WAINZUA IN.SO.PF.P 45MG/0.8ML (56MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - WAINZUA 45MG/0.8ML
Το Wainzua ενδείκνυται για τη θεραπεία της κληρονομικής αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη (ATTRv) σε ενήλικες ασθενείς με πολυνευροπάθεια σταδίου 1 ή σταδίου 2.
Η θεραπεία πρέπει να συνταγογραφείται και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με κληρονομική αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση επλοντερσένης είναι 45 mg χορηγούμενα μηνιαίως.
Συνιστάται η λήψη συμπληρώματος βιταμίνης A σε ποσότητα περίπου, αλλά χωρίς να υπερβαίνει τις
2.500 IU έως 3.000 IU βιταμίνης A την ημέρα για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Wainzua (βλ. παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά όσο το δυνατόν νωρίτερα μετά την έναρξη των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 5.1).
Η απόφαση να συνεχιστεί η θεραπεία σε εκείνους τους ασθενείς των οποίων η νόσος εξελίσσεται στο στάδιο 3 της πολυνευροπάθειας θα πρέπει να λαμβάνεται κατά την κρίση του ιατρού με βάση τη συνολική εκτίμηση οφέλους και κινδύνου.
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μια δόση Wainzua, τότε η επόμενη δόση πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν. Η δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται σε μηνιαία διαστήματα από την ημερομηνία της τελευταίας δόσης. Δεν πρέπει να χορηγείται διπλή δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 45 έως < 90 ml/min/1,73 m2). Η επλοντερσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 5.2) και πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η επλοντερσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Wainzua δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Wainzua σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Το Wainzua προορίζεται για υποδόρια χρήση. Το Wainzua είναι μια προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας για εφάπαξ χρήση μόνο.
Η πρώτη ένεση που χορηγείται από τον ασθενή ή τον φροντιστή πρέπει να πραγματοποιείται υπό την καθοδήγηση ενός κατάλληλα εξειδικευμένου επαγγελματία υγείας. Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές πρέπει να εκπαιδεύονται στην υποδόρια χορήγηση του Wainzua.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πρέπει να αφαιρείται από τον ψυχόμενο χώρο φύλαξης τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από τη χρήση και να αφήνεται να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από την ένεση. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλες μέθοδοι θέρμανσης.
Επιθεωρήστε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Το διάλυμα πρέπει να φαίνεται άχρωμο έως κίτρινο. Μη χρησιμοποιείτε εάν παρατηρηθεί θόλωση, σωματίδια ή αποχρωματισμός πριν από τη χορήγηση.
Εάν αυτοχορηγείται, το Wainzua πρέπει να ενίεται στην κοιλιακή χώρα ή στην άνω περιοχή του μηρού. Εάν την ένεση τη χορηγεί φροντιστής, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί το άνω πίσω μέρος του βραχίονα.
Το Wainzua δεν πρέπει να ενίεται σε δέρμα που είναι μωλωπισμένο, ευαίσθητο, ερυθρό ή σκληρό, σε ουλές ή κατεστραμμένο δέρμα, η περιοχή γύρω από τον ομφαλό πρέπει να αποφεύγεται.
Πλήρεις οδηγίες για χορήγηση με χρήση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας παρέχονται στις
«Οδηγίες χρήσης».
