WELIREG F.C.TAB 40MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες. Κωδικός ATC: L01XX74

Μηχανισμός δράσης

Η μπελζουτιφάνη είναι ένας αναστολέας του μεταγραφικού επαγόμενου από την υποξία παράγοντα 2 άλφα (HIF-2α). Υπό κανονικά επίπεδα οξυγόνου, ο HIF-2α στοχεύεται για αποικοδόμηση από την πρωτεΐνη VHL. Η δυσλειτουργία της πρωτεΐνης VHL έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση του HIF-2α. Κατά συνέπεια, ο HIF-2α μετατοπίζεται στον πυρήνα και ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την αγγειογένεση και την ανάπτυξη όγκου. Η μπελζουτιφάνη προσδένεται στον HIF-2α και σε συνθήκες υποξίας ή δυσλειτουργίας της VHL πρωτεϊνικής λειτουργίας, η μπελζουτιφάνη αναστέλλει την HIF-2α-HIF-1β αλληλεπίδραση, οδηγώντας σε μειωμένη μεταγραφή και έκφραση των γονιδίων-στόχων του HIF-2α.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Τα επίπεδα της κυκλοφορούσας στο πλάσμα ερυθροποιητίνης (EPO) παρακολουθούνταν σε ασθενείς ως ένας φαρμακοδυναμικός δείκτης της αναστολής του HIF-2α. Μειώσεις στην EPO παρατηρήθηκαν ότι εξαρτώνται από την δόση/έκθεση και έδειξαν ένα φαινόμενο κατωφλιού στην μείωση, σε εκθέσεις που επιτεύχθηκαν με δόσεις πάνω από 120 mg μία φορά ημερησίως. Η μέγιστη καταστολή της EPO εμφανίστηκε έπειτα από 2 εβδομάδες διαδοχικής δόσης μπελζουτιφάνης (μέση ποσοστιαία μείωση από την αρχική τιμή κατά περίπου 60 %). Ο μέσες τιμές των επιπέδων EPO σταδιακά επέστρεψαν στις αρχικές τιμές μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας.

Στην συνιστώμενη δόση (120 mg μία φορά ημερησίως) για την μπελζουτιφάνη, δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στο διάστημα QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) H αποτελεσματικότητα της μπελζουτιφάνης αξιολογήθηκε στην LITESPARK-005, μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη Φάσης 3 κλινική μελέτη που

συνέκρινε την μπελζουτιφάνη με το εβερόλιμους σε 746 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό διαυγοκυτταρικό RCC το οποίο έχει εξελιχθεί έπειτα από θεραπείες με αναστολείς του σημείου ελέγχου PD-1/L1 και στοχευμένες θεραπείες VEGF υποδοχέα είτε σε σειρά είτε σε συνδυασμό. Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν λάβει έως

3 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα και θα πρέπει να έχουν μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με υποξία, ενεργές μεταστάσεις του ΚΝΣ και κλινικά σημαντική καρδιακή νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία 1:1 αναλογία να λάβουν 120 mg μπελζουτιφάνης ή 10 mg εβερόλιμους από του στόματος μία φορά ημερησίως. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση τις κατηγορίες κινδύνου της Διεθνούς Κοινοπραξίας Βάσης Δεδομένων του Μεταστατικού RCC (IMDC) (ευνοϊκή έναντι ενδιάμεσης έναντι φτωχής) και του αριθμού των προηγούμενων στοχευμένων θεραπειών του VEGF υποδοχέα (1 έναντι 2-3).

Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν ακτινολογικά την Εβδομάδα 9 από την ημερομηνία τυχαιοποίησης, και έπειτα κάθε 8 εβδομάδες έως την Εβδομάδα 49, και στην συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες

Μεταξύ των 746 ασθενών στην LITESPARK-005, 369 ασθενείς είχαν λάβει δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες. Τα χαρακτηριστικά κατά την ένταξη αυτών των ασθενών ήταν: διάμεση ηλικία 63 ετών (εύρος: 33 έως 82 ετών) 40 % ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης,

11 % ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερης, 79 % άνδρες, 78 % Λευκοί, 12 % Ασιάτες, 1 % Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 42 % με κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 και 56 % με κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 1. Προηγούμενες γραμμές θεραπειών: 17 % των ασθενών είχαν 2 ,

81 % είχαν 3 και 2 % είχαν 4 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Η κατανομή των ασθενών κατά τις IMDC κατηγορίες κινδύνου ήταν 22 % ευνοική, 66 % ενδιάμεση, και 12 % φτωχή.

Τα πρωτεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) που μετρήθηκε μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα RECIST v1.1, και η συνολική επιβίωση (OS). Τα δευτερεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και την διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) μέσω της BICR με χρήση των RECIST v1.1. Στον συνολικό πληθυσμό, η μελέτη επέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις των PFS (HR: 0,75 [95% CI 0,63, 0,90], Τιμή-p 0,00077) και ORR (21,9 % έναντι 3,5 %, Τιμή-p < 0,00001) σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην μπελζουτιφάνη σε σύγκριση με το εβερόλιμους σε μία προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (διάμεση περίοδος παρακολούθησης των 13,5 μηνών [εύρος: 0,2 έως

31,8 μήνες]).

Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας στην υπο-ομάδα των ασθενών που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες στην LITESPARK-005. Οι καμπύλες ΚΜ για τις PFS και OS παρουσιάζονται στα Σχήματα 1 και 2.

Πίνακας 3: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην LITESPARK-005 για τους ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες

^* Με βάση την πρώτη προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (διάμεση περίοδος παρακολούθησης των

13,2 μηνών), όπως εκτιμήθηκε μέσω BICR.

^† Από τη μέθοδο ορίου του προϊόντος (Kaplan-Meier) για λογοκριμένα δεδομένα.

‡ Με βάση το μοντέλο παλινδρόμησης Cox.

^¶ Με βάση την τελική ανάλυση (διάμεση περίοδος παρακολούθησης των 18,9 μηνών).

+ Υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση ΔΕ = Δεν επιτεύχθηκε

Η διάμεση περίοδος ανταπόκρισης (ΤΤR) ήταν 3,7 μήνες (εύρος:1,7 - 16,6) στο σκέλος της μπελζουτιφάνης και 3,0 μήνες (εύρος:1,8- 5,4) στο σκέλος του εβερόλιμους (διάμεση περίοδος παρακολούθησης των 13,5 μηνών), στην υπο-ομάδα των ασθενών που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-L(1) αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες στην LITESPARK-005.

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (%)

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επίβιωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ανά θεραπευτικό σκέλος στην LITESPARK-005 για ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες*

*Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των 13,2 μηνών

Συνολική επιβίωση (%)

Σχήμα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για την συνολική επιβίωση ανά θεραπευτικό σκέλος στην LITESPARK-005 για ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες*

*Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των 18,9 μηνών

Κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με όγκους σχετιζόμενους με την νόσο von Hippel-Lindau (VHL)

H αποτελεσματικότητα της μπελζουτιφάνης αξιολογήθηκε στην LITESPARK-004, μία

ανοικτής επισήμανσης Φάσης 2 κλινική μελέτη σε 61 ασθενείς με νόσο VHL που είχαν τουλάχιστον έναν μετρήσιμο συμπαγή όγκο (όπως οριστήκε από τα RECIST v1.1) εντοπισμένο στον νεφρό και που δεν απαιτούσε άμεση χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς μπορούσαν επίσης να έχουν άλλους όγκους, σχετιζόμενους με την VHL νόσο όπως αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ και pNETs. Οι ασθενείς έλαβαν μπελζουτιφάνη σε μία δόση των 120 mg μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν ακτινολογικά περίπου 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής και κάθε 12 εβδομάδες στην συνέχεια. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου ή την μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μία ECOG PS του 0 ή 1. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς που είχαν οποιαδήποτε ένδειξη μεταστατικής νόσου, είτε RCC είτε άλλων σχετιζόμενων με την νόσο VHL όγκων, μία άμεση ανάγκη για χειρουργική επέμβαση για θεραπεία του όγκου, οποιαδήποτε σοβαρή χειρουργική επέμβαση που ολοκληρώθηκε εντός 4 εβδομάδων πριν την ένταξη στην μελέτη, οποιοδήποτε σοβαρό καρδιαγγειακό συμβάν εντός 6 μηνών πριν από την χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης, ή προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για RCC σχετιζόμενο με την νόσο VHL.

Μεταξύ των 61 ασθενών που εντάχθηκαν στην LITESPARK-004, τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού ήταν: διάμεση ηλικία των 41 ετών, 3,3 % ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης, 52,5 % άνδρες, 90,2 % Λευκοί, και 82,0 % είχαν μία ECOG PS του 0 και 16,4 % είχαν ECOG PS του 1. Εβδομήντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις

για RCC. Άλλοι σχετιζόμενοι με την νόσο VHL όγκοι σε ασθενείς περιλάμβαναν παγκρεατικές αλλοιώσεις (100,0 %) εκ των οποίων 36, 1% ήταν παγκρεατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι, αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ (82,0 %) και αγγειώματα αμφιβληστροειδούς (19,7 %).

Το πρωτεύον σημείο έκβασης της αποτελεσματικότητας για την θεραπεία του RCC που σχετίζεται με την VHL νόσο ήταν το ORR το οποίο εκτιμήθηκε μέσω ακτινολογικής εκτίμησης χρησιμοποιώντας τα RECIST v1.1 όπως αξιολογήθηκαν από μια κεντρική ανεξάρτητη επιτροπή αναθεώρησης (IRC). Τα επιπρόσθετα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν τα DOR και TTR. Τα ORR και DOR σε άλλους σχετιζόμενους με την VHL όγκους αξιολογήθηκαν ως δευτερεύοντα σημεία έκβασης αποτελεσματικότητας.

Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τους σχετιζόμενους με την νόσο VHL όγκους στην LITESPARK-004, με βάση μια ενδιάμεση ανάλυση με μία διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 49,7 μηνών.

Πίνακας 4: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε όγκους σχετιζόμενους με την νόσοVHL στην LITESPARK-004

Δεδομένα αποτελεσματικότητας με μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 49,7 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 3

Απρ 2023)

* Ανταπόκριση: Βέλτιστη αντικειμενική ανταπόκριση όπως επιβεβαιώθηκε από πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση

† Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier

+ Δηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση ΔΕ = Δεν Επιτεύχθηκε

Τα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας για την θεραπεία άλλων σχετιζόμενων με την νόσο VHL όγκων περιελάμβαναν τα ORR και DOR, όπως εκτιμήθηκαν σύμφωνα με την IRC χρησιμοποιώντας τα RECIST v1.1. Τα δεδομένα αυτά παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Δεδομένα αποτελεσματικότητας για την μπελζουτιφάνη σε άλλους σχετιζόμενους με την νόσο VHL όγκους

Δεδομένα αποτελεσματικότητας με μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 49,7 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 3

Απρ 2023)

^* Ανταπόκριση: Βέλτιστη αντικειμενική ανταπόκριση όπως επιβεβαιώθηκε από πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση

† Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier

+ Δηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση ΔΕ = Δεν Επιτεύχθηκε

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με WELIREG σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στα νεοπλάσματα του νεφρού και την νόσο VHL (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες όσον αφορά την παιδιατρική χρήση).

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με την διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το φάρμακο αυτό και η παρούσα Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Η φαρμακοκινητική της μπελζουτιφάνης είναι παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου RCC. Με βάση την PK ^{πληθυσμιακή ανάλυση, η προσομοιούμενη γεωμετρική μέση} Cmax (CV %) ^{στην σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 1,5} mcg/ml (46 %) ^{και η} AUC0-24hr ^{είναι 20,8} mcg^•hr/ml (64 %) σε ασθενείς που έλαβαν 120 mg μπελζουτιφάνης. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 3 ημέρες.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 120 mg μπελζουτιφάνης από το στόμα, οι μέγιστες ^{συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεση} Tmax) ^{της μπελζουτιφάνης σημειώθηκαν} 1 ^{έως 2 ώρες} μετά τη δόση.

Επίδραση τροφής

Ένα υψηλό σε λιπαρά και θερμίδες γεύμα καθυστέρησε την κορύφωση της συγκέντρωσης της μπελζουτιφάνης κατά περίπου 2 ώρες αλλά, δεν είχε επίδραση στην έκθεση (AUC). Υπήρχε μια ^{μέτρια μείωση τηςC}max ^{κατά περίπου 24 % έπειτα από την κατανάλωση ενός υψηλού σε} λιπαρά και θερμίδες γεύματος, αλλά αυτό δεν ήταν κλινικά σημαντικό. Για τον λόγο αυτό, η μπελζουτιφάνη μπορεί να ληφθεί χωρίς πρόβλημα με τροφή.

Κατανομή

Με βάση την PK πληθυσμιακή ανάλυση, ο μέσος όγκος (CV %) κατανομής είναι 120 l (28,2 %). H πρόσδεση της μπελζουτιφάνης σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 45 %. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα συγκέντρωσης της μπελζουτιφάνης είναι 0,88.

Βιομετασχηματισμός

Η μπελζουτιφάνη μεταβολίζεται κυρίως από τα UGT2B17 και CYP2C19 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4. Τόσο το UGT2B17 όσο και το CYP2C19 εμφανίζουν γενετικούς πολυμορφισμούς (βλ. «Ειδικοί πληθυσμοί – Διπλά φτωχοί μεταβολιστές UGT2B17 και

CYP2C19»).

In vitro αξιολόγηση φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Η μπελζουτιφάνη είναι ένα υπόστρωμα των UGT2B17, CYP2C19 και CYP3A4. Η ενεργή μεταφορά δεν είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της διάθεσης της μπελζουτιφάνης. Η μπελζουτιφάνη δεν είναι αναστολέας των CYP ενζύμων, των UGT ενζύμων, ή των μεταφορέων με την εξαίρεση του MATE2-K, και πιθανά του MATE1. Η μπελζουτιφάνη δεν επάγει το CYP1A2, εντούτοις η μπελζουτιφάνη επάγει τα CYP2B6, CYP2C8 και CYP3A4 με έναν τρόπο που εξαρτάται από την συγκέντρωση (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή

Με βάση την PK πληθυσμιακή ανάλυση, η μέση (CV %) κάθαρση είναι 5,89 l/hr (60,6 %) και η μέση ημίσεια ζωή αποβολής είναι περίπου 14 ώρες.

Έπειτα από χορήγηση ραδιοσημασμένης μπελζουτιφάνης από στόματος σε υγιή άτομα, περίπου 49,6 % της δόσης αππεκρίθηκε στα ούρα και 51,7 % στα κόπρανα (κυρίως ως ανενεργοί μεταβολίτες). Περίπου 6 % της δόσης ανακτήθηκε ως μητρικό φάρμακο στα ούρα.

Γραμμικότητα

Η Cmax και η AUC στο πλάσμα αυξήθηκαν αναλογικά σε ένα εύρος δόσης από 40 mg έως

120 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση μια φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση της μπελζουτιφάνης σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρκίνο, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη μέση έκθεση στην μπελζουτιφάνη μεταξύ ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και εκείνων με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (όπως αξιολογήθηκε από τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR). Σε μια ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η έκθεση στην ^{μπελζουτιφάνη(AUC}0-INF^{) μειώθηκε κατά 6 % και αυξήθηκε κατά 14 % σε ασθενείς με} νεφρική νόσο τελικού σταδίου πριν και μετά την αιμοκάθαρση, αντίστοιχα (βλ.

παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση μια φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση της μπελζουτιφάνης σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρκίνο, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη μέση έκθεση σε μπελζουτιφάνη μεταξύ ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST ≤ ULN) και εκείνων με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 x ULN και οποιαδήποτε AST). Σε μια ειδική ^{φαρμακοκινητική μελέτη, η έκθεση στην μπελζουτιφάνη(AUC}0-INF^{) αυξήθηκε κατά 52 % σε} ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B). Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 4.2)

Διπλά Φτωχοί Μεταβολιστές των UGT2B17 και CYP2C19

Ασθενείς που είναι διπλά φτωχοί μεταβολιστές των UGT2B17 και CYP2C19 εμφανίζουν υψηλότερες εκθέσεις στην μπελζουτιφάνη, γεγονός που μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση και την σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της μπελζουτιφάνης και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η μπελζουτιφάνη μεταβολίζεται κυρίως από το UGT2B17 και το CYP2C19. Η δραστικότητα αυτών των ενζύμων ποικίλλει μεταξύ των ατόμων που φέρουν διαφορετικές γενετικές παραλλαγές, το οποίο μπορεί να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις της μπελζουτιφάνης. Φτωχοί μεταβολιστές είναι άτομα που θεωρείται ότι έχουν ελάχιστη έως καθόλου ενζυμική δραστηριότητα. Σε ασθενείς που έχουν διπλά φτωχό μεταβολισμό του UGT2B17 και του CYP2C19, το CYP3A4 μπορεί να αποτελεί μια κύρια οδό αποβολής.

Περίπου το 15 % των Καυκάσιων, το 11 % των Λατίνων, το 6 % των Αφροαμερικανών, το 38 % των Νοτιοασιατών και το 69 % των Ανατολικοασιατών είναι UGT2B17 φτωχοί μεταβολιστές. Περίπου το 2 % των Καυκάσιων, το 1% των Λατίνων, το 5 % των Αφροαμερικανών, το 8 % των Νοτιοασιατών και το 13 % των Ανατολικοασιατών είναι άτομα με φτωχό μεταβολισμό του CYP2C19. Περίπου το 0,4 % των Καυκάσιων, το 0,1 % των Λατίνων, το 0,3 % των Αφροαμερικανών, το 3 % των Νοτιοασιατών και το 9 % των

Ανατολικοασιατών είναι άτομα με διπλά φτωχό μεταβολισμό του UGT2B17 και του CYP2C19. Οι αναμενόμενες συχνότητες στον Ιαπωνικό πληθυσμό για τους UGT2B17, CYP2C19 και διπλά UGT2B17 και CYP2C19 φτωχούς μεταβολιστές είναι περίπου 77 %, 19 % και 15 %, αντίστοιχα. Οι αναμενόμενες συχνότητες στον πληθυσμό των Ηνωμένων Πολιτειών για τους UGT2B17, CYP2C19 και διπλά UGT2B17 και CYP2C19 φτωχούς μεταβολιστές είναι περίπου 16 %, 3 % και 0,5 %, αντίστοιχα με βάση το αναφερόμενο ποσοστό του πληθυσμού των ΗΠΑ που αντιπροσωπεύεται από μεγάλες φυλετικές/εθνοτικές ομάδες.

Ο αντίκτυπος των ατόμων με φτωχό μεταβολισμό του CYP2C19 και του UGT2B17 στην έκθεση στη μπελζουτιφάνη αξιολογήθηκε σε μια PK πληθυσμιακή ανάλυση. Με βάση το PK πληθυσμιακό μοντέλο, οι ασθενείς που είναι CYP2C19, UGT2B17 ή άτομα με διπλά φτωχό μεταβολισμό των UGT2B17 και CYP2C19, προβλέπεται να έχουν 1,3-, 2,7- ή 3,3 -φορές τις ^{εκθέσεις (σταθεροποιημένης κατάστασηςAUC}0-24h^{), αντίστοιχα, σε σύγκριση με έναν τυπικό} ασθενή αναφοράς (UGT2B17 εκτενής μεταβολιστής, εκτενής/ενδιάμεσος μεταβολιστής του CYP2C19) για τη συνιστώμενη δόση. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση τις αναλύσεις έκθεσης-απόκρισης για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια και το προφίλ κινδύνου-οφέλους.

Επιδράσεις ηλικίας, φύλου εθνικότητας, φυλής και σωματικού βάρους

Με βάση μια φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση, η ηλικία (εύρος: 19- έως 90 ετών), το φύλο, η εθνικότητα, η φυλή και το σωματικό βάρος (εύρος: 42,1- έως 166 kg) δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπελζουτιφάνης. Πιθανές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των φυλών είναι πιθανές λόγω διαφορετικών συχνοτήτων των μεταβολιζόμενων ενζύμων (βλ. «Ειδικοί πληθυσμοί – Διπλά Φτωχοί Μεταβολιστές UGT2B17 και CYP2C19»).

Πυρήνας δισκίου

Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Μαννιτόλη (Ε421)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο (E551) Mαγνήσιο στεατικό (Ε470b)

Επικάλυψη δισκίου

Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Tιτανίου διοξείδιο (Ε171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τάλκης (Ε553b)

Λάκα αλουμινίου ινδικοκαρμινίου (E132)

Δεν εφαρμόζεται.

4 χρόνια

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή του.

Αλουμινίου/αλουμινίου κυψέλες.

Συσκευασία που περιέχει 90 (3 κoυτιά των 30 δισκίων) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.