ADEMPAS F.C.TAB 1,5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ADEMPAS 1,5MG/TAB
Χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση (ΧΘΠΥ)
Το Adempas ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών στη λειτουργική κατηγορία II έως III σύμφωνα με την ταξινόμηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) με
-
μη χειρουργήσιμη ΧΘΠΥ,
-
εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα ΧΘΠΥ μετά από χειρουργική θεραπεία, για τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης (βλ. παράγραφο 5.1).
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ)
Ενήλικες
Το Adempas ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ανταγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) με λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ ΙΙ έως ΙΙΙ για τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Adempas ενδείκνυται για τη θεραπεία της ΠΑΥ σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών με λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ ΙΙ έως ΙΙΙ σε συνδυασμό με ανταγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται μόνο από γιατρό έμπειρο στη θεραπεία της ΧΘΠΥ ή της ΠΑΥ.
Δοσολογία
Δόση έναρξης
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1 mg 3 φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται 3 φορές την ημέρα σε απόσταση περίπου 6 έως 8 ωρών μεταξύ τους (βλ.
παράγραφο 5.2).
Τιτλοποίηση Ενήλικες ασθενείς
Η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε διαστήματα των 2 εβδομάδων ανά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα μέχρι ένα μέγιστο 2,5 mg 3 φορές την ημέρα, εάν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι ≥ 95 mmHg και ο ασθενής δεν παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα υπότασης. Σε ορισμένους ασθενείς με ΠΑΥ, μια επαρκής ανταπόκριση στην απόσταση βαδίσματος 6 λεπτών (6MWD) μπορεί να επιτευχθεί σε μια δόση των 1,5 mg 3 φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν η συστολική αρτηριακή πίεση πέσει κάτω από 95 mmHg, η δόση θα πρέπει να διατηρηθεί εφόσον ο ασθενής δεν παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα υπότασης. Εάν, οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της φάσης ανοδικής τιτλοποίησης,
η συστολική αρτηριακή πίεση μειωθεί κάτω από 95 mmHg και ο ασθενής παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα υπότασης, η τρέχουσα δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας 6 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος ≥ 50 kg
Το Adempas διατίθεται για παιδιατρική χρήση ως δισκίο για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg. Η τιτλοποίηση της δόσης της ριοσιγουάτης πρέπει να πραγματοποιείται με βάση τη συστολική αρτηριακή πίεση του ασθενούς και τη γενική ανεκτικότητα κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού/παρόχου υγειονομικής περίθαλψης. Εάν ο ασθενής δεν παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα υπότασης και η συστολική αρτηριακή πίεση είναι ≥ 90 mmHg για την ηλικιακή
ομάδα 6 έως < 12 ετών ή ≥ 95 mmHg για την ηλικιακή ομάδα 12 έως < 18 ετών, η δόση πρέπει να αυξάνεται σε διαστήματα των 2 εβδομάδων ανά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα έως τη μέγιστη ημερήσια δόση 3 φορές 2,5 mg.
Εάν η συστολική αρτηριακή πίεση πέσει κάτω από αυτά τα καθορισμένα επίπεδα, η δοσολογία θα πρέπει να διατηρηθεί υπό την προϋπόθεση ο ασθενής δεν παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα υπότασης. Εάν, οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της φάσης ανοδικής τιτλοποίησης, η συστολική αρτηριακή πίεση μειωθεί κάτω από τα καθορισμένα επίπεδα και ο ασθενής παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα υπότασης, η τρέχουσα δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα.
Δόση συντήρησης
Η καθορισμένη εξατομικευμένη δόση θα πρέπει να διατηρηθεί εκτός εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα υπότασης.
Η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση είναι 7,5 mg (δηλ: 2,5 mg 3 φορές ημερησίως) για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος τουλάχιστον 50 kg.
Εάν παραλειφθεί μία δόση, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί με την επόμενη δόση όπως έχει προγραμματιστεί.
Εάν δεν είναι ανεκτό, θα πρέπει να εξετάζεται μείωση της δόσης ανά πάσα στιγμή.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΑΥ βάρους κάτω των 50 kg
Το Adempas διατίθεται ως κοκκία για πόσιμο εναιώρημα για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με ΠΑΥ ηλικίας τουλάχιστον 6 ετών και βάρους κάτω των 50 kg – βλ. Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Adempas κοκκία για πόσιμο εναιώρημα για περαιτέρω καθοδήγηση. Οι ασθενείς μπορούν να κάνουν εναλλαγή μεταξύ δισκίων και πόσιμου εναιωρήματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας λόγω αλλαγών στο σωματικό βάρος.
Διακοπή της θεραπείας
Σε περίπτωση που η θεραπεία πρέπει να διακοπεί για 3 ή περισσότερες ημέρες, θα πρέπει να ξεκινήσετε εκ νέου τη θεραπεία στο 1 mg 3 φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες, και να συνεχίσετε με την αγωγή της τιτλοποίησης της δόσης όπως περιγράφεται παραπάνω.
Μετάβαση ανάμεσα σε αναστολείς φωσφοδιεστεράσης – 5 PDE5 και ριοσιγουάτη
Η σιλντεναφίλη πρέπει να διακοπεί σε ενήλικες και παιδιά τουλάχιστον 24 ώρες πριν από τη χορήγηση της ριοσιγουάτης.
Η τανταλαφίλη πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 48 ώρες σε ενήλικες και 72 ώρες σε παιδιά πριν από τη χορήγηση της ριοσιγουάτης.
Η ριοσιγουάτη πρέπει να διακοπεί σε ενήλικες και παιδιά τουλάχιστον 24 ώρες πριν από τη χορήγηση ενός αναστολέα PDE-5.
Συνιστάται παρακολούθηση σημείων και συμπτωμάτων για υπόταση μετά από κάθε μετάβαση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.5 και 5.1).
Ειδικοί πληθυσμοί
Η εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης κατά την έναρξη της θεραπείας επιτρέπει την προσαρμογή της δόσης στις ανάγκες του ασθενούς.
Ηλικιωμένοι
Σε ηλικιωμένους ασθενείς (65 ετών και άνω) υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος υπότασης και συνεπώς θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) δεν έχουν μελετηθεί και συνεπώς η χρήση της ριοσιγουάτης αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3). Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) έδειξαν υψηλότερη έκθεση σε αυτό το φάρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 5.2). Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της εξατομικευμένης τιτλοποίησης της δόσης.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών με ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Τα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ) είναι περιορισμένα και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Συνεπώς, η χρήση της ριοσιγουάτης δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 80-30 ml/min) έδειξαν υψηλότερη έκθεση σε αυτό το φάρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος υπότασης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνεπώς θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της εξατομικευμένης τιτλοποίησης της δόσης.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία.
Ασθενείς σε σταθερές δόσεις με ισχυρούς αναστολείς πολλαπλών οδών του κυτοχρώματος
CYP/P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και αναστολείς της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) Η συγχορήγηση της ριοσιγουάτης με ισχυρούς αναστολείς πολλαπλών οδών του κυτοχρώματος CYP και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)/BCRP όπως αντιμυκητιασικές αζόλες (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης HIV (π.χ. ριτοναβίρη) αυξάνει την έκθεση στη ριοσιγουάτη (βλ. παράγραφο 4.5). Κατά την έναρξη θεραπείας με ριοσιγουάτη σε ασθενείς με σταθερές δόσεις ισχυρών αναστολέων πολλαπλών οδών του κυτοχρώματος CYP και της P-γλυκοπρωτεΐνης
(P-gp)/BCRP, θεωρήστε ως αρχική δόση τα 0,5 mg, 3 φορές ημερησίως για τον μετριασμό του κινδύνου υπότασης. Παρακολουθήστε για σημεία και συμπτώματα υπότασης κατά την έναρξη και κατά τη θεραπεία. Εκτιμήστε μια μείωση της δόσης σε ασθενείς στους οποίους το δοσολογικό σχήμα ριοσιγουάτης είναι υψηλότερο ή ίσο με το 1,0 mg, εάν ο ασθενής αναπτύξει σημεία ή συμπτώματα υπότασης (βλ. παράγραφο 4.5).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών που λαμβάνουν συγχορηγούμενη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP/P-gp και BCRP.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριοσιγουάτης δεν έχουν τεκμηριωθεί στους ακόλουθους παιδιατρικούς πληθυσμούς:
-
Παιδιά ηλικίας < 6 ετών (βλ. παράγραφο 4.1), για λόγους ασφάλειας. Τα μη κλινικά δεδομένα δείχνουν ανεπιθύμητες ενέργειες στα αναπτυσσόμενα οστά (βλ. παράγραφο 5.3).
