LYVDELZI® CAPS 10MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LYVDELZI 10MG/CAP
Το Lyvdelzi ενδείκνυται για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειΐτιδας (ΠΧΧ) σε συνδυασμό με ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA), σε ενήλικες οι οποίοι έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με UDCA ή ως μονοθεραπεία σε εκείνους που δεν μπορούν να ανεχθούν το UDCA.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση της σελαδελπάρης είναι 10 mg μία φορά ημερησίως.
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μία δόση σελαδελπάρης, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την επόμενη δόση στο επόμενο προγραμματισμένο χρονικό σημείο. Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης
για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σελαδελπάρης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Οι ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχουν μελετηθεί. Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις δόσης για αυτή την ομάδα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ΠΧΧ με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σελαδελπάρης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ΠΧΧ με μέτρια (Child-Pugh B) ή σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία.
Εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της σελαδελπάρης εάν ο ασθενής παρουσιάσει εξέλιξη σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της σελαδελπάρης στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία της ΠΧΧ. Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση. Τα καψάκια μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Παθολογικές τιμές στις ηπατικές εξετάσεις
Έχουν παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού [ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)] σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες δόσεις σελαδελπάρης (βλ. παράγραφο 4.9). Θα πρέπει να διενεργούνται αρχικές κλινικές και εργαστηριακές αξιολογήσεις κατά την έναρξη της θεραπείας με σελαδελπάρη και στη συνέχεια να παρακολουθούνται σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική. Εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με σελαδελπάρη εάν υπάρξει επιδείνωση στις ηπατικές εξετάσεις ή εάν ο ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα συμβατά με ηπατική δυσλειτουργία. Εξετάστε το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής εάν οι ηπατικές εξετάσεις επιδεινωθούν ξανά μετά την επανέναρξη της σελαδελπάρης.
Απόφραξη χοληφόρων
Αποφύγετε τη χρήση σελαδελπάρης σε ασθενείς με πλήρη απόφραξη χοληφόρων. Εάν πιθανολογείται απόφραξη χοληφόρων, διακόψτε προσωρινά τη σελαδελπάρη και χορηγήστε θεραπεία όπως ενδείκνυται κλινικά.
Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η συγχορήγηση προβενεσίδης με σελαδελπάρη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Έκδοχα
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά σκληρό καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σελαδελπάρη
Προβενεσίδη
Η συγχορήγηση σελαδελπάρης με προβενεσίδη (αναστολέας των ΟΑΤ1, OAT3 και OATP1B1) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε μια ειδική κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η περιοχή κάτω από την καμπύλη της σελαδελπάρης από τον χρόνο μηδέν έως το άπειρο (AUC0-inf) αυξήθηκε κατά 2 φορές και η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) κατά 4,69 φορές μετά από ταυτόχρονη χρήση μίας εφάπαξ δόσης
10 mg σελαδελπάρης με 500 mg προβενεσίδης σε υγιή άτομα.
Αναστολείς μεταφορέων φαρμάκων
Η συγχορήγηση σελαδελπάρης με διπλούς ή πολλαπλούς κλινικούς αναστολείς μεταφορέων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των BCRP, OATP1B1, OATP1B3 και OAT3 (π.χ. κυκλοσπορίνη), μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσης στη σελαδελπάρη. Όταν η σελαδελπάρη συγχορηγείται με διπλούς ή πολλαπλούς κλινικούς αναστολείς μεταφορέων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των BCRP, OATP1B1, OATP1B3 και OAT3, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Σε μια ειδική κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, το AUC0-inf της σελαδελπάρης αυξήθηκε κατά 2,1 φορές και η Cmax κατά 2,9 φορές μετά από ταυτόχρονη χρήση εφάπαξ δόσης 10 mg σελαδελπάρης με 600 mg κυκλοσπορίνης (αναστολέας των BCRP, OATP1B1, OATP1B3 και CYP3A4) σε υγιή άτομα.
Αναστολείς των CYP2C9 και CYP3A4
Η σελαδελπάρη μεταβολίζεται κυρίως in vitro από το CYP2C9 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C8 και CYP3A4. Η συγχορήγηση σελαδελπάρης με φάρμακα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2C9 ή διπλοί μέτριοι αναστολείς του CYP2C9 και μέτριοι έως ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσης στη σελαδελπάρη. Όταν η σελαδελπάρη χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2C9 ή διπλοί μέτριοι αναστολείς του CYP2C9 και μέτριοι έως ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη, μιφεπριστόνη), οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Σε μια ειδική κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, το AUC0-inf της σελαδελπάρης αυξήθηκε κατά 2,4 φορές και η Cmax κατά 1,4 φορές μετά από ταυτόχρονη χρήση εφάπαξ δόσης 10 mg σελαδελπάρης με 400 mg φλουκοναζόλης (μέτριος αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) σε υγιή άτομα.
Επαγωγείς του CYP2C9 και ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση της σελαδελπάρης με φάρμακα που είναι επαγωγείς του CYP2C9 και ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και μέτριος επαγωγέας του CYP2C9) μπορεί να μειώσει την έκθεση στη σελαδελπάρη. Όταν η σελαδελπάρη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι επαγωγείς του CYP2C9 και ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για δυνητική μείωση της αποτελεσματικότητας.