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ανεπάρκεια Βιταμίνης Α
Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το Wainzua αναμένεται να μειώσει τη βιταμίνη Α (ρετινόλη) στον ορό κάτω από τα συνήθη επίπεδα (βλ. παράγραφο 5.1). Επίπεδα βιταμίνης A στον ορό χαμηλότερα από το κατώτερο φυσιολογικό όριο πρέπει να διορθώνονται και τυχόν οφθαλμικά συμπτώματα ή σημεία που σχετίζονται με ανεπάρκεια βιταμίνης A πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Wainzua.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν Wainzua πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα από στόματος που να περιέχουν περίπου, αλλά χωρίς να υπερβαίνουν τις 2.500 IU (γυναίκες) έως 3.000 IU (άνδρες) βιταμίνης A την ημέρα, για τη μείωση του δυνητικού κινδύνου οφθαλμικών συμπτωμάτων λόγω ανεπάρκειας βιταμίνης A. Συνιστάται παραπομπή για οφθαλμολογική αξιολόγηση εάν οι ασθενείς εμφανίσουν οφθαλμικά συμπτώματα που συνάδουν με ανεπάρκεια της βιταμίνης Α, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης νυχτερινής όρασης ή της νυκταλωπίας, της εμμένουσας ξηροφθαλμίας, της φλεγμονής οφθαλμού, της φλεγμονής ή της εξέλκωσης του κερατοειδούς, της πάχυνσης κερατοειδούς ή της διάτρησης κερατοειδούς.
Κατά τη διάρκεια των πρώτων 60 ημερών της κύησης, τόσο τα πολύ υψηλά όσο και τα πολύ χαμηλά επίπεδα βιταμίνης A μπορεί να συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής δυσπλασίας.
Επομένως, η κύηση πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6). Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, το Wainzua και η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης A πρέπει να διακόπτονται και τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό πριν από την προσπάθεια σύλληψης.
Σε περίπτωση μη προγραμματισμένης κύησης, το Wainzua πρέπει να διακόπτεται. Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής της επλοντερσένης (βλ. παράγραφο 5.2), μπορεί να αναπτυχθεί έλλειψη βιταμίνης Α ακόμη και μετά τη διακοπή της θεραπείας. Δεν μπορεί να δοθεί σύσταση περί συνέχισης ή διακοπής της λήψης συμπληρωμάτων βιταμίνης Α κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου μιας μη προγραμματισμένης κύησης. Εάν συνεχιστεί η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Α, η ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 3.000 IU την ημέρα, λόγω της έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν υψηλότερες δόσεις. Στη συνέχεια, η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Α από 2.500 IU έως 3.000 IU την ημέρα πρέπει να συνεχιστεί στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο εάν τα επίπεδα βιταμίνης Α στον ορό δεν έχουν ακόμη επιστρέψει στο φυσιολογικό, λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπάρκειας βιταμίνης Α στο τρίτο τρίμηνο.
Δεν είναι γνωστό εάν η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Α κατά την κύηση θα είναι επαρκής για την πρόληψη ανεπάρκειας βιταμίνης Α εάν η έγκυος γυναίκα συνεχίσει να λαμβάνει Wainzua. Ωστόσο, η αύξηση των συμπληρωμάτων βιταμίνης Α σε πάνω από 3.000 IU την ημέρα κατά τη διάρκεια της
κύησης είναι απίθανο να διορθώσει τα επίπεδα ρετινόλης στον ορό λόγω του μηχανισμού δράσης της επλοντερσένης και μπορεί να είναι επιβλαβής για τη μητέρα και το έμβρυο.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 0,8 ml, που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η επλοντερσένη δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα μεταφορέων, δεν αλληλεπιδρά με φαρμακευτικά προϊόντα υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες πλάσματος και δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του CYP.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Το Wainzua θα μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Α στο πλάσμα, η οποία είναι ζωτικής σημασίας για τη φυσιολογική εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεν είναι γνωστό εάν η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α θα είναι επαρκής για τη μείωση του κινδύνου για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.4). Για το λόγο αυτό, η κύηση πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Wainzua και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, πρέπει να διακοπεί η λήψη Wainzua και συμπληρωμάτων βιταμίνης Α και τα επίπεδα