομάδα 24 (πληθυσμός ITT)
| Τεπροτουμουμάμ πη(N = 27) | Εικονικό φάρμακο(N = 27) | Διαφορά θεραπείας(95% CI) | Τιμή p | |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | ||||
| Ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς την πρόπτωση, % | 88,9 | 11,1 | 77,8(60,7, 94,8) | < 0,0001α |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||||
| Συνολικό ποσοστό ανταποκρινόμενων, % | 77,8 | 3,7 | 74,1(56,9, 91,3) | < 0,0001α |
| Ποσοστό ανταποκρινόμενων βάσει CAS, % | 59,3 | 22,2 | 37,0(12,5, 61,6) | 0,0031α |
| Μεταβολή από την έναρξη στην πρόπτωση, Μέση τιμή LS | -2,36 | -0,37 | -1,99(-2,75, -1,22) | < 0,0001β |
CAS = Βαθμολογία κλινικής δραστηριότητας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ITT = πρόθεση θεραπείας, LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων
Σημείωση: Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται αφορούν τον υπό μελέτη οφθαλμό για το ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς την πρόπτωση, το ποσοστό συνολικά ανταποκρινόμενων και το ποσοστό ανταποκρινόμενων βάσει CAS.
Ποσοστό συνολικά ανταποκρινόμενων = ως συνολικά ανταποκρινόμενοι ορίζονται τα άτομα που επιτυγχάνουν μείωση
≥ 2 βαθμών στη βαθμολογία CAS και μείωση ≥ 2 mm στην πρόπτωση από την έναρξη, χωρίς αντίστοιχη επιδείνωση (αύξηση ≥ 2 βαθμών/mm) στην CAS ή στην πρόπτωση του έτερου οφθαλμού την εβδομάδα 24.
Ποσοστό ανταποκρινόμενων βάσει CAS = Ως ανταποκρινόμενοι βάσει CAS ορίζονται τα άτομα που επιτυγχάνουν μείωση σε βαθμολογία CAS 0 ή 1 την εβδομάδα 24.
αΗ τιμή-p εκτιμήθηκε από τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη με βάση τον παράγοντα στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης (κατάσταση χρήσης καπνού).
b Η τιμή-p προέρχεται από ανάλυση ενός μεικτού μοντέλου για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με μη δομημένο πίνακα διακύμανσης-συνδιακύμανσης που περιελάμβανε τη μεταβολή από την τιμή έναρξης ως εξαρτώμενη μεταβλητή και τις ακόλουθες συμμεταβλητές: Τιμή έναρξης, ομάδα θεραπείας, κατάσταση χρήσης καπνού, επίσκεψη, επίσκεψη ανά θεραπεία και αλληλεπιδράσεις επίσκεψης ανά τιμή έναρξης.
Χρόνια θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια
Η μελέτη Φάσης IV (HZNP-TEP-403) περιελάμβανε 62 εγγεγραμμένους ασθενείς με χρόνια θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια (42 τυχαιοποιήθηκαν στη τεπροτουμουμάμπη και 20 σε εικονικό φάρμακο). Οι ασθενείς με χρόνια θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια είχαν διάμεσο χρόνο 5,18 ετών από τη διάγνωση με ΘΟ, μέση πρόπτωση 24,40 mm στον υπό μελέτη οφθαλμό και μέση βαθμολογία 0,4 στον δείκτη CAS για τον υπό μελέτη οφθαλμό. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την έναρξη ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 49 έτη (εύρος 18 έως 75), 85,5% ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών, 14,5% ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, 80,6% γυναίκες και 87,1% μη καπνιστές.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη HZNP-TEP-403 ήταν η μέση μεταβολή από την έναρξη στην πρόπτωση την εβδομάδα 24 στον υπό μελέτη οφθαλμό. Το πρώτο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς την πρόπτωση, οριζόμενο ως το ποσοστό συμμετεχόντων με μείωση της πρόπτωσης ≥ 2 mm από την τιμή έναρξης στον υπό μελέτη οφθαλμό, χωρίς επιδείνωση (αύξηση ≥ 2 mm) της πρόπτωσης στον έτερο οφθαλμό την εβδομάδα 24.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της μελέτης HZNP-TEP-403 συνοψίζονται στον πίνακα 5.
Πίνακας 5. Επισκόπηση των παραμέτρων αποτελεσματικότητας στη μελέτη HZNP-TEP-403 την εβδομάδα 24 (πληθυσμός ITT)
| Τεπροτουμουμά μπη(N = 42) | Εικονικό φάρμακο(N = 20) | Διαφορά θεραπείας(95% CI) | Τιμή-p | |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | ||||
| Μεταβολή από την έναρξη στην πρόπτωση την εβδομάδα 24, Μέση τιμή LS | -2,41 | -0,92 | -1,48(-2,28, -0,69) | 0,0004α |
| Δευτερεύον καταληκτικό σημείο | ||||
| Ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς την πρόπτωση, % | 61,9 | 25,0 | 36,9(5,4, 59,2) | 0,0134β |
| Μεταβολή από την έναρξη στην οπτική λειτουργικότητα βάσει του ερωτηματολογίου GO-QoL, Μέση τιμή LS | 8,73 | 2,41 | 6,31(0,57, 12,06) | 0,0318α |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, GO-QoL = Ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής στην οφθαλμοπάθεια Graves,
ITT = πρόθεση θεραπείας, LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων
Σημείωση: Για τα ποσοστά ανταποκρινόμενων, ένας συμμετέχων που δεν προσήλθε για αξιολόγηση την εβδομάδα 24
θεωρήθηκε ως μη ανταποκρινόμενος.
Σημείωση: Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται αφορούν τον υπό μελέτη οφθαλμό για τη μεταβολή από την έναρξη στην πρόπτωση την εβδομάδα 24 και το ποσοστό ανταποκρινόμενων ως προς την πρόπτωση.
α Η τιμή-p προέρχεται από ανάλυση ενός μεικτού μοντέλου για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με μη δομημένο πίνακα διακύμανσης-συνδιακύμανσης που περιελάμβανε τη μεταβολή από την τιμή έναρξης ως εξαρτώμενη μεταβλητή και τις ακόλουθες συμμεταβλητές: Τιμή έναρξης, ομάδα θεραπείας, επίσκεψη, επίσκεψη ανά θεραπεία και αλληλεπιδράσεις επίσκεψης ανά τιμή έναρξης.
β Η τιμή-p προέκυψε από ακριβή έλεγχο του Fisher. Το εικονικό φάρμακο ήταν η ομάδα αναφοράς για την ανάλυση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το TEPEZZA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Ανοσογονικότητα
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (OPTIC), στην οποία η τεπροτουμουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλέβια επί μια περίοδο 24 εβδομάδων σε συμμετέχοντες με ενεργή ΘΟ, το 4,9% (2 από τους 41) των συμμετεχόντων βρέθηκε θετικό για δεσμευτικά αντισώματα κατά του φαρμάκου σε επισκέψεις μετά την έναρξη. Δεν παρατηρήθηκε εμφανής επίδραση των ADA στην αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια ή τη φαρμακοκινητική.
Η φαρμακοκινητική της τεπροτουμουμάμπης περιγράφηκε μέσω ενός δι-διαμερισματικού μοντέλου φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού. Με βάση δεδομένα από 10 υγιή άτομα που έλαβαν εφάπαξ ενδοφλέβια δόση (1.500 mg) και 176 ασθενείς με ΘΟ (πρώτη έγχυση 10 mg/kg ακολουθούμενη από 7 επαναλαμβανόμενες δόσεις των 20 mg/kg Q3W), η τεπροτουμουμάμπη ακολουθεί δοσοαναλογική φαρμακοκινητική. Ακολουθώντας το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (πρώτη έγχυση στα 10 mg/kg ακολουθούμενη από 7 επαναλαμβανόμενες δόσεις των 20 mg/kg Q3W), οι μέσες (±SD) εκτιμήσεις για την AUCss, τη μέγιστη Cmax,ss και την ελάχιστη Cmin,ss συγκέντρωση της τεπροτουμουμάμπης ήταν 139 (±27) mg×hr/ml, 675 (±147) mcg/ml και 159 (±38) mcg/ml, αντίστοιχα.
Κατανομή
Ακολουθώντας το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα της τεπροτουμουμάμπης, η εκτιμώμενη μέση (±SD) ΦΚ πληθυσμού για τον όγκο κατανομής της τεπροτουμουμάμπης ήταν 6,76 (±1,17) l.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της τεπροτουμουμάμπης δεν έχει χαρακτηριστεί πλήρως. Ωστόσο, αναμένεται ότι η τεπροτουμουμάμπη υφίσταται μεταβολισμό μέσω πρωτεόλυσης.
Αποβολή
Ακολουθώντας το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα της τεπροτουμουμάμπης, η εκτιμώμενη μέση
(± SD) ΦΚ πληθυσμού για την κάθαρση της τεπροτουμουμάμπης ήταν 0,27 (± 0,07) l/ημέρα και για την ημιζωή αποβολής ήταν 22 (± 4) ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά συναφείς διαφορές στη φαρμακοκινητική της τεπροτουμουμάμπης μετά τη χορήγηση της τεπροτουμουμάμπης με βάση την ηλικία του ασθενούς (18–80 ετών), το φύλο, την εθνοτική καταγωγή, τη νεφρική λειτουργία, τα επίπεδα χολερυθρίνης, τα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή τα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT). Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TEPEZZA 500MG/VIAL
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Λυοφιλοποιημένη κόνις σε κλειστό φιαλίδιο
4 χρόνια
Ανασυσταθέν και αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του ανασυσταθέντος διαλύματος στο φιαλίδιο έχει καταδειχθεί για έως και 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C – 25 °C) ή έως και 48 ώρες σε συνθήκες φύλαξης στους 2 °C έως 8 °C.