Το AUC0-inf της σελαδελπάρης μειώθηκε κατά περίπου 44% και η Cmax κατά 24% μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 10 mg σελαδελπάρης μετά από χορήγηση καρβαμαζεπίνης 300 mg δύο φορές ημερησίως σε υγιή άτομα. Η δόση της καρβαμαζεπίνης (ισχυρός επαγωγέας των CYP3A και CYP2C9) αυξήθηκε σταδιακά από 100 mg σε 300 mg σε διάστημα 7 ημερών.
Ρητίνες δέσμευσης χολικών οξέων
Οι ρητίνες δέσμευσης των χολικών οξέων, όπως η χολεστυραμίνη, η κολεστιπόλη ή η κολεσεβελάμη, μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που συγχορηγούνται. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν σελαδελπάρη τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη λήψη μιας ρητίνης δέσμευσης χολικών οξέων.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300) από την χρήση της σελαδελπάρης σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης (βλ. παράγραφο 5.3).
Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της σελαδελπάρης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η σελαδελπάρη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με σελαδελπάρη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της σελαδελπάρης στη γονιμότητα στον άνθρωπο.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση επίδραση στη γονιμότητα ή στην ικανότητα αναπαραγωγής.
ν
Η σελαδελπάρη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Με βάση την εμπειρία από κλινικές δοκιμές, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κοιλιακό άλγος (11,1%), κεφαλαλγία (7,2%), ναυτία (6,5%) και διάταση κοιλίας (3,9%). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν σοβαρές και δεν οδήγησαν σε διακοπή της σελαδελπάρης.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που παρέχονται στον παρακάτω πίνακα βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δοκιμές RESPONSE και ENHANCE, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά.
Οι συχνότητες ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελαδελπάρη
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Κοιλιακό άλγοςα | ΝαυτίαΔιάταση κοιλίας |
α Περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και κοιλιακή δυσφορία
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Οι ασθενείς με ΠΧΧ που έλαβαν δόση μεγαλύτερη κατά 5 φορές ή κατά 20 φορές τη συνιστώμενη δόση σελαδελπάρης παρουσίασαν αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών, μυϊκό πόνο ή/και αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης, οι οποίες υποχώρησαν μετά τη διακοπή της σελαδελπάρης.
Παρατηρήθηκαν επίσης δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της κρεατινίνης ορού.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία με σελαδελπάρη. Ενδείκνυται γενική υποστηρικτική φροντίδα του ασθενούς, κατά περίπτωση. Εάν ενδείκνυται, η αποβολή του μη απορροφηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να επιτυγχάνεται με πρόκληση εμέτου ή γαστρική πλύση. Θα πρέπει να τηρούνται οι συνήθεις προφυλάξεις για τη διατήρηση των αεραγωγών. Επειδή η σελαδελπάρη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες πλάσματος, δεν θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αιμοκάθαρσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LYVDELZI 10MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Θεραπεία παθήσεων χολής και ήπατος, άλλα φάρμακα για τη θεραπεία παθήσεων των χοληφόρων, κωδικός ATC: A05AX07
Μηχανισμός δράσης
Η σελαδελπάρη είναι αγωνιστής του υποδοχέα δέλτα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιασμό των υπεροξεισωμάτων (PPARδ) ή δελπάρη. Ο PPARδ είναι ένας υποδοχέας του πυρήνα που εκφράζεται στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς. Η ενεργοποίηση του PPARδ μειώνει τη σύνθεση των χολικών οξέων στο ήπαρ μέσω της εξαρτώμενης από τον Αυξητικό Παράγοντα Ινοβλαστών 21 (FGF21) αρνητικής ρύθμισης του CYP7A1, του βασικού ενζύμου για τη σύνθεση των χολικών οξέων από τη χοληστερόλη και μέσω της μείωσης της σύνθεσης και απορρόφησης της χοληστερόλης. Οι ενέργειες αυτές έχουν ως αποτέλεσμα χαμηλότερη έκθεση σε χολικά οξέα στο ήπαρ και μειωμένα επίπεδα χολικών οξέων στην κυκλοφορία.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες, η μείωση στην ALP παρατηρήθηκε μέσα στην 1η εβδομάδα, συνέχισε να μειώνεται έως τον Μήνα 3 και διατηρήθηκε έως τον Μήνα 24.
Στη RESPONSE, η θεραπεία με σελαδελπάρη οδήγησε σε μείωση της Ιντερλευκίνης-31 (IL-31) μετά από 6 και 12 μήνες θεραπείας σε ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό κνησμό.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της σελαδελπάρης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ΠΧΧ σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 12 μηνών (RESPONSE). Οι ασθενείς εντάχθηκαν στη δοκιμή εάν η ALP τους ήταν κατά 1,67 φορές υψηλότερη από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) ή περισσότερο και η ολική χολερυθρίνη ήταν χαμηλότερη ή ίση με 2 φορές το ULN