Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LYNXARAM 5MG/TAB
Το Lynxaram ενδείκνυται σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως συμπλήρωμα της δίαιτας και της σωματική άσκησης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου ως:
μονοθεραπεία
-
όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας, ή αντενδείκνυται λόγω νεφρικής δυσλειτουργίας.
θεραπεία συνδυασμού
-
σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν αυτά δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1 για τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τους διάφορους συνδυασμούς).
Δοσολογία
Η δόση της λιναγλιπτίνης είναι 5mg μία φορά ημερησίως. Όταν η λιναγλιπτίνη προστίθεται στη μετφορμίνη, η δόση της μετφορμίνης πρέπει να διατηρείται και η λιναγλιπτίνη να χορηγείται ταυτόχρονα.
Όταν η λιναγλιπτίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χαμηλότερης δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη λιναγλιπτίνη.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Οι φαρμακοκινητικές μελέτες υποδηλώνουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αλλά δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μια κλινική δοκιμή δεν τεκμηρίωσε την αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (βλ. παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2). Συνεπώς, η θεραπεία παιδιών και εφήβων με λιναγλιπτίνη δεν συνιστάται. Η λιναγλιπτίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς γεύμα οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας. Εάν παραλειφθεί μια δόση, αυτή θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση την ίδια ημέρα.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γενικά
Η λιναγλιπτίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.
Υπογλυκαιμία
Η μονοθεραπεία με λιναγλιπτίνη έδειξε συγκρίσιμη συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας με το εικονικό φάρμακο.
Σε κλινικές δοκιμές της λιναγλιπτίνης, ως μέρος θεραπείας συνδυασμού με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι δεν προκαλούν υπογλυκαιμία (μετφορμίνη), τα ποσοστά υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκαν με τη λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με τα ποσοστά σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Όταν η λιναγλιπτίνη προστέθηκε σε σουλφονυλουρία (σε υπόβαθρο μετφορμίνης), η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας αυξήθηκε σε σχέση με εκείνη του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι σουλφονυλουρίες και η ινσουλίνη είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή όταν η λιναγλιπτίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία και/ή ινσουλίνη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης (βλ. παράγραφο 4.2).
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η χρήση αναστολέων της DPP-4 έχει συσχετιστεί με κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας. Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που λάμβαναν λιναγλιπτίνη. Σε μια μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας (CARMELINA) με διάμεση περίοδο παρατήρησης 2,2 ετών, αναφέρθηκε επιβεβαιωμένη οξεία παγκρεατίτιδα στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη και στο 0,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα, η λιναγλιπτίνη θα πρέπει να διακόπτεται. Εάν επιβεβαιωθεί οξεία παγκρεατίτιδα, δεν θα πρέπει να γίνει επανέναρξη της λιναγλιπτίνης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.
Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές
Έχει παρατηρηθεί πομφολυγώδες πεμφιγοειδές σε ασθενείς που λάμβαναν λιναγλιπτίνη. Στη μελέτη CARMELINA, αναφέρθηκε πομφολυγώδες πεμφιγοειδές στο 0,2% των ασθενών υπό θεραπεία με λιναγλιπτίνη και δεν αναφέρθηκε σε κανέναν ασθενή υπό εικονικό φάρμακο. Εάν υπάρχει υποψία για πομφολυγώδες πεμφιγοειδές, η λιναγλιπτίνη θα πρέπει να διακόπτεται.
Αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων in vitro
Η λιναγλιπτίνη είναι ένας ασθενής ανταγωνιστικός και ασθενής έως μέτριας ισχύος βάσει μηχανισμού-αναστολέας του CYP ισοενζύμου CYP3A4, αλλά δεν αναστέλλει άλλα CYP ισοένζυμα. Δεν είναι επαγωγέας των CYP ισοενζύμων. Η λιναγλιπτίνη αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης και αναστέλλει τη διαμεσολαβούμενη από την P-γλυκοπρωτεΐνη μεταφορά της διγοξίνης με χαμηλή δραστικότητα. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα και τις μελέτες αλληλεπίδρασης in vivo, η λιναγλιπτίνη θεωρείται απίθανο να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις με άλλα υποστρώματα της P-gp.
Αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων in vivo
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λιναγλιπτίνη
Τα κλινικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλός.
Ριφαμπικίνη: η πολλαπλή συγχορήγηση 5mg λιναγλιπτίνης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της AUC και της Cmax της λιναγλιπτίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά 39,6% και 43,8%, αντίστοιχα, και περίπου κατά 30% μείωση στην αναστολή της DPP-4 στην κατώτατη τιμή. Συνεπώς, ενδέχεται να μην επιτευχθεί πλήρης αποτελεσματικότητα της λιναγλιπτίνης σε συνδυασμό με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp, ιδίως εάν αυτοί χορηγούνται μακροχρόνια. Η συγχορήγηση με άλλους ισχυρούς επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4, όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη, δεν έχει μελετηθεί.
Ριτοναβίρη: η συγχορήγηση μίας μονής από στόματος δόσης 5mg λιναγλιπτίνης και πολλαπλών από στόματος δόσεων 200mg ριτοναβίρης, ενός ισχυρού αναστολέα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4, αύξησε την AUC και τη Cmax της λιναγλιπτίνης περίπου κατά δύο φορές και τρεις φορές, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης ουσίας, οι οποίες είναι συνήθως κάτω του 1% στη θεραπευτική δόση της λιναγλιπτίνης, αυξήθηκαν κατά 4-5 φορές μετά τη συγχορήγηση με ριτοναβίρη. Οι προσομοιώσεις των συγκεντρώσεων της λιναγλιπτίνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση με και χωρίς ριτοναβίρη έδειξαν ότι η αύξηση στην έκθεση δεν θα συσχετιστεί με αυξημένη συσσώρευση. Αυτές οι μεταβολές στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλους αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης/του CYP3A4.