βιταμίνης Α στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επανέλθει στο φυσιολογικό πριν από την προσπάθεια σύλληψης (βλ. παράγραφο 4.4). Τα επίπεδα βιταμίνης Α στον ορό μπορεί να παραμείνουν μειωμένα για περισσότερο από 15 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της επλοντερσένης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω του πιθανού κινδύνου τερατογένεσης που προκύπτει από τα μη ισορροπημένα επίπεδα βιταμίνης Α, το Wainzua δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Σε περίπτωση κύησης, πρέπει να γίνεται στενή παρακολούθηση της κατάστασης του εμβρύου και της βιταμίνης Α, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η επλοντερσένη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Wainzua, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της επλοντερσένης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
Η επλοντερσένη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επλοντερσένη ήταν μειωμένη βιταμίνη Α (97% των ασθενών) και έμετος (9% των ασθενών).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα δεδομένα ασφάλειας αντικατοπτρίζουν την έκθεση στο Wainzua σε 144 ασθενείς με πολυνευροπάθεια που προκαλείται από ATTRv (ATTRv-PN) που τυχαιοποιήθηκαν σε επλοντερσένη και οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση επλοντερσένης. 130 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με επλοντερσένη έως και την Εβδομάδα 85. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 541 ημέρες (εύρος: 57 έως 582 ημέρες).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οργανώνονται ανά Κατηγορία / Οργανικό σύστημα MedDRA (System Organ Class, SOC). Σε κάθε Κατηγορία / Οργανικό σύστημα, οι προτιμώμενοι όροι ταξινομούνται κατά μειούμενη συχνότητα και στη συνέχεια κατά μειούμενη σοβαρότητα. Οι συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί για το Wainzua| Κατηγορία / Οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Έμετος | Συχνή |
| Γενικές διαταραχές και επιπλοκές στη θέση χορήγησης | Ερύθημα στη θέση ένεσης | Συχνή |
| Άλγος στη θέση ένεσης | Συχνή | |
| Κνησμός στη θέση ένεσης | Συχνή | |
| Διερευνήσεις | Μειωμένη Βιταμίνη Α | Πολύ συχνή * |
* Με βάση εργαστηριακά ευρήματα βιταμίνης Α χαμηλότερα από το κατώτερο φυσιολογικό όριο κατά τη διάρκεια της μελέτης
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - WAINZUA 45MG/0.8ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX21.
Μηχανισμός δράσης
Η επλοντερσένη είναι ένα συζευγμένο με Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνη (GalNAc) 2'-O-2-μεθοξυαιθυλίο-τροποποιημένο χιμαιρικό συμπληρωματικό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) με μικτό σκελετό από διανουκλεοτιδικούς δεσμούς θειοφωσφορικού και φωσφορικού διεστέρα. Το σύζευγμα GalNAc επιτρέπει τη στοχευμένη μεταφορά του ASO στα ηπατοκύτταρα. Η εκλεκτική δέσμευση της επλοντερσένης στο αγγελιοφόρο RNA (mRNA) της τρανσθυρετίνης (TTR) εντός των ηπατοκυττάρων προκαλεί την αποδόμηση τόσο του μεταλλαγμένου όσο και του φυσικού τύπου (φυσιολογικού) TTR mRNA. Αυτό εμποδίζει τη σύνθεση της πρωτεΐνης TTR στο ήπαρ, με αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα της μεταλλαγμένης και της φυσικού τύπου πρωτεΐνης TTR που εκκρίνεται από το ήπαρ στην κυκλοφορία.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στην κλινική μελέτη σε ασθενείς με ATTRv-PN που έλαβαν επλοντερσένη, παρατηρήθηκε μείωση των συγκεντρώσεων της TTR στον ορό κατά την πρώτη αξιολόγηση (Εβδομάδα 5) και οι συγκεντρώσεις της TTR συνέχισαν να μειώνονται μέχρι και την Εβδομάδα 35. Παρατηρήθηκε μια παρατεταμένη μείωση της συγκέντρωσης της TTR σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας (85 εβδομάδες). Η μέση (SD) ποσοστιαία μείωση της TTR ορού από την αρχική τιμή ήταν 82,1% (11,7) την Εβδομάδα 35, 83,0% (10,4) την Εβδομάδα 65 και 81,8% (13,4) την Εβδομάδα 85 όταν λήφθηκε θεραπεία με επλοντερσένη. Παρόμοια μείωση από την αρχική τιμή στις συγκεντρώσεις της TTR ορού παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το φύλο, τη φυλή, την ηλικία, την περιοχή, το σωματικό βάρος, την ύπαρξη μυοκαρδιοπάθειας, την προηγούμενη θεραπεία, την ύπαρξη μετάλλαξης Val30Met, το στάδιο της νόσου και την κλινική διάγνωση οικογενούς μυοκαρδιοπάθειας από αμυλοείδωση κατά την έναρξη.