-
Παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 6 έως < 12 ετών με συστολική αρτηριακή πίεση < 90 mmHg κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3)
-
Παιδιά και έφηβοι με ΠΑΥ ηλικίας 12 έως < 18 ετών με συστολική αρτηριακή πίεση < 95 mmHg κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3)
-
Παιδιά και έφηβοι με ΧΘΠΥ ηλικίας < 18 ετών (Βλ. παράγραφο 4.1).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών. Συνεπώς, η χρήση της ριοσιγουάτης δεν συνιστάται σε αυτούς τους πληθυσμούς.
Καπνιστές
Οι ενεργοί καπνιστές θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να σταματήσουν το κάπνισμα λόγω κινδύνου χαμηλότερης ανταπόκρισης. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της ριοσιγουάτης σε καπνιστές είναι μειωμένες σε σύγκριση με μη καπνιστές. Μπορεί να απαιτείται αύξηση της δόσης μέχρι τη μέγιστη ημερήσια δόση των 2,5 mg 3 φορές την ημέρα σε ασθενείς οι οποίοι καπνίζουν ή αρχίζουν το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5 και 5.2).
Μπορεί να απαιτείται μείωση της δόσης σε ασθενείς που σταματούν το κάπνισμα. Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση.
Τροφή
Η ριοσιγουάτη μπορεί γενικά να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Σε ασθενείς επιρρεπείς σε υπόταση, ως προληπτικό μέτρο, δεν συνιστώνται εναλλαγές μεταξύ της λήψης της ριοσιγουάτης σε συνθήκες νηστείας και σε συνθήκες μετά από λήψη γεύματος λόγω των αυξημένων μέγιστων συγκεντρώσεων ριοσιγουάτης στο πλάσμα σε συνθήκες νηστείας σε σχέση με τις συνθήκες μετά από λήψη γεύματος (βλ. παράγραφο 5.2).
Θρυμματισμένα δισκία
Για ασθενείς οι οποίοι αδυνατούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, τα δισκία Adempas μπορούν να θρυμματιστούν και να αναμειχθούν με νερό ή μαλακές τροφές αμέσως πριν τη χρήση και να χορηγηθούν από του στόματος (βλ. παράγραφο 5.2).
-
Συγχορήγηση με αναστολείς της PDE-5 (όπως σιλντεναφίλη, τανταλαφίλη, βαρδεναφίλη) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Συγχορήγηση με νιτρικά ή δότες μονοξειδίου του αζώτου (όπως το νιτρώδες αμύλιο) σε οποιαδήποτε μορφή συμπεριλαμβανομένων ψυχαγωγικών ουσιών που ονομάζονται ‘εισπνεόμενα αλκυλο νιτρώδη’ (βλ. παράγραφο 4.5).
-
Ταυτόχρονη χρήση με άλλους διεγέρτες της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης
-
Έναρξη της θεραπείας για
-
παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών με συστολική αρτηριακή πίεση < 90 mmHg,
-
ασθενείς ≥ 12 ετών με συστολική αρτηριακή πίεση < 95 mmHg.
-
-
Ασθενείς με πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (ΠΥ-ΙΔΠ) (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι μελέτες στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση με τη ριοσιγουάτη έχουν κυρίως πραγματοποιηθεί σε μορφές που σχετίζονται με ιδιοπαθή ή κληρονομική ΠΑΥ και ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού. Η χρήση της ριοσιγουάτης σε άλλες μορφές ΠΑΥ που δεν έχουν μελετηθεί δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση, η πνευμονική ενδαρτηρεκτομή είναι η αγωγή εκλογής καθώς είναι η επιλογή με δυνητική ίαση. Σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική, θα πρέπει να προηγηθεί εκτίμηση εμπειρογνώμων για τη δυνατότητα χειρουργικής επέμβασης πριν από την αγωγή με ριοσιγουάτη.
Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος
Τα αγγειοδιασταλτικά των πνευμονικών αγγείων μπορεί να επιδεινώσουν σημαντικά την καρδιαγγειακή κατάσταση ασθενών με πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσο (ΠΦΝ). Συνεπώς, η χορήγηση ριοσιγουάτης σε τέτοιους ασθενείς δεν συνιστάται. Σε περίπτωση εμφάνισης πνευμονικού οιδήματος, θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα σχετιζόμενης ΠΦΝ και να διακόπτεται η θεραπεία με ριοσιγουάτη.
Αιμορραγία από την αναπνευστική οδό
Σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση υπάρχει αυξημένη πιθανότητα για αιμορραγία από την αναπνευστική οδό, ιδίως σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτική θεραπεία. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών που παίρνουν αντιπηκτικά σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική.
Ο κίνδυνος σοβαρής και θανατηφόρου αιμορραγίας από την αναπνευστική οδό μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω από τη θεραπεία με ριοσιγουάτη, ειδικά υπό την παρουσία παραγόντων κινδύνου, όπως πρόσφατα επεισόδια σοβαρής αιμόπτυσης συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αντιμετωπίστηκαν με εμβολισμό βρογχικής αρτηρίας. Η ριοσιγουάτη θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρής αιμόπτυσης ή οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε εμβολισμό βρογχικής αρτηρίας. Σε περίπτωση αιμορραγίας από την αναπνευστική οδό, ο συνταγογράφος θα πρέπει να αξιολογεί τακτικά την αναλογία οφέλους-κινδύνου από τη συνέχιση της θεραπείας.
Σοβαρή αιμορραγία εμφανίστηκε στο 2,4% (12/490) των ασθενών που έπαιρναν ριοσιγουάτη σε σύγκριση με 0/214 ασθενείς που έπαιρναν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή αιμόπτυση εμφανίστηκε στο 1% (5/490) των ασθενών που έπαιρναν ριοσιγουάτη σε σύγκριση με 0/214 ασθενείς που έπαιρναν εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένου ενός συμβάντος με θανατηφόρο έκβαση. Τα σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα περιέλαβαν επίσης 2 ασθενείς με αιμορραγία από τον κόλπο, 2 με αιμορραγία από το σημείο του καθετήρα, και από ένα περιστατικό με υποσκληρίδιο αιμάτωμα, αιματέμεση και ενδοκοιλιακή αιμορραγία.
Υπόταση
Η ριοσιγουάτη έχει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Προτού συνταγογραφήσουν ριοσιγουάτη, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά εάν ασθενείς με ορισμένες υποκείμενες καταστάσεις θα μπορούσαν να επηρεαστούν αρνητικά από αγγειοδιασταλτικές δράσεις (π.χ. ασθενείς υπό αντιυπερτασική αγωγή ή με υπόταση στην ηρεμία, υποογκαιμία, σοβαρή απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας ή δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος).
Η ριοσιγουάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση κάτω των 95 mmHg (βλ. παράγραφο 4.3). Ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπότασης. Συνεπώς, απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση της ριοσιγουάτης σε αυτούς τους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Τα δεδομένα σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
< 30 ml/min ) είναι περιορισμένα και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, συνεπώς, η χρήση της ριοσιγουάτης δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλήφθηκαν στις βασικές μελέτες. Υπάρχει αυξημένη έκθεση στη ριοσιγουάτη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος υπότασης σε αυτούς τους ασθενείς, επομένως πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της εξατομικευμένης τιτλοποίησης της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)· η ριοσιγουάτη αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3). Τα φαρμακοκινητικά
δεδομένα δείχνουν ότι παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση στη ριοσιγουάτη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) (βλ. παράγραφο 5.2). Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της εξατομικευμένης τιτλοποίησης της δόσης.
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη ριοσιγουάτη σε ασθενείς με αυξημένες ηπατικές αμινοτρανσφεράσες (> 3 x ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)) ή με αυξημένη άμεση χολερυθρίνη (> 2 x ULN) πριν από την έναρξη της θεραπείας· η ριοσιγουάτη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.
Κύηση / αντισύλληψη
Η ριοσιγουάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Συνεπώς, οι γυναίκες ασθενείς που βρίσκονται δυνητικά σε κίνδυνο κύησης πρέπει να λαμβάνουν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Συνιστάται μηνιαίος έλεγχος εγκυμοσύνης.