Μετφορμίνη: η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων τρεις φορές ημερησίως 850mg μετφορμίνης με 10mg λιναγλιπτίνης μία φορά ημερησίως, δεν μετέβαλλε κλινικώς σημαντικά τη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης σε υγιείς εθελοντές.
Σουλφονυλουρίες: η φαρμακοκινητική σε σταθεροποιημένη κατάσταση 5mg λιναγλιπτίνης δεν μεταβλήθηκε από την ταυτόχρονη χορήγηση μίας μονής δόσης 1,75mg γλιβενκλαμίδης (γλυβουρίδη).
Επιδράσεις της λιναγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Σε κλινικές μελέτες, όπως περιγράφεται παρακάτω, η λιναγλιπτίνη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλυβουρίδης, της σιμβαστατίνης, της βαρφαρίνης, της διγοξίνης ή των από του στόματος αντισυλληπτικών, παρέχοντας in vivo ενδείξεις για χαμηλή τάση πρόκλησης αλληλεπιδράσεων ως φαρμακευτικό προϊόν με υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, της P-γλυκοπρωτεΐνης και του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT).
Μετφορμίνη: η συγχορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων 10mg λιναγλιπτίνης με 850mg μετφορμίνης, ένα υπόστρωμα του OCT, δεν είχε καμία σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης σε υγιείς εθελοντές. Συνεπώς, η λιναγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας της διαμεσολαβούμενης από τον OCT μεταφοράς.
Σουλφονυλουρίες: η συγχορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων 5mg λιναγλιπτίνης και μίας μονής από στόματος δόσης 1,75mg γλιβενκλαμίδης (γλυβουρίδη) είχε ως αποτέλεσμα μια κλινικά μη
σημαντική μείωση κατά 14% τόσο της AUC όσο και της Cmax της γλιβενκλαμίδης. Επειδή η γλιβενκλαμίδη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C9, τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν επίσης το συμπέρασμα ότι η λιναγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας του CYP2C9. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλες σουλφονυλουρίες (π.χ., γλιπιζίδη, τολβουταμίδη και γλιμεπιρίδη) οι οποίες, όπως και η γλιβενκλαμίδη, αποβάλλονται κυρίως από το CYP2C9.
Διγοξίνη: η συγχορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων 5mg λιναγλιπτίνης με πολλαπλές δόσεις 0,25mg διγοξίνης δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης σε υγιείς εθελοντές.
Συνεπώς, η λιναγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας της διαμεσολαβούμενης από την P-γλυκοπρωτεΐνη μεταφοράς in vivo.
Βαρφαρίνη: πολλαπλές ημερήσιες δόσεις 5mg λιναγλιπτίνης δεν μετέβαλαν τη φαρμακοκινητική της S(-) ή της R(+) βαρφαρίνης, ενός υποστρώματος του CYP2C9, όταν χορηγήθηκε ως μία μονή δόση.
Σιμβαστατίνη: πολλαπλές ημερήσιες δόσεις της λιναγλιπτίνης είχαν ελάχιστη επίδραση στη φαρμακοκινητική σε σταθεροποιημένη κατάσταση της σιμβαστατίνης, ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4, σε υγιείς εθελοντές. Μετά τη χορήγηση μιας μεγαλύτερης-της-θεραπευτικής δόσης 10mg λιναγλιπτίνης ταυτόχρονα με 40mg σιμβαστατίνης ημερησίως για
6 ημέρες, η AUC της σιμβαστατίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 34% και η Cmax στο πλάσμα κατά 10%.
Από στόματος αντισυλληπτικά: η συγχορήγηση με 5mg λιναγλιπτίνης δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική σε σταθεροποιημένη κατάσταση της λεβονοργεστρέλης ή της αιθινυλοιστραδιόλης.
Κύηση
Η χρήση της λιναγλιπτίνης δεν έχει μελετηθεί σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της λιναγλιπτίνης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της λιναγλιπτίνης/των μεταβολιτών στο γάλα. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με τη λιναγλιπτίνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με τη λιναγλιπτίνη σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η λιναγλιπτίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, πρέπει να εφίσταται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, ιδίως κατά τον συνδυασμό με σουλφονυλουρία και/ή ινσουλίνη.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Στη συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοια με αυτών που έλαβαν λιναγλιπτίνη 5mg (63,4% έναντι 59,1%).
Η διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν λιναγλιπτίνη 5mg (4,3% έναντι 3,4%).
Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η «υπογλυκαιμία» που παρατηρήθηκε με τον τριπλό συνδυασμό, λιναγλιπτίνη συν μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία, 14,8% έναντι 7,6% για το εικονικό φάρμακο.