Η TTR είναι μία πρωτεΐνη φορέας για τη δεσμευτική πρωτεΐνη της ρετινόλης 4, η οποία είναι ο κύριος μεταφορέας της βιταμίνης Α (ρετινόλης). Επομένως, μια μείωση της TTR στο πλάσμα αναμένεται να οδηγήσει σε μείωση των επιπέδων ρετινόλης στο πλάσμα χαμηλότερα από το κατώτερο φυσιολογικό όριο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της επλοντερσένης αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη (NEURO-TTRansform) η οποία συμπεριέλαβε συνολικά 168 ενήλικους ασθενείς με ATTRv-PN. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 6:1 για να λάβουν υποδόρια ένεση επλοντερσένης 45 mg κάθε 4 εβδομάδες (Ν=144) ή ινοτερσένης 284 mg εβδομαδιαίως (Ν=24) ως ομάδα αναφοράς. Από τους 144 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επλοντερσένη, οι 140 (97,2%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία έως την Εβδομάδα 35, 135 (93,8%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία έως την Εβδομάδα 65.
Μια εξωτερική ομάδα ελέγχου εικονικού φαρμάκου αποτελούνταν από μια κοορτή ασθενών με εικονικό φάρμακο από τη βασική μελέτη ινοτερσένης (NEURO-TTR): τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με ATTRv-PN. Αυτή η κοορτή έλαβε υποδόριες ενέσεις εικονικού φαρμάκου μία φορά την εβδομάδα. Αμφότερες οι μελέτες χρησιμοποίησαν ταυτόσημα κριτήρια επιλεξιμότητας.
Τα χαρακτηριστικά της ομάδας της επλοντερσένης και της εξωτερικής ομάδας εικονικού φαρμάκου ήταν γενικά παρόμοια και οι πιθανές ανισορροπίες στα βασικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη
(ύπαρξη μετάλλαξης Val30Met, στάδιο νόσου και προηγούμενη θεραπεία) λήφθηκαν υπόψη στην προκαθορισμένη στατιστική ανάλυση.
Από τους 144 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επλοντερσένη, η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την έναρξη ήταν 51,5 έτη (εύρος 24 έως 82), το 30,6% ήταν ≥ 65 ετών και το 69,4% των ασθενών ήταν άνδρες. Αντιπροσωπεύθηκαν είκοσι (20) διαφορετικές μεταλλάξεις της TTR: Val30Met (59,0%), Phe64Leu (3,5%), Leu58His (2,8%), Thr60Ala (2,8%), Val122Ile (2,8%),
Ser77Tyr (2,1%), Ser50Arg (1,4%), Thr49Ala (0,7%), Glu89Gln (0,7%) και Άλλες (24,3%, περιλαμβάνει Ala97Ser (15%)). Κατά την έναρξη, το 79,9% των ασθενών είχαν νόσο σταδίου 1 (μη διαταραγμένη βάδιση, ήπια αισθητηριακή, κινητική και αυτονομική νευροπάθεια στα κάτω άκρα), το 20,1% είχε νόσο σταδίου 2 (χρειάζονταν βοήθεια στη βάδιση, μέτρια δυσλειτουργία των κάτω άκρων, των άνω άκρων και του κορμού) και δεν υπήρχαν ασθενείς με νόσο σταδίου 3. Το 69,4% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε με ταφαμίδη είτε με διφλουνιζάλη.