Καπνιστές
Η συγκέντρωση της ριοσιγουάτης στο πλάσμα σε καπνιστές ήταν μειωμένη σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Μια προσαρμογή δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς που ξεκινούν ή σταματούν το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριοσιγουάτη (βλ. παραγράφους 4.2
και 5.2).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Το Adempas περιέχει λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Το Adempas περιέχει νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Συνεπώς, ο απόλυτος βαθμός των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστός. Τα δεδομένα αλληλεπιδράσεων έχουν ληφθεί σε ενήλικες και οι προειδοποιήσεις στην παράγραφο 4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Νιτρικά
Σε μια κλινική μελέτη, η υψηλότερη δόση της ριοσιγουάτης (δισκία των 2,5 mg 3 φορές την ημέρα) ενίσχυσε τη δράση μείωσης της αρτηριακής πίεσης της υπογλώσσιας νιτρογλυκερίνης (0,4 mg) λαμβανόμενης 4 και 8 ώρες μετά την πρόσληψη. Συνεπώς, η συγχορήγηση της ριοσιγουάτης με νιτρικά ή δότες μονοξειδίου του αζώτου (όπως το νιτρώδες αμύλιο) σε οποιαδήποτε μορφή, συμπεριλαμβανομένων ψυχαγωγικών ουσιών που ονομάζονται ‘εισπνεόμενα αλκυλο νιτρώδη’, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Αναστολείς της PDE-5
Οι προκλινικές μελέτες σε μοντέλα με ζώα κατέδειξαν αθροιστική δράση μείωσης της συστηματικής αρτηριακής πίεσης όταν η ριοσιγουάτη συνδυάστηκε είτε με σιλντεναφίλη είτε με βαρδεναφίλη. Με αυξημένες δόσεις, παρατηρήθηκαν υπεραθροιστικές δράσεις στη συστηματική αρτηριακή πίεση σε ορισμένες περιπτώσεις.
Σε μια διερευνητική μελέτη αλληλεπιδράσεων σε 7 ασθενείς με ΠΑΥ υπό σταθερή θεραπεία με σιλντεναφίλη (20 mg 3 φορές την ημέρα), εφάπαξ δόσεις ριοσιγουάτης (0,5 mg και 1 mg κατά σειρά) κατέδειξαν αθροιστικές αιμοδυναμικές δράσεις. Δόσεις άνω του 1 mg ριοσιγουάτης δεν διερευνήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη.
Πραγματοποιήθηκε μια μελέτη συνδυασμού διάρκειας 12 εβδομάδων σε 18 ασθενείς με ΠΑΥ υπό σταθερή θεραπεία με σιλντεναφίλη (20 mg 3 φορές την ημέρα) και ριοσιγουάτη (1,0 mg έως 2,5 mg 3 φορές την ημέρα) σε σύγκριση με σιλντεναφίλη μόνο. Στο μέρος μακροχρόνιας επέκτασης αυτής της μελέτης (μη ελεγχόμενη), η ταυτόχρονη χρήση σιλντεναφίλης και ριοσιγουάτης οδήγησε σε υψηλό ποσοστό διακοπής, κυρίως λόγω υπότασης. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ευνοϊκού κλινικού αποτελέσματος από το συνδυασμό στον πληθυσμό που μελετήθηκε.
Η ταυτόχρονη χρήση της ριοσιγουάτης με αναστολείς της PDE-5 (όπως σιλντεναφίλη, τανταλαφίλη, βαρδεναφίλη) αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Η RESPITE ήταν μια 24-εβδομάδων, μη ελεγχόμενη μελέτη, για να ερευνήσει τη μετάβαση από αναστολείς PDE5 σε ριοσιγουάτη, σε 61 ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ με σταθερό δοσολογικό σχήμα αναστολέων PDE5. Όλοι οι ασθενείς ήταν λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ κατά ΠΟΥ και το 82% είχε λάβει βασική θεραπεία με ανταγωνιστή υποδοχέων ενδοθηλίνης (ERA). Για τη μετάβαση από αναστολείς PDE5 σε ριοσιγουάτη, ο διάμεσος χρόνος χωρίς θεραπεία για τη σιλντεναφίλη ήταν 1 ημέρα και για την τανταλαφίλη 3 ημέρες. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στη μελέτη ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε πιλοτικές δοκιμές, χωρίς αναφορά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου. Έξι ασθενείς (10%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα περιστατικό κλινικής επιδείνωσης, συμπεριλαμβανομένων 2 θανάτων μη σχετιζόμενων με το φάρμακο της μελέτης. Αλλαγές σε σχέση με την αρχική τιμή έδειξαν ωφέλιμα αποτελέσματα σε επιλεγμένους ασθενείς π.χ. βελτίωση στην 6ΜWD (+31 m), στα επίπεδα της
Ν-τελικής προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (ΝΤ-proBNP) (-347 pg/ml), στην ποσοστιαία κατανομή για τους ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας I/IΙ/III/IV κατά ΠΟΥ (2% / 52% / 46% / 0%), και στον καρδιακό δείκτη (+0,3 l/min/m2).
Διεγέρτες της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης
Η ταυτόχρονη χρήση της ριοσιγουάτης με άλλους διεγερτές της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Βαρφαρίνη/φαινοπροκουμόνη
Η ταυτόχρονη αγωγή με ριοσιγουάτη και βαρφαρίνη δεν μετέβαλε το χρόνο προθρομβίνης που επάγεται από το αντιπηκτικό. Η ταυτόχρονη χρήση της ριοσιγουάτης με άλλα παράγωγα κουμαρίνης (π.χ. φαινοπροκουμόνη) επίσης δεν αναμένεται να μεταβάλλει το χρόνο προθρομβίνης.
Η έλλειψη φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της ριοσιγουάτης και του υποστρώματος του CYP2C9 βαρφαρίνη καταδείχθηκε in vivo.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ
Η ριοσιγουάτη δεν αύξησε το χρόνο ροής που προκαλείται από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ ούτε επηρέασε τη συσσώρευση αιμοπεταλίων στους ανθρώπους.
Επιδράσεις άλλων ουσιών στη ριοσιγουάτη
Η κάθαρση της ριοσιγουάτης γίνεται κυρίως μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου από το κυτόχρωμα P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3Α5, CYP2J2), άμεσης απέκκρισης της αμετάβλητης ριοσιγουάτης στη χολή/στα κόπρανα, και νεφρικής απέκκρισης της αμετάβλητης ριοσιγουάτης μέσω σπειραματικής διήθησης.
Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς πολλαπλών οδών του κυτοχρώματος CYP και αναστολείς P-gp / BCRP
Η ταυτόχρονη χρήση της ριοσιγουάτης με ισχυρούς αναστολείς πολλαπλών οδών του κυτοχρώματος CYP και αναστολείς P-gp / BCRP όπως οι αντιμυκητιασικές αζόλες (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης HIV (π.χ. ριτοναβίρη) έχει ως αποτέλεσμα μια έντονη αύξηση της έκθεσης στη ριοσιγουάτη. Ταυτόχρονη χρήση συνδιασμών HAART οδήγησε σε αύξηση της μέσης AUC της ριοσιγουάτης έως και 160% περίπου και σε αύξηση της μέσης Cmax κατά περίπου 30%. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με HIV που έλαβαν εφάπαξ δόση 0,5 mg ριοσιγουάτης μαζί με διαφορετικούς συνδυασμούς φαρμάκων HIV που χρησιμοποιούνται στην HAART ήταν γενικά συγκρίσιμο με άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η ταυτόχρονη χορήγηση 400 mg κετοκοναζόλης μία φορά την ημέρα οδήγησε σε αύξηση της μέσης AUC της ριοσιγουάτης κατά 150% (εύρος έως 370%) και σε αύξηση της μέσης Cmax κατά 46%. Ο τελικός χρόνος ημιζωής αυξήθηκε από 7,3 σε 9,2 ώρες και η συνολική κάθαρση από τον οργανισμό μειώθηκε από 6,1 σε 2,4 L/h.
Αξιολογήστε τη σχέση οφέλους-κινδύνου για κάθε ασθενή ξεχωριστά πριν από τη συνταγογράφηση ριοσιγουάτης σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερές δόσεις ισχυρών αναστολέων του κυτοχρώματος CYP πολλαπλών οδών και αναστολέων P-gp/BCRP.
Για τον μετριασμό του κινδύνου υπότασης κατά την έναρξη της θεραπείας με ριοσιγουάτη σε ασθενείς με σταθερή δόση ισχυρών αναστολέων πολλαπλών οδών του κυτοχρώματος CYP (ιδιαίτερα CYP1A1 και CYP3A4) και αναστολέων P-gp/BCRP, εξετάστε το ενδεχόμενο μειωμένης αρχικής δόσης. Συνιστάται η παρακολούθηση αυτών των ασθενών για σημεία και συμπτώματα υπότασης (βλ. παραγράφο 4.2).
Σε ασθενείς σε σταθερή δόση ριοσιγουάτης, η έναρξη ισχυρών αναστολέων πολλαπλών οδών κυτοχρώματος CYP και αναστολέων P -gp / BCRP δε συνιστάται καθώς δεν μπορεί να δοθεί καμία σύσταση δοσολογικού σχήματος λόγω περιορισμένων δεδομένων. Θα πρέπει να εκτιμηθούν εναλλακτικές θεραπείες.
Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς CYP1A1, UGT1A1 και UGT1A9
Από τις ανασυνδυασμένες ισομορφές του CYP που διερευνήθηκαν in vitro, το CYP1A1 κατέλυσε το σχηματισμό του κύριου μεταβολίτη της ριοσιγουάτης πιο αποτελεσματικά. Η κατηγορία των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης αναγνωρίστηκε ως ισχυροί αναστολείς του CYP1A1, με την ερλοτινίμπη και την γεφιτινίμπη να παρουσιάζουν την υψηλότερη ανασταλτική δραστικότητα in vitro. Συνεπώς, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μέσω αναστολής του CYP1A1 θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στη ριοσιγουάτη, ιδίως σε καπνιστές (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ισχυροί αναστολείς του CYP1A1 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.
Αναστολείς των UDP-Γλυκοζυλτρανσφερασών (UGT) 1A1 και 1A9 μπορεί δυνητικά να αυξήσουν την έκθεση του μεταβολίτη της ριοσιγουάτης M1, ο οποίος είναι φαρμακολογικά ενεργός (φαρμακολογική δραστηριότητα: 1/10ο έως 1/3ο της ριοσιγουάτης). Για τη συγχορήγηση με αυτές τις ουσίες, ακολουθήστε τη σύσταση σχετικά με την τιτλοποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Ταυτόχρονη χρήση με άλλους αναστολείς CYP και P-gp/BCRP
Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ισχυρά την P-gp/BCRP, όπως το ανοσοκατασταλτικό κυκλοσπορίνη A, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2).
Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό PH
Η ριοσιγουάτη εμφανίζει μειωμένη διαλυτότητα σε ουδέτερο pH έναντι όξινου μέσου. Η ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το pH του ανώτερου γαστρεντερικού μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα.
Η συγχορήγηση του αντιόξινου υδροξείδιο του αργιλίου/υδροξείδιο του μαγνησίου μείωσε τη μέση AUC της ριοσιγουάτης κατά 34% και τη μέση Cmax κατά 56% (βλ. παράγραφο 4.2). Τα αντιόξινα θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες πριν, ή τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη ριοσιγουάτη.
Ταυτόχρονη χρήση με επαγωγείς CYP3A4
Η βοσεντάνη, η οποία έχει αναφερθεί ότι είναι μέτριος επαγωγέας του CYP3A4, οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων σταθεροποιημένης κατάστασης της ριοσιγουάτης στο πλάσμα σε ασθενείς με ΠΑΥ κατά 27% (βλ. παραγράφους 4.1 και 5.1). Για συγχορήγηση με βοσεντάνη ακολουθήστε τη σύσταση για τιτλοποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Η ταυτόχρονη χρήση της ριοσιγουάτης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό [St. John’s Wort]) μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μειωμένη συγκέντρωση της ριοσιγουάτης στο πλάσμα. Για συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4 ακολουθήστε τη σύσταση για τιτλοποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Κάπνισμα
Στους καπνιστές τσιγάρων, η έκθεση στη ριοσιγουάτη είναι μειωμένη κατά 50-60% (βλ. παράγραφο 5.2). Συνεπώς, συνιστάται στους ασθενείς να σταματήσουν το κάπνισμα (βλ. παράγραφο 4.2).
Επιδράσεις της ριοσιγουάτης σε άλλες ουσίες
Η ριοσιγουάτη και ο κύριος μεταβολίτης της είναι ισχυροί αναστολείς του CYP1A1 in vitro. Συνεπώς, δεν μπορούν να αποκλειστούν κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων με συγχορηγούμενα φάρμακα η κάθαρση των οποίων πραγματοποιείται σε σημαντικό βαθμό μέσω βιομετασχηματισμού μεσολαβούμενου από το CYP1A1, όπως η ερλοτινίμπη ή η γρανισετρόνη.
Η ριοσιγουάτη και ο κύριος μεταβολίτης της δεν αποτελούν αναστολείς ή επαγωγείς των κύριων ισομορφών του CYP (συμπεριλαμβανομένου του CYP3A4) ή μεταφορέων (π.χ. P-gp/BCRP) in vitro σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
Οι ασθενείς δεν πρέπει να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριοσιγουάτη (βλ. παράγραφο 4.3). Η ριοσιγουάτη (2,5 mg 3 φορές ημερησίως) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στα επίπεδα πλάσματος των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν λεβονοργεστρέλη και αιθινυλοιστραδιόλη όταν συγχορηγήθηκε σε υγιείς γυναίκες εθελοντές. Με βάση αυτή τη μελέτη και καθώς η ριοσιγουάτη δεν είναι επαγωγέας σε κανένα από τα σχετικά μεταβολικά ένζυμα, επίσης δεν αναμένεται καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με άλλα ορμονικά αντισυλληπτικά.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Aντισύλληψη
Οι γυναίκες και οι έφηβες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριοσιγουάτη.
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ριοσιγουάτης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα και μεταφορά διαμέσου του πλακούντα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η ριοσιγουάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Συνιστώνται μηνιαίοι έλεγχοι εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ριοσιγουάτης σε θηλάζουσες γυναίκες. Τα δεδομένα από ζώα δείχνουν ότι η ριοσιγουάτη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, η ριοσιγουάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού. Ο κίνδυνος στο βρέφος που θηλάζει δεν μπορεί να
αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φάρμακευτικό προϊόν.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με τη ριοσιγουάτη σε ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα σε αρουραίους, παρατηρήθηκε μειωμένο βάρος όρχεων, αλλά δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το κατά πόσον αυτό το εύρημα είναι σημαντικό για τους ανθρώπους είναι άγνωστο.
Η ριοσιγουάτη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα ποδηλασίας, οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί ζάλη και μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν πώς αντιδρούν σε αυτό το φάρμακευτικό προϊόν, προτού ποδηλατήσουν, οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια της ριοσιγουάτης σε ενήλικες αξιολογήθηκε σε μελέτες φάσης III σε 650 ασθενείς με ΧΘΠΥ και ΠΑΥ οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ριοσιγουάτης (βλ. παράγραφο 5.1). Με μεγαλύτερης διάρκειας παρατήρηση σε μη ελεγχόμενες μακροπρόθεσμες μελέτες επέκτασης, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές φάσης ΙΙΙ.
Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες προκαλούνται από χάλαση των λείων μυϊκών κυττάρων στο αγγειακό σύστημα ή στο γαστρεντερικό σωλήνα.
Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες εμφανίστηκαν σε ≥ 10% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριοσιγουάτη (μέχρι 2,5 mg 3 φορές την ημέρα), ήταν κεφαλαλγία, ζάλη, δυσπεψία, περιφερικό οίδημα, ναυτία, διάρροια και έμετος.
Σοβαρή αιμόπτυση και πνευμονική αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρο έκβαση, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΧΘΠΥ ή ΠΑΥ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη ριοσιγουάτη (βλ. παράγραφο 4.4).
Το προφίλ ασφάλειας της ριοσιγουάτης σε ασθενείς με ΧΘΠΥ και ΠΑΥ φάνηκε να είναι παρόμοιο, συνεπώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν από τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 12 και 16 εβδομάδων παρουσιάζονται ως συγκεντρωτική συχνότητα στον πίνακα που παρατίθεται παρακάτω (βλ. πίνακα 1).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τη ριοσιγουάτη παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες
(≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τη ριοσιγουάτη σε ενήλικες ασθενείς σε μελέτες φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα CHEST 1 και PATENT 1)| MedDRAΚατηγορία/οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Γαστρεντερίτιδα | ||
| Διαταραχές του αίματος και λεμφικούσυστήματος | Αναιμία (συμπερ. αντίστοιχων εργαστηριακώνπαραμέτρων) | ||
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | Ζάλη, Κεφαλαλγία | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών | ||
| Αγγειακέςδιαταραχές | Υπόταση | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | Αιμόπτυση, Επίσταξη,Ρινική συμφόρηση | Πνευμονική αιμορραγία* | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Δυσπεψία, Διάρροια, Ναυτία, Έμετος | Γαστρίτιδα, Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος, Δυσφαγία, Γαστρεντερικά και κοιλιακά άλγη,Δυσκοιλιότητα, Κοιλιακή διάταση | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στηθέση χορήγησης | Οίδημα περιφερικό |
* θανατηφόρος πνευμονική αιμορραγία αναφέρθηκε σε μη ελεγχόμενες μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης
Παιδιατρικοί ασθενείς
Η ασφάλεια της ριοσιγουάτης διερευνήθηκε σε 24 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως λιγότερο από 18 ετών σε διάστημα 24 εβδομάδων σε μια μη ελεγχόμενη δοκιμή ανοικτής επισήμανσης (PATENT-CHILD), η οποία αποτελείτο από μια φάση εξατομικευμένης τιτλοποίησης δόσης ξεκινώντας με 1 mg (προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος) για 8 εβδομάδες και μια φάση συντήρησης για έως 16 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.2), ακολουθούμενη από μια προαιρετική φάση μακροχρόνιας επέκτασης. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της φάσης μακροχρόνιας επέκτασης, ήταν υπόταση και κεφαλαλγία που εμφανίστηκαν σε 4/24 και
2/24 ασθενείς, αντίστοιχα.