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, το 4,9% των ασθενών εμφάνισε «υπογλυκαιμία» ως ανεπιθύμητη ενέργεια με τη λιναγλιπτίνη. Από αυτές, το 4,0% ήταν ήπιας έντασης και το 0,9% ήταν μέτριας έντασης και το 0,1% κατηγοριοποιήθηκε ως σοβαρής μορφής ως προς την ένταση. Η παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λιναγλιπτίνη (7 συμβάντα σε 6.580 ασθενείς που έλαβαν λιναγλιπτίνη έναντι 2 συμβάντων σε 4.383 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Λόγω της επίδρασης της θεραπείας υποβάθρου στις ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. στην υπογλυκαιμία), οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναλύθηκαν με βάση τα αντίστοιχα θεραπευτικά σχήματα (μονοθεραπεία, προσθήκη σε μετφορμίνη, προσθήκη σε μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία και προσθήκη σε ινσουλίνη).
Οι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες περιλάμβαναν μελέτες όπου η λιναγλιπτίνη δόθηκε ως:
-
μονοθεραπεία με βραχεία διάρκεια έως 4 εβδομάδες
-
μονοθεραπεία με διάρκεια ≥ 12 εβδομάδες
-
προσθήκη σε μετφορμίνη
-
προσθήκη σε μετφορμίνη + σουλφονυλουρία
-
προσθήκη σε μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη
-
προσθήκη σε ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ταξινομημένες ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και προτιμώμενους όρους MedDRA, που αναφέρθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 5mg λιναγλιπτίνης σε διπλά τυφλές μελέτες ως μονοθεραπεία ή ως πρόσθετη θεραπεία, παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (βλ. πίνακα 1).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν 5mg λιναγλιπτίνης ημερησίως ως μονοθεραπεία ή ως πρόσθετες θεραπείες σε κλινική δοκιμή και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
| Κατηγορία οργανικού συστήματοςΑνεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα ανεπιθύμητης ενέργειας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Ρινοφαρυγγίτιδα | όχι συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Υπερευαισθησία (π.χ. βρογχική υπεραντιδραστικότητα) | όχι συχνές |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Υπογλυκαιμία1 | πολύ συχνές |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |
| Βήχας | όχι συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Παγκρεατίτιδα | σπάνιες# |
| Δυσκοιλιότητα2 | όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Αγγειοοίδημα* | σπάνιες |
| Κνίδωση* | σπάνιες |
| Εξάνθημα* | όχι συχνές |
| Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές | σπάνιες# |
| Διερευνήσεις | |
| Αυξημένη αμυλάση | όχι συχνές |
| Αυξημένη λιπάση** | συχνές |
* Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
** Με βάση τις αυξήσεις της λιπάσης >3xULN που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές
# Με βάση τη Μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CARMELINA), βλ. επίσης παρακάτω
1 Ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε συνδυασμό με μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία
2 Ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε συνδυασμό με ινσουλίνη
Μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CARMELINA)
Η μελέτη CARMELINA αξιολόγησε την καρδιαγγειακή και νεφρική ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που αποδεικνύεται από ιστορικό εγκατεστημένης μακροαγγειοπάθειας ή νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 5.1). Η μελέτη περιλάμβανε 3.494 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη (5mg) και 3.485 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Και οι δύο θεραπείες προστέθηκαν στην καθιερωμένη αγωγή με στόχο τα περιφερειακά πρότυπα για την HbA1c και τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων συμβάντων και των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων σε ασθενείς που έλαβαν λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα δεδομένα ασφάλειας από αυτή τη μελέτη ήταν σύμφωνα με το προηγούμενο γνωστό προφίλ ασφάλειας της λιναγλιπτίνης.
Στον υπό θεραπεία πληθυσμό, σοβαρά υπογλυκαιμικά συμβάντα (που έχρηζαν υποστήριξης) αναφέρθηκαν στο 3,0% των ασθενών που έλαβαν λιναγλιπτίνη και στο 3,1% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών, οι οποίοι χρησιμοποιούσαν σουλφονυλουρία κατά την έναρξη της μελέτης, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,0% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη και 1,7% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών, οι οποίοι χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη κατά την έναρξη της μελέτης, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 4,4% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη και 4,9% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Κατά τη συνολική περίοδο παρατήρησης της μελέτης, επιβεβαιωμένη οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη και στο 0,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη CARMELINA, πομφολυγώδες πεμφιγοειδές αναφέρθηκε στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη και δεν αναφέρθηκε σε κανέναν ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Συνολικά, σε κλινικές δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10 έως 17 ετών, το προφίλ ασφάλειας της λιναγλιπτίνης ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό των ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr
Συμπτώματα
Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών σε υγιή άτομα, μονές δόσεις έως και 600mg λιναγλιπτίνης (που ισοδυναμούν με 120 φορές τη συνιστώμενη δόση) ήταν γενικά καλώς ανεκτές. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις άνω των 600mg στον άνθρωπο.
Θεραπεία
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι εύλογο να εφαρμόζονται τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, π.χ., απομάκρυνση του μη απορροφηθέντος υλικού από τον γαστρεντερικό σωλήνα, εφαρμογή κλινικής παρακολούθησης και λήψη κλινικών μέτρων εάν απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LYNXARAM 5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στον διαβήτη, αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4), κωδικός ATC: A10BH05.