Στην ανάλυση της Εβδομάδας 66, τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή στη συγκέντρωση της TTR στον ορό την Εβδομάδα 65, μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία mNIS+7 και μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία Norfolk QoL-DN την Εβδομάδα 66, όλα όταν η επλοντερσένη συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο.
Το mNIS+7 είναι μια αντικειμενική αξιολόγηση της νευροπάθειας και περιλαμβάνει τις σύνθετες βαθμολογίες NIS και Modified +7. Στην έκδοση του mNIS+7 που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη, το NIS μετρά αντικειμενικά ελλείμματα στη λειτουργία των κρανιακών νεύρων, τη μυϊκή δύναμη, τα αντανακλαστικά και τις αισθήσεις και το Modified +7 αξιολογεί την απόκριση του καρδιακού ρυθμού σε βαθιά αναπνοή, ποσοτικά μετρούμενες αισθητηριακές δοκιμασίες (αφή- πίεση και θερμότητα-πόνος) και ηλεκτροφυσιολογία περιφερικών νεύρων. Η επικυρωμένη έκδοση της βαθμολογίας mNIS+7 που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη είχε εύρος από -22,3 έως 346,3 βαθμούς, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου.
Η κλίμακα Norfolk QoL-DN είναι μια αξιολόγηση που βασίζεται στις αναφορές ασθενών και αξιολογεί την υποκειμενική εμπειρία της νευροπάθειας στους ακόλουθους τομείς: σωματική λειτουργία/νευροπάθεια μεγάλων ινών, δραστηριότητες καθημερινής ζωής, συμπτώματα, νευροπάθεια μικρών ινών και αυτονομική νευροπάθεια. Η έκδοση του Norfolk QoL-DN που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη είχε εύρος από -4 έως 136 βαθμούς, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν μεγαλύτερη δυσλειτουργία.
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία εξετάστηκαν επίσημα ιεραρχικά στην ανάλυση της Εβδομάδας 66 και περιλάμβαναν την αλλαγή από την αρχική τιμή στα συμπτώματα νευροπάθειας και στη μεταβολή της βαθμολογίας, στην αθροιστική βαθμολογία της σωματικής συνιστώσας της συνοπτικής έρευνας υγείας 36 στοιχείων (έκδοση 2), στη βαθμολογία αναπηρίας λόγω πολυνευροπάθειας και στη διατροφική κατάσταση (τροποποιημένος δείκτης μάζας σώματος).
Η θεραπεία με επλοντερσένη στη μελέτη NEURO-TTRansform κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε όλα τα καταληκτικά σημεία τόσο την Εβδομάδα 35 όσο και την εβδομάδα 66 (βλ. Πίνακα 2) συγκριτικά με την εξωτερική ομάδα του εικονικού φαρμάκου (σε όλα p < 0,0001).
Πίνακας 2: Σύνοψη των αποτελεσμάτων κλινικής αποτελεσματικότητας της μελέτης NEURO-TTRansform| Ανάλυση / Καταληκτικό σημείο | Μέση τιμή (SD) | Μεταβολή LSM/Ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή, (Υπολογιζόμενο SE) [95% CI] | Επλοντερσένη-Εικονικό φάρμακο* Διαφορά σε LSM[95% CI] | p-value | ||
| Εικονικό φάρμακο* | Επλοντερσέν η | Εικονικό φάρμακο * | Επλοντερσένη | |||
| Σύνολο ανάλυσης ασφάλειας | N = 60 | N = 144 | N = 60 | N = 144 | ||
| TTR ορού, g/L 1 | ||||||
| Αρχική τιμή | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | ||||
| Εβδομάδα 35 | -14,7% (2,2)[-18,96, -10,44] | -81,3% (1,8)[-84,83, -77,71] | -66,6%[-71,61, -61,53] | p < 0,0001 | ||
| Εβδομάδα 65 | 0,14 (0,04) | 0,04 (0,02) | -10,2% (2,2)[-14,43, -5,87] | -80,2% (1,8)[-83,75, -76,72] | -70,1%[-75,02, -65,15] | p < 0,0001 |
| Σύνθετη βαθμολογία mNIS+71 | ||||||
| Αρχική τιμή | 74,1 (39,0) | 79,8 (42,3) | ||||
| Εβδομάδα 35 | 9,9 (1.9)[6.29, 13.56] | 1.1 (1.8)[-2.47, 4.77] | -8,8[-13,21, -4,34] | p = 0,0001 | ||
| Εβδομάδα 66 | 96,6 (50,2) | 79,7 (44,9) | 26,3 (2,6)[21,32, 31,38] | 3,2 (2,5)[-1,75, 8,18] | -23,1[-29,26, -17,01] | p < 0,0001 |
| Συνολική βαθμολογία Norfolk QOL-DN 1 | ||||||
| Αρχική τιμή | 48,6 (27,0) | 43,3 (26,2) | ||||
| Εβδομάδα 35 | 8,4 (2.1)[4,30, 12,58] | -2,8 (2,1)[-6,87, 1,19] | -11,3[-16,26, -6,30] | p < 0,0001 | ||
| Εβδομάδα 66 | 58,9 (32,0) | 35,6 (26,3) | 13,7 (2,4)[8,92, 18,50] | -5,5 (2,4)[-10,19, -0,91] | -19,3[-24,99, -13,53] | p < 0,0001 |
| Πλήρες σύνολο ανάλυσης | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | ||
| Σύμπτωμα νευροπάθειας και μεταβολή βαθμολογίας,Εβδομάδα 662 | 8,2[6,24, 10,12] | -0,0[-1,92, 1,86] | -8,2[-10,65, -5,76] | p < 0,0001 | ||
| Βαθμολογία της σωματικής συνιστώσας της συνοπτικής έρευνας υγείας 36 στοιχείων, την Εβδομάδα652 | -4,46[-6,139, -2,770] | 0,85[-0,711, 2,412] | 5,31[3,195, 7,416] | p < 0,0001 | ||
| Τροποποιημένο ς δείκτης μάζας σώματος,Εβδομάδα 652 | -90,8[-112,84,-68,69] | -8,1[-28,55, 12,42] | 82,7[54,64, 110,76] | p < 0,0001 | ||
* Εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου από άλλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (NEURO-TTR).
1 Βασισμένο σε μία ANCOVA με προσέγγιση πολλαπλών καταλογισμών από αναφορά για δεδομένα που λείπουν, προσαρμοσμένων με σταθμητές βαθμολογίας τάσης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις για θεραπεία, χρόνο, αλληλεπίδραση θεραπείας-χρόνου, στάδιο νόσου, μετάλλαξη Val30M, προηγούμενη θεραπεία, σταθερές συμμεταβλητές για την τιμή κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση τιμής έναρξης-χρόνου. Στην προσέγγιση πολλαπλών καταλογισμών από αναφορά, τα δεδομένα που λείπουν στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και τα δεδομένα που λείπουν στην ομάδα θεραπείας με επλοντερσένη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καταλογίζονται σε ένα εντός θεραπείας σκέλος που λείπει σε τυχαία υπόθεση. Για έναν ασθενή στην ομάδα θεραπείας με επλοντερσένη που διέκοψε, τα δεδομένα που λείπουν καταλογίστηκαν με βάση την ομάδα εικονικού φαρμάκου.
2 Βασισμένο σε ένα MMRM προσαρμοσμένο με σταθμητές βαθμολογίας τάσης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις για θεραπεία, χρόνο, αλληλεπίδραση θεραπείας-χρόνου, στάδιο νόσου, μετάλλαξη Val30M, προηγούμενη θεραπεία, σταθερές συμμεταβλητές για την τιμή κατά την έναρξη και την αλληλεπίδραση τιμής έναρξης- χρόνου.
ANCOVA = ανάλυση συνδιακύμανσης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης; LSM = μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων, MMRM = μοντέλο μικτών επιδράσεων με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, mNIS+7 = τροποποιημένη βαθμολογίας δυσλειτουργίας λόγω νευροπάθειας +7; N = αριθμός συμμετεχόντων στην ομάδα, Norfolk QoL-DN = ερωτηματολόγιο Norfolk για την ποιότητα της ζωής - διαβητικής νευροπάθειας, SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα, TTR = τρανσθυρετίνη.
Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μεταβολής από την αρχική τιμή στη βαθμολογία PND την Εβδομάδα 65 ήταν στατιστικά σημαντικά υπέρ της επλοντερσένης (p= 0,02). Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα επλοντερσένης παρουσίασαν βελτίωση από την αρχική τιμή στη βαθμολογία PND από ό,τι στην εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου (5,7% έναντι 3,4%) και λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της επλοντερσένης παρουσίασαν επιδείνωση από την αρχική τιμή σε σχέση με την εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου (12,8% έναντι 22,0%).
Οι ασθενείς που έλαβαν επλοντερσένη παρουσίασαν παρόμοιες βελτιώσεις σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση της συγκέντρωσης της TTR στον ορό, στη σύνθετη βαθμολογία mNIS+7 και στη συνολική βαθμολογία Norfolk QoL DN σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, της φυλής, της περιοχής, της ύπαρξης μετάλλαξης Val30Met, της ύπαρξης μυοκαρδιοπάθειας, της κλινικής διάγνωσης οικογενούς μυοκαρδιοπάθειας από αμυλοείδωση κατά την έναρξη και του σταδίου της νόσου.
Μέχρι το τέλος της θεραπείας με επλοντερσένη την Εβδομάδα 85, η μείωση της συγκέντρωσης της TTR και η παρατηρούμενη επίδραση στη σύνθετη βαθμολογία mNIS+7 διατηρήθηκαν και η μέση συνολική βαθμολογία Norfolk QoL-DN παρέμεινε σταθερή.
Ανοσογονικότητα
Στην κλινική μελέτη σε ασθενείς με ATTRv-PN, μετά από περίοδο θεραπείας 84 εβδομάδων (διάμεση διάρκεια θεραπείας 561 ημέρες (80 εβδομάδες), εύρος: 57 έως 582 ημέρες), 58 ασθενείς (40,3%) ανάπτυξαν οφειλόμενα στη θεραπεία αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADAs). Τα ADA έναντι της επλοντερσένης έτειναν να είναι επίμονα με όψιμη έναρξη (διάμεση έναρξη 223 ημέρες) και χαμηλό τίτλο (μέσος τίτλος κορυφής 200). Στους ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί για αντισώματα κατά της επλοντερσένης, δεν υπήρχε κλινικά ουσιώδης επίδραση στην αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια, τη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της επλοντερσένης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την επλοντερσένη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της αµυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Wainzua αξιολογήθηκαν μετρώντας τις συγκεντρώσεις της επλοντερσένης στο πλάσμα έπειτα από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων (μία κάθε
4 εβδομάδες) σε υγιή άτομα και πολλαπλών δόσεων (μία κάθε 4 εβδομάδες) σε ασθενείς με ATTRv-PN.
Απορρόφηση
Έπειτα από υποδόρια χορήγηση, η επλοντερσένη απορροφάται ταχέως στη συστηματική κυκλοφορία με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα τις 2 ώρες περίπου, με βάση εκτιμήσεις πληθυσμού. Οι εκτιμήσεις πληθυσμού για τις μέγιστες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση (Cmax), τις κατώτερες συγκεντρώσεις (Ctrough) και την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUCτ) ήταν
0,218 μg/ml, 0,0002 μg/ml και 1,95 μg h/ml, αντίστοιχα, μετά από δοσολογία 45 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες σε ασθενείς με ATTRv-PN. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση Cmax και AUC της επλοντερσένης στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις (μία φορά κάθε 4 εβδομάδες).
Παρατηρήθηκε συσσώρευση στην Ctrough και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από περίπου 17 εβδομάδες.
Κατανομή
Η επλοντερσένη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (>98%). Οι εκτιμήσεις πληθυσμού για τον φαινομενικό κεντρικό όγκο κατανομής είναι 12,9 l και ο φαινομενικός περιφερειακός όγκος κατανομής είναι 11.100 l. Η επλοντερσένη αναμένεται να κατανεμηθεί κυρίως στο ήπαρ και στον φλοιό των νεφρών μετά από υποδόρια χορήγηση.
Βιομετασχηματισμός
Η επλοντερσένη μεταβολίζεται από ενδο- και εξωνουκλεάσες σε μικρά ολιγονουκλεοτιδικά θραύσματα ποικίλων μεγεθών κυρίως εντός του ήπατος. Δεν υπήρχαν κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες στον άνθρωπο. Τα θεραπευτικά ολιγονουκλεοτίδια, συμπεριλαμβανομένης της επλοντερσένης, δεν μεταβολίζονται από τα ένζυμα του CYP.
Αποβολή
Η επλοντερσένη αποβάλλεται κυρίως με μεταβολισμό ακολουθούμενο από νεφρική απέκκριση των βραχέων ολιγονουκλεοτιδικών μεταβολιτών. Το μέσο κλάσμα του αμετάβλητου ASO που αποβάλλεται στα ούρα ήταν μικρότερο από 1% της χορηγηθείσας δόσης εντός 24 ωρών. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι περίπου 3 εβδομάδες με βάση τις εκτιμήσεις πληθυσμού.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η Cmax και η AUC της επλοντερσένης έδειξαν μια ελαφρώς μεγαλύτερη από αναλογική της δόσης αύξηση μετά από εφάπαξ υποδόριες δόσεις που κυμαίνονταν από 45 έως 120 mg (δηλ. 1 έως
2,7 φορές τη συνιστώμενη δόση) σε υγιείς εθελοντές. Ειδικοί πληθυσμοί
Με βάση τη φαρμακοκινητική του πληθυσμού, το σωματικό βάρος, το φύλο, η φυλή και η ύπαρξη μετάλλαξης Val30Met δεν είναι πιθανό να έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην επλοντερσένη. Οι οριστικές αξιολογήσεις περιορίστηκαν σε ορισμένες περιπτώσεις καθώς οι συμμεταβλητές περιορίζονταν από τους συνολικά χαμηλούς αριθμούς.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ενηλίκων και ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της επλοντερσένης. Μια φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της επλοντερσένης με βάση ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 45 έως < 90 ml/min). Η επλοντερσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με eGFR < 45 ml/min ή σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στην επλοντερσένη. Μια φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε κλινικά ουσιώδεις διαφορές στη φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική της επλοντερσένης με βάση ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ 1 × ULN και
AST > × ULN, ή ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST). Η επλοντερσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως
3 × ULN και οποιαδήποτε AST) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 3 έως 10 × ULN και οποιαδήποτε AST) ή σε ασθενείς με προηγούμενη μεταμόσχευση ήπατος.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - WAINZUA 45MG/0.8ML
Διένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο Άνυδρο όξινο φωσφορικό δινάτριο Χλωριούχο νάτριο
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
4 χρόνια.
Το Wainzua μπορεί να φυλάσσεται στο αρχικό κουτί εκτός ψυγείου για έως και 6 εβδομάδες σε θερμοκρασία κάτω των 30°C. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 6 εβδομάδων, πρέπει να απορρίπτεται.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.
0,8 ml στείρο ενέσιμο διάλυμα σε σύριγγα μιας χρήσης από γυαλί τύπου I με βελόνα από ανοξείδωτο ατσάλι διαμέτρου 27 gauge και μήκους ½ ίντσα (12,7 mm), άκαμπτο προστατευτικό κάλυμμα βελόνας και σιλικονούχο χλωροβουτυλικό ελαστομερές πώμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Μέγεθος συσκευασίας της μίας προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας.