Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντιβηχικά, κωδικός ATC: R05DB29

Μηχανισμός δράσης

Το gefapixant είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του P2X3 υποδοχέα. To gefapixant έχει επίσης δραστικότητα έναντι του P2X2/3 υποτύπου του υποδοχέα. Οι υποδοχείς P2X3 είναι ATP-ελεγχόμενοι δίαυλοι που εντοπίζονται στις αισθητικές ίνες C του πνευμονογαστρικού νεύρου των αεραγωγών. Οι ίνες C ενεργοποιούνται ως απόκριση σε φλεγμονή ή σε ερεθιστικές χημικές ουσίες. Το ATP απελευθερώνεται από τα κύτταρα του βλεννογόνου των αεραγωγών σε καταστάσεις φλεγμονής. Η δέσμευση του εξωκυτταρικού ATP σε P2X3 υποδοχείς γίνεται αντιληπτή ως σήμα βλάβης από τις ίνες

C. Η ενεργοποίηση των ινών C, η οποία γίνεται αντιληπτή από τον ασθενή ως ανάγκη για βήχα, ξεκινά αντανακλαστικό βήχα. Ο αποκλεισμός του ATP που μεταφέρει το σήμα μέσω των υποδοχέων P2X3, μειώνει την υπερβολική ενεργοποίηση του αισθητικού νεύρου και του υπερβολικού βήχα που προκαλείται από το εξωκυτταρικό ΑΤΡ.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτες ανθεκτικού ή ανεξήγητου χρόνιου βήχα που αξιολογούν την αντικειμενική συχνότητα του βήχα

Η αποτελεσματικότητα του Lyfnua ως αγωγή του ανθεκτικού στη θεραπεία ή ανεξήγητου χρόνιου βήχα μελετήθηκε σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες 52 εβδομάδων σε ενήλικες που είτε είχαν ανθεκτικό στη θεραπεία είτε ανεξήγητο χρόνιο βήχα. Ο ανθεκτικός στη θεραπεία χρόνιος βήχας (RCC) ορίστηκε ως ο βήχας που σχετίζονταν με μια συννοσηρότητα (π.χ. βρογχικό άσθμα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ή σύνδρομο βήχα από τους ανώτερους αεραγωγούς) που επέμενε παρά την επαρκή θεραπευτική αγωγή για την κατάσταση της συννοσηρότητας. Ο ανεξήγητος χρόνιος βήχας (UCC) ορίστηκε ως ο βήχας που δεν σχετίζονταν με κάποια συννοσηρότητα παρά την ενδελεχή κλινική αξιολόγηση.

Ο πρωταρχικός στόχος και των δύο μελετών φάσης 3 ήταν να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα του Lyfnua στη μείωση της συχνότητας του βήχα 24-ωρου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η μείωση της συχνότητας νυχτερινής αφύπνισης λόγω βήχα και η ποιότητα ζωής λόγω βήχα ήταν οι δευτερεύοντες στόχοι. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δόσεις των 45 mg,

15 mg του Lyfnua ή του εικονικού φαρμάκου δύο φορές ημερησίως. Η κύρια περίοδος αποτελεσματικότητας για την COUGH-1 (NCT03449134) ήταν 12 εβδομάδες, ακολουθούμενη από μια τυφλοποιημένη επέκταση περιόδου 40 εβδομάδων. Η κύρια περίοδος αποτελεσματικότητας για την COUGH-2 (NCT03449147) ήταν 24 εβδομάδες, ακολουθούμενη από μια τυφλοποιημένη περίοδο επέκτασης 28 εβδομάδων.

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στην COUGH-1 και στην COUGH-2 ήταν επί του παρόντος μη καπνιστές, δεν λάμβαναν αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), διαγνώστηκαν με RCC ή UCC και είχαν χρόνιο βήχα για διάστημα μεγαλύτερο από 1 έτος. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν γυναίκες (75%), λευκοί (80%) και προέρχονταν από την Ευρώπη (53%), με μια μέση ηλικία τα 58 έτη (εύρος 19 έως 89) και το 7% των ασθενών ήταν ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών. Συνολικά, το 61,5% των ασθενών διαγνώστηκε με RCC, το 38,5% με UCC και η μέση διάρκεια του χρόνιου βήχα ήταν 11 έτη.

Συχνότητα του βήχα

Στις μελέτες COUGH-1 και COUGH-2, οι ασθενείς που λάμβαναν το Lyfnua 45 mg δύο φορές ημερησίως επέδειξαν μία σημαντική μείωση στη συχνότητα του βήχα 24-ωρου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 2). Η μείωση στη συχνότητα του βήχα 24-ωρου παρατηρήθηκε από την Εβδομάδα 4 και παρέμεινε καθ’ όλη τη διάρκεια της κύριας περιόδου αποτελεσματικότητας

(12 εβδομάδες στην COUGH-1 και 24 εβδομάδες στην COUGH-2, Σχήμα 1).

Η ομάδα του gefapixant 15 mg δύο φορές ημερησίως δεν επέδειξε σημαντική μείωση στη συχνότητα

24-ωρου του βήχα σε καμία από τις δύο μελέτες.

Πίνακας 2: Αποτελέσματα συχνότητας του βήχα 24-ωρου για το Lyfnua 45 mg δύο φορές ημερησίως (COUGH-1 και COUGH-2)

Σχήμα 1: Ανάλυση της συχνότητας 24-ώρου του βήχα κατά τη διάρκεια του χρόνου για το

Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με το βήχα

H COUGH-2 σχεδιάστηκε ειδικά για να αξιολογήσει την επίδραση του Lyfnua στην ποιότητα ζωής λόγω βήχα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο όπως μετρήθηκε μέσω του Ερωτηματολογίου Leicester για τον Βήχα (LCQ) (πιθανή βαθμολογία με εύρος από 3 έως 21, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν μια καλύτερη ποιότητα ζωής). Μια αύξηση ≥ 1,3 βαθμών από την έναρξη στην συνολική βαθμολογία LCQ, ορίστηκε ως κλινικά σημαντική. Στην COUGH-2, οι πιθανότητες μιας κλινικά σημαντικής βελτίωσης ποιότητας ζωής λόγω βήχα ήταν σημαντικά περισσότερες στη θεραπευτική ομάδα του Lyfnua 45 mg σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου όπως μετρήθηκαν την Εβδομάδα 24 (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3: Ποιότητα ζωής λόγω βήχα για το Lyfnua 45 mg δύο φορές ημερησίως (COUGH-2): αναλογία ασθενών με αύξηση ≥ 1,3 βαθμών από την έναρξη στην συνολική βαθμολογία LCQ την Εβδομάδα 24

Μελέτη ανθεκτικού ή ανεξήγητου χρόνιου βήχα πρόσφατης έναρξης που αξιολογεί τις αναφερόμενες από τον ασθενή εκβάσεις.

Η αποτελεσματικότητα του Lyfnua σε ενήλικες με RCC ή UCC πρόσφατης έναρξης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (NCT04193202). Η πρόσφατη έναρξη ορίζεται ως η ύπαρξη RCC ή UCC για > 8 εβδομάδες αλλά

< 12 μήνες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν να καταδείξει ότι το Lyfnua ήταν αποτελεσματικό στη βελτίωση της σχετιζόμενης με τον βήχα ποιότητας ζωής, η οποία μετρήθηκε ως η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία του ερωτηματολογίου LCQ στις 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δόσεις Lyfnua 45 mg δύο φορές την ημέρα ή εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν ενεργοί μη καπνιστές, δεν λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ, είχαν διαγνωστεί με RCC ή UCC, είχαν βαθμολογία ≥ 40 mm στην οπτική αναλογική κλίμακα σοβαρότητας του βήχα (VAS) και είχαν χρόνιο βήχα για < 12 μήνες. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν γυναίκες (65%), λευκοί (72%) και από την Ευρώπη (59%) με μέση ηλικία 53 ετών (εύρος 18 έως

83 ετών). Συνολικά 70,8% των ασθενών διαγνώστηκαν με RCC, 29,2% με UCC και η μέση διάρκεια του χρόνιου βήχα ήταν 7,2 μήνες.

Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με το βήχα

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lyfnua 45 mg δύο φορές την ημέρα είχαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας του ερωτηματολογίου LCQ κατά την έναρξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 12 (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Ανάλυση της συνολικής βαθμολογίας LCQ για το Lyfnua 45 mg δύο φορές την ημέρα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Lyfnua σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του ανεξήγητου ή χρόνιου ανθεκτικού στη θεραπεία βήχα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική του gefapixant μελετήθηκε σε υγιείς ενήλικες και σε ενήλικες με RCC ή UCC και ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο αυτών πληθυσμών. Η μέση τιμή της AUC στο πλάσμα σε ^{σταθεροποιημένη κατάσταση και η μέγιστη συγκέντρωση(C}max^{)είναι 4144 ng hr/mlκαι 531ng/ml} με την αγωγή του gefapixant 45 mg δύο φορές ημερησίως. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 2 ημερών με αναλογία συσσώρευσης 1,4 έως 1,5 φορές.

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση του gefapixant, ο χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων ^{συγκεντρώσεων στο πλάσμα (T}max^{)κυμάνθηκε από 1 έως 4 ώρες. Οι αυξήσεις στην έκθεση είναι} αναλογικές προς τη δόση κατόπιν πολλαπλών δόσεων έως 300 mg δύο φορές ημερησίως. Το κλάσμα του gefapixant που απορροφάται είναι τουλάχιστον 78%.

Επίδραση της τροφής

Αναφορικά με συνθήκες νηστείας, η από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης του gefapixant

50 mg με ένα σύνηθες γεύμα υψηλό σε λιπαρά και σε θερμίδες, δεν είχε καμία επίδραση στην AUC ή ^στηνCmax ^{τουgefapixant.}

Κατανομή

Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 138 l, μετά από στόματος χορήγηση μιας δόσης των

45 mg.

Το gefapixant in vitro επιδεικνύει χαμηλή δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος (55%) και έχει αναλογία συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα 1,1. Με βάση τις προκλινικές μελέτες, το gefapixant έχει χαμηλή διείσδυση στο ΚΝΣ.

Βιομετασχηματισμός

Ο ηπατικός μεταβολισμός αποτελεί δευτερεύουσα οδό αποβολής του gefapixant, στην οποία εμπλέκεται η οξείδωση και η γλυκουρονιδίωση. Μετά από στόματος χορήγηση του [¹⁴C] gefapixant, το 14% της χορηγηθείσας δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες στα ούρα και στα κόπρανα. Το αμετάβλητο gefapixant αποτελεί το κύριο σχετιζόμενο με το φάρμακο συστατικό στο πλάσμα (87%) και κάθε μεταβολίτης στο κυκλοφορικό αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 10% της συνολικής ραδιενέργειας που ανιχνεύθηκε.

Αποβολή

Η νεφρική απέκκριση αποτελεί την κύρια οδό αποβολής του gefapixant και εμπλέκονται τόσο η σπειραματική διήθηση όσο και οι μηχανισμοί ενεργητικής μεταφοράς. Το gefapixant ανακτάται στα ούρα ως μητρική ουσία (~64%) ή ως μεταβολίτες (~12%) και το υπόλοιπο ανακτάται στα κόπρανα ως μητρική ουσία (~20%) ή ως μεταβολίτες (~2%). Η ενεργή νεφρική απέκκριση εκτιμάται ότι αντιπροσωπεύει ≤ 50% της συνολικής αποβολής. Το gefapixant in vitro αποτελεί υπόστρωμα των MATEI, MATE2K, P-gp και των μεταφορέων της BCRP. Το gefapixant έχει τελικό χρόνο ημίσειας ^ζωής(t1/2^{) 6 - 10ώρες.}

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική απέκκριση αποτελεί την κύρια οδό αποβολής του gefapixant. Η ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 ml/λεπτό/1,73 m²) δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε

gefapixant.

Σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιλάμβανε ασθενείς με ανθεκτικό στη θεραπεία ή ανεξήγητο χρόνιο βήχα, η μέση ^AUC και η ^Cmax του ^gefapixant προβλέφθηκε ότι αυξάνονται κατά 89% και 54% αντίστοιχα, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(eGFR < 30 ml/λεπτό/1,73 m²) συγκριτικά με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης προκειμένου να διατηρηθούν παρόμοιες συστηματικές εκθέσεις με εκείνους που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ο ηπατικός μεταβολισμός αποτελεί δευτερεύουσα οδό αποβολής. Το μεγαλύτερο μέρος μιας από στόματος δόσης ανακτήθηκε ως αμετάβλητη μητρική ουσία στα ούρα (64%) ή στα κόπρανα (20%). Δεν διεξάχθηκε αποκλειστική μελέτη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, επειδή η ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση (βλ.

παράγραφο 4.2).

Επιδράσεις της ηλικίας, του βάρους σώματος, του φύλου, της εθνικότητας και της φυλής

Με βάση μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία, το βάρος σώματος, το φύλο, η εθνικότητα και η φυλή δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του gefapixant.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Επιδράσεις άλλων φαρμaκευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του gefapixant

Ο ηπατικός μεταβολισμός αποτελεί δευτερεύον μονοπάτι για την αποβολή του gefapixant και το ενδεχόμενο κλινικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων για το gefapixant με τη συγχορήγηση αναστολέων ή επαγωγέων του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή ενζύμων της διφωσφορικής ουριδίνης γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης (UGT) είναι χαμηλή.

Η ταυτόχρονη χρήση ενός αναστολέα της αντλίας πρωτονίων, της ομεπραζόλης δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του gefapixant.

Με βάση τις in vitro μελέτες, το gefapixant αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (ΜΑΤΕ1), ΜΑΤΕ2Κ, P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Σε μία κλινική μελέτη φάσης 1, μία εφάπαξ δόση του αναστολέα του ΜΑΤΕ1/ΜΑΤΕ2Κ της πυριμεθαμίνης αύξησε την AUC του gefapixant κατά

24%, ^{μία μεταβολή που δεν είναι κλινικά σημαντική και δεν επηρέασε την} Cmax ^του gefapixant.

Επιδράσεις του gefapixant στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Με βάση τις in vitro μελέτες, το ενδεχόμενο το gefapixant να προκαλεί αναστολή ή επαγωγή του CYP

είναι χαμηλό και επομένως είναι απίθανο το ότι το gefapixant θα επηρέαζε τον μεσολαβούμενο από

CYP μεταβολισμό των άλλων φαρμάκων. Το gefapixant είναι in vitro αναστολέας των MATE1, MATE2K και των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1Β1 (ΟΑΤΡ1Β1) και ΟΑΤΡ1Β3. Ωστόσο, ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μέσω αναστολής αυτών των μεταφορέων είναι χαμηλός για το gefapixant 45 mg χορηγούμενο δύο φορές ημερησίως. Η κλινική σημασία της in vitro αναστολής των μεταφορέων 1 οργανικών κατιόντων (OCT1) από το

gefapixant δεν έχει τεκμηριωθεί. Σε μία κλινική μελέτη φάσης 1, πολλαπλές δόσεις του gefapixant 45 mg δεν επηρέασαν την έκθεση του ΟΑΤΡ1Β υποστρώματος της πιταβαστατίνης.

Πυρήνας δισκίου

Πυριτίου οξείδιο, Άνυδρο Κολλοειδές (E551) Κροσποβιδόνη (E1202)

Υπρομελλόζη (E464) Μαγνήσιο στεατικό (Ε470b) Μαννιτόλη (Ε421)

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (Ε460) Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Επικάλυψη

Υπρομελλόζη (Ε464) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Τριακετίνη (Ε1518)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172) Κηρός καρναούβης (Ε903)

Δεν εφαρμόζεται.

4 χρόνια

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Αδιαφανείς λευκές PVC/PE/PVdC κυψέλες με σφράγιση αλουμινίου push through.

Συσκευασίες των 28, 56 και 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε μη διάτρητες κυψέλες (14 δισκία ανά κάρτα) και πολυσυσκευασίες που περιέχουν 196 (2 συσκευασίες των 98) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε μη διάτρητες κυψέλες.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.