HOLOCLAR
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - HOLOCLAR
Θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή βλαστοκυτταρική ανεπάρκεια του σκληροκερατοειδούς ορίου (που ορίζεται από την παρουσία επιφανειακής νεοαγγείωσης του κερατοειδούς σε τουλάχιστον δύο τεταρτοκύκλια του κερατοειδούς, με συμμετοχή του κεντρικού τμήματος του κερατοειδούς, και σοβαρά διαταραγμένη οπτική οξύτητα), μονόπλευρη ή αμφίπλευρη, λόγω φυσικών ή χημικών οφθαλμικών εγκαυμάτων. Για τη βιοψία απαιτούνται τουλάχιστον
1 – 2 mm2 ακέραιου σκληροκερατοειδούς ορίου.
Το Holoclar πρέπει να χορηγείται από κατάλληλα εκπαιδευμένο και εξειδικευμένο χειρουργό και περιορίζεται μόνο σε νοσοκομειακή χρήση.
Δοσολογία
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για αυτόλογη χρήση.
Η ποσότητα κυττάρων που πρόκειται να χορηγηθούν εξαρτάται από το μέγεθος (επιφάνεια σε cm²) της επιφάνειας του κερατοειδούς.
Κάθε σκεύασμα Holoclar περιέχει μια ατομική δόση θεραπείας με αριθμό κυττάρων επαρκή ώστε να καλύψει ολόκληρη την επιφάνεια του κερατοειδούς. Η συνιστώμενη δόση του Holoclar είναι
79.000 - 316.000 κύτταρα/cm², που αντιστοιχούν σε 1 cm² του προϊόντος ανά cm² της βλάβης. Κάθε σκεύασμα Holoclar προορίζεται μόνο για μία θεραπεία. Η θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί ανάλογα με την κρίση του θεράποντος ιατρού.
Μετά τη χορήγηση πρέπει να δίνεται κατάλληλο σχήμα θεραπείας με αντιβιοτικά και αντιφλεγμονώδη, σύμφωνα με τις συστάσεις του γιατρού (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Holoclar σε ηλικιωμένους πληθυσμούς είναι περιορισμένα. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια
Τα δεδομένα για τη χρήση του Holoclar σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια δεν είναι διαθέσιμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Holoclar σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών είναι περιορισμένα. Τα δεδομένα που είναι επί του παρόντος διαθέσιμα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 και 5.1, ωστόσο δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης Για εμφύτευση.
Πριν από τη χορήγηση, πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα μοναδικά στοιχεία του ασθενούς που αναφέρονται στην ετικέτα του Holoclar και στα συνοδευτικά έγγραφα.
Αναλυτικές τεχνικές λεπτομέρειες σχετικά με τις διαδικασίες που σχετίζονται με τη χρήση του Holoclar παρέχονται στο εκπαιδευτικό εγχειρίδιο.
Βιοψία
Για την παρασκευή του Holoclar, απαιτείται βιοψία 1 – 2 mm2 ακέραιου σκληροκερατοειδούς ορίου. Η βιοψία πραγματοποιείται με τοπική αναισθησία. Το μάτι υποβάλλεται σε έκπλυση της οφθαλμικής επιφάνειας με στείρο ισορροπημένο αλατούχο διάλυμα για πλύση του οφθαλμού και κατόπιν σε αποκόλληση του επιπεφυκότος από το σκληροκερατοειδές όριο ώστε να εκτεθεί η θέση συλλογής του δείγματος από τον κερατοειδή. Πραγματοποιείται τομή 2 x 2 mm ώστε να αφαιρεθεί το υλικό της βιοψίας.
Το δείγμα της βιοψίας τοποθετείται σε παρεχόμενο στείρο δοκιμαστικό σωλήνα που περιέχει υλικό μεταφοράς. Η βιοψία πρέπει να ληφθεί από τον παρασκευαστή εντός 24 ωρών από τη στιγμή της λήψης.
Θεραπεία μετά τη βιοψία
Μετά τη βιοψία, πρέπει να χορηγείται κατάλληλο σχήμα προφυλακτικής αντιβιοτικής θεραπείας.
Σε ορισμένες περιπτώσεις είναι πιθανό τα αρχικά βλαστοκύτταρα του σκληροκερατοειδούς ορίου του ασθενούς να μην δύναται να διογκωθούν ή τα κριτήρια αποδέσμευσης να μην πληρούνται λόγω κακής ποιότητας της βιοψίας, των χαρακτηριστικών του ασθενούς ή λόγω αστοχίας κατά την παρασκευή.
Επομένως, ενδέχεται το Holoclar να μην μπορεί να χορηγηθεί. Ο χειρουργός θα ενημερωθεί το συντομότερο κατά τη διαδικασία και πρέπει επομένως να επιλεγεί διαφορετική θεραπεία για τον ασθενή.
Εμφύτευση
Το Holoclar προορίζεται αποκλειστικά για χρήση κατά την αναγέννηση με αυτόλογα βλαστοκύτταρα του σκληροκερατοειδούς ορίου σύμφωνα με την εγκεκριμένη θεραπευτική ένδειξη και πρέπει να χορηγείται υπό άσηπτες συνθήκες σε συνδυασμό με περιτομή του σκληροκερατοειδούς ορίου, υποσκαφή του επιπεφυκότος και εκτομή του ινώδους-αγγειακού ιστού του κερατοειδούς κατά την προετοιμασία του στρώματος της βλάβης. Στη συνέχεια, εφαρμόζεται ο καλλιεργημένος ιστός κάτω από τον υποσκαμμένο επιπεφυκότα. Το επιπλέον τμήμα του ενθέματος αποκόπτεται και το άκρο καλύπτεται με τον επιπεφυκότα εφαρμόζοντας 2 ή 3 ράμματα vicryl ή μεταξιού 8/0 ώστε η βλάβη να προστατευθεί με ένα φυσικό περίβλημα και το εμφύτευμα να ασφαλιστεί. Τα βλέφαρα διατηρούνται κλειστά πάνω από το ένθεμα με αυτοκόλλητη ταινία συγκράτησης.
Το Holoclar εμφυτεύεται γενικά υπό τοπική οπισθοβολβική ή παραβολβική αναισθησία. Άλλες αναισθησιολογικές διαδικασίες μπορεί να ακολουθηθούν κατά την κρίση του χειρουργού, με εξαίρεση τη χρήση τοπικής αναισθησίας με λιδοκαΐνη ή αναισθητικών που περιέχουν αδρεναλίνη.
Μετεγχειρητική θεραπεία
Μετά την εμφύτευση, πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλο σχήμα τοπικής και συστημικής αντιφλεγμονώδους και προφυλακτικής αντιβιοτικής θεραπείας.
Συνιστάται το παρακάτω σχήμα: δισκία δοξυκυκλίνης 100 mg δύο φορές ημερησίως (ή αμοξικιλλίνης 500 mg δύο φορές ημερησίως) και πρεδνιζόνης από το στόμα με ημερήσια δόση 0,5 mg/kg (έως μέγιστη δόση 25 mg) ημερησίως πρέπει να χορηγούνται από την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης και για 2 εβδομάδες. Ύστερα από 2 εβδομάδες η συστημική χορήγηση αντιβιοτικών πρέπει να διακόπτεται και η ημερήσια δόση πρεδνιζόνης πρέπει να μειώνεται στα 0,25 mg/kg (μέγιστο 12,5 mg) ημερησίως για 1 εβδομάδα, στα 0,125 mg/kg (μέγιστο 5,0 mg) ημερησίως για την επόμενη εβδομάδα και κατόπιν να διακόπτεται.
Δύο εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση, πρέπει να χορηγείται θεραπεία με τοπικό κορτικοστεροειδές κολλύριο δεξαμεθαζόνης 0,1% χωρίς συντηρητικά, 1 σταγόνα τρεις φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες, κατόπιν να μειώνεται σε 1 σταγόνα δύο φορές ημερησίως για 1 εβδομάδα και 1 σταγόνα άπαξ ημερησίως για μία ακόμη εβδομάδα. Το τοπικό κορτικοστεροειδές μπορεί να συνεχιστεί σε περίπτωση εμμένουσας οφθαλμικής φλεγμονής.
Μετά την εμφύτευση πρέπει να ακολουθεί κατάλληλο σχήμα παρακολούθησης.
Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την παρασκευή, τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης και την απόρριψη του Holoclar, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. ή στον βόειο ορό και τα κύτταρα μυός 3T3-J2.
Ιχνηλασιμότητα
Πρέπει να ισχύουν οι απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας των φαρμακευτικών προϊόντων προηγμένης θεραπείας με βάση τα κύτταρα. Προκειμένου να διασφαλιστεί η ιχνηλασιμότητα, το όνομα του προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και το όνομα του υπό θεραπεία ασθενούς θα πρέπει να τηρούνται για ένα διάστημα 30 ετών μετά την ημερομηνία λήξης του προϊόντος.
Αυτόλογη χρήση
Το Holoclar προορίζεται αποκλειστικά για αυτόλογη χρήση και δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να χορηγείται σε άλλους ασθενείς. Το Holoclar δεν πρέπει να χορηγείται εάν οι πληροφορίες στις ετικέτες των προϊόντων και ο αριθμός παρτίδας δεν αντιστοιχούν στην ταυτότητα του ασθενούς.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Το Holoclar περιέχει κύτταρα ινοβλάστη μυός 3T3 που έχουν υποβληθεί σε θανατηφόρο ακτινοβολία και μπορεί να περιέχει ίχνη βόειου εμβρυϊκού ορού. Οι ασθενείς με γνωστή ευαισθησία σε μύες ή βόειο εμβρυϊκό ορό δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται (βλ. παράγραφο 4.3).
Μετάδοση λοιμογόνου παράγοντα
Το Holoclar μπορεί να περιέχει δυνητικά μολυσμένο βιολογικό υλικό. Παρόλο που το Holoclar ελέγχεται για στειρότητα και μυκόπλασμα, υπάρχει κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων. Ως εκ τούτου, οι επαγγελματίες υγείας που χορηγούν το Holoclar πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων μετά τη θεραπεία και να χορηγούν κατάλληλη θεραπεία, εάν χρειαστεί.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση
Θα πρέπει να πραγματοποιείται ενδελεχής αξιολόγηση του ασθενούς, λαμβάνοντας υπόψη όχι μόνο τις κλινικές ανάγκες του υποψηφίου, αλλά και τις βιολογικές και παθοφυσιολογικές αλλοιώσεις στο περιβάλλον του στρώματος του τραύματος, για να καθοριστεί το χρονοδιάγραμμα οποιασδήποτε διαδικασίας και να επιτραπεί η σωστή ενσωμάτωση και ανάπτυξη των βλαστοκυττάρων του ζωντανού ιστού που αποτελούν το Holoclar. Οι ταυτόχρονες χειρουργικές επεμβάσεις θα πρέπει να αποκλείονται και να τίθενται σε αναμονή ή να αναβάλλονται για μετά την εμφύτευση Holoclar.
Η ταυτόχρονη παθολογική θέση βλεφάρων, οι ουλές του επιπεφυκότος με στένωση της ψαλίδας, η αναισθησία κερατοειδούς και/ή η αναισθησία του επιπεφυκότος ή η οξεία υπαισθησία, το πτερύγιο και η οξεία ξηροφθαλμία είναι πιθανοί παράγοντες επιπλοκών. Τα ταυτόχρονα οφθαλμικά προβλήματα πρέπει να διορθώνονται πριν από την εμφύτευση του Holoclar.
Σε οποιοδήποτε από τα στάδια της θεραπείας με Holoclar, πρέπει να αποφεύγεται η τοπική λιδοκαΐνη ή τα αναισθητικά που περιέχουν αδρεναλίνη.
Εάν οι ασθενείς πάσχουν από οξεία φλεγμονή ή λοιμώξεις των οφθαλμών, η διαδικασία πρέπει να αναβάλλεται μέχρι να επιβεβαιωθεί η ανάρρωσή τους, καθώς η φλεγμονή μπορεί να εμποδίσει την επιτυχία της θεραπείας.
Η ταυτόχρονη χρήση του Holoclar με κολλύρια που περιέχουν χλωριούχο βενζαλκόνιο και/ή άλλα συντηρητικά δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Η διαδικασία της χορήγησης του Holoclar περιλαμβάνει τη χρήση αντιβιοτικών και κορτικοστεροειδών (βλ. παράγραφο 4.2). Για σχετικές πληροφορίες ασφάλειας, οι ιατροί θα πρέπει να συμβουλεύονται την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα εν λόγω φαρμακευτικά προϊόντα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Η ταυτόχρονη χρήση τοπικής λιδοκαΐνης ή αναισθητικών που περιέχουν αδρεναλίνη πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μειώνουν την αποδοτικότητα του προϊόντος ως προς τον σχηματισμό αποικιών.
Κολλύρια που περιέχουν χλωριούχο βενζαλκόνιο και/ή άλλα συντηρητικά πρέπει να αποφεύγονται. Το χλωριούχο βενζαλκόνιο (καθώς και άλλες τεταρτοταγείς ενώσεις του αμμωνίου) είναι κυτταροτοξικό και τα κολλύρια που περιέχουν αυτό το συντηρητικό μπορεί να τραυματίσουν το επιθήλιο του κερατοειδούς, ειδικότερα το πολλαπλασιαστικό βασικό στρώμα, το οποίο εκτίθεται κατά τη διαδικασία εμφύτευσης. Άλλοι κυτταροτοξικοί παράγοντες πρέπει να αποφεύγονται.
Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Holoclar και της θεραπείας που προτείνεται μετά τη βιοψία/μετεγχειρητικά στην παράγραφο 4.2.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Holoclar σε έγκυο γυναίκα.
Δεν διατίθενται μελέτες σε ζώα όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Σαν προληπτικό μέτρο, δεδομένου ότι απαιτείται μετεγχειρητική φαρμακευτική θεραπεία, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Holoclar κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Σαν προληπτικό μέτρο, το Holoclar δεν συνιστάται για εμφύτευση κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για την επίδραση του Holoclar στη γονιμότητα.
ν
Το Holoclar έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω της χειρουργικής φύσης της υποκείμενης διαδικασίας για την εμφύτευσή του. Επομένως, μετά τη θεραπεία με Holoclar, η οδήγηση και η χρήση μηχανημάτων πρέπει να αναβάλλονται και οι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν τις συμβουλές του θεράποντος ιατρού τους.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι η διάτρηση του κερατοειδούς και η ελκώδης κερατίτιδα, οι οποίες ενδέχεται να εκδηλωθούν εντός 3 μηνών από την εμφύτευση του Holoclar και σχετίζονται με την ανεπαρκή ενσωμάτωση των βλαστοκυττάρων του κερατοειδούς, καθώς και η αγγειοπνευμονογαστρική συγκοπή που εκδηλώνεται την πρώτη ημέρα μετά τη χειρουργική επέμβαση λόγω του οφθαλμικού πόνου. Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι οι οφθαλμικές διαταραχές. Οι πιο συχνές αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χειρουργική διαδικασία ήταν ο οφθαλμικός πόνος (4,0%), η βλάβη του επιθηλίου του κερατοειδούς (3,4%) και η αιμορραγία του επιπεφυκότος (2,2%), με την τελευταία να εμφανίζεται κυρίως στη διάρκεια της πρώτης ημέρας μετά τη χειρουργική επέμβαση και στις περισσότερες περιπτώσεις τείνει να είναι ήπιας έντασης και να εξαφανίζεται εντός λίγων ημερών χωρίς θεραπεία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε πίνακα
Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε εμφύτευση με Holoclar σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος παρατίθενται στον πίνακα.
Οι παρακάτω κατηγορίες χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων κατά συχνότητα εμφάνισης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομαδοποίηση συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Κατηγορία / οργανικόσύστημα κατά MedDRA | Ανεπιθύμητη αντίδραση | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη κερατοειδούς, επιπεφυκίτιδα | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Αγγειοπνευμονογαστρική συγκοπή, κεφαλαλγία | Όχι συχνές |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Αιμορραγία του επιπεφυκότος, αιμορραγία των οφθαλμών, βλάβη επιθηλίου κερατοειδούς, εκδορά/διάβρωση κερατοειδούς,γλαύκωμα/αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, κερατίτιδα/ελκώδης κερατίτιδα, βλεφαρίτιδα, οφθαλμικός πόνος | Συχνές |
| Σύμφυση του επιπεφυκότος, κοκκίωμα του επιπεφυκότος, υπεραιμία του επιπεφυκότος, οίδημα κερατοειδούς, διάτρηση κερατοειδούς, λέπτυνση κερατοειδούς, θολερότητα κερατοειδούς, υπερτροφία κερατοειδούς, φλεγμονή των ματιών, ύφαιμα, ερεθισμός των ματιών, φωτοφοβία, εντρόπιο, τριχίαση, μυδρίαση, αυξημένη δακρύρροια | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Υποδόρια αιμορραγία, αλλεργική δερματίτιδα | Όχι συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Μεταπλασία του εμφυτεύματος, εξαγγείωση της θέσης εμφύτευσης, αίσθηση ξένου σώματος | Όχι συχνές |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Επιπλοκή οφθαλμικής επέμβασης | Συχνές |
| Αποτυχία ενσωμάτωσης, ρήξη ράμματος, εμμένουσα βλάβη επιθηλίου κερατοειδούς, εμετός λόγω της επέμβασης | Όχι συχνές |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ο οφθαλμικός πόνος (4,0%) και η βλάβη στο επιθήλιο του κερατοειδούς (3,4%) ήταν οι πιο κοινές μεμονωμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που δεν σχετίζονται με τη χειρουργική διαδικασία. Το γλαύκωμα (1,9%) ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση που θεωρείται ότι σχετίζεται με τη θεραπεία κορτικοστεροειδούς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Οι αναφορές για γλαύκωμα συμπεριλάμβαναν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετικά με την ενδοφθάλμια πίεση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια του Holoclar σε παιδιά ηλικίας έως 5 ετών και υπάρχουν μόνο περιορισμένες πληροφορίες για ασθενείς ηλικίας 6–17 ετών. Στους παιδιατρικούς ασθενείς που συμμετείχαν στις μελέτες HLSTM01 (ηλικίας 13, 14 και 16 ετών), HLSTM02 (ηλικίας 8 και 14 ετών) και HOLOCORE (6 έως 13 ετών) το προφίλ ανεπιθύμητων αντιδράσεων δεν ήταν διαφορετικό από εκείνο του ενήλικου πληθυσμού.
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν μόνο περιορισμένες πληροφορίες για τους ηλικιωμένους (n=16, >65 ετών) και πολύ ηλικιωμένους (n= 4, 75-84 ετών) ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - HOLOCLAR
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, λοιπά οφθαλμολογικά, κωδικός ATC: S01XA19 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ο μηχανισμός δράσης του Holoclar είναι η αντικατάσταση του επιθηλίου του κερατοειδούς και των
απολεσθέντων βλαστοκυττάρων του σκληροκερατοειδούς ορίου σε ασθενείς στους οποίους το σκληροκερατοειδές όριο έχει καταστραφεί από οφθαλμικά εγκαύματα. Κατά τη διαδικασία της αποκατάστασης του κερατοειδούς, τα χορηγούμενα βλαστοκύτταρα προορίζονται για να πολλαπλασιαστούν συμμετρικά και ασύμμετρα, προκαλώντας διαφοροποίηση και μετεγκατάσταση, με σκοπό την αναγέννηση του επιθηλίου του κερατοειδούς, καθώς και για να διατηρήσουν ένα απόθεμα βλαστοκυττάρων που θα μπορούν να αναγεννούν διαρκώς το επιθήλιο του κερατοειδούς.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συμβατικές φαρμακοδυναμικές μελέτες για το Holoclar Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμακευτικού προϊόντος εκτιμήθηκαν σε τρεις
αναδρομικές, μη τυχαιοποιημένες, μη ελεγχόμενες μελέτες σειρών περιπτώσεων, (HLSTM01, HLSTM02 και HLSTM04), συλλέγοντας όλες τις κλινικές πληροφορίες από όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διαθέσιμη τεκμηρίωση πηγής, με παρακολούθηση διάρκειας έως 10 ετών. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Holoclar έχουν επίσης εκτιμηθεί σε μία προοπτική, παρεμβατική, πολυεθνική, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη (HLSTM03 ή HOLOCORE), στην οποία συμμετείχαν συνολικά 80 ασθενείς, καθώς και στο σκέλος μακροχρόνιας παρακολούθησης της ίδιας μελέτης (HOLOCORE FOLLOW-UP ή HOLOCORE-FU).
Η κύρια μελέτη HLSTM01 ήταν μία πολυκεντρική, μη ελεγχόμενη, μη τυχαιοποιημένη αναδρομική κλινική μελέτη σειρών περιπτώσεων, η οποία πραγματοποιήθηκε για την εκτίμηση της πιθανής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του Holoclar σε ένα σύνολο 106 ασθενών και των δύο φύλων, που παρουσίαζαν μέτρια έως βαριά βλαστοκυτταρική ανεπάρκεια του σκληροκερατοειδούς ορίου (LSCD) λόγω οφθαλμικών εγκαυμάτων. Η μέτρια έως σοβαρή LSCD ορίστηκε ανάλογα με τη διήθηση τουλάχιστον δύο τεταρτοκυκλίων της επιφάνειας του κερατοειδούς από επιφανειακά νέα αγγεία.
Στην κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας συμπεριλήφθηκαν συνολικά 104 ασθενείς, ηλικίας από 13 έως 79 ετών (μέση ηλικία 46,8 ετών). Κατά τη χορήγηση του προϊόντος, η μέση διάρκεια της πάθησης από τη στιγμή του τραύματος ήταν 18 έτη (μέση τιμή 10 έτη), το 99% των ασθενών είχε θολερότητα του κερατοειδούς και το 90% αυτών είχε σοβαρή δυσλειτουργία στην όραση (1/10ο ή λιγότερο στο διάγραμμα Snellen). Η επιτυχία της διαδικασίας εκτιμήθηκε με βάση την παρουσία σταθερού επιθηλίου του κερατοειδούς (δηλαδή, απουσία επιθηλιακών βλαβών) χωρίς σημαντική επανεμφάνιση νεοαγγείωσης (όχι περισσότερο από ένα τεταρτοκύκλιο χωρίς συμμετοχή του κεντρικού τμήματος του κερατοειδούς) σε 12 μήνες μετά την παρέμβαση. Συνολικά αναφέρθηκαν 75 (72,1%) θεραπείες με επιτυχή έκβαση. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν σε μία ανάλυση ευαισθησίας όπου η επιφανειακή νεοαγγείωση εκτιμήθηκε από ανεξάρτητο αξιολογητή που δεν γνώριζε τη θεραπεία, βάσει φωτογραφιών των οφθαλμών των ασθενών που ελήφθησαν πριν και μετά την εμφύτευση του Holoclar.
Εκτιμήθηκαν περισσότερες κλινικά σχετικές παράμετροι ως δευτερεύουσες αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας.
Το ποσοστό ασθενών με συμπτώματα (πόνος, καύσος ή φωτοφοβία) μειώθηκε σημαντικά από το διάστημα πριν από την επέμβαση (40 ασθενείς με τουλάχιστον ένα σύμπτωμα, 38,5%) έως ένα έτος μετά τη διαδικασία (12 ασθενείς, 11,5%).
Η οπτική οξύτητα πενήντα ένα ασθενών (49,0%) βελτιώθηκε κατά μία τουλάχιστον πλήρη γραμμή στο διάγραμμα Snellen (ή κατά μία κατηγορία για τις περιπτώσεις με οξεία διαταραχή). Το ποσοστό ασθενών με βελτίωση της οπτικής οξύτητας ήταν υψηλότερο μεταξύ εκείνων που δεν είχαν ουλή στο στρώμα του κερατοειδούς (15/18 ασθενείς, 83,3%) συγκριτικά με εκείνους που είχαν ουλές (36/81 ασθενείς, 44,4%). Όταν οι κατηγορικές τιμές για την οπτική οξύτητα μετατράπηκαν στον λογάριθμο της ελάχιστης γωνίας ανάλυσης (LogMAR), το 47% των περιστατικών (40 από 85 με μη ελλιπείς τιμές) εμφάνισε βελτίωση ίση με ή μεγαλύτερη από 3 ισοδύναμα γραμμής του διαγράμματος Snellen.
Πενήντα επτά ασθενείς υποβλήθηκαν σε κερατοπλαστική μετά τη χρήση του προϊόντος με ποσοστό επιτυχίας 42,1% (N=24) ένα χρόνο μετά την μεταμόσχευση κερατοειδούς (δηλαδή με σταθερό επιθήλιο κερατοειδούς χωρίς σημαντική επανεμφάνιση νεοαγγείωσης).
Η κύρια μελέτη HOLOCORE ήταν μια πολυεθνική, πολυκεντρική, προοπτική, ανοιχτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη, παρεμβατική κλινική δοκιμή για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Holoclar στην αποκατάσταση του επιθηλίου του κερατοειδούς σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά LSCD λόγω οφθαλμικών εγκαυμάτων. Η μελέτη περιλάμβανε συνολικά 76 ενήλικες και 4 παιδιατρικούς ασθενείς και των δύο φύλων. Οι παιδιατρικοί ασθενείς συμπεριλήφθηκαν για την εκτίμηση της ασφάλειας.
Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών με επιτυχία της μεταμόσχευσης σε 12 μήνες από την πρώτη θεραπεία. Η επιτυχία της μεταμόσχευσης επαληθεύτηκε από ανεξάρτητους αξιολογητές βάσει εικόνων 2D σε ποσοστό 41% των ενηλίκων ασθενών με αξιολογήσιμα αποτελέσματα, έναν χρόνο μετά την πρώτη θεραπεία, και το 57,8% των ασθενών παρουσίασε μείωση του βαθμού επιφανειακής νεοαγγείωσης του κερατοειδούς την ίδια περίοδο.
Το ποσοστό των ασθενών με επιτυχή μεταμόσχευση, καθώς και λοιπές βελτιώσεις, όπως εκτιμήθηκαν από τους ερευνητές του κέντρου μέσω άμεσης οργανικής και κλινικής αξιολόγησης των ασθενών, ήταν υψηλότερο από το ποσοστό που υπολογίστηκε από τους ανεξάρτητους αξιολογητές βάσει των εικόνων. Ειδικότερα, οι ερευνητές του κέντρου έκριναν ότι η συνολική έκβαση της θεραπείας ήταν επιτυχής στο 77,0% των ασθενών, ενώ το 82% των ασθενών δεν είχε επιθηλιακές βλάβες.
Επιπλέον, η επιτυχία της μεταμόσχευσης που κρίθηκε από ανεξάρτητους αξιολογητές ήταν μεγαλύτερη, όταν αξιολογήθηκε σύμφωνα με τις δημοσιευμένες συναινετικές κατευθυντήριες οδηγίες που ισχύουν σε παγκόσμιο επίπεδο, με το 50,9% των ασθενών να έχει ευνοϊκή έκβαση. Ομοίως, η βελτίωση στη σταδιοποίηση της LSCD σύμφωνα με τις δημοσιευμένες συναινετικές κατευθυντήριες οδηγίες που ισχύουν σε παγκόσμιο επίπεδο ήταν μεγαλύτερη (60,9%) από το ποσοστό που εκτιμήθηκε με τη μέθοδο των τεταρτημορίων (το 57,8% των ασθενών παρουσίασε μείωση του βαθμού επιφανειακής νεοαγγείωσης του κερατοειδούς σύμφωνα με τους ανεξάρτητους αξιολογητές).
Στην τελική επίσκεψη, το 82% των ασθενών που προσήλθαν δεν είχε επιθηλιακές βλάβες, το 49,2% είχε φυσιολογική υπεραιμία των άκρων και το 44,3% είχε φυσιολογική ευαισθησία κερατοειδούς. Τα μακροχρόνια συμπτώματα της LSCD βελτιώθηκαν, το 75,4% των ασθενών δεν παρουσίαζε αίσθημα καύσου και το 78,7% ανέφερε ότι δεν αισθανόταν πλέον πόνο. Η γενική όραση παρουσίαζε βελτίωση ως προς τη βέλτιστα διορθωμένη οπτική οξύτητα (BCVA) σε όλα τα στατιστικά σημαντικά χρονικά σημεία (p<0,001), ενώ η γενική υγεία διατηρήθηκε συνολικά.
Οι ασθενείς με επιτυχή ενσωμάτωση του Holoclar στο τέλος της μελέτης HOLOCORE (έκβαση έναν χρόνο μετά την εμφύτευση του Holoclar) εντάχθηκαν στη μελέτη HOLOCORE-FU, που σχεδιάστηκε για την τεκμηρίωση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και ανεκτικότητας της εμφύτευσης του Holoclar και για την επιβεβαίωση του οφέλους έως και έξι χρόνια μετά τη θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου παρακολούθησης, με ελάχιστη επιτυχία 60,0% σε έναν χρόνο από τη μεταμόσχευση (Ημέρα 1 της μελέτης HOLOCORE-FU) έως μέγιστη επιτυχία 100% σε έξι χρόνια από τη μεταμόσχευση (Ημέρα 1800 της μελέτης HOLOCORE-FU). Για τη μακροπρόθεσμη εκτίμηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας, συγκεντρώθηκαν σε ένα ενιαίο σύνολο τα ΑΣ από την κύρια μελέτη και τη μελέτη παρακολούθησης, προκειμένου να διασφαλιστεί επίσης ο προσδιορισμός ενός πιθανού προτύπου ασφάλειας σε μία εκτεταμένη παρακολούθηση. Δεν σημειώθηκε νέο σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν στη μελέτη παρακολούθησης. Αναφέρθηκε 1 περίπτωση θολερότητας του κερατοειδούς σχετιζόμενη με το Holoclar.
Επιπλέον, δύο χρόνια μετά την εμφύτευση του Holoclar, οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε κερατοπλαστική παρουσίασαν επιτυχή μεταμόσχευση κερατοειδούς: 85,7% (n/N = 12/14) σύμφωνα με την εκτίμηση βάσει της μεθόδου τεταρτημορίων και 93,3% (n/N =14/15) σύμφωνα με την εκτίμηση της επιτυχίας βάσει της συνολικής κλινικής κρίσης του ερευνητή.
Τα αποτελέσματα της μελέτης καταδεικνύουν επίσης τη συνέργεια μεταξύ ACLSCT με Holoclar και κερατοπλαστικής στη θεραπεία της LSCD.
Ηλικιωμένοι
Στη μελέτη HLSTM01 συμμετείχαν συνολικά επτά ασθενείς (6,7% του πληθυσμού της μελέτης) με ηλικία 65 ετών και άνω κατά την έναρξη, εκ των οποίων επτά ασθενείς (24,1%) εντάχθηκαν αρχικά στην HLSTM02 και 6 ασθενείς (8,2%) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη HOLOCORE. Παρόλο που είναι περιορισμένα σε σχέση με τον αριθμό των ασθενών, τα δεδομένα και από αυτές τις μελέτες έδειξαν ποσοστό επιτυχίας και επίπεδο αποτελεσματικότητας παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε γενικά στον πληθυσμό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία.
Τα μακροπρόθεσμα δεδομένα που συλλέχθηκαν στη μελέτη HOLOCORE-FU επιβεβαίωσαν την ασφάλεια του Holoclar, καθώς δεν προέκυψαν σχετιζόμενα ανεπιθύμητα συμβάντα ενώ το ποσοστό αποτελεσματικότητας διατηρήθηκε. Δύο στους 4 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στη μακροχρόνια μελέτη είχαν επιτυχή έκβαση: σε 1 ασθενή η επιτυχία διατηρήθηκε όπως στη μελέτη HOLOCORE και σε 1 ασθενή η επιτυχία επήλθε μετά την κερατοπλαστική. Μεταξύ των άλλων δύο ασθενών με αποτυχημένη έκβαση βάσει της μέτρησης της CNV σε τεταρτημόρια, ο ένας κρίθηκε ότι είχε επιτυχή έκβαση σύμφωνα με την κλινική αξιολόγηση του ερευνητή, με αποτέλεσμα ένα τελικό ποσοστό επιτυχίας της τάξεως του 75% κατά τη συνολική κρίση του ερευνητή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στις μελέτες HLSTM01 και HLSTM02 εντάχθηκαν συνολικά πέντε ασθενείς ηλικίας 8–17 ετών. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς δεν ήταν διαφορετικό από αυτό στον ενήλικο πληθυσμό.
Στη μελέτη HOLOCORE εντάχθηκαν 4 ασθενείς ηλικίας από 6 έως 13 ετών (2 αγόρια και 2 κορίτσια). Αυτός ο μικρός αριθμός ασθενών δεν συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση αποτελεσματικότητας, αλλά όλες οι παράμετροι έδειξαν επίπεδο αποτελεσματικότητας παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνολικά. Στην παιδιατρική ομάδα εμφανίστηκαν συνολικά 12 ΑΣ. Κανένα από αυτά τα συμβάντα δεν θεωρήθηκε σοβαρό και 2 κρίθηκαν πιθανώς σχετιζόμενα με τη χειρουργική επέμβαση για τη μεταμόσχευση του Holoclar, αλλά κανένα δεν κρίθηκε σχετιζόμενο με το Holoclar.
Τα μακροπρόθεσμα δεδομένα που συλλέχθηκαν στη μελέτη HOLOCORE-FU για τους 2 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 και 13 ετών) που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη επιβεβαίωσαν την ασφάλεια του Holoclar, καθώς δεν εμφανίστηκαν σχετιζόμενα ανεπιθύμητα συμβάντα. Η έκβαση αποτελεσματικότητας για αυτούς τους ασθενείς δεν ήταν επιτυχής, γεγονός που επιβεβαιώνει το αρνητικό αποτέλεσμα στη μελέτη HOLOCORE για αυτούς τους ασθενείς έπειτα από παρακολούθηση διάρκειας 1 έτους. Δεν παρασχέθηκαν μακροπρόθεσμες πληροφορίες αναφορικά με τους άλλους δύο παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στη μελέτη HOLOCORE, είχαν επιτυχή έκβαση σε 1 χρόνο και δεν εγγράφηκαν στη μελέτη παρακολούθησης.
Το προϊόν εμφυτεύεται τοπικά.
Η φύση και η προοριζόμενη κλινική χρήση του Holoclar είναι τέτοιες που δεν μπορούν να πραγματοποιηθούν συμβατικές φαρμακοκινητικές μελέτες σχετικά με την απορρόφηση, τον βιομετασχηματισμό και την αποβολή. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση του κερατοειδούς που ελήφθη από την κερατοπλαστική των ασθενών μετά τη θεραπεία με Holoclar, κατέδειξε ότι τα βλαστοκύτταρα που μεταμοσχεύθηκαν συνθέτουν φυσιολογικά στρώματα διαστρωματωμένου επιθηλίου του κερατοειδούς, που δεν μετεγκαθίστανται στον επιπεφυκότα ή προς τα κάτω και δεν εισβάλλουν τις βασικές οφθαλμικές δομές.