Σε γενικές γραμμές, τα δεδομένα ασφάλειας συνάδουν με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Στους ενήλικες, αναφέρθηκε ακούσια υπερδοσολογία με συνολικές ημερήσιες δόσεις 9 έως 25 mg ριοσιγουάτης μεταξύ 2 έως 32 ημερών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε χαμηλότερες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται.
Σε περίπτωση έντονης υπότασης, μπορεί να απαιτείται ενεργή καρδιαγγειακή υποστήριξη.
Με βάση την υψηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριοσιγουάτη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ADEMPAS 1,5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϋπερτασικά, (αντιϋπερτασικά για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση),
Κωδικός ATC: C02KX05 Μηχανισμός δράσης
Η ριοσιγουάτη είναι ένας διεγέρτης της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC), ένα ένζυμο στο καρδιοπνευμονικό σύστημα, και ο υποδοχέας για το μονοξείδιο του αζώτου (NO). Όταν το NO συνδέεται με την sGC, το ένζυμο καταλύει τη σύνθεση του μορίου σηματοδότησης κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP). Η ενδοκυτταρική cGMP παίζει σημαντικό ρόλο στις ρυθμιστικές διεργασίες που επηρεάζουν τον αγγειακό τόνο, τον πολλαπλασιασμό, την ίνωση και τη φλεγμονή.
Η πνευμονική υπέρταση σχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, διαταραχή της σύνθεσης NO και ανεπαρκή διέγερση της οδού NO-sGC-cGMP.
Η ριοσιγουάτη έχει διπλό τρόπο δράσης. Ευαισθητοποιεί την sGC στο ενδογενές NO σταθεροποιώντας τη σύνδεση NO-sGC. Η ριοσιγουάτη επίσης διεγείρει άμεσα την sGC ανεξάρτητα από το NO.
Η ριοσιγουάτη αποκαθιστά την οδό NO-sGC-cGMP και οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή cGMP. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ριοσιγουάτη αποκαθιστά την οδό NO-sGC-cGMP με αποτέλεσμα μια σημαντική βελτίωση της πνευμονικής αγγειακής αιμοδυναμικής και μια αύξηση στην ικανότητα άσκησης.
Υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριοσιγουάτης στο πλάσμα και των αιμοδυναμικών παραμέτρων, όπως συστηματική και πνευμονική αγγειακή αντίσταση, συστολική αρτηριακή πίεση και καρδιακή παροχή.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με ΧΘΠΥ
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυεθνική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III (CHEST-1) πραγματοποιήθηκε σε 261 ενήλικες ασθενείς με μη χειρουργήσιμη χρόνια
θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση (ΧΘΠΥ) (72%) ή εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα ΧΘΠΥ μετά από πνευμονική ενδαρτηρεκτομή (PEA, 28%). Κατά τη διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων, τιτλοποίηση της ριοσιγουάτης γινόταν κάθε 2 εβδομάδες με βάση τη συστολική αρτηριακή πίεση και τα σημεία ή συμπτώματα υπότασης του ασθενούς μέχρι την βέλτιστη εξατομικευμένη δόση (εύρος 0,5 mg έως 2,5 mg 3 φορές ημερησίως), η οποία στη συνέχεια διατηρήθηκε για επιπλέον 8 εβδομάδες. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η προσαρμοσμένη για το εικονικό φάρμακο μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη στην απόσταση βαδίσματος 6 λεπτών (6MWD) κατά την τελευταία επίσκεψη (εβδομάδα 16).
Κατά την τελευταία επίσκεψη, η αύξηση στην 6MWD σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριοσιγουάτη ήταν 46 m (95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 25 m έως 67 m, p<0,0001), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα στις κύριες υποομάδες που αξιολογήθηκαν (ανάλυση ITT, βλ. πίνακα 2).
Πίνακας 2: Επιδράσεις της ριοσιγουάτης στην 6MWD στην CHEST-1 κατά την τελευταία επίσκεψη| Ολόκληρος ο πληθυσμός ασθενών | Ριοσιγουάτη (n=173) | Εικονικό φάρμακο (n=88) |
| Ένταξη στη μελέτη (m)[SD] | 342[82] | 356[75] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη (m)[SD] | 39[79] | -6[84] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό φάρμακο (m)95% CI, [τιμή p] | 4625 έως 67 [<0,0001] | |
| Πληθυσμός ασθενών λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ | Ριοσιγουάτη (n=107) | Εικονικό φάρμακο (n=60) |
| Ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 326[81] | 345[73] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη (m)[SD] | 38[75] | -17[95] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό φάρμακο (m)95% CI | 5629 έως 83 | |
| Πληθυσμός ασθενών λειτουργικής κατηγορίας II | Riociguat (n=55) | Εικονικό φάρμακο (n=25) |
| Ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 387[59] | 386[64] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη (m)[SD] | 45[82] | 20[51] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό φάρμακο (m)95% CI | 25-10 έως 61 | |
| Μη χειρουργήσιμος πληθυσμός ασθενών | Ριοσιγουάτη (n=121) | Εικονικό φάρμακο (n=68) |
| Ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 335[83] | 351[75] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη (m)[SD] | 44[84] | -8[88] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό φάρμακο (m)95% CI | 5429 έως 79 | |
| Πληθυσμός ασθενών με ΧΘΠΥ μετά από PEA | Ριοσιγουάτη (n=52) | Εικονικό φάρμακο (n=20) |
| Ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 360[78] | 374[72] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 27[68] | 1,8[73] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό φάρμακο (m)95% CI | 27-10 έως 63 | |
Η βελτίωση στην ικανότητα άσκησης συνοδεύτηκε από βελτίωση σε πολλαπλά κλινικά σχετικά δευτερεύοντα τελικά σημεία. Αυτά τα ευρήματα ήταν σύμφωνα με βελτιώσεις στις πρόσθετες αιμοδυναμικές παραμέτρους.
Πίνακας 3: Επιδράσεις της ριοσιγουάτης στην CHEST-1 σε PVR, NT-proBNP και λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ κατά την τελευταία επίσκεψη| PVR | Ριοσιγουάτη (n=151) | Εικονικό φάρμακο (n=82) |
| Ένταξη στη μελέτη (dyn·s·cm-5) | 790,7 | 779,3 |
| [SD] | [431,6] | [400,9] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη | -225,7 | 23,1 |
| μελέτη (dyn·s·cm-5) | ||
| [SD] | [247,5] | [273,5] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό | -246,4 | |
| φάρμακο (dyn·s·cm-5) | ||
| 95% CI, [τιμή p] | –303,3 έως –189,5 [<0,0001] | |
| NT-proBNP | Ριοσιγουάτη (n=150) | Εικονικό φάρμακο (n=73) |
| Ένταξη στη μελέτη (ng/l) | 1.508,3 | 1.705,8 |
| [SD] | [2.337,8] | [2.567,2] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη | -290,7 | 76,4 |
| μελέτη (ng/l) [SD] | [1.716,9] | [1.446,6] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό | -444,0 | |
| φάρμακο (ng/l) | -843,0 έως -45,0 [<0,0001] | |
| 95% CI, [τιμή p] | ||
| Μεταβολή στη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ | Ριοσιγουάτη (n=173) | Εικονικό φάρμακο (n=87) |
| Βελτίωση | 57 (32,9%) | 13 (14,9%) |
| Σταθερή | 107 (61,8%) | 68 (78,2%) |
| Επιδείνωση | 9 (5,2%) | 6 (6,9%) |
| Τιμή p | 0,0026 | |
PVR= πνευμονική αγγειακή αντίσταση
Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή παρατηρήθηκαν σε παρόμοια συχνότητα και στις δύο ομάδες θεραπείας (εξατομικευμένη τιτλοποίηση δόσης (IDT) ριοσιγουάτης 1,0-2,5 mg, 2,9%, εικονικό φάρμακο, 2,3%).
Μακροχρόνια θεραπεία για ΧΘΠΥ
Μια μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (CHEST-2) συμπεριέλαβε 237 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ολοκληρώσει την CHEST-1. Στο τέλος της μελέτης, η μέση διάρκεια θεραπείας (SD) στη συνολική ομάδα ήταν 1.285 (709) ημέρες και η διάμεση διάρκεια ήταν 1.174 ημέρες (που κυμαινόταν από 15 έως 3.512 ημέρες). Συνολικά, 221 ασθενείς (93,2%) είχαν διάρκεια θεραπείας περίπου 1 έτους
(τουλάχιστον 48 εβδομάδες), 205 ασθενείς (86,5%) περίπου 2 ετών (τουλάχιστον 96 εβδομάδες) και 142 ασθενείς (59,9%) περίπου 3 χρόνια (τουλάχιστον 144 εβδομάδες). Η έκθεση στη θεραπεία ήταν 834 ανθρωποέτη συνολικά.
Το προφίλ ασφάλειας στην CHEST-2 ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε βασικές δοκιμές. Μετά τη θεραπεία με ριοσιγουάτη, η μέση 6MWD βελτιώθηκε στο συνολικό πληθυσμό κατά 53 m στους 12 μήνες (n=208), 48 m στους 24 μήνες (n=182) και 49 m στους 36 μήνες (n=117) σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Οι βελτιώσεις στην 6MWD παρέμειναν μέχρι το τέλος της μελέτης.
Ο Πίνακας 4 δείχνει την αναλογία ασθενών* με αλλαγές στη λειτουργική κατηγορία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριοσιγουάτηςσε σύγκριση με την αρχική τιμή.
Πίνακας 4: CHEST-2: Αλλαγές στη Λειτουργική Κατηγορία του ΠΟΥ| Αλλαγές στη Λειτουργική Κατηγορία του ΠΟΥ (n (%) των ασθενών) | |||
| Διάρκεια θεραπείας στην CHEST-2 | Βελτιωμένες | Σταθερές | Επιδεινωμένες |
| 1 χρόνο (n=217) | 100 (46%) | 109 (50%) | 6 (3%) |
| 2 χρόνια (n=193) | 76 (39%) | 111 (58%) | 5 (3%) |
| 3 χρόνια (n=128) | 48 (38%) | 65 (51%) | 14 (11%) |
| * Οι ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη μέχρι να εγκριθεί το φάρμακο και να διατεθεί στο εμπόριο στις χώρες τους. | |||
Η πιθανότητα επιβίωσης ήταν 97% μετά από 1 έτος, 93% μετά από 2 χρόνια και 89% μετά από 3 χρόνια θεραπείας με ριοσιγουάτη.
Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυεθνική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη φάσης III (PATENT-1) πραγματοποιήθηκε σε 443 ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ (εξατομικευμένη τιτλοποίηση δόσης ριοσιγουάτης μέχρι 2,5 mg 3 φορές ημερησίως: n=254, εικονικό φάρμακο: n=126, τιτλοποίηση δόσης ριοσιγουάτης «ανώτατου ορίου» (CT) μέχρι 1,5 mg (σκέλος διερευνητικής δόσης, δεν πραγματοποιήθηκαν στατιστικές δοκιμασίες, n=63)). Οι ασθενείς ήταν είτε πρωτοθεραπευόμενοι (50%) είτε είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με έναν ERA (43%) ή ένα ανάλογο προστακυκλίνης (εισπνεόμενο (ιλοπρόστη), από στόματος (βεραπρόστη) ή υποδόριο (τρεπροστινίλη), 7%) και είχαν διαγνωσθεί με ιδιοπαθή ή κληρονομική ΠΑΥ (63,4%), ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (25,1%) και συγγενή καρδιοπάθεια (7,9%).
Κατά τη διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων, τιτλοποίηση της ριοσιγουάτης γινόταν κάθε 2 εβδομάδες με βάση τη συστολική αρτηριακή πίεση και τα σημεία ή συμπτώματα υπότασης του ασθενούς μέχρι την βέλτιστη εξατομικευμένη δόση (εύρος 0,5 mg έως 2,5 mg 3 φορές ημερησίως), η οποία στη συνέχεια διατηρήθηκε για επιπλέον 4 εβδομάδες. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η προσαρμοσμένη για το εικονικό φάρμακο μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη στην 6MWD κατά την τελευταία επίσκεψη (εβδομάδα 12).
Κατά την τελευταία επίσκεψη, η αύξηση στην 6MWD με την εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης της ριοσιγουάτης (IDT) ήταν 36 m (95% CI: 20 m έως 52 m, p<0,0001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς (n=189) βελτιώθηκαν κατά 38 m, και οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (n=191) κατά 36 m (ανάλυση ITT, βλ. πίνακα 5). Περαιτέρω διερευνητική ανάλυση υποομάδων αποκάλυψε θεραπευτικό αποτέλεσμα 26 m, (95% CI: 5 m έως
46 m) σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ERA (n=167), και θεραπευτικό αποτέλεσμα 101 m (95% CI: 27 m έως 176 m) σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ανάλογα προστακυκλίνης (n=27).
Πίνακας 5: Επιδράσεις της ριοσιγουάτης στην 6MWD στη μελέτη PATENT-1 κατά την τελευταία επίσκεψη| Συνολικός πληθυσμός ασθενών | IDT ριοσιγουάτης (n=254) | Εικονικό φάρμακο (n=126) | CT ριοσιγουάτης (n=63) |
| Ένταξη στη μελέτη (m)[SD] | 361[68] | 368[75] | 363[67] |
| Μέση μεταβολή από τηνένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 30[66] | -6[86] | 31[79] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για το εικονικό φάρμακο (m) 95% CI, [τιμή p] | 3620 ως 52 [<0,0001] | ||
| Ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας III | IDT ριοσιγουάτης (n=140) | Εικονικό φάρμακο (n=58) | CT ριοσιγουάτης (n=39) |
| Ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 338[70] | 347[78] | 351[68] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 31[64] | -27[98] | 29[94] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για το εικονικό φάρμακο (m)95% CI | 5835 ως 81 | ||
| Ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας II | IDT ριοσιγουάτης (n=108) | Εικονικό φάρμακο (n=60) | CT ριοσιγουάτης (n=19) |
| Ένταξη στη μελέτη (m)[SD] | 392[51] | 393[61] | 378[64] |
| Μέση μεταβολή από τηνένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 29[69] | 19[63] | 43[50] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για το εικονικό φάρμακο (m)95% CI | 10-11 ως 31 | ||
| Πληθυσμόςπρωτοθεραπευόμενων ασθενών | IDT ριοσιγουάτης (n=123) | Εικονικό φάρμακο (n=66) | CT ριοσιγουάτης (n=32) |
| Ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 370[66] | 360[80] | 347[72] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 32[74] | -6[88] | 49[47] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό φάρμακο (m)95% CI | 3814 to 62 | ||
| Πληθυσμός ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένωςθεραπεία | IDT ριοσιγουάτης (n=131) | Εικονικό φάρμακο (n=60) | CT ριοσιγουάτης (n=31) |
| Ένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 353[69] | 376[68] | 380[57] |
| Μέση μεταβολή από τηνένταξη στη μελέτη (m) [SD] | 27[58] | -5[83] | 12[100] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για εικονικό φάρμακο (m)95% CI | 3615 to 56 | ||
Η βελτίωση στην ικανότητα άσκησης συνοδεύτηκε από συνεπή βελτίωση σε πολλαπλά κλινικά σχετικά δευτερεύοντα τελικά σημεία. Αυτά τα ευρήματα ήταν σύμφωνα με βελτιώσεις στις πρόσθετες αιμοδυναμικές παραμέτρους (βλ. πίνακα 6).
Πίνακας 6: Επιδράσεις της ριοσιγουάτης στην PATENT-1 σε PVR και NT-proBNP κατά την τελευταία επίσκεψη| PVR | IDT ριοσιγουάτης (n=232) | Εικονικό φάρμακο (n=107) | CT ριοσιγουάτης (n=58) |
| Ένταξη στη μελέτη (dyn s cm-5) | 791 | 834,1 | 847,8 |
| [SD] | [452,6] | [476,7] | [548,2] |
| Μέση μεταβολή από την PVR κατά την ένταξη στη μελέτη (dyn s cm-5)[SD] | -223[260,1] | -8,9[316,6] | -167,8[320,2] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για | -225,7 | ||
| εικονικό φάρμακο (dyn s cm-5) | |||
| 95% CI, [τιμή p] | -281,4 έως -170,1[<0,0001] | ||
| NT-proBNP | IDT ριοσιγουάτης (n=228) | Εικονικό φάρμακο (n=106) | CT ριοσιγουάτης (n=54) |
| Ένταξη στη μελέτη (ng/l) | 1,026.7 | 1,228.1 | 1,189.7 |
| [SD] | [1,799.2] | [1,774.9] | [1,404.7] |
| Μέση μεταβολή από την ένταξη | -197,9 | 232,4 | -471,5 |
| στη μελέτη (ng/l) [SD] | [1.721,3] | [1.011,1] | [913,0] |
| Διαφορά προσαρμοσμένη για | -431,8 | ||
| εικονικό φάρμακο (ng/l) | -781,5 έως -82,1 [<0,0001] | ||
| 95% CI, [τιμή p] | |||
| Μεταβολή στη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ | IDT ριοσιγουάτης (n=254) | Εικονικό φάρμακο (n=125) | CT ριοσιγουάτης (n=63) |
| Βελτίωση | 53 (20,9%) | 18 (14,4%) | 15 (23,8%) |
| Σταθερή | 192 (75,6%) | 89 (71,2%) | 43 (68,3%) |
| Επιδείνωση | 9 (3,6%) | 18 (14,4%) | 5 (7,9%) |
| Τιμή p | 0,0033 | ||
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριοσιγουάτη παρουσίασαν μια σημαντική καθυστέρηση στο χρόνο μέχρι την κλινική επιδείνωση έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p = 0,0046, στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank) (βλ. πίνακα 7).
Πίνακας 7: Επιδράσεις της ριοσιγουάτης στην PATENT-1 σε συμβάντα κλινικής επιδείνωσης| Συμβάντα κλινικής επιδείνωσης | IDTριοσιγουάτης (n=254) | Εικονικό φάρμακο (n=126) | CTριοσιγουάτης (n=63) |
| Ασθενείς με οποιαδήποτε κλινικήεπιδείνωση | 3 (1,2%) | 8 (6,3%) | 2 (3,2%) |
| Θάνατος | 2 (0,8%) | 3 (2,4%) | 1 (1,6%) |
| Νοσηλείες λόγω ΠΥ | 1 (0,4%) | 4 (3,2%) | 0 |
| Μείωση στην 6MWD λόγω ΠΥ | 1 (0,4%) | 2 (1,6%) | 1 (1,6%) |
| Επίμονη επιδείνωση της λειτουργικής κατηγορίας λόγω ΠΥ | 0 | 1 (0,8%) | 0 |
| Έναρξη νέας θεραπείας για ΠΥ | 1 (0,4%) | 5 (4,0%) | 1 (1,6%) |
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριοσιγουάτη έδειξαν σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία δύσπνοιας Borg CR 10 (μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη (SD): ριοσιγουάτη -0,4 (2), εικονικό φάρμακο 0,1 (2), p = 0,0022).
Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή παρατηρήθηκαν λιγότερο συχνά και στις δύο ομάδες θεραπείας ριοσιγουάτης από ό,τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (IDT ριοσιγουάτης 1,0-2,5 mg, 3,1%, CT ριοσιγουάτης 1,6%, εικονικό φάρμακο, 7,1%).
Μακροχρόνια θεραπεία σε ΠΑΥ
Μια μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (PATENT-2) συμπεριέλαβε 396 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ολοκληρώσει την PATENT-1.
Στην PATENT-2, η μέση διάρκεια θεραπείας (SD) στη συνολική ομάδα (μη συμπεριλαμβανομένης της έκθεσης στην PATENT-1) ήταν 1.375 (772) ημέρες και η διάμεση διάρκεια ήταν 1.331 ημέρες (που κυμαίνεται από 1 έως 3.565 ημέρες). Συνολικά, η έκθεση στη θεραπεία ήταν περίπου 1 έτος (τουλάχιστον 48 εβδομάδες) για το 90%, 2 χρόνια (τουλάχιστον 96 εβδομάδες) για το 85% και
3 χρόνια (τουλάχιστον 144 εβδομάδες) για το 70% των ασθενών. Η έκθεση στη θεραπεία ήταν
1.491 ανθρωποέτη συνολικά.
Το προφίλ ασφάλειας στην PATENT-2 ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε βασικές δοκιμές. Μετά τη θεραπεία με ριοσιγουάτη, η μέση 6MWD βελτιώθηκε στο συνολικό πληθυσμό κατά 50 m στους 12 μήνες (n=347), 46 m στους 24 μήνες (n=311) και 46 m στους 36 μήνες (n=238) σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Οι βελτιώσεις στο 6MWD παρέμειναν μέχρι το τέλος της μελέτης.
Ο Πίνακας 8 δείχνει την αναλογία ασθενών* με αλλαγές στη Λειτουργική Κατηγορία του ΠΟΥ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριοσιγουάτη σε σύγκριση με την αρχική τιμή.
Πίνακας 8: PATENT-2: Αλλαγές στη Λειτουργική Κατηγορία του ΠΟΥ| Αλλαγές στην Λειτουργική Κατηγορία του ΠΟΥ (n(%) των ασθενών) | |||
| Διάρκεια θεραπείας στην PATENT-2 | Βελτιωμένες | Σταθερές | Επιδεινωμένες |
| 1 χρόνο (n=358) | 116 (32%) | 222 (62%) | 20 (6%) |
| 2 χρόνια (n=321) | 106 (33%) | 189 (59%) | 26 (8%) |
| 3 χρόνια (n=257) | 88 (34%) | 147 (57%) | 22 (9%) |
| * Οι ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη μέχρι να εγκριθεί το φάρμακο και να διατεθεί στο εμπόριο στις χώρες τους. | |||
Η πιθανότητα επιβίωσης ήταν 97% μετά από 1 έτος, 93% μετά από 2 χρόνια και 88% μετά από 3 χρόνια θεραπείας με ριοσιγουάτη.
Αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ
PATENT-CHILD
Η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της ριοσιγουάτης 3 φορές ημερησίως για 24 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη σε 24 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας
6 έως λιγότερο από 18 ετών (διάμεση τιμή 9,5 ετών). Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς που λάμβαναν σταθερές δόσεις ERA (n=15, 62,5%) ή ERA + ανάλογο προστακυκλίνης (PCA) (n=9, 37,5%) και συνέχισαν τη θεραπεία της ΠΑΥ κατά τη διάρκεια της μελέτης. Το κύριο διερευνητικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η ικανότητα άσκησης (6MWD).
Οι αιτιολογίες της ΠΑΥ ήταν ιδιοπαθής (n=18, 75,0%), εμμένουσα συγγενής ΠΑΥ παρά τη σύγκλειση της επικοινωνίας (n=4, 16,7%), κληρονομική (n=1, 4,2%) και πνευμονική υπέρταση σχετιζόμενη με αναπτυξιακές ανωμαλίες (n=1, 4,2%). Συμπεριλήφθηκαν δύο διακριτές ηλικιακές ομάδες (≥ 6 έως < 12 ετών [n=6] και ≥ 12 έως < 18 ετών [n=18]).
Κατά την έναρξη, η πλειονότητα των ασθενών ήταν λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά ΠΟΥ (n=18, 75%), ένας ασθενής (4,2%) ήταν λειτουργικής κατηγορίας Ι κατά ΠΟΥ και πέντε ασθενείς (20,8%) ήταν λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ κατά ΠΟΥ. Η μέση 6MWD κατά την έναρξη ήταν 442,12 m.
Η περίοδος θεραπείας 24 εβδομάδων ολοκληρώθηκε από 21 ασθενείς, ενώ 3 ασθενείς αποσύρθηκαν από τη μελέτη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Για ασθενείς με αξιολογήσεις κατά την έναρξη και την εβδομάδα 24:
-
μέση μεταβολή στην 6MWD από την έναρξη +23,01 m (SD 68,8) (n=19)
-
Η λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ παρέμεινε σταθερή σε σύγκριση με την έναρξη (n=21).
-
η διάμεση μεταβολή της NT-proBNP ήταν -12,05 pg/ml (n=14) Δύο ασθενείς νοσηλεύτηκαν για δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια
Μακροχρόνια δεδομένα προέκυψαν από 21 ασθενείς οι οποίοι ολοκλήρωσαν τις πρώτες 24 εβδομάδες θεραπείας στην PATENT-CHILD. Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν ριοσιγουάτη σε συνδυασμό είτε με ERA είτε με ERA + PCAs. Η μέση συνολική διάρκεια έκθεσης στη θεραπεία με ριοσιγουάτη ήταν 109,79 ± 80,38 εβδομάδες (έως 311,9 εβδομάδες), με το 37,5% (n=9) των ασθενών να έχουν λάβει θεραπεία για τουλάχιστον 104 εβδομάδες και το 8,3% (n=2) για τουλάχιστον
208 εβδομάδες.
Κατά τη διάρκεια της φάσης μακροχρόνιας επέκτασης (LTE) οι βελτιώσεις ή η σταθεροποίηση στην 6MWD διατηρήθηκαν για τους ασθενείς υπό θεραπεία με παρατηρούμενες μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή (πριν από την έναρξη της θεραπείας [PATENT-CHILD]) +5,86 m τον μήνα 6, -3,43 m τον μήνα 12, +28,98 m τον μήνα 18 και -11,80 m τον μήνα 24.
Η πλειονότητα των ασθενών παρέμεινε σταθερή όσον αφορά τη λειτουργική κατηγορία ΙΙ κατά ΠΟΥ μεταξύ της έναρξης και του μήνα 24. Κλινική επιδείνωση παρατηρήθηκε σε 8 (33,3%) ασθενείς συνολικά, συμπεριλαμβανομένης της κύριας φάσης. Νοσηλεία για δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε σε 5 (20,8%) ασθενείς. Δεν υπήρξαν θάνατοι κατά τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης.
Ασθενείς με πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (ΠΥ-ΙΔΠ)
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙ (RISE-IIP) για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ριοσιγουάτης σε ενήλικες ασθενείς με συμπτωματική πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (ΠΥ-ΙΔΠ) τερματίστηκε πρόωρα, λόγω ενός αυξημένου κινδύνου θνησιμότητας και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών με μια έλλειψη αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ριοσιγουάτη. Περισσότεροι ασθενείς που ελάμβαναν ριοσιγουάτη απεβίωσαν (11% έναντι 4%) και είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (37% έναντι 23%) κατά τη διάρκεια της κύριας φάσης. Στη μακροχρόνια επέκταση, περισσότεροι ασθενείς που έκαναν μετάβαση από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε ριοσιγουάτη (21%) απεβίωσαν σε σχέση με εκείνους που συνέχισαν με την ομάδα της ριοσιγουάτης (3%).
Συνεπώς, η χρήση της ριοσιγουάτης αντενδείκνυται για ασθενείς με πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (βλ. παράγραφο 4.3).
Απορρόφηση
Ενήλικες
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριοσιγουάτης είναι υψηλή (94%). Η ριοσιγουάτη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 1-1,5 ώρες μετά την πρόσληψη του δισκίου. Η πρόσληψη με τροφή μειώνει ελαφρά την AUC της ριοσιγουάτης, Η Cmax μειώθηκε κατά 35%.
Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC και Cmax) είναι συγκρίσιμη για τη ριοσιγουάτη χορηγούμενη από του στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο εναιωρημένο σε νερό ή μια μαλακή τροφή σε σύγκριση με ένα ολόκληρο δισκίο (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα παιδιά έλαβαν δισκίο ή πόσιμο εναιώρημα ριοσιγουάτης με ή χωρίς πρόσληψη τροφής. Η μοντελοποίηση ΦΚ πληθυσμού έδειξε ότι η ριοσιγουάτη απορροφάται άμεσα στα παιδιά όπως και στους ενήλικες, μετά την από του στόματος χορήγηση ως δισκίο ή πόσιμο εναιώρημα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στον ρυθμό απορρόφησης ούτε στον βαθμό απορρόφησης μεταξύ της μορφοποίησης δισκίου και πόσιμου εναιωρήματος.
Κατανομή
Ενήλικες
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στους ενήλικες είναι υψηλή, περίπου στο 95%, με τη λευκωματίνη ορού και την άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη να αποτελούν τις κύριες ουσίες δέσμευσης. Ο όγκος της κατανομής είναι μέτριος, με τον όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση να είναι περίπου 30 L.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη σύνδεση της ριοσιγουάτης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ειδικά για τα παιδιά. Ο όγκος σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) που εκτιμήθηκε μέσω μοντελοποίησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε παιδιά (ηλικιακό εύρος 6 έως <18 ετών) μετά την από του στόματος χορήγηση της ριοσιγουάτης είναι 26 L κατά μέσο όρο.
Βιομετασχηματισμός
Ενήλικες
Η N-απομεθυλίωση, που καταλύεται από τα CYP1A1, CYP3A4, CYP3Α5 και CYP2J2 αποτελεί την κύρια οδό μετασχηματισμού της ριοσιγουάτης, οδηγώντας στον κύριο κυκλοφορούντα ενεργό μεταβολίτη M-1 (φαρμακολογική δραστικότητα: 1/10ο έως 1/3ο της ριοσιγουάτης), ο οποίος μεταβολίζεται περαιτέρω στο φαρμακολογικά ανενεργό N-γλυκουρονίδιο.
Το CYP1A1 καταλύει το σχηματισμό του κύριου μεταβολίτη της ριοσιγουάτης στο ήπαρ και στους πνεύμονες και είναι γνωστό ότι είναι επαγώγιμο από τους πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, οι οποίοι, για παράδειγμα, είναι παρόντες στον καπνό του τσιγάρου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μεταβολισμού ειδικά για τα παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Αποβολή
Ενήλικες
Η ολική ριοσιγουάτη (μητρική ένωση και μεταβολίτες) απεκκρίνεται τόσο μέσω της νεφρικής οδού (33-45%) όσο και μέσω της χολικής οδού / των κοπράνων (48-59%). Περίπου 4-19% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη ριοσιγουάτη μέσω των νεφρών. Περίπου 9-44% της χορηγηθείσας δόσης εντοπίστηκε ως αμετάβλητη ριοσιγουάτη στα κόπρανα.
Με βάση τα δεδομένα in vitro, η ριοσιγουάτη και ο κύριος μεταβολίτης της είναι υποστρώματα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη) και BCRP (πρωτεΐνη αντοχής του καρκίνου του μαστού). Με συστηματική κάθαρση περίπου 3-6 l/h, η ριοσιγουάτη μπορεί να ταξινομηθεί ως φάρμακο χαμηλής κάθαρσης. Η ημίσεια ζωή αποβολής είναι περίπου 7 ώρες στους υγιείς εθελοντές και περίπου 12 ώρες στους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει διαθέσιμη μελέτη ισοζυγίου μάζας και δεδομένα μεταβολισμού ειδικά για τα παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η κάθαρση (CL) που εκτιμήθηκε μέσω μοντελοποίησης ΦΚ πληθυσμού σε παιδιά (ηλικιακό εύρος 06 έως <18 ετών) μετά την από του στόματος χορήγηση της ριοσιγουάτης είναι κατά μέσο όρο 2,48 L/h. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές για τους χρόνους ημίσειας ζωής (t1/2) που εκτιμήθηκαν μέσω μοντελοποίησης ΦΚ πληθυσμού ήταν 8,24 ώρες.
Γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της ριοσιγουάτης είναι γραμμική από 0,5 έως 2,5 mg. Η διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV) της έκθεσης στη ριοσιγουάτη (AUC) σε όλες τις δόσεις είναι περίπου 60%.
Το ΦΚ προφίλ είναι παρόμοιο στα παιδιά όπως και στους ενήλικες. Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν σημαντικές διαφορές λόγω του φύλου στην έκθεση στη ριοσιγουάτη.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (65 ετών και άνω) έδειξαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από ό,τι οι νεότεροι ασθενείς, με τις μέσες τιμές AUC να είναι περίπου 40% υψηλότερες στους ηλικιωμένους, κυρίως λόγω της μειωμένης (φαινόμενης) ολικής και νεφρικής κάθαρσης.
Διαφυλετικές διαφορές
Στους ενήλικες τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν σημαντικές διαφυλετικές διαφορές.
Διαφορετικές κατηγορίες σωματικού βάρους
Στους ενήλικες τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν σημαντικές διαφορές λόγω του σωματικού βάρους στην έκθεση στη ριοσιγουάτη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε κιρρωτικούς ενήλικες ασθενείς (μη καπνιστές) με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινομημένη ως Child-Pugh A), η μέση AUC της ριοσιγουάτης ήταν αυξημένη κατά 35% σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες η οποία κυμαίνεται στη φυσιολογική ενδο-ατομική μεταβλητότητα. Σε κιρρωτικούς ασθενείς (μη καπνιστές) με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινομημένη ως Child-Pugh B), η μέση AUC της ριοσιγουάτης ήταν αυξημένη κατά 51% σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ταξινομημένη ως Child-Pugh C).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών με ηπατική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με ALT > 3 x ULN και χολερυθρίνη > 2 x ULN δεν μελετήθηκαν (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Γενικά, οι μέσες κανονικοποιημένες ως προς το σωματικό βάρος και τη δόση τιμές έκθεσης για τη ριοσιγουάτη ήταν υψηλότερες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι αντίστοιχες τιμές για τον κύριο μεταβολίτη ήταν υψηλότερες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Σε μη καπνίζοντα άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 80-50 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης < 50-30 ml/min) ή σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις της ριοσιγουάτης στο πλάσμα (AUC) ήταν αυξημένες κατά 53%, 139% ή 54%, αντίστοιχα.
Τα δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min είναι περιορισμένα και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Λόγω της υψηλής σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριοσιγουάτη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ADEMPAS 1,5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου:
κυτταρίνη μικροκρυσταλλική κροσποβιδόνη (τύπος Β) υπρομελλόζη 5 cP
λακτόζη μονοϋδρική στεατικό μαγνήσιο νάτριο λαουρυλοθειικό
Επικάλυψη δισκίου:
υδροξυπροπυλική κυτταρίνη υπρομελλόζη 3 cP
προπυλενογλυκόλη (E 1520) διοξείδιο του τιτανίου (E 171)
οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E 172) (μόνο για τα δισκία 1 mg, 1,5 mg, 2 mg και 2,5 mg) οξείδιο του σιδήρου κόκκινο (E 172) (μόνο για τα δισκία 2 mg και 2,5 mg)
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Κυψέλη από PP/φύλλο αλουμινίου.
Συσκευασίες: 42, 84, 90 ή 294 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.