Μηχανισμός δράσης
Η λιναγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου DPP-4 (διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, EC 3.4.14.5), ενός ενζύμου το οποίο εμπλέκεται στην απενεργοποίηση των ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP (προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1, γλυκοζο-εξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο). Αυτές οι ορμόνες αποδομούνται ταχέως από το ένζυμο DPP-4. Και οι δύο ινκρετίνες ορμόνες εμπλέκονται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Οι ινκρετίνες εκκρίνονται σε ένα χαμηλό βασικό επίπεδο καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται αμέσως μετά την πρόσληψη γεύματος. Το GLP-1 και το GIP αυξάνουν τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης και την έκκρισή της από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, παρουσία φυσιολογικών και αυξημένων επιπέδων γλυκόζης αίματος. Επιπροσθέτως, το GLP-1 μειώνει επίσης την έκκριση της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, με αποτέλεσμα τη μείωση της ηπατικής παραγωγής της γλυκόζης. Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται πολύ αποτελεσματικά στη DPP-4 με αναστρέψιμο τρόπο και έτσι οδηγεί σε εμμένουσα αύξηση και σε παράταση των επιπέδων των ενεργών ινκρετινών. Η λιναγλιπτίνη αυξάνει γλυκοζο-εξαρτώμενα την έκκριση της ινσουλίνης και μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης με αποτέλεσμα τη συνολική βελτίωση στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται εκλεκτικά στη DPP-4 και επιδεικνύει > 10.000 φορές εκλεκτικότητα έναντι της δραστηριότητας της DPP-8 ή της DPP-9 in vitro.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Διεξήχθησαν 8 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές φάσης III στις οποίες συμμετείχαν 5.239 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, εκ των οποίων οι 3.319 έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη, προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια. Στις μελέτες αυτές συμμετείχαν 929 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, οι οποίοι έλαβαν λιναγλιπτίνη. Υπήρχαν επίσης 1.238 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και 143 ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν λιναγλιπτίνη. Η λιναγλιπτίνη μία φορά ημερησίως παρείχε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο, χωρίς κλινικά σημαντική μεταβολή στο σωματικό βάρος. Οι μειώσεις στη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη Α1c (HbΑ1c) ήταν παρόμοιες σε διάφορες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, της νεφρικής δυσλειτουργίας και του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Η υψηλότερη τιμή HbA1c κατά την έναρξη συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση της
HbA1c. Υπήρξε σημαντική διαφορά στη μείωση της HbΑ1c μεταξύ των Ασιατών ασθενών (0,8%) και των Λευκών ασθενών (0,5%) στις συγκεντρωτικές μελέτες.
Η λιναγλιπτίνη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μετφορμίνη
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων. Η θεραπεία με λιναγλιπτίνη στα 5mg, μία φορά ημερησίως, παρείχε σημαντική βελτίωση στην HbA1c (-0,69% μεταβολή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), σε ασθενείς με τιμή HbA1c κατά την έναρξη περίπου 8%. Η λιναγλιπτίνη έδειξε επίσης σημαντικές βελτιώσεις στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) και στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών (PPG) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η παρατηρούμενη συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη αξιολογήθηκαν επίσης σε ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με μετφορμίνη είναι ακατάλληλη, λόγω δυσανεξίας ή αντενδείκνυται λόγω νεφρικής δυσλειτουργίας, σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 18 εβδομάδων. Η λιναγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c (-0,57% μεταβολή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), από μια μέση τιμή HbA1c κατά την έναρξη 8,09%. Η λιναγλιπτίνη έδειξε επίσης σημαντικές βελτιώσεις στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η παρατηρούμενη συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου.
Η λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε θεραπεία μετφορμίνης
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων. Η λιναγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c (-0,64% μεταβολή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), από μια μέση τιμή HbA1c κατά την έναρξη 8%. Η λιναγλιπτίνη έδειξε επίσης σημαντικές βελτιώσεις στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) και στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών (PPG) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η παρατηρούμενη συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου.
Η λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε θεραπεία συνδυασμού μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας
Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων, διεξήχθη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της λιναγλιπτίνης 5mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, σε ασθενείς που δεν θεραπεύτηκαν επαρκώς με συνδυασμό μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας. Η λιναγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c (-0,62% μεταβολή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), από μια μέση τιμή HbA1c κατά την έναρξη 8,14%. Η λιναγλιπτίνη έδειξε επίσης σημαντικές βελτιώσεις στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) και στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών (PPG) στους ασθενείς, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Η λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε θεραπεία συνδυασμού μετφορμίνης και εμπαγλιφλοζίνης
Σε ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη (10mg (n=247) ή 25mg (n=217)), η θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων με πρόσθετη θεραπεία λιναγλιπτίνης 5mg παρείχε προσαρμοσμένες μέσες μειώσεις της HbA1c από την έναρξη κατά -0,53% (σημαντική διαφορά σε σχέση με της προσθήκης του εικονικού φαρμάκου -0,32% (95% CI -0,52, -0,13) και κατά -0,58% (σημαντική διαφορά σε σχέση με της προσθήκης του εικονικού φαρμάκου -0,47% (95% CI -0,66, - 0,28), αντίστοιχα. Ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με τιμή HbA1c κατά την έναρξη ≥7,0% και που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη 5mg, πέτυχε τον στόχο HbA1c <7% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Η λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε θεραπεία ινσουλίνης
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της προσθήκης 5mg λιναγλιπτίνης στη μονοθεραπεία ινσουλίνης ή στον συνδυασμό με μετφορμίνη και/ή πιογλιταζόνη αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων. Η λιναγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c (-0,65% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο), από μια μέση τιμή HbA1c κατά την έναρξη 8,3%. Η λιναγλιπτίνη παρείχε επίσης σημαντικές βελτιώσεις στη γλυκόζη
πλάσματος νηστείας (FPG) και ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε στόχο HbA1c <7,0%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτό επιτεύχθηκε με μια σταθερή δόση ινσουλίνης (40,1 IU). Το σωματικό βάρος δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Οι επιδράσεις στα λιπίδια του πλάσματος ήταν αμελητέες. Η παρατηρούμενη συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου (22,2% με λιναγλιπτίνη, 21,2% με εικονικό φάρμακο).
Δεδομένα 24 μηνών για τη λιναγλιπτίνη, ως προσθήκη στη μετφορμίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη
Σε μια μελέτη που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της προσθήκης λιναγλιπτίνης 5mg ή γλιμεπιρίδης (μέση δόση 3mg) σε ασθενείς με μη επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη, οι μέσες μειώσεις στην HbA1c ήταν -0,16% με τη λιναγλιπτίνη (μέση τιμή HbA1c κατά την έναρξη 7,69%) και -0,36% με τη γλιμεπιρίδη (μέση τιμή HbA1c κατά την έναρξη 7,69%) με μέση διαφορά θεραπείας 0,20% (97,5% CI 0,09, 0,299). Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας στην ομάδα της λιναγλιπτίνης (7,5%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη στην ομάδα της γλιμεπιρίδης (36,1%). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη παρουσίασαν σημαντική μέση μείωση στο σωματικό βάρος από την έναρξη σε σύγκριση με μια σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους στους ασθενείς που χορηγήθηκε γλιμεπιρίδη (-1,39 έναντι +1,29 kg).
Η λιναγλιπτίνη ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεδομένα 12 εβδομάδων ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο (σταθερό υπόβαθρο) και επέκταση 40 εβδομάδων
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (προσαρμοζόμενο υπόβαθρο)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης αξιολογήθηκαν επίσης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε μια διπλά τυφλή μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου διάρκειας 12 εβδομάδων, κατά την οποία οι γλυκαιμικές θεραπείες υποβάθρου παρέμειναν σταθερές. Οι περισσότεροι ασθενείς (80,5%) έλαβαν ινσουλίνη ως θεραπεία υποβάθρου, σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα από στόματος αντιδιαβητικά όπως σουλφονυλουρία, γλινίδη και πιογλιταζόνη. Υπήρξε μια επιπλέον περίοδος παρακολούθησης 40 εβδομάδων θεραπείας κατά την οποία επιτρέπονταν προσαρμογές της δόσης των αντιδιαβητικών θεραπειών υποβάθρου.
Η λιναγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c (-0,59% μεταβολή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 12 εβδομάδες), από μια μέση τιμή HbA1c κατά την έναρξη 8,2%. Η παρατηρούμενη διαφορά στην HbA1c έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν -0,72% μετά από 52 εβδομάδες.
Το σωματικό βάρος δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Η παρατηρούμενη συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη ήταν υψηλότερη από αυτή του εικονικού φαρμάκου, λόγω αύξησης των ασυμπτωματικών υπογλυκαιμικών συμβάντων. Δεν υπήρξε διαφορά μεταξύ των ομάδων στα σοβαρά υπογλυκαιμικά συμβάντα.
Η λιναγλιπτίνη ως πρόσθετη θεραπεία σε ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης σε ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2 αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων. Οι ασθενείς έλαβαν μετφορμίνη και/ή σουλφονυλουρία και/ή ινσουλίνη ως θεραπεία υποβάθρου. Οι δόσεις των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων υποβάθρου διατηρήθηκαν σταθερές κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων, μετά από τις οποίες επιτράπηκαν προσαρμογές. Η λιναγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c (-0,64% μεταβολή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 24 εβδομάδες), από μια μέση τιμή HbA1c κατά την έναρξη 7,8%. Η λιναγλιπτίνη έδειξε επίσης σημαντικές βελτιώσεις στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το σωματικό βάρος δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων.
Μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CARMELINA)
Η CARMELINA ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 6.979 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που αποδεικνύεται από ιστορικό εγκατεστημένης μακροαγγειοπάθειας ή νεφρικής νόσου, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη 5mg (3.494) ή εικονικό φάρμακο (3.485) επιπρόσθετα της καθιερωμένης αγωγής με στόχο τα περιφερειακά πρότυπα για την HbA1c, τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και τη νεφρική νόσο. Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε
1.211 (17,4%) ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών και 4.348 (62,3%) ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Περίπου το 19% του πληθυσμού είχε eGFR ≥45 έως <60 ml/min/1,73 m2, το 28% του πληθυσμού είχε eGFR ≥30 έως <45 ml/min/1,73 m2 και το 15% είχε eGFR <30 ml/min/1,73 m2. Η μέση τιμή της HbA1c κατά την έναρξη ήταν 8,0%.
Η μελέτη σχεδιάστηκε για να καταδείξει τη μη κατωτερότητα για το πρωτεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο, το οποίο ήταν ένα σύνθετο της πρώτης εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (3P-MACE). Το νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο ορίστηκε ως νεφρικός θάνατος ή εμμένουσα νεφρική νόσος τελικού σταδίου ή εμμένουσα μείωση του eGFR κατά 40% ή περισσότερο.
Μετά από μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 2,2 ετών, η λιναγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθη αγωγή, δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων ή συμβάντων νεφρικής έκβασης. Δεν υπήρξε αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, το οποίο ήταν ένα πρόσθετο επιβεβαιωμένο καταληκτικό σημείο που παρατηρήθηκε σε σύγκριση με τη συνήθη αγωγή χωρίς λιναγλιπτίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (βλ. πίνακα 2).
Πίνακας 2: Καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις ανά ομάδα θεραπείας στη μελέτη CARMELINA
| Λιναγλιπτίνη 5mg | Εικονικό φάρμακο | Αναλογία κινδύνου | |||
| Αριθμός Ατόμων (%) | Ποσοστό Συχνότητας Εμφάνισης ανά1.000 ΕΑ* | Αριθμός Ατόμων (%) | Ποσοστό Συχνότητας Εμφάνισης ανά1.000 ΕΑ* | (95% CI) | |
| Αριθμός ασθενών | 3494 | 3485 | |||
| Πρωτεύον | 434 (12,4) | 57,7 | 420 (12,1) | 56,3 | 1,02 |
| καρδιαγγειακό | (0,89, 1,17)** | ||||
| σύνθετο | |||||
| (Καρδιαγγειακός | |||||
| θάνατος, μη | |||||
| θανατηφόρο ΕΜ, μη | |||||
| θανατηφόρο | |||||
| αγγειακό | |||||
| εγκεφαλικό | |||||
| επεισόδιο) | |||||
| Δευτερεύον νεφρικό | 327 (9,4) | 48,9 | 306 (8,8) | 46,6 | 1,04 |
| σύνθετο (νεφρικός | (0,89, 1,22) | ||||
| θάνατος, ESRD, | |||||
| εμμένουσα μείωση | |||||
| του eGFR κατά | |||||
| 40%) | |||||
| Θνησιμότητα από | 367 (10,5) | 46,9 | 373 (10,7) | 48,0 | 0,98 |
| όλα τα αίτια | (0,84, 1,13) | ||||
| Καρδιαγγειακός | 255 (7,3) | 32,6 | 264 (7,6) | 34 | 0,96 |
| θάνατος | (0,81, 1,14) | ||||
| Νοσηλεία για | 209 (6,0) | 27,7 | 226 (6,5) | 30,4 | 0,90 |
| καρδιακή | (0,74, 1,08) | ||||
| ανεπάρκεια | |||||
* ΕΑ=έτη ασθενών
** Δοκιμή μη κατωτερότητας για να καταδειχθεί ότι το άνω όριο του 95% CI για την αναλογία κινδύνου είναι μικρότερο από 1,3
Σε αναλύσεις για την εξέλιξη της λευκωματουρίας (μεταβολή από φυσιολογική λευκωματουρία σε μικρο- ή μακρολευκωματουρία, ή από μικρολευκωματουρία σε μακρολευκωματουρία), η εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου ήταν 0,86 (95% CI 0,78, 0,95) για τη λιναγλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CAROLINA)
Η CAROLINA ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 6.033 ασθενείς με πρώιμο διαβήτη τύπου 2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο ή εγκατεστημένες επιπλοκές, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη 5mg (3.023) ή γλιμεπιρίδη 1-4mg (3.010) επιπρόσθετα της καθιερωμένης αγωγής (συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας υποβάθρου με μετφορμίνη στο 83% των ασθενών) με στόχο τα περιφερειακά πρότυπα για την HbA1c και τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν τα 64 έτη και περιλήφθηκαν 2.030 (34%) ασθενείς ηλικίας
≥ 70 ετών. Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε 2.089 (35%) ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και
1.130 (19%) ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 κατά την έναρξη. Η μέση τιμή της HbA1c κατά την έναρξη ήταν 7,15%.
Η μελέτη σχεδιάστηκε για να καταδείξει τη μη κατωτερότητα για το πρωτεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο, το οποίο ήταν ένα σύνθετο της πρώτης εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (3P-MACE). Μετά από μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 6,25 ετών, η λιναγλιπτίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (βλ. πίνακα 3) σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη.
Τα αποτελέσματα ήταν συμβατά για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ή χωρίς μετφορμίνη.
Πίνακας 3: Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) και θνησιμότητα ανά ομάδα θεραπείας στη μελέτη CAROLINA
| Λιναγλιπτίνη 5mg | Γλιμεπιρίδη (1-4mg) | Αναλογία κινδύνου | |||
| Αριθμός Ατόμων (%) | Ποσοστό Συχνότητας Εμφάνισης ανά1.000 ΕΑ* | Αριθμός Ατόμων (%) | Ποσοστό Συχνότητας Εμφάνισης ανά1.000 ΕΑ* | (95% CI) | |
| Αριθμός ασθενών | 3023 | 3010 | |||
| Πρωτεύον καρδιαγγειακό σύνθετο (Καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικόεπεισόδιο) | 356 (11,8) | 20,7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98(0,84, 1,14)** |
| Θνησιμότητα από όλα τα αίτια | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78, 1,06) |
| Καρδιαγγειακόςθάνατος | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81, 1,24) |
| Νοσηλεία για καρδιακήανεπάρκεια (HHF) | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92, 1,59) |
* ΕΑ=έτη ασθενών
** Δοκιμή μη κατωτερότητας για να καταδειχθεί ότι το άνω όριο του 95% CI για την αναλογία κινδύνου είναι μικρότερο από 1,3
Για ολόκληρη την περίοδο θεραπείας (διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία 5,9 έτη), το ποσοστό των ασθενών με μετρίου βαθμού ή σοβαρή υπογλυκαιμία ήταν 6,5% με τη λιναγλιπτίνη έναντι 30,9% με τη γλιμεπιρίδη, σοβαρή υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 0,3% των ασθενών με τη λιναγλιπτίνη έναντι 2,2% με τη γλιμεπιρίδη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης 10mg με πιθανή αύξηση της δόσης στα 25mg ή της λιναγλιπτίνης 5mg μία φορά ημερησίως έχουν μελετηθεί σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 10 έως 17 ετών με ΣΔΤ2 σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων (DINAMO) διάρκειας 26 εβδομάδων, με μια διπλά τυφλή περίοδο επέκτασης της ασφάλειας της δραστικής θεραπείας έως 52 εβδομάδες. Κατά την έναρξη, η μέση τιμή της HbA1c ήταν 8,03%. Η θεραπεία με λιναγλιπτίνη 5mg δεν παρείχε σημαντική βελτίωση στην HbA1c. Η διαφορά θεραπείας της προσαρμοσμένης μέσης μεταβολής στην HbA1c μετά από 26 εβδομάδες μεταξύ της λιναγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου ήταν -0,34% (95% CI -0,99, 0,30, p=0,2935). Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη ήταν 0,33% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη και 0,68% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.2).
Η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης έχει χαρακτηριστεί εκτενώς σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά την από στόματος χορήγηση δόσης 5mg σε υγιείς εθελοντές ή ασθενείς, η λιναγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεση τιμή Tmax) να εμφανίζονται 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης.
Οι συγκεντρώσεις της λιναγλιπτίνης στο πλάσμα μειώνονται με τριφασικό τρόπο με μακρύ τελικό χρόνο ημίσειας ζωής (τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για τη λιναγλιπτίνη άνω των 100 ωρών), που σχετίζεται κυρίως με την κορέσιμη, ισχυρή δέσμευση της λιναγλιπτίνης στη DPP-4 και δεν συμβάλλει στη συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής για τη συσσώρευση της λιναγλιπτίνης, όπως προσδιορίστηκε από την από στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5mg λιναγλιπτίνης, είναι περίπου 12 ώρες. Μετά από χορήγηση 5mg λιναγλιπτίνης μία φορά ημερησίως, οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα επιτυγχάνονται με την τρίτη δόση. Η AUC της λιναγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε περίπου κατά 33% μετά από δόσεις των 5mg σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση. Οι ενδοατομικοί και οι διατομικοί συντελεστές διακύμανσης για την AUC της λιναγλιπτίνης ήταν χαμηλοί (12,6% και 28,5%, αντίστοιχα). Λόγω της εξαρτώμενης από τη συγκέντρωση δέσμευσης της λιναγλιπτίνης στη DPP-4, η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση τη συνολική έκθεση δεν είναι γραμμική. Πράγματι, η συνολική AUC της λιναγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε λιγότερο από ό,τι κατά τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ η μη δεσμευμένη AUC αυξάνεται με τρόπο περίπου δοσοεξαρτώμενο. Η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης ήταν γενικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λιναγλιπτίνης είναι περίπου 30%. Η συγχορήγηση γεύματος υψηλού σε λιπαρά με λιναγλιπτίνη παρέτεινε τον χρόνο επίτευξης της Cmax κατά 2 ώρες και μείωσε τη Cmax κατά 15%, αλλά δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην AUC0-72h. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση των μεταβολών της Cmax και του Tmax. Συνεπώς, η λιναγλιπτίνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ως αποτέλεσμα της δέσμευσης στους ιστούς, ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από μία μονή ενδοφλέβια δόση 5mg λιναγλιπτίνης σε υγιή άτομα είναι περίπου 1.110 λίτρα, γεγονός που υποδεικνύει ότι η λιναγλιπτίνη κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η δέσμευση της λιναγλιπτίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση, μειούμενη από περίπου 99% σε 1 nmol/l στο 75-89% σε ≥ 30 nmol/l, που αντικατοπτρίζει τον κορεσμό δέσμευσης στη DPP-4 με την αυξανόμενη συγκέντρωση της λιναγλιπτίνης. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, όπου η DPP-4 είναι πλήρως κορεσμένη, το 70-80% της λιναγλιπτίνης δεσμεύθηκε σε άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος πέραν της DPP-4, συνεπώς το 30-20% ήταν μη δεσμευμένο στο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός
Μετά από δόση [14C] λιναγλιπτίνης 10mg από στόματος, περίπου το 5% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα. Ο μεταβολισμός παίζει δευτερεύοντα ρόλο στην αποβολή της λιναγλιπτίνης. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση με σχετική έκθεση στη λιναγλιπτίνη 13,3%, ανιχνεύθηκε ένας κύριος μεταβολίτης, ο οποίος βρέθηκε να είναι φαρμακολογικά ανενεργός και συνεπώς δεν συμβάλλει στην ανασταλτική δραστηριότητα της λιναγλιπτίνης επί της DPP-4 στο πλάσμα.
Αποβολή
Μετά την από στόματος χορήγηση δόσης [14C] λιναγλιπτίνης σε υγιή άτομα, περίπου το 85% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (80%) ή στα ούρα (5%) εντός 4 ημερών από τη χορήγηση της δόσης. Η νεφρική κάθαρση στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου
70 ml/min. Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Διεξήχθη μια μελέτη πολλαπλών δόσεων, ανοικτού σχεδιασμού για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της λιναγλιπτίνης (δόση 5mg) σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας σε σύγκριση με φυσιολογικά υγιή άτομα ελέγχου. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ταξινομημένη με βάση την κάθαρση κρεατινίνης ως ήπια (50 έως
<80 ml/min), μετρίου βαθμού (30 έως <50 ml/min) και σοβαρή (<30 ml/min), καθώς και ασθενείς με ESRD υπό αιμοδιύλιση. Επιπλέον, οι ασθενείς με ΣΔΤ2 και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(<30 ml/min) συγκρίθηκαν με ασθενείς με ΣΔΤ2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίστηκε μέσω μετρήσεων της 24ωρης κάθαρσης κρεατινίνης στα ούρα ή εκτιμήθηκε από την κρεατινίνη ορού με βάση τον τύπο Cockcroft-Gault: CrCl = (140 –
ηλικία) x βάρος/72 x κρεατινίνη ορού [x 0,85 για τις γυναίκες], όπου η ηλικία είναι σε έτη, το βάρος σε kg και η κρεατινίνη ορού σε mg/dl.
Υπό συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, η έκθεση στη λιναγλιπτίνη σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με αυτή των υγιών ατόμων. Σε μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε μέτρια αύξηση στην έκθεση κατά περίπου 1,7 φορές σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Η έκθεση σε ασθενείς με ΣΔΤ2 με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αυξήθηκε κατά περίπου 1,4 φορές σε σύγκριση με ασθενείς με ΣΔΤ2 με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι προβλέψεις για την AUC της λιναγλιπτίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ESRD έδειξαν συγκρίσιμη έκθεση με εκείνη των ασθενών με μετρίου βαθμού ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Επιπλέον, η λιναγλιπτίνη δεν αναμένεται να αποβληθεί σε θεραπευτικά σημαντικό βαθμό μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής κάθαρσης. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας της λιναγλιπτίνης σε ασθενείς με οποιονδήποτε βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Σε μη διαβητικούς ασθενείς με ήπια, μετρίου βαθμού και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), οι μέσες τιμές AUC και Cmax της λιναγλιπτίνης ήταν παρόμοιες με αυτές των υγιών αντιστοιχισμένων μαρτύρων μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5mg λιναγλιπτίνης. Δεν προτείνεται προσαρμογή της δοσολογίας της λιναγλιπτίνης για διαβητικούς ασθενείς με ήπια, μετρίου βαθμού ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.
Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση τον ΔΜΣ. Ο ΔΜΣ δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Οι κλινικές δοκιμές πριν από τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας έχουν διεξαχθεί μέχρι ΔΜΣ ίσο με 40 kg/m2.
Φύλο
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση το φύλο. Το φύλο δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση την ηλικία έως 80 ετών, καθώς η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Τα ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών, ο γηραιότερος ασθενής ήταν 78 ετών) είχαν συγκρίσιμες συγκεντρώσεις της λιναγλιπτίνης στο πλάσμα σε σύγκριση με τα νεαρότερα άτομα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μια παιδιατρική μελέτη Φάσης ΙΙ εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική 1mg και 5mg λιναγλιπτίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ≥10 έως <18 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι παρατηρούμενες φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις ήταν συμβατές με εκείνες που διαπιστώθηκαν στα ενήλικα άτομα. Τα 5mg λιναγλιπτίνης κατέδειξαν ανωτερότητα έναντι του 1mg όσον αφορά την κατώτατη αναστολή της DPP-4 (72% έναντι 32%, p=0,0050) και μια αριθμητικά μεγαλύτερη μείωση όσον αφορά την προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη στην HbA1c (-0,63% έναντι -0,48%, μη σημαντική). Λόγω της περιορισμένης φύσης του συνόλου των δεδομένων, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
Μια παιδιατρική μελέτη Φάσης III εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική (μεταβολή της HbA1c από την έναρξη) 5mg λιναγλιπτίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 17 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η παρατηρούμενη σχέση έκθεσης-απόκρισης ήταν γενικά συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών και ενήλικων ασθενών, ωστόσο, με μικρότερη επίδραση του φαρμάκου που εκτιμήθηκε στα παιδιά. Η από στόματος χορήγηση λιναγλιπτίνης οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε ενήλικους ασθενείς. Οι παρατηρούμενες γεωμετρικές μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις και οι γεωμετρικές μέσες συγκεντρώσεις στη 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση (που αντιπροσωπεύουν συγκέντρωση γύρω από τον tmax) σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν
4,30 nmol/l και 12,6 nmol/l, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ενήλικους ασθενείς ήταν 6,04 nmol/l και 15,1 nmol/l.
Φυλή
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας με βάση τη φυλή. Η φυλή δεν είχε εμφανή επίδραση στις συγκεντρώσεις της λιναγλιπτίνης στο πλάσμα με βάση μια σύνθετη ανάλυση των διαθέσιμων φαρμακοκινητικών δεδομένων, που περιλάμβανε ασθενείς Καυκάσιας, Ισπανικής, Αφρικανικής και Ασιατικής καταγωγής. Επιπλέον, τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της λιναγλιπτίνης βρέθηκαν να είναι παρόμοια σε ειδικές μελέτες φάσης Ι σε Ιάπωνες, Κινέζους και Καυκάσιους υγιείς εθελοντές.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LYNXARAM 5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου Μαννιτόλη (E421)
Άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Τάλκης Προπυλενογλυκόλη
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλη (PVC/PVDC//Alu): 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 και 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κουτί.
Διάτρητη κυψέλη μονάδων δόσης (PVC/PVDC//Alu): 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 15 x 1, 28 x 1, 30 x 1,
56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 και 120 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο σε κουτί.
Κυψέλη (PVC/PVDC//Alu), ημερολογιακή συσκευασία: 7, 14, 28, 56, 84 και 98 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κουτί.
Διάτρητη κυψέλη μονάδων δόσης (PVC/PVDC//Alu), ημερολογιακή συσκευασία: 7 x 1, 14 x 1,
28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 και 98 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο σε κουτί. Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.