PEMAZYRE TABLET 9MG/TAB

Η μονοθεραπεία με Pemazyre ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα με σύντηξη ή αναδιάταξη του υποδοχέα του ινοβλαστικού αυξητικού παράγοντα 2 (FGFR2) που έχει εξελιχθεί μετά από τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας.

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία ασθενών με καρκίνο των χοληφόρων οδών.

Η κατάσταση θετικότητας της σύντηξης του FGFR 2 πρέπει να είναι γνωστή πριν από την έναρξη της θεραπείας με Pemazyre. Η αξιολόγηση για θετικότητα σύντηξης του FGFR 2 σε δείγμα όγκου θα πρέπει να πραγματοποιείται με κατάλληλη διαγνωστική εξέταση.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 13,5 mg πεμιγατινίμπης λαμβανόμενη άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες, με επακόλουθο χρονικό διάστημα 7 ημερών εκτός θεραπείας.

Εάν παραλειφθεί μια δόση της πεμιγατινίμπης κατά 4 ή περισσότερες ώρες ή εάν προκύψει έμετος μετά τη λήψη μιας δόσης, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί πρόσθετη δόση και η δοσολογία θα πρέπει να συνεχιστεί με την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα ο ασθενής δεν παρουσιάζει ένδειξη προόδου της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Σε όλους τους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται έναρξη δίαιτας με χαμηλή περιεκτικότητα σε φωσφορικά όταν τα επίπεδα φωσφορικών στον ορό είναι > 5,5 mg/dL και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης μιας θεραπείας μείωσης των φωσφορικών όταν τα επίπεδα είναι > 7 mg/dL. Η δόση της θεραπείας μείωσης των φωσφορικών πρέπει να προσαρμόζεται μέχρι τα επίπεδα φωσφορικών στον ορό να επανέλθουν σε < 7 mg/dL. Η παρατεταμένη υπερφωσφαταιμία μπορεί να προκαλέσει καθίζηση των κρυστάλλων του φωσφορικού ασβεστίου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπασβεστιαιμία, επιμετάλλωση των μαλακών μορίων, μυϊκές κράμπες, επιληπτική δραστηριότητα, παράταση του διαστήματος QT και αρρυθμίες (βλ. παράγραφο 4.4).

Η διακοπή της θεραπείας και της δίαιτας μείωσης των φωσφορικών θα πρέπει να εξετάζεται κατά τη διάρκεια των προσωρινών διακοπών της θεραπείας με Pemazyre ή εάν τα φωσφορικά στον ορό μειωθούν σε επίπεδα κάτω των φυσιολογικών ορίων. Σοβαρή υποφωσφαταιμία μπορεί να εμφανιστεί με σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις, εστιακά νευρολογικά ευρήματα, καρδιακή ανεπάρκεια, αναπνευστική ανεπάρκεια, μυϊκή αδυναμία, ραβδομυόλυση και αιμολυτική αναιμία (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσαρμογή της δόσης λόγω αλληλεπίδρασης του φαρμάκου

Συγχορήγηση της πεμιγατινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, συμπεριλαμβανομένου του χυμού γκρέιπφρουτ, θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμιγατινίμπη. Εάν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, η δόση των ασθενών που λαμβάνουν 13,5 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως θα πρέπει να μειώνεται στα 9 mg άπαξ ημερησίως και η δόση των ασθενών που λαμβάνουν 9 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως θα πρέπει να μειώνεται στα 4,5 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Διαχείριση τοξικοτήτων

Οι τροποποιήσεις της δόσης ή η προσωρινή διακοπή της δοσολογίας θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τη διαχείριση των τοξικοτήτων.

Τα επίπεδα μείωσης της δόσης της πεμιγατινίμπης συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενα επίπεδα μείωσης της δόσης της πεμιγατινίμπης

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά, εάν ο ασθενής δεν είναι σε θέση να ανεχθεί τη δόση των 4,5 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως.

Οι τροποποιήσεις της δόσης για υπερφωσφαταιμία παρέχονται στον πίνακα 2.

Πίνακας 2: Τροποποιήσεις της δόσης για υπερφωσφαταιμία

• Η πεμιγατινίμπη θα πρέπει να συνεχιστεί στην τρέχουσα δόση.

• Η πεμιγατινίμπη θα πρέπει να συνεχιστεί στην τρέχουσα δόση, θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία μείωσης φωσφορικών, τα φωσφορικά στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται εβδομαδιαίως, η δόση της θεραπείας μείωσης φωσφορικών θα πρέπει να προσαρμοστεί όπως απαιτείται μέχρι τα επίπεδα να επανέλθουν σε < 7 mg/dL.

• Η χορήγηση της πεμιγατινίμπης θα πρέπει να ανασταλεί, εάν τα επίπεδα δεν επανέλθουν σε < 7 mg/dL εντός 2 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας μείωσης των φωσφορικών. Η εκ νέου έναρξη της πεμιγατινίμπης και της θεραπείας μείωσης των φωσφορικών θα πρέπει να πραγματοποιηθεί στην ίδια δόση όταν τα επίπεδα επανέλθουν σε < 7 mg/dL.

• Με την επαναφορά των φωσφορικών στον ορό σε επίπεδα

• Η πεμιγατινίμπη θα πρέπει να συνεχιστεί στην τρέχουσα δόση, θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία μείωσης φωσφορικών, τα φωσφορικά στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται εβδομαδιαίως και η δόση της θεραπείας μείωσης φωσφορικών θα πρέπει να προσαρμοστεί όπως απαιτείται μέχρι τα επίπεδα να επανέλθουν σε < 7 mg/dL.

• Η χορήγηση της πεμιγατινίμπης θα πρέπει να ανασταλεί, εάν τα επίπεδα συνεχίσουν να είναι > 10 mg/dL για 1 εβδομάδα. Η εκ νέου έναρξη της πεμιγατινίμπης και η θεραπεία μείωσης φωσφορικών θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σε δόση χαμηλότερη κατά 1 επίπεδο, όταν τα φωσφορικά στον ορό είναι < 7 mg/dL.

• Εάν παρατηρηθεί επαναφορά των φωσφορικών στον ορό

Οι τροποποιήσεις δόσης για την ορώδη αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς παρέχονται στον πίνακα 3.

Πίνακας 3: Τροποποιήσεις δόσης για την ορώδη αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

• Η πεμιγατινίμπη θα πρέπει να συνεχιστεί στην τρέχουσα δόση. Η παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.4.

• Η χορήγηση της πεμιγατινίμπης θα πρέπει να ανασταλεί μέχρι την αποδρομή. Σε περίπτωση βελτίωσης σε επακόλουθη εξέταση, η πεμιγατινίμπη θα πρέπει να συνεχιστεί στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης.

• Σε περίπτωση επανεμφάνισης, επιμονής των συμπτωμάτων ή μη βελτίωσης κατά την εξέταση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής της πεμιγατινίμπης με βάση την κλινική κατάσταση.

• Η χορήγηση της πεμιγατινίμπης θα πρέπει να ανασταλεί μέχρι την αποδρομή. Σε περίπτωση βελτίωσης σε επακόλουθη εξέταση, η πεμιγατινίμπη μπορεί να συνεχιστεί σε δόση μειωμένη κατά 2 επίπεδα.

• Σε περίπτωση επανεμφάνισης, επιμονής των συμπτωμάτων ή μη βελτίωσης κατά την εξέταση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής της πεμιγατινίμπης με βάση την κλινική κατάσταση.

• Η χορήγηση της πεμιγατινίμπης θα πρέπει να ανασταλεί μέχρι την αποδρομή. Σε περίπτωση βελτίωσης σε επακόλουθη εξέταση, η πεμιγατινίμπη μπορεί να συνεχιστεί σε δόση μειωμένη κατά 2 επίπεδα.

• Σε περίπτωση επανεμφάνισης, επιμονής των συμπτωμάτων ή μη βελτίωσης κατά την εξέταση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής της πεμιγατινίμπης με βάση την κλινική κατάσταση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η δόση της πεμιγατινίμπης είναι η ίδια σε ηλικιωμένους ασθενείς με αυτή σε νεότερους ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) υπό αιμοκάθαρση. Για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η δόση των ασθενών που λαμβάνουν 13,5 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως θα πρέπει να μειώνεται στα 9 mg άπαξ ημερησίως και η δόση των ασθενών που λαμβάνουν 9 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως θα πρέπει να μειώνεται στα 4,5 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η δόση των ασθενών που λαμβάνουν 13,5 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως θα πρέπει να μειώνεται στα 9 mg άπαξ ημερησίως και η δόση των ασθενών που λαμβάνουν 9 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως θα πρέπει να μειώνεται στα 4,5 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Pemazyre σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Pemazyre προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται περίπου την ίδια ώρα καθημερινά. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να θρυμματίζουν, να μασούν, να κόβουν στη μέση ή να διαλύουν τα δισκία. Η πεμιγατινίμπη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς φαγητό.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συγχορήγηση με βαλσαμόχορτο (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπερφωσφαταιμία

Η υπερφωσφαταιμία είναι μια φαρμακοδυναμική επίδραση που αναμένεται με τη χορήγηση πεμιγατινίμπης (βλ. παράγραφο 5.1). Η παρατεταμένη υπερφωσφαταιμία μπορεί να προκαλέσει καθίζηση των κρυστάλλων φωσφορικού ασβεστίου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπασβεστιαιμία, επιμετάλλωση των μαλακών μορίων, αναιμία, δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, μυϊκές κράμπες, επιληπτική δραστηριότητα, παράταση του διαστήματος QT και αρρυθμίες (βλ. παράγραφο 4.2). Με τη θεραπεία με πεμιγατινίμπη έχει παρατηρηθεί επιμετάλλωση των μαλακών μορίων, συμπεριλαμβανομένης της δερματικής αποτιτάνωσης, της ασβέστωσης και της μη ουραιμικής καλσιφύλαξης.

Οι συστάσεις για τη διαχείριση της υπερφωσφαταιμίας περιλαμβάνουν περιορισμό των διατροφικών φωσφορικών, χορήγηση αγωγής μείωσης των φωσφορικών και τροποποίηση της δόσης όταν απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2).

Χρησιμοποιήθηκε θεραπεία μείωσης των φωσφορικών από το 19% των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμιγατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Υποφωσφαταιμία

Η διακοπή της θεραπείας και της δίαιτας μείωσης των φωσφορικών θα πρέπει να εξετάζεται κατά τη διάρκεια των προσωρινών διακοπών της θεραπείας με πεμιγατινίμπη ή εάν τα φωσφορικά στον ορό μειωθούν σε επίπεδα κάτω των φυσιολογικών ορίων. Σοβαρή υποφωσφαταιμία μπορεί να εμφανιστεί με σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις, εστιακά νευρολογικά ευρήματα, καρδιακή ανεπάρκεια, αναπνευστική ανεπάρκεια, μυϊκή αδυναμία, ραβδομυόλυση και αιμολυτική αναιμία (βλ. παράγραφο 4.2). Οι αντιδράσεις υποφωσφαταιμίας ήταν ≥ Βαθμού 3 σε ποσοστό 14,3% των συμμετεχόντων.

Κανένα από τα συμβάντα δεν ήταν σοβαρό, ούτε οδήγησε σε οριστική διακοπή ή σε μείωση της δόσης. Η δόση διακόπηκε προσωρινά στο 1,4% των συμμετεχόντων.

Για ασθενείς που παρουσιάζουν υπερφωσφαταιμία ή υποφωσφαταιμία, συνιστάται πρόσθετη στενή παρακολούθηση και επανέλεγχος όσον αφορά τη δυσρύθμιση της οστικής επιμετάλλωσης.

Ορώδης αποκόλληση αμφιβληστροειδούς

Η πεμιγατινίμπη μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις ορώδους αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν με συμπτώματα όπως θαμπή όραση, μυοψίες ή φωτοψία (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτό μπορεί να έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.7).

Οφθαλμολογική εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της οπτικής τομογραφίας συνοχής (OCT) θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας και κάθε 2 μήνες για τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας, στη συνέχεια κάθε 3 μήνες και επειγόντως, ανά πάσα στιγμή, για οφθαλμολογικά συμπτώματα. Για αντιδράσεις ορώδους αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς, θα πρέπει να ακολουθούνται οι κατευθυντήριες οδηγίες τροποποίησης της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατά τη διάρκεια διεξαγωγής της κλινικής μελέτης, δεν υπήρξε τακτική παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της OCT, για την ανίχνευση ασυμπτωματικής ορώδους αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς. Συνεπώς, η επίπτωση της ασυμπτωματικής ορώδους αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς με την πεμιγατινίμπη είναι άγνωστη.

Πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το ενδεχόμενο ασθενών που έχουν κλινικά σημαντικές ιατρικές οφθαλμικές διαταραχές, όπως διαταραχές του αμφιβληστροειδούς, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, της κεντρικής ορώδους αμφιβληστροειδοπάθειας, της εκφύλισης ωχράς κηλίδας/αμφιβληστροειδούς, της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και της προηγούμενης αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς.

Ξηροφθαλμία

Η πεμιγατινίμπη μπορεί να προκαλέσει ξηροφθαλμία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν οφθαλμικά καταπραϋντικά, προκειμένου να αποτρέψουν ή να θεραπεύσουν την ξηροφθαλμία, εφόσον χρειάζεται.

Εμβρυοτοξικότητα

Με βάση τον μηχανισμό δράσης και τα ευρήματα σε μια μελέτη αναπαραγωγής σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3), η πεμιγατινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται η χρήση αποτελεσματικής μεθόδου αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμιγατινίμπη και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.

Στους άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται η χρήση αποτελεσματικής μεθόδου αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμιγατινίμπη και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6).

Αύξηση κρεατινίνης στο αίμα

Η πεμιγατινίμπη μπορεί να αυξήσει την κρεατινίνη ορού μειώνοντας τη νεφρική σωληναριακή απέκκριση της κρεατινίνης. Αυτό μπορεί να συμβεί λόγω της αναστολής των νεφρικών μεταφορέων OCT2 και MATE1 και μπορεί να μην επηρεάσει τη σπειραματική λειτουργία. Εντός του πρώτου κύκλου, η κρεατινίνη ορού αυξήθηκε (μέση αύξηση 0,2 mg/dL) και επιτεύχθηκε σταθερή κατάσταση μέχρι την Ημέρα 8 ενώ στη συνέχεια μειώθηκε κατά τη διάρκεια των 7 ημερών εκτός θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Εναλλακτικοί δείκτες της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν, εάν παρατηρούνται εμμένουσες αυξήσεις των επιπέδων κρεατινίνης ορού.

Συνδυασμός με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

Η συγχορήγηση της πεμιγατινίμπης με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση της πεμιγατινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 απαιτεί προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την κατανάλωση γκρέιπφρουτ ή χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη λήψη της πεμιγατινίμπης.

Συνδυασμός με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της πεμιγατινίμπης με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Μετάσταση στο ΚΝΣ

Εφόσον στη μελέτη δεν επιτράπηκε η χωρίς θεραπεία ή η σε εξέλιξη μετάσταση στον εγκέφαλο/ΚΝΣ, η αποτελεσματικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό δεν έχει αξιολογηθεί και δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις δοσολογίας. Ωστόσο, η διείσδυση της πεμιγατινίμπης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό αναμένεται να είναι χαμηλή (βλ. παράγραφο 5.3).

Αντισύλληψη

Με βάση τα ευρήματα σε μια μελέτη σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το Pemazyre μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που υποβάλλονται σε θεραπεία με Pemazyre θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην μείνουν έγκυες και οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με Pemazyre θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μια αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και σε άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pemazyre και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).

Τεστ εγκυμοσύνης

Ένα τεστ εγκυμοσύνηςθα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας για να αποκλειστεί το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην πεμιγατινίμπη

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4

Ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 (ιτρακοναζόλη 200 mg άπαξ ημερησίως) αύξησε τον γεωμετρικό μέσο της AUC της πεμιγατινίμπης κατά 88% (90% CI των 75%, 103%), γεγονός που μπορεί να αυξήσει την επίπτωση και τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών με την πεμιγατινίμπη. Στους ασθενείς που λαμβάνουν 13,5 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως θα πρέπει να μειωθεί η δόση τους στα 9 mg άπαξ ημερησίως και στους ασθενείς που λαμβάνουν 9 mg πεμιγατινίμπης άπαξ ημερησίως θα πρέπει να μειωθεί η δόση τους στα 4,5 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Επαγωγείς του CYP3A4

Ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 (ριφαμπίνη 600 mg άπαξ ημερησίως) μείωσε τον γεωμετρικό μέσο της AUC της πεμιγατινίμπης κατά 85% (90% CI των 84%, 86%), γεγονός που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της πεμιγατινίμπης. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμιγατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση της πεμιγατινίμπης με βαλσαμόχορτο αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Αν χρειαστεί, άλλοι ενζυμικοί επαγωγείς (π.χ. εφαβιρένζη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται υπό στενή επιτήρηση.

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

Ο γεωμετρικός μέσος των λόγων πεμιγατινίμπης (90% CI) για την C^max και την AUC ήταν 65,3% (54,7, 78,0) και 92,1% (88,6, 95,8), αντίστοιχα, όταν συγχορηγήθηκε σε υγιή άτομα με εσομεπραζόλη (έναν αναστολέα της αντλίας πρωτονίων) σε σχέση με τη μονοθεραπεία με πεμιγατινίμπη. Η συγχορήγηση ενός αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (εσομεπραζόλη) δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή στην έκθεση σε πεμιγατινίμπη.

Ωστόσο, σε περισσότερους από το ένα τρίτο των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν PPI, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της έκθεσης στην πεμιγατινίμπη. Οι PPI θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν πεμιγατινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανταγωνιστές των υποδοχέων H2

Η συγχορήγηση ρανιτιδίνης δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή στην έκθεση στην πεμιγατινίμπη.

Επιδράσεις της πεμιγατινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Επίδραση της πεμιγατινίμπης στα υποστρώματα του CYP2B6

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η πεμιγατινίμπη επάγει το CYP2B6. Η συγχορήγηση της πεμιγατινίμπης με υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, ιφοσφαμίδη, μεθαδόνη, εφαβιρένζη) μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους. Συνιστάται στενή κλινική επιτήρηση όταν η πεμιγατινίμπη χορηγείται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ή οποιοδήποτε υπόστρωμα του CYP2B6 που έχει στενό θεραπευτικό δείκτη.

Επίδραση της πεμιγατινίμπης στα υποστρώματα της P-gp

In vitro, η πεμιγατινίμπη είναι ένας αναστολέας της P-gp. Η συγχορήγηση της πεμιγατινίμπης με υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαμπιγκατράνη, κολχικίνη) μπορεί να αυξήσει την έκθεσή τους και συνεπώς την τοξικότητά τους. Η χορήγηση της πεμιγατινίμπης θα πρέπει να απέχει τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή μετά τη χορήγηση των υποστρωμάτων της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη.

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες/γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Με βάση τα ευρήματα σε μια μελέτη σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης της, η πεμιγατινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που υποβάλλονται σε θεραπεία με πεμιγατινίμπη θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην μείνουν έγκυες και οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με πεμιγατινίμπη θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μια αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και σε άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμιγατινίμπη και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Εφόσον η επίδραση της πεμιγατινίμπης στον μεταβολισμό και την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών δεν έχει ερευνηθεί, θα πρέπει να εφαρμόζονται μέθοδοι φραγμού ως δεύτερη μορφή αντισύλληψης, για την αποφυγή εγκυμοσύνης.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση πεμιγατινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση τα δεδομένα σε ζώα και τη φαρμακολογία της πεμιγατινίμπης, το Pemazyre δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση των γυναικών απαιτεί θεραπεία με πεμιγατινίμπη. Ένα τεστ εγκυμοσύνηςθα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας για να αποκλειστεί το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η πεμιγατινίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pemazyre και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της πεμιγατινίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα με την πεμιγατινίμπη (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση τη φαρμακολογία της πεμιγατινίμπης, δεν μπορεί να αποκλειστεί η υπογονιμότητα των ανδρών και των γυναικών.

ν

Η πεμιγατινίμπη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Aνεπιθύμητες ενέργειες, όπως κόπωση και οπτικές διαταραχές, έχουν συσχετιστεί με την πεμιγατινίμπη. Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.4).

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπερφωσφαταιμία (60,5%), αλωπεκία (49,7%), διάρροια (47,6%), τοξικότητα ονύχων (44,9%), κόπωση (43,5%), ναυτία (41,5%), στοματίτιδα (38,1%),

δυσκοιλιότητα (36,7%), δυσγευσία (36,1%), ξηροστομία (34,0%), αρθραλγία (29,9%), ξηροφθαλμία

(27,9%), υποφωσφαταιμία (23,8%), ξηροδερμία (21,8%) και σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας

ερυθροδυσαισθησίας (16,3%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η υπονατριαιμία (2,0%) και η αύξηση της κρεατινίνης στο αίμα (1,4%). Καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια δεν οδήγησε σε μείωση της δόσης της πεμιγατινίμπης. Μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια υπονατριαιμίας (0,7%) οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της δόσης. Μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια αύξησης της κρεατινίνης αίματος (0,7%) οδήγησε σε οριστική διακοπή της δόσης.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφθαλμικών διαταραχών ήταν η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς (0,7%), η μη αρτηριτιδική ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (0,7%) και η απόφραξη της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας (0,7%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες

α Περιλαμβάνει υπερφωσφαταιμία και αυξημένο φώσφορο αίματος. Βλ. παρακάτω «Υπερφωσφαταιμία».

β Περιλαμβάνει υποφωσφαταιμία και μειωμένο φώσφορο αίματος

γ Περιλαμβάνει ορώδη αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς, πάχυνση του αμφιβληστροειδούς, υποαμφιβληστροειδικό υγρό, χοριοαμφιβληστροειδικές πτυχές, χοριοαμφιβληστροειδική ουλή και ωχροπάθεια. Βλ. παρακάτω «Ορώδης αποκόλληση αμφιβληστροειδούς».

δ Περιλαμβάνει τοξικότητα των ονύχων, διαταραχή των ονύχων, αποχρωματισμό των ονύχων, δυστροφία των ονύχων, υπερτροφία των ονύχων, ραβδώσεις των ονύχων, λοίμωξη των ονύχων, ονυχαλγία, ονυχοκλασία, ονυχόλυση, ονυχομάδηση, ονυχομυκητίαση και παρωνυχία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπερφωσφαταιμία

Αναφέρθηκε υπερφωσφαταιμία στο 60,5% όλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πεμιγατινίμπη. Το 27,2% και το 0,7% των ασθενών παρουσίασε υπερφωσφαταιμία άνω των 7 mg/dL και των 10 mg/dL αντίστοιχα. Η υπερφωσφαταιμία εμφανίζεται συνήθως μέσα στις πρώτες 15 ημέρες.

Καμία από τις ενέργειες δεν ήταν ≥ Βαθμού 3 σε βαρύτητα, σοβαρή ούτε οδήγησε σε οριστική διακοπή της πεμιγατινίμπης. Η δόση διακόπηκε προσωρινά στο 1,4% των ασθενών και μειώθηκε στο

0,7% των ασθενών. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο διαιτητικός περιορισμός φωσφορικών ή/και η χορήγηση θεραπείας μείωσης των φωσφορικών μαζί με χρονικό διάστημα διακοπής 1 εβδομάδας ήταν αποτελεσματικές στρατηγικές για τη διαχείριση της με βάση τον στόχο επίδρασης της πεμιγατινίμπης.

Συστάσεις για τη διαχείριση της υπερφωσφαταιμίας παρέχονται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.

Ορώδης αποκόλληση αμφιβληστροειδούς

Ορώδης αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς εμφανίστηκε στο 4,8% όλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πεμιγατινίμπη. Οι αντιδράσεις ήταν γενικά Βαθμού 1 ή 2 (4,1%) σε βαρύτητα. Οι αντιδράσεις ≥ Βαθμού 3 και οι σοβαρές αντιδράσεις περιλάμβαναν αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς σε 1 ασθενή (0,7%). Δύο ανεπιθύμητες ενέργειες αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς (0,7%) και αποκόλλησης του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (0,7%) οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή της δόσης. Καμία από τις αντιδράσεις δεν οδήγησε σε μείωση ή οριστική διακοπή της δόσης.

Συστάσεις για τη διαχείριση της ορώδους αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς παρέχονται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την υπερδοσολογία της πεμιγατινίμπης.