VARESTA F.C.TAB 10MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VARESTA 10MG/TAB
Το Varesta ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε ενήλικες.
Δοσολογία
Η αρχική και συνιστώμενη δόση του Varesta είναι 10 mg βορτιοξετίνης άπαξ ημερησίως σε ενήλικες ηλικίας κάτω των 65 ετών.
Ανάλογα με την ανταπόκριση κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να αυξηθεί έως και τη μέγιστη δόση των 20 mg βορτιοξετίνης άπαξ ημερησίως ή να μειωθεί έως και τα 5 mg βορτιοξετίνης άπαξ ημερησίως.
Μετά την αποδρομή των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, συνιστάται θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες προκειμένου να παγιωθεί η ανταπόκριση στα αντικαταθλιπτικά.
Διακοπή της θεραπείας
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο σταδιακής μείωσης της δοσολογίας ώστε να αποφευχθεί η εμφάνιση συμπτωμάτων διακοπής (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα τα οποία να παρέχουν συγκεκριμένες συστάσεις για ένα χρονοδιάγραμμα μειούμενης δοσολογίας για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βορτιοξετίνη.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών θα πρέπει να χρησιμοποιείται πάντα ως αρχική δόση η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των 5 mg βορτιοξετίνης άπαξ ημερησίως. Συνιστάται προσοχή κατά την αντιμετώπιση ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών με δόσεις υψηλότερες από 10 mg βορτιοξετίνης άπαξ ημερησίως για τις οποίες τα δεδομένα είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναστολείς του κυτοχρώματος P450
Ανάλογα με την ανταπόκριση κάθε ασθενούς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης της βορτιοξετίνης εάν στη θεραπεία με βορτιοξετίνη προστεθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6 (π.χ. βουπροπιόνη, κινιδίνη, φλουοξετίνη, παροξετίνη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450
Ανάλογα με την ανταπόκριση κάθε ασθενούς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της βορτιοξετίνης εάν στη θεραπεία με βορτιοξετίνη προστεθεί ένας ευρέως φάσματος επαγωγέας του κυτοχρώματος P450 (π.χ., ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η βορτιοξετίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς (κάτω των 18 ετών) με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD) επειδή δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.1). Η ασφάλεια της βορτιοξετίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς περιγράφεται στις παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1.
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βασισμένη στη νεφρική ή ηπατική λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το Varesta προορίζεται για χρήση από του στόματος.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ταυτόχρονη χρήση με μη εκλεκτικούς αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO) ή εκλεκτικούς αναστολείς της ΜΑΟ-Α (βλ. παράγραφο 4.5).
Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό
Η βορτιοξετίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 7 έως 17 ετών με MDD επειδή δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.1). Γενικά, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της βορτιοξετίνης σε παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, με εξαίρεση την εμφάνιση περισσότερων περιστατικών σχετιζόμενων με κοιλιακό άλγος και αυτοκτονικό ιδεασμό, κυρίως στους εφήβους, σε σύγκριση με τους ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Σε κλινικές μελέτες σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, παρατηρήθηκε πιο συχνά συμπεριφορά σχετιζόμενη με αυτοκτονία (απόπειρα αυτοκτονίας και αυτοκτονικές σκέψεις) και εχθρότητα (κυρίως επιθετικότητα, εναντιωματική συμπεριφορά, θυμός) σε σχέση με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Αυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση
Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας ή και για μεγαλύτερο διάστημα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου επιτευχθεί βελτίωση.
Σύμφωνα με τη γενική κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα στάδια της ανάρρωσης.
Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων που σχετίζονται με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών με αντικαταθλιπτικά σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.
Η στενή επίβλεψη των ασθενών, ιδιαίτερα όσων διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, θα πρέπει να συνοδεύει τη θεραπεία ειδικά κατά την πρώιμη φάση της και μετά από αλλαγές της δόσης. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές των ασθενών) θα πρέπει να βρίσκονται σε επαγρύπνηση όσον αφορά την εκδήλωση οποιασδήποτε κλινικής επιδείνωσης, αυτοκτονικής συμπεριφοράς ή σκέψεων και οποιωνδήποτε ασυνήθιστων αλλαγών στη συμπεριφορά και να αναζητούν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
Επιληπτικές κρίσεις
Οι επιληπτικές κρίσεις αποτελούν δυνητικό κίνδυνο με τα αντικαταθλιπτικά. Ως εκ τούτου, η έναρξη της θεραπείας με βορτιοξετίνη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς με ασταθή επιληψία (βλ. παράγραφο 4.5). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε κάθε ασθενή που εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις ή αυξάνεται η συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων.
Σύνδρομο Σεροτονίνης (SS) ή Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS)
Με τη βορτιοξετίνη μπορεί να εμφανιστεί Σύνδρομο Σεροτονίνης (SS) ή Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS), παθήσεις οι οποίες είναι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. Ο κίνδυνος εμφάνισης SS ή NMS αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση σεροτονινεργικών δραστικών ουσιών (συμπεριλαμβανομένων οπιοειδών και τριπτανών), φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβάλλουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της MAO), αντιψυχωσικών και άλλων ανταγωνιστών της ντοπαμίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εκδήλωση σημείων και συμπτωμάτων SS
ή NMS (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Στα συμπτώματα του Συνδρόμου Σεροτονίνης περιλαμβάνονται μεταβολές της νοητικής κατάστασης (π.χ., διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα), αυτόνομη αστάθεια (π.χ., ταχυκαρδία, ασταθής πίεση αίματος, υπερθερμία), διαταραχές της νευρομυϊκής λειτουργίας (π.χ., αύξηση αντανακλαστικών, ασυνέργεια) και/ή συμπτώματα από το γαστρεντερικό (π.χ., ναυτία, έμετος, διάρροια). Σε περίπτωση που συμβούν τα παραπάνω, η θεραπεία με βορτιοξετίνη θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και να ξεκινήσει συμπτωματική θεραπεία.
Μανία/υπομανία
Η βορτιοξετίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό μανίας/υπομανίας και θα πρέπει να διακόπτεται σε οποιονδήποτε ασθενή εισέρχεται σε φάση μανίας.
Επιθετικότητα/διέγερση
Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της βορτιοξετίνης, ενδέχεται να εμφανίσουν επίσης αισθήματα επιθετικότητας, θυμού, διέγερσης και ευερεθιστότητας. Η κατάσταση του ασθενούς και η κατάσταση της νόσου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές των ασθενών) θα πρέπει να βρίσκονται σε επαγρύπνηση να ζητήσουν τη συμβουλή γιατρού εάν εκδηλωθεί ή επιδεινωθεί τυχόν επιθετική συμπεριφορά/αναστάτωση.
Αιμορραγία
Αιμορραγικές διαταραχές, όπως εκχυμώσεις, πορφύρα και άλλα αιμορραγικά επεισόδια, όπως αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα ή γυναικολογική αιμορραγία έχουν αναφερθεί σπάνια με τη χρήση αντικαταθλιπτικών με σεροτονινεργική δράση, συμπεριλαμβανομένης της βορτιοξετίνης. Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)/αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νοραδρεναλίνης (SNRIs) (SSRIs/SNRIs) ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας μετά τον τοκετό και ο κίνδυνος αυτός θα μπορούσε δυνητικά να ισχύσει και για τη βορτιοξετίνη (βλ. παράγραφο 4.6).
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά και/ή φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων [π.χ., άτυπα αντιψυχωσικά και φαινοθειαζίνες, τα περισσότερα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA)] (βλ. παράγραφο 4.5) και σε ασθενείς με γνωστές αιμορραγικές διαθέσεις/διαταραχές.
Υπονατριαιμία
Υπονατριαιμία, πιθανότατα εξαιτίας της απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH), έχει αναφερθεί σπάνια με τη χρήση αντικαταθλιπτικών με σεροτονινεργική δράση (SSRI, SNRI). Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, όπως οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ή οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συγχρόνως φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπονατριαιμία.
Το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με τη βορτιοξετίνη θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με συμπτωματική υπονατριαιμία και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη ιατρική παρέμβαση.
Γλαύκωμα
Έχει αναφερθεί μυδρίαση σε σχέση με τη χρήση αντικαταθλιπτικών, συμπεριλαμβανομένης της βορτιοξετίνης. Αυτή η μυδριατική δράση έχει τη δυνατότητα να περιορίσει τη γωνία του οφθαλμού με αποτέλεσμα την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση και το γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Συνιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της βορτιοξετίνης σε ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή σε άτομα που διατρέχουν κίνδυνο για οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
Ηλικιωμένοι
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της βορτιοξετίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών με δόσεις υψηλότερες από 10 mg βορτιοξετίνης άπαξ ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεδομένου ότι τα άτομα με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία είναι ευάλωτα και δεδομένου ότι είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βορτιοξετίνης σε αυτούς τους υποπληθυσμούς, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση αυτών των ασθενών. (βλ. παράγραφο 5.2).
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Η βορτιοξετίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ, κυρίως μέσω οξείδωσης που καταλύεται από το CYP2D6 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP3A4/5 και CYP2C9 (βλ. παράγραφο 5.2).
Ενδεχόμενο επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη βορτιοξετίνη
Μη αναστρέψιμοι μη εκλεκτικοί αναστολείς της MAO
Λόγω του κινδύνου εκδήλωσης συνδρόμου σεροτονίνης, η βορτιοξετίνη αντενδείκνυται σε οποιοδήποτε συνδυασμό με μη αναστρέψιμους μη εκλεκτικούς αναστολείς της MAO. Η χορήγηση της βορτιοξετίνης δεν θα πρέπει να ξεκινά για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με έναν μη αναστρέψιμο μη εκλεκτικό αναστολέα της MAO. Η χορήγηση της βορτιοξετίνης θα πρέπει να έχει διακοπεί τουλάχιστον 14 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με έναν μη αναστρέψιμο μη εκλεκτικό αναστολέα της MAO (βλ. παράγραφο 4.3).
Αναστρέψιμοι εκλεκτικοί αναστολείς της MAO-A (μοκλοβεμίδη)
Αντενδείκνυται ο συνδυασμός της βορτιοξετίνης με αναστρέψιμους και εκλεκτικούς αναστολείς της MAO-A, όπως η μοκλοβεμίδη (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναστρέψιμοι, μη εκλεκτικοί αναστολείς της MAO (λινεζολίδη)
Ο συνδυασμός της βορτιοξετίνης με έναν ασθενή αναστρέψιμο και μη εκλεκτικό αναστολέα της MAO, όπως το αντιβιοτικό λινεζολίδη, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.4).
Μη αναστρέψιμος, εκλεκτικός αναστολέας της MAO-B (σελεγιλίνη, ρασαγιλίνη)
Παρά το γεγονός ότι ο αναμενόμενος κίνδυνος εμφάνισης συνδρόμου σεροτονίνης είναι χαμηλότερος με τους εκλεκτικούς αναστολείς της MAO-B από ότι με τους αναστολείς της MAO-A, ο συνδυασμός της βορτιοξετίνης με μη αναστρέψιμους αναστολείς της MAO-B, όπως η σελεγιλίνη ή η ρασαγιλίνη, θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση για εμφάνιση συνδρόμου σεροτονίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα
Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με σεροτονινεργική δράση π.χ. οπιοειδών (συμπεριλαμβανομένης της τραμαδόλης) και τριπτανών (συμπεριλαμβανομένης της σουματριπτάνης) μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο σεροτονίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Υπερικόν το διάτρητον (St.John´s wort)
Η ταυτόχρονη χρήση αντικαταθλιπτικών με σεροτονινεργική δράση και φυτικών σκευασμάτων που περιέχουν υπερικόν το διάτρητον (Hypericum perforatum) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου σεροτονίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τον ουδό εμφάνισης των επιληπτικών κρίσεων
Τα αντικαταθλιπτικά με σεροτονινεργική δράση μπορεί να μειώσουν τον ουδό εμφάνισης των επιληπτικών κρίσεων. Συνιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορούν να μειώσουν τον ουδό εμφάνισης των επιληπτικών κρίσεων [(π.χ., αντικαταθλιπτικά (τρικυκλικά, SSRI και SNRI), νευροληπτικά (φαινοθειαζίνες, θειοξανθίνες και βουτυροφαινόνες), μεφλοκίνη, βουπροπιόνη, τραμαδόλη)] (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT)
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με ταυτόχρονη χορήγηση βορτιοξετίνης και ECT και, ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή.
Αναστολείς CYP2D6
Η έκθεση στη βορτιοξετίνη αυξήθηκε κατά 2,3 φορές για την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) κατά την ταυτόχρονη χορήγηση βορτιοξετίνης 10 mg/ημέρα με βουπροπιόνη (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2D6 150 mg δις ημερησίως) για 14 ημέρες σε υγιή άτομα. Η συγχορήγηση οδήγησε σε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων όταν η βουπροπιόνη προστέθηκε σε βορτιοξετίνη από ότι όταν η βορτιοξετίνη προστέθηκε σε βουπροπιόνη. Ανάλογα με την ανταπόκριση κάθε ασθενούς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης της βορτιοξετίνης εάν στη θεραπεία με βορτιοξετίνη προστεθεί ισχυρός αναστολέας του CYP2D6 (π.χ., βουπροπιόνη, κινιδίνη, φλουοξετίνη, παροξετίνη) (βλ. παράγραφο 4.2).
Αναστολείς CYP3A4 και CYP2C9, και αναστολείς CYP2C19
Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της βορτιοξετίνης μετά από 6 ημέρες θεραπείας με κετοκοναζόλη 400 mg/ημέρα (αναστολέας του CYP3A4/5 και της P-γλυκοπρωτεΐνης) ή μετά από 6 ημέρες θεραπείας με φλουκοναζόλη 200 mg/ημέρα (αναστολέας των CYP2C9, CYP2C19, και CYP3A4/5) σε υγιή άτομα, παρατηρήθηκε αύξηση της AUC της βορτιοξετίνης κατά 1,3 και 1,5 φορές, αντίστοιχα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Δεν παρατηρήθηκε ανασταλτική δράση της εφάπαξ δόσης ομεπραζόλης 40 mg (αναστολέας του CYP2C19) στη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων της βορτιοξετίνης σε υγιή άτομα.
Αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6
Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (όπως η ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, κονιβαπτάνη και πολλοί από τους αναστολείς της HIV πρωτεάσης) και αναστολέων του CYP2C9 (όπως η φλουκοναζόλη και η αμιοδαρόνη) με πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6 (βλέπε παράγραφο 5.2) δεν έχει διερευνηθεί ειδικά, αλλά αναμένεται ότι θα οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στη βορτιοξετίνη σε αυτούς τους ασθενείς, σε σύγκριση με την μέτρια επίδραση που περιγράφεται παραπάνω. Ανάλογα με την ανταπόκριση κάθε ασθενούς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης της βορτιοξετίνης εάν ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 ή CYP2C9 συγχορηγηθεί σε ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6.
Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450
Κατά τη συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης βορτιοξετίνης 20 mg μετά από 10 ημέρες θεραπείας με ριφαμπικίνη 600 mg/ημέρα (ευρέως φάσματος επαγωγέας των ισοενζύμων του CYP) σε υγιή άτομα, παρατηρήθηκε μείωση της AUC της βορτιοξετίνης κατά 72%. Ανάλογα με την ανταπόκριση κάθε ασθενούς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης εάν στη θεραπεία με βορτιοξετίνη προστεθεί ένας ευρέως φάσματος επαγωγέας του κυτοχρώματος P450 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη) (βλ. παράγραφο 4.2).
Οινόπνευμα
Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη φαρμακοκινητική της βορτιοξετίνης ή της αιθανόλης και, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές εκπτώσεις, της νοητικής λειτουργίας κατά τη συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης βορτιοξετίνης 20 mg ή 40 mg με μια εφάπαξ δόση αιθανόλης (0,6 g/kg) σε υγιή άτομα. Ωστόσο, η κατανάλωση οινοπνεύματος δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια θεραπείας με αντικαταθλιπτικά.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ
Δεν παρατηρήθηκε επίδραση των πολλαπλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος 150 mg/ημέρα στη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων της βορτιοξετίνης σε υγιή άτομα.
Ενδεχόμενο επίδρασης της βορτιοξετίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, στον INR, την προθρομβίνη ή στις τιμές R-/S-βαρφαρίνης στο πλάσμα μετά από συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων βορτιοξετίνης με σταθερές δόσεις βαρφαρίνης σε υγιή άτομα. Επίσης, δεν παρατηρήθηκε σημαντική ανασταλτική επίδραση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων ή τη φαρμακοκινητική του ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή του σαλικυλικού οξέος κατά τη συγχορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος 150 mg/ημέρα μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων βορτιοξετίνης σε υγιή άτομα. Ωστόσο, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η βορτιοξετίνη συνδυάζεται με από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά ή αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα ή φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση από τον πόνο (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) ή NSAID), λόγω του ενδεχομένως αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας που αποδίδεται σε φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.4).
Υποστρώματα του κυτοχρώματος P450
In vitro, η βορτιοξετίνη δεν επέδειξε καμία σημαντική δυνατότητα αναστολής ή επαγωγής των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (βλ. παράγραφο 5.2).
Μετά από πολλαπλές δόσεις βορτιοξετίνης, δεν παρατηρήθηκε ανασταλτική δράση σε υγιή άτομα στα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, CYP2C19 (ομεπραζόλη, διαζεπάμη), CYP3A4/5 (αιθινυλοιστραδιόλη, μιδαζολάμη), CYP2Β6 (βουπροπιόνη), CYP2C9 (τολβουταμίδη, S-βαρφαρίνη), CYP1A2 (καφεΐνη) ή CYP2D6 (δεξτρομεθορφάνη).
Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική έκπτωση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, της νοητικής λειτουργίας για τη βορτιοξετίνη μετά από συγχορήγηση με μια εφάπαξ δόση διαζεπάμης 10 mg. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στα επίπεδα των ορμονών του φύλου μετά από συγχορήγηση της βορτιοξετίνης με από του στόματος λαμβανόμενο αντισυλληπτικό (αιθινυλοιστραδιόλη 30 µg/ λεβονοργεστρέλη 150 µg).
Λίθιο, τρυπτοφάνη
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση κατά τη διάρκεια έκθεσης σε λίθιο σε σταθερή κατάσταση μετά από συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων βορτιοξετίνης σε υγιή άτομα. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ενίσχυσης των επιδράσεων κατά την χορήγηση αντικαταθλιπτικών με σεροτονινεργική δράση μαζί με λίθιο ή τρυπτοφάνη, ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση της βορτιοξετίνης με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Αλληλεπίδραση με εξετάσεις ανίχνευσης φαρμακευτικών ουσιών στα ούρα
Έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε ενζυμικούς ανοσοπροσδιορισμούς ούρων για την ανίχνευση μεθαδόνης σε ασθενείς που έχουν λάβει βορτιοξετίνη. Απαιτείται προσοχή κατά την ερμηνεία των θετικών αποτελεσμάτων από εξετάσεις ανίχνευσης φαρμακευτικών ουσιών στα ούρα και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η επιβεβαίωση με εναλλακτική αναλυτική τεχνική (π.χ. χρωματογραφικές μεθόδους).
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βορτιοξετίνης σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Τα ακόλουθα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν στο νεογνό μετά από τη χρήση σεροτονινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων από τη μητέρα στα τελευταία στάδια της κύησης: αναπνευστική δυσχέρεια, κυάνωση, άπνοια, επιληπτικές κρίσεις, διακύμανση της θερμοκρασίας, δυσκολία στη σίτιση, έμετος, υπογλυκαιμία, υπερτονία, υποτονία, υπεραντανακλαστικότητα, τρόμος, εκνευρισμός, ευερεθιστότητα, λήθαργος, συνεχές κλάμα, υπνηλία και δυσκολία στον ύπνο. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να οφείλονται είτε σε επιδράσεις λόγω διακοπής της θεραπείας ή σε υπερβολική σεροτονινεργική δράση. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, τέτοιες επιπλοκές ξεκίνησαν αμέσως ή συντόμως μετά (<24 ώρες) τον τοκετό.
Επιδημιολογικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η χρήση SSRI στην κύηση, ιδιαίτερα κατά τα όψιμα στάδια της κύησης, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμμένουσας πνευμονικής υπέρτασης στο νεογνό (PPHN).
Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, η συσχέτιση της PPHN με τη θεραπεία με βορτιοξετίνη, δεν είναι δυνατόν να αποκλειστεί αυτός ο δυνητικός κίνδυνος λαμβάνοντας υπόψη το σχετιζόμενο μηχανισμό δράσης (αύξηση των συγκεντρώσεων της σεροτονίνης).
Η βορτιοξετίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη είναι σαφώς σημαντικότερα από τον δυνητικό κίνδυνο στο έμβρυο.
Μετά από έκθεση σε SSRI ή SNRI κατά τη διάρκεια του τελευταίου μήνα πριν από τον τοκετό, τα δεδομένα παρατήρησης απέδειξαν αυξημένο κίνδυνο (μικρότερο από το διπλάσιο) αιμορραγίας μετά τον τοκετό. Παρά το γεγονός ότι καμία μελέτη δεν έχει διερευνήσει τον συσχετισμό μεταξύ της θεραπείας με βορτιοξετίνη και της αιμορραγίας μετά τον τοκετό, ο δυνητικός κίνδυνος είναι υπαρκτός, λαμβανομένου υπόψη του σχετικού μηχανισμού δράσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της βορτιοξετίνης/των μεταβολιτών της βορτιοξετίνης στο γάλα. Αναμένεται ότι η βορτιοξετίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).
Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με βορτιοξετίνη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Μελέτες γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους δεν έδειξαν επίδραση της βορτιοξετίνης στη γονιμότητα, στην ποιότητα του σπέρματος ή στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Αναφορές περιπτώσεων σε ανθρώπους με φαρμακευτικά προϊόντα από τη σχετική φαρμακολογική κατηγορία των αντικαταθλιπτικών (SSRI) έχουν δείξει επίδραση στην ποιότητα του σπέρματος που είναι αναστρέψιμη. Μέχρι σήμερα δεν έχουν παρατηρηθεί επιπτώσεις στην ανθρώπινη γονιμότητα.
ν
Η βορτιοξετίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, καθώς έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων, ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας με βορτιοξετίνη ή κατά την αλλαγή της δόσης.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ναυτία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές
(≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Ο κατάλογος βασίζεται στις πληροφορίες από τις κλινικές δοκιμές και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά.
| ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΟΡΓΑΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ | ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ | ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Μη γνωστές* | Αναφυλακτική αντίδραση |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Μη γνωστές* | Υπερπρολακτιναιμία, σε ορισμένες περιπτώσεις σχετιζόμενες με γαλακτόρροια |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μη γνωστές * | Υπονατριαιμία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Ανώμαλα όνειρα |
| Μη γνωστές * | Αϋπνία | |
| Μη γνωστές * | Διέγερση, επιθετικότητα (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Ζάλη |
| Όχι συχνές | Τρόμος | |
| Μη γνωστές* | Σύνδρομο Σεροτονίνης, Κεφαλαλγία, Ακαθησία, Βρουξισμός,Τρυγμός,Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όχι συχνές | Θάμβος όρασης |
| Σπάνιες | Μυδρίαση (η οποία ενδέχεται να οδηγήσει σε οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας – βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Αγγειακές διαταραχές | Όχι συχνές | Έξαψη |
| Μη γνωστές* | Αιμορραγία (περιλαμβάνει μωλωπισμό, εκχύμωση, επίσταξη, γαστρεντερική ή κολπική αιμορραγία) | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Ναυτία |
| Συχνές | Διάρροια, Δυσκοιλιότητα, Έμετος, Δυσπεψία | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Κνησμός, συμπεριλαμβανομένου του γενικευμένου κνησμού Υπερίδρωση |
| Όχι συχνές | Νυκτερινοί ίδρωτες | |
| Μη γνωστές* | Αγγειοοίδημα, Κνίδωση, Εξάνθημα | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Μη γνωστές* | Σύνδρομο διακοπής |
* Βάσει περιστατικών μετά την κυκλοφορία Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ναυτία
Η ναυτία ήταν συνήθως ήπια ή μέτρια και εμφανίστηκε εντός των πρώτων δύο εβδομάδων της θεραπείας. Οι αντιδράσεις ήταν συνήθως παροδικές και σε γενικές γραμμές δεν οδήγησαν σε διακοπή
της θεραπείας. Ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό, όπως ναυτία, παρουσιάστηκαν πιο συχνά στις γυναίκες από ό,τι στους άντρες.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Για δόσεις βορτιοξετίνης ≥10 mg άπαξ ημερησίως, το ποσοστό απόσυρσης από τις μελέτες ήταν υψηλότερο σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών.
Για δόσεις βορτιοξετίνης 20 mg άπαξ ημερησίως, η συχνότητα εμφάνισης ναυτίας και δυσκοιλιότητας ήταν υψηλότερη στους ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (42% και 15%, αντίστοιχα) από ότι στους ασθενείς ηλικίας <65 ετών (27% και 4%, αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 4.4).
Σεξουαλική δυσλειτουργία
Σε κλινικές μελέτες, η σεξουαλική δυσλειτουργία αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Σεξουαλικής Εμπειρίας Arizona (ASEX). Δόσεις των 5 έως 15 mg δεν επέδειξαν διαφορά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η δόση βορτιοξετίνης των 20 mg σχετίστηκε με αύξηση της σεξουαλικής δυσλειτουργίας (TESD) (βλ. παράγραφο 5.1). Μετά την κυκλοφορία στην αγορά, αναφέρθηκαν επίσης περιπτώσεις σεξουαλικής δυσλειτουργίας με δόσεις βορτιοξετίνης μικρότερες των 20 mg.
Επίδραση της κατηγορίας
Επιδημιολογικές μελέτες, που διεξάγονται κυρίως σε ασθενείς ηλικίας 50 ετών και άνω, δείχνουν αυξημένο κίνδυνο οστικών καταγμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν από τις σχετικές φαρμακολογικές κατηγορίες των αντικαταθλιπτικών (SSRI ή TCA). Ο μηχανισμός στον οποίο οφείλεται αυτός ο κίνδυνος δεν είναι γνωστός, όπως δεν είναι γνωστό κατά πόσο αυτός ο κίνδυνος είναι επίσης σχετικός με την βορτιοξετίνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε δύο διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, 304 συνολικά παιδιά ηλικίας 7 έως 11 ετών και 308 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD) έλαβαν αντίστοιχα θεραπεία με βορτιοξετίνη. Γενικά, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της βορτιοξετίνης σε παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, με εξαίρεση την εμφάνιση περισσότερων περιστατικών σχετιζόμενων με κοιλιακό άλγος και αυτοκτονικού ιδεασμού κυρίως στους εφήβους από ό,τι στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1).
Πραγματοποιήθηκαν δύο μακροχρόνιες ανοιχτές μελέτες επέκτασης με δόσεις βορτιοξετίνης
5 έως 20 mg/ημέρα και με διάρκεια θεραπείας 6 μηνών (N=662) και 18 μηνών (N=94), αντίστοιχα. Γενικά, το προφίλ ασφάλειας και ανοχής της βορτιοξετίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό μετά από μακροχρόνια χρήση ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε μετά από βραχυχρόνια χρήση.
Συμπτώματα κατά τη διακοπή της θεραπείας με βορτιοξετίνη
Στις κλινικές μελέτες, τα συμπτώματα διακοπής αξιολογήθηκαν συστηματικά μετά από αιφνίδια διακοπή της θεραπείας με βορτιοξετίνη. Δεν υπήρξε καμία κλινικά σημαντική διαφορά με το εικονικό φάρμακο ως προς τη συχνότητα εμφάνισης ή τη φύση των συμπτωμάτων διακοπής μετά τη θεραπεία με βορτιοξετίνη (βλ. παράγραφο 5 1). Μετά την κυκλοφορία στην αγορά, αναφέρθηκαν περιπτώσεις που περιγράφουν συμπτώματα διακοπής τα οποία συμπεριελάμβαναν συμπτώματα, όπως ζάλη, κεφαλαλγία, αισθητηριακές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένης της παραισθησίας, αίσθηση ηλεκτροπληξίας), διαταραχές ύπνου (συμπεριλαμβανομένης της αϋπνίας), ναυτία ή/και έμετο, άγχος, ευερεθιστότητα, διέγερση, κόπωση και τρόμο. Τα συμπτώματα αυτά είναι πιθανόν να εμφανιστούν εντός της πρώτης εβδομάδας από τη διακοπή της βορτιοξετίνης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr
Συμπτώματα
Η λήψη βορτιοξετίνης στις κλινικές δοκιμές στο δοσολογικό εύρος των 40 mg έως 75 mg έχει προκαλέσει επιδείνωση των παρακάτω ανεπιθύμητων ενεργειών: ναυτία, ζάλη θέσης, διάρροια, κοιλιακή δυσφορία, κνησμός γενικευμένος, υπνηλία και έξαψη.
Η εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά αφορά κυρίως υπερδοσολογίες της βορτιοξετίνης έως 80 mg. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, αναφέρθηκε απουσία συμπτωμάτων ή ήπια συμπτώματα. Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν ναυτία και έμετος.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με υπερδοσολογίες της βορτιοξετίνης άνω των 80 mg. Μετά από δοσολογίες που υπερβαίνουν κατά αρκετές φορές το θεραπευτικό δοσολογικό εύρος, έχουν αναφερθεί συμβάντα επιληπτικών κρίσεων και συνδρόμου σεροτονίνης.
Διαχείριση
Η διαχείριση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει αντιμετώπιση των κλινικών συμπτωμάτων και σχετική παρακολούθηση. Συνιστάται ιατρική παρακολούθηση σε εξειδικευμένο περιβάλλον.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VARESTA 10MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά; Άλλα αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AX26
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της βορτιοξετίνης θεωρείται ότι σχετίζεται με την άμεση ρύθμιση της σεροτονινεργικής δραστηριότητας του υποδοχέα και αναστολή του μεταφορέα της σεροτονίνης
(5- HT). Μη κλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η βορτιοξετίνη είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT3, 5-HT7, και 5-HT1D, μερικός αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1B, αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1A και αναστολέας του μεταφορέα της 5-HT, που οδηγεί σε ρύθμιση της νευροδιαβίβασης σε αρκετά συστήματα, συμπεριλαμβανομένων κατά κύριο λόγο των συστημάτων της σεροτονίνης αλλά πιθανότατα επίσης και της νορεπινεφρίνης, της ντοπαμίνης, της ισταμίνης, της ακετυλοχολίνης, του GABA και του γλουταμικού. Αυτή η πολυτροπική δράση θεωρείται ότι ευθύνεται για την ομοιάζουσα με αντικαταθλιπτική και αγχολυτική δράση και τη βελτίωση της νοητικής λειτουργίας, της μάθησης και της μνήμης που παρατηρήθηκε με τη βορτιοξετίνη σε μελέτες σε ζώα. Ωστόσο, η ακριβής συνεισφορά των επιμέρους στόχων στο παρατηρούμενο φαρμακοδυναμικό προφίλ δεν έχει αποσαφηνιστεί και θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή ώστε τα αποτελέσματα που προέρχονται από μελέτες σε ζώα να μην χρησιμοποιούνται κατά συμπερασμό στον άνθρωπο.
Στον άνθρωπο, έχουν διεξαχθεί δύο μελέτες με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν συνδέτες μεταφορέων της 5-HT (11C-MADAM ή 11C-DASB) προκειμένου να προσδιοριστεί ποσοτικά το ποσοστό κατάληψης των μεταφορέων της 5-HT στον εγκέφαλο για διάφορα επίπεδα δόσεων. Το μέσο ποσοστό κατάληψης των μεταφορέων της 5-HT στους πυρήνες raphe ήταν περίπου 50% στα 5 mg/ημέρα, 65% στα 10 mg/ημέρα και αυξήθηκε πάνω από τα 80% στα 20 mg/ημέρα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βορτιοξετίνης έχουν μελετηθεί σε ένα κλινικό πρόγραμμα, στο οποίο συμπεριλήφθηκαν περισσότεροι από 6.700 ασθενείς, από τους οποίους περισσότεροι από 3.700 έλαβαν θεραπεία με βορτιοξετίνη σε βραχυχρόνιες (διάρκειας ≤12 εβδομάδων) μελέτες για την αντιμετώπιση μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD). Έχουν διεξαχθεί δώδεκα διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες σταθερής δόσης διάρκειας 6/8 εβδομάδων για τη διερεύνηση της βραχυχρόνιας αποτελεσματικότητας της βορτιοξετίνης στη MDD σε ενήλικες
(συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων). Η αποτελεσματικότητα της βορτιοξετίνης καταδείχθηκε τουλάχιστον σε μια δοσολογική ομάδα στις 9 από τις 12 μελέτες, παρουσιάζοντας διαφορά τουλάχιστον 2 βαθμών σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας Αξιολόγησης της Κατάθλιψης των Montgomery και Åsberg (MADRS) ή της Κλίμακας Αξιολόγησης της Κατάθλιψης του Hamilton 24 στοιχείων (HAM-D24). Αυτό αποδείχθηκε ότι έχει κλινική συσχέτιση όπως αποδείχθηκε από τα ποσοστά των ανταποκρινόμενων ασθενών και των ασθενών με υποτροπή, καθώς και από τη βελτίωση της βαθμολογίας στην Κλίμακα Σφαιρικής Κλινικής Εντύπωσης – Γενική Βελτίωση (CGI-I). Η αποτελεσματικότητα της βορτιοξετίνης αυξήθηκε με αύξηση της δόσης.
Η επίδραση στις μεμονωμένες μελέτες υποστηρίχθηκε από την μετα-ανάλυση (MMRM) της μέσης μεταβολής από την αρχική τιμή στην συνολική βαθμολογία MADRS κατά την Εβδομάδα 6/8 στις βραχυπρόθεσμες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες. Στην μετα-ανάλυση, η συνολική μέση διαφορά με το εικονικό φάρμακο σε όλες τις δοκιμές ήταν στατιστικά σημαντική:
- 2.3 μονάδες (p = 0,007), -3,6 μονάδες (p <0.001), και -4.6 μονάδες (p <0.001) για τις ημερήσιες δόσεις των 5, 10, και 20 mg / ημέρα αντίστοιχα. Η δόση των 15 mg / ημέρα δεν διαχωρίζεται από το εικονικό φάρμακο στην μετα-ανάλυση, αλλά η μέση διαφορά με το εικονικό φάρμακο ήταν -
2.6 μονάδες. Η αποτελεσματικότητα της βορτιοξετίνης υποστηρίζεται από την συγκεντρωτική ανάλυση ανταπόκρισης, στην οποία η αναλογία των ανταποκρινόμενων κυμαίνονταν από 46% έως 49% για τη βορτιοξετίνη έναντι του 34% για το εικονικό φάρμακο (ρ <0,01, ανάλυση NRI).
Επιπλέον, η βορτιοξετίνη, στο δοσολογικό εύρος των 5-20 mg/ημέρα, επέδειξε αποτελεσματικότητα στο ευρύ φάσμα των καταθλιπτικών συμπτωμάτων (όπως αξιολογούνται βάσει της βελτίωσης σε όλες τις βαθμολογίες MADRS μονού στοιχείου).
Η αποτελεσματικότητα της βορτιοξετίνης 10 ή 20 mg/ημέρα αποδείχθηκε περαιτέρω σε μια 12 - εβδομάδων, διπλή-τυφλή μεταβαλλόμενης δόσης, συγκριτική μελέτη με την αγομελατίνη
25 ή 50 mg / ημέρα σε ασθενείς με MDD. Η βορτιοξετίνη ήταν στατιστικά σημαντικά καλύτερη από την αγομελατίνη, όπως μετρήθηκε με βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS και υποστηρίχτηκε από την κλινική σημασία, που φάνηκε από τα ποσοστά όσων ανταποκρίθηκαν και παρέμειναν και από την βελτίωση της CGI-I.
Διατήρηση
Η διατήρηση της αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας καταδείχθηκε σε μία μελέτη πρόληψης της υποτροπής. Ασθενείς που βρίσκονταν σε ύφεση έπειτα από μία αρχική ανοικτή περίοδο θεραπείας με βορτιοξετίνη διάρκειας 12 εβδομάδων, τυχαιοποιήθηκαν σε βορτιοξετίνη 5 ή 10 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν ως προς τις υποτροπές κατά τη διάρκεια μίας διπλής τυφλής περιόδου διάρκειας τουλάχιστον 24 εβδομάδων (24 έως 64 εβδομάδες). Η βορτιοξετίνη ήταν ανώτερη (p=0,004) του εικονικού φαρμάκου ως προς το κύριο μέτρο έκβασης, που ήταν το χρονικό διάστημα έως την υποτροπή της MDD, με σχετικό κίνδυνο 2,0, δηλαδή ο κίνδυνος υποτροπής ήταν δύο φορές υψηλότερος στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε σχέση με την ομάδα της βορτιοξετίνης.
Ηλικιωμένοι
Στη διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη σταθερής δόσης, διάρκειας 8 εβδομάδων, σε ηλικιωμένους ασθενείς με κατάθλιψη (ηλικίας ≥65 ετών, n=452, 156 από αυτούς ήταν σε βορτιοξετίνη), η βορτιοξετίνη 5 mg/ημέρα ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου όπως μετρήθηκε από τη βελτίωση στις συνολικές βαθμολογίες των MADRS και HAM-D24. Η επίδραση που παρατηρήθηκε με τη βορτιοξετίνη ήταν 4,7 βαθμοί διαφορά με το εικονικό φάρμακο στη συνολική βαθμολογία MADRS την Εβδομάδα 8 (ανάλυση MMRM).
Ασθενείς με σοβαρή κατάθλιψη ή με κατάθλιψη και υψηλά επίπεδα συμπτωμάτων άγχους
Σε ασθενείς με σοβαρή κατάθλιψη (αρχική συνολική βαθμολογία MADRS ≥30) και σε ασθενείς με κατάθλιψη και υψηλά επίπεδα συμπτωμάτων άγχους (αρχική συνολική βαθμολογία HAM-A ≥20) η βορτιοξετίνη επίσης επέδειξε αποτελεσματικότητα στις βραχυχρόνιες μελέτες σε ενήλικες (η συνολική μέση διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου στην συνολική βαθμολογία MADRS κατά την εβδομάδα 6/8 κυμαινόταν από 2,8 έως 7,3 βαθμούς και από 3,6 έως 7,3 βαθμούς αντίστοιχα, (ανάλυση MMRM)). Στην αποκλειστική μελέτη σε ηλικιωμένους η βορτιοξετίνη ήταν επίσης
αποτελεσματική σε αυτούς τους ασθενείς.
Η διατήρηση της αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας καταδείχθηκε επίσης σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών στη μακροχρόνια μελέτη πρόληψης της υποτροπής.
Επιδράσεις της βορτιοξετίνης στις βαθμολογίες της Δοκιμασίας Αντικατάστασης Ψηφίων-Συμβόλων (DSST), της Αξιολόγησης των Δεξιοτήτων βάσει Επίδοσης του Πανεπιστημίου του Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνιας (UPSA) (αντικειμενικές μετρήσεις) και του Ερωτηματολογίου Αντιληπτών Ελλειμμάτων (PDQ) και του Ερωτηματολογίου Γνωστικής και Φυσικής Λειτουργίας (CPFQ) (υποκειμενικές μετρήσεις)
Η αποτελεσματικότητα της βορτιοξετίνης (5-20 mg/ημέρα) σε ασθενείς με MDD έχει διερευνηθεί σε 2 μελέτες ενηλίκων και 1 μελέτη ηλικιωμένων βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο.
Η βορτιοξετίνη είχε μία στατιστικά σημαντική επίδραση έναντι του εικονικού φαρμάκου στη Δοκιμασία Αντικατάστασης Ψηφίων-Συμβόλων (DSST) που κυμαίνονταν από Δ = 1,75 (p = 0,019) έως 4,26 (p <0,0001) στις 2 μελέτες σε ενήλικες και Δ = 2,79 (p = 0,023) στη μελέτη στους ηλικιωμένους. Στη μετα-ανάλυση (ANCOVA, LOCF) της μέσης μεταβολής από την αρχική τιμή του αριθμού των σωστών συμβόλων στη DSST και στις 3 μελέτες, η βορτιοξετίνη διαχωρίστηκε από το εικονικό φάρμακο (p<0,05) με ένα τυποποιημένο μέγεθος επίδρασης 0,35. Κατά την προσαρμογή για τη μεταβολή στην κλίμακα MADRS, η συνολική βαθμολογία στη μετα-ανάλυση των ίδιων μελετών έδειξε ότι η βορτιοξετίνη διαχωρίστηκε από το εικονικό φάρμακο (p<0,05) με ένα τυποποιημένο μέγεθος επίδρασης 0,24.
Μία μελέτη αξιολόγησε την επίδραση της βορτιοξετίνης στη λειτουργική ικανότητα με τη χρήση της Αξιολόγησης των Δεξιοτήτων βάσει Επίδοσης του Πανεπιστημίου του Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνιας (UPSA). Η βορτιοξετίνη διαχωρίστηκε στατιστικά από το εικονικό φάρμακο με αποτελέσματα
8,0 βαθμών για τη βορτιοξετίνη έναντι 5,1 βαθμών για το εικονικό φάρμακο (p=0,0003).
Σε μία μελέτη, η βορτιοξετίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στις υποκειμενικές μετρήσεις, όπου αξιολογήθηκε με τη χρήση του Ερωτηματολογίου Αντιληπτών Ελλειμμάτων με αποτελέσματα - 14,6 για τη βορτιοξετίνη και -10,5 για το εικονικό φάρμακο (p=0,002). H βορτιοξετίνη δεν διαχωρίστηκε από το εικονικό φάρμακο στις υποκειμενικές μετρήσεις όταν αξιολογήθηκε με τη χρήση του Ερωτηματολογίου Γνωστικής και Φυσικής Λειτουργίας με αποτελέσματα -8,1 για τη βορτιοξετίνη έναντι -6,9 για το εικονικό φάρμακο (p=0,086).
Ανοχή και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η ανοχή της βορτιοξετίνης έχουν τεκμηριωθεί σε βραχυχρόνιες και μακροχρόνιες μελέτες στο δοσολογικό εύρος από 5 έως 20 mg/ημέρα. Για πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, βλ. παράγραφο 4.8.
Η βορτιοξετίνη δεν αύξησε την επίπτωση της αϋπνίας ή της υπνηλίας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Σε βραχυχρόνιες και μακροχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, αξιολογήθηκαν συστηματικά τα συμπτώματα που οφείλονται σε διακοπή της θεραπείας μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με βορτιοξετίνη. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά με το εικονικό φάρμακο ως προς τη συχνότητα εμφάνισης ή τη φύση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε διακοπή της θεραπείας μετά από βραχυχρόνια (διάρκειας 6-12 εβδομάδων) ή μακροχρόνια (διάρκειας 24-64 εβδομάδων) θεραπεία με βορτιοξετίνη.
Η συχνότητα εμφάνισης σχετιζόμενων με τη σεξουαλική λειτουργικότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς ήταν χαμηλή και παρόμοια με το εικονικό φάρμακο στις βραχυχρόνιες και μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με τη βορτιοξετίνη. Σε μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε η Κλίμακα Σεξουαλικής Εμπειρίας Arizona (ASEX), η συχνότητα εμφάνισης οφειλόμενης στη θεραπεία σεξουαλικής δυσλειτουργίας (TESD) και η συνολική βαθμολογία ASEX δεν έδειξαν κλινικά σημαντική διαφορά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τα συμπτώματα σεξουαλικής δυσλειτουργίας στις δόσεις των 5 έως 15 mg/ημέρα της βορτιοξετίνης. Για τη δόση των 20 mg/ημέρα, παρατηρήθηκε αύξηση στη TESD σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (διαφορά επίπτωσης 14,2%, 95%CI [1,4, 27,0]).
Η επίδραση της βορτιοξετίνης στη σεξουαλική λειτουργία αξιολογήθηκε περαιτέρω με μια διπλή τυφλή, μεταβαλλόμενης δόσης, συγκριτική μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων (n=424) έναντι της εσιταλοπράμης σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με SSRI (σιταλοπράμη, παροξετίνη ή σερτραλίνη) για τουλάχιστον 6 εβδομάδες, με χαμηλού επιπέδου συμπτώματα κατάθλιψης (γραμμή βάσης CGI-S ≤ 3) και TESD που είχε προκληθεί από την προηγούμενη θεραπεία με SSRI. H βορτιοξετίνη 10-20 mg/ημέρα είχε στατιστικά μικρότερη TESD από την εσιταλοπράμη 10-20 mg/ημέρα, όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή στη συνολική βαθμολογία του CSFQ-14 (2,2 βαθμοί, p=0,013) την Εβδομάδα 8. Η αναλογία των ανταποκρινόμενων ασθενών δεν διέφερε σημαντικά στην ομάδα της βορτιοξετίνης (162 (74,7%)) σε σύγκριση με την ομάδα της εσιταλοπράμης (137 (66,2%)) την Εβδομάδα 8 (Ή 1,5 p=0,057). Η αντικαταθλιπτική επίδραση διατηρήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας.
Η βορτιοξετίνη δεν είχε καμία επίδραση στο σωματικό βάρος, στον καρδιακό ρυθμό ή στην αρτηριακή πίεση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε βραχυχρόνιες και μακροχρόνιες κλινικές μελέτες.
Σε κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στις αξιολογήσεις που αφορούν την ηπατική ή νεφρική λειτουργία.
Η βορτιοξετίνη δεν έχει επιδείξει κλινικά σημαντική επίδραση σε παραμέτρους του ΗΚΓ, συμπεριλαμβανομένων των διαστημάτων QT, QTc, PR και QRS, σε ασθενείς με MDD. Σε μία διεξοδική μελέτη του διαστήματος QTc σε υγιή άτομα σε δόσεις έως 40 mg ημερησίως δεν παρατηρήθηκε δυναμικό παράτασης του διαστήματος QTc.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Πραγματοποιήθηκαν δύο βραχυχρόνιες, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης (βορτιοξετίνη 10 mg/ημέρα και 20 mg/ημέρα), με δραστική ουσία αναφοράς (φλουοξετίνη) μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας: μία σε παιδιά ηλικίας 7 έως 11 ετών με MDD και μία σε εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών με MDD. Οι μελέτες περιελάμβαναν μια μονά- τυφλή περίοδο προετοιμασίας με εικονικό φάρμακο διάρκειας 4 εβδομάδων, με τυποποιημένη ψυχοκοινωνική παρέμβαση (ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στη μελέτη για παιδιά
N=677, μελέτη για εφήβους N=777) και τυχαιοποιήθηκαν μόνο οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην αγωγή κατά την περίοδο προετοιμασίας (μελέτη για παιδιά N=540, μελέτη για εφήβους N=616).
Στη μελέτη για παιδιά ηλικίας 7 έως 11 ετών, η κατά μέσο όρο επίδραση των δύο δόσεων βορτιοξετίνης 10 και 20 mg/ημέρα δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά διαφορετική από το εικονικό φάρμακο με βάση τη συνολική βαθμολογία της Αναθεωρημένης Κλίμακας Κατάταξης της Παιδικής Κατάθλιψης (CDRS-S) την 8η εβδομάδα, ούτε η δραστική ουσία αναφοράς (φλουοξετίνη 20 mg/ημέρα) ούτε οι μεμονωμένες δόσεις βορτιοξετίνης (10 και 20 mg/ημέρα) εμφάνισαν μια ονομαστικά σημαντική διαφορά από το εικονικό φάρμακο. Γενικά, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της βορτιοξετίνης στα παιδιά ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, με εξαίρεση την αναφορά περισσότερων περιστατικών κοιλιακού άλγους στα παιδιά. Η διακοπή εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 2,0% στους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με 20 mg/ημέρα βορτιοξετίνης 1,3% για 10 mg/ημέρα βορτιοξετίνης, 0,7% για εικονικό φάρμακο και καμία διακοπή για φλουοξετίνη. Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις ομάδες θεραπείας με βορτιοξετίνη ήταν ναυτία, κεφαλαλγία, έμετος, ζάλη και κοιλιακό άλγος. Τα περιστατικά ναυτίας, εμετού και κοιλιακού άλγους ήταν περισσότερα στις ομάδες βορτιοξετίνης απ’ ότι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Ο αυτοκτονικός ιδεασμός και η αυτοκτονική συμπεριφορά αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες τόσο κατά τη διάρκεια της μονά τυφλής περιόδου προετοιμασίας διάρκειας 4 εβδομάδων (εικονικό φάρμακο 2/677 [0,3%]) όσο και κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας διάρκειας 8 εβδομάδων (βορτιοξετίνη 10 mg/ημέρα 1/149 [0,7%], εικονικό φάρμακο 1/153 [0,7%]). Επιπλέον, αναφέρθηκαν στο C-SSRS «ακαθόριστες ενεργές αυτοκτονικές σκέψεις» σε 5 ασθενείς κατά την περίοδο θεραπείας 8 εβδομάδων (βορτιοξετίνη 20 mg/ημέρα 1/153 [0,7%], εικονικό φάρμακο 1/153 [0,7%] και φλουοξετίνη 3/82 [3,7%]).Ο αυτοκτονικός ιδεασμός και η αυτοκτονική συμπεριφορά, όπως μετρήθηκαν με την Κλίμακα Κατάταξης της Βαρύτητας της Αυτοκτονίας του Columbia (C-SSRS), ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας.
Στη μελέτη για εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών, με βάση τη συνολική βαθμολογία της Αναθεωρημένης Κλίμακας Κατάταξης της Παιδικής Κατάθλιψης (CDRS-S), ούτε τα 10 mg/ημέρα αλλά ούτε και τα 20 mg/ημέρα βορτιοξετίνης ήταν στατιστικώς σημαντικά ανώτερα από το εικονικό φάρμακο. Η δραστική ουσία αναφοράς (φλουοξετίνη 20 mg/ημέρα) διακρίθηκε στατιστικά από το εικονικό φάρμακο ως προς τη συνολική βαθμολογία της CDRS-S. Γενικά, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της βορτιοξετίνης στους εφήβους ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, με εξαίρεση την αναφορά περισσότερων περιστατικών κοιλιακού άλγους και αυτοκτονικού ιδεασμού στους εφήβους από ότι στους ενήλικες. Η διακοπή εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών (κυρίως λόγω αυτοκτονικού ιδεασμού, ναυτίας και εμετού) ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με 20 mg/ημέρα βορτιοξετίνης (5,6%) σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν 10 mg/ημέρα βορτιοξετίνης, (2,7%), φλουοξετίνη (3,3%) και εικονικό φάρμακο (1,3%). Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις ομάδες θεραπείας με βορτιοξετίνη ήταν ναυτία, έμετος και κεφαλαλγία. Ο αυτοκτονικός ιδεασμός και η αυτοκτονική συμπεριφορά αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες τόσο κατά τη διάρκεια της μονής τυφλής περιόδου προετοιμασίας διάρκειας 4 εβδομάδων (εικονικό φάρμακο 13/777 [1,7%]) όσο και κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας διάρκειας 8 εβδομάδων (βορτιοξετίνη 10 mg/ημέρα 2/147 [1,4%], βορτιοξετίνη 20 mg/ημέρα 6/161 [3,7%], φλουοξετίνη 6/153 [3,9%], εικονικό φάρμακο 0/154 [0%]). Ο αυτοκτονικός ιδεασμός και η αυτοκτονική συμπεριφορά, όπως μετρήθηκαν με την Κλίμακα C-SSRS, ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας.
Η βορτιοξετίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας κάτω των 18 ετών) με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (βλ. παράγραφο 4.2).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει βορτιοξετίνη σε παιδιά ηλικίας κάτω των 7 ετών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η βορτιοξετίνη απορροφάται αργά αλλά καλά ύστερα από χορήγηση από του στόματος και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 7 έως 11 ώρες. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5, 10, ή 20 mg/ημέρα, παρατηρήθηκαν μέσες τιμές Cmax από 9 έως 33 ng/mL. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 75%. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής (Vss) είναι 2.600 L, γεγονός που δείχνει εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή. Η βορτιοξετίνη είναι συνδεδεμένη σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (98 έως 99%) και η σύνδεση φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις της βορτιοξετίνης στο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός
Η βορτιοξετίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ κυρίως μέσω οξείδωσης που καταλύεται από τα CYP2D6 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP3A4/5 και CYP2C9 και επακόλουθης σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ.
Σε μελέτες αλληλεπίδρασης των φαρμάκων δεν παρατηρήθηκε ανασταλτική ή επαγωγική επίδραση της βορτιοξετίνης στα ισοένζυμα του κυτοχρώματος CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ή CYP3A4/5 (βλέπε παράγραφο 4.5). Η βορτιοξετίνη είναι πτωχό υπόστρωμα και αναστολέας της P-gp.
Ο κύριος μεταβολίτης της βορτιοξετίνης είναι φαρμακολογικά ανενεργός.
Αποβολή
Η μέση ημιζωή αποβολής και η από του στόματος κάθαρση είναι 66 ώρες και 33 L/h, αντίστοιχα. Περίπου τα 2/3 των ανενεργών μεταβολιτών της βορτιοξετίνης αποβάλλονται στα ούρα και περίπου
το 1/3 στα κόπρανα. Μόνο αμελητέες ποσότητες της βορτιοξετίνης αποβάλλονται στα κόπρανα. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από περίπου 2 εβδομάδες.
Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική και εξαρτώμενη από το χρόνο στο εύρος δόσης που μελετήθηκε (2,5 έως 60 mg/ημέρα).
Σύμφωνα με το χρόνο ημιζωής, ο δείκτης συσσώρευσης είναι 5 έως 6 βάσει της AUC0-24h μετά από πολλαπλές δόσεις από 5 έως 20 mg/ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας ≥65 ετών, n=20), η έκθεση στη βορτιοξετίνη αυξήθηκε έως 27% (Cmax και AUC) σε σύγκριση με νεαρά υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (ηλικίας ≤45 ετών) μετά από πολλαπλές δόσεις 10 mg/ημέρα. Ως η αρχική δόση σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών θα πρέπει πάντα να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των 5 mg βορτιοξετίνης άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Έπειτα από εφάπαξ δόση βορτιοξετίνης 10 mg, η νεφρική δυσλειτουργία, όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση του τύπου Cockcroft-Gault (μέτρια, ήπια ή σοβαρή, n=8 ανά ομάδα), προκάλεσε μέτριες αυξήσεις της έκθεσης (έως 30%), σε σύγκριση με αντίστοιχες ομάδες από υγιή άτομα. Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, μόνο μία μικρή ποσότητα της δόσης της βορτιοξετίνης χάθηκε κατά την αιμοκάθαρση (οι AUC και Cmax ήταν κατά 13% και 27% χαμηλότερες αντίστοιχα, n=8) μετά από εφάπαξ δόση 10 mg βορτιοξετίνης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βασισμένη στη νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική σε άτομα (Ν = 6-8) με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κριτήρια Child-Pugh A, B ή C, αντίστοιχα) συγκρίθηκε με υγιείς εθελοντές. Οι μεταβολές της AUC ήταν κάτω από 10% χαμηλότερες σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 10% υψηλότερες σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι μεταβολές της Cmax ήταν κάτω από 25% χαμηλότερες σε όλες τις ομάδες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βασισμένη στην ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
CYP2D6 γονότυπος
Η συγκέντρωση της βορτιοξετίνης στο πλάσμα ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερη σε ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό όσον αφορά το CYP2D6 έναντι εκείνης των ασθενών με εκτενή μεταβολισμό. Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4/2C9, με πτωχούς μεταβολίτες του CYP2D6 μπορεί πιθανότατα να προκαλέσει υψηλότερη έκθεση (βλ. παράγραφο 4.5).
Σε αυτούς με πολύ γρήγορο μεταβολισμό όσον αφορά το CYP2D6 η συγκέντρωση στο πλάσμα της βορτιοξετίνης 10 mg / ημέρα ήταν μεταξύ εκείνων που λαμβάνονται σε εκτεταμένο μεταβολισμό σε 5 mg / ημέρα και 10 mg / ημέρα.
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης ανάλογα με την ανταπόκριση κάθε ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της βορτιοξετίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή μετά την από του στόματος χορήγηση 5 έως 20 mg άπαξ ημερησίως χαρακτηρίστηκε με τη χρήση αναλύσεων μοντελοποίησης πληθυσμού βασισμένες σε δεδομένα φαρμακοκινητικής μελέτης (7- 17 έτη) και δύο μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (7-17 έτη). Η φαρμακοκινητική της βορτιοξετίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες
ασθενείς.