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του αραιωμένου διαλύματος στον ασκό έγχυσης έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C ακολουθούμενες από 24 ώρες σε συνθήκες φύλαξης σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C – 25 °C).
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η ανασύσταση και η αραίωση έχουν πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Εάν έχει φυλαχθεί στο ψυγείο πριν από τη χορήγηση, το αραιωμένο διάλυμα θα πρέπει να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από την έγχυση.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Μην καταψύχετε.
Διατηρείτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Διαφανές γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 20 ml, με γκρίζο πώμα εισχώρησης (χλωροβουτύλιο επικαλυμμένο με flurotec) και σφράγιση αλουμινίου με κόκκινο ματ αποσπώμενο πώμα πολυπροπυλενίου.
Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Το TEPEZZA θα πρέπει να παρασκευάζεται από επαγγελματία υγείας με χρήση άσηπτης τεχνικής ώστε να διασφαλίζεται η στειρότητα του παρασκευασμένου διαλύματος.
Μετά την ανασύσταση, η τεπροτουμουμάμπη είναι ένα σχεδόν άχρωμο ή ανοιχτό καφέ, διαυγές έως ιριδίζον διάλυμα που είναι ελεύθερο ξένης σωματιδιακής ύλης. Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να επιθεωρείται για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το φιαλίδιο θα πρέπει να απορρίπτεται εάν υπάρχει σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμός. Ανατρέξτε στην παράγραφο 6.3 για τη σταθερότητα μετά την ανασύσταση.
Παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση
Βήμα 1: Υπολογίστε τη δόση (mg) και προσδιορίστε τον αριθμό των φιαλιδίων που απαιτούνται για τη δόση των 10 ή 20 mg/kg με βάση το βάρος του ασθενούς. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg τεπροτουμουμάμπη.
Βήμα 2: Με χρήση κατάλληλης άσηπτης τεχνικής, πραγματοποιήστε την ανασύσταση κάθε φιαλιδίου με 10 ml ύδατος για ενέσιμα. Βεβαιωθείτε ότι η ροή του αραιωτικού δεν κατευθύνεται επάνω στη λυοφιλοποιημένη κόνι, η οποία έχει εμφάνιση πάστας. Μην ανακινείτε, αλλά αναδεύστε ήπια το διάλυμα περιστρέφοντας το φιαλίδιο μέχρι να διαλυθεί η λυοφιλοποιημένη κόνις. Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει συνολικό όγκο 10,5 ml. Αναρροφήστε 10,5 ml ανασυσταθέντος διαλύματος ώστε να λάβετε 500 mg. Μετά την ανασύσταση, η τελική συγκέντρωση είναι 47,6 mg/ml.
Βήμα 3: Πριν από την έγχυση, το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση. Για να παρασκευάσετε το αραιωμένο διάλυμα, χρησιμοποιήστε ασκούς έγχυσης των 100 ml για δόση μικρότερη των 1.800 mg και ασκούς έγχυσης των 250 ml για δόση μεγαλύτερη ή ίση με 1.800 mg. Για να διατηρηθεί σταθερός όγκος στον ασκό έγχυσης, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια αποστειρωμένη σύριγγα και βελόνα για να αφαιρεθεί το ισοδύναμο του υπολογισμένου όγκου έως την ποσότητα του ανασυσταθέντος διαλύματος που θα εισαχθεί στον ασκό έγχυσης. Ο όγκος του διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) που αναρροφάται πρέπει να απορρίπτεται.
Βήμα 4: Αναρροφήστε τον απαιτούμενο όγκο από ένα ή περισσότερα ανασυσταθέντα φιαλίδια με βάση το βάρος του ασθενούς (σε kg) και μεταφέρετέ τον σε έναν ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης που περιέχει διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση. Αναμείξτε το αραιωμένο διάλυμα με ήπια αναστροφή. Μην ανακινείτε. Εάν έχει φυλαχθεί στο ψυγείο πριν από τη χορήγηση, αφήστε το αραιωμένο διάλυμα να φθάσει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από την έγχυση. Απαιτείται προσοχή για τη διασφάλιση της στειρότητας του παρασκευασμένου διαλύματος.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ της τεπροτουμουμάμπης και ασκών πολυαιθυλενίου (PE), χλωριούχου πολυβινυλίου (PVC), πολυουρεθάνης (PUR) ή πολυολεφίνης (PO) και σετ ενδοφλέβιας χορήγησης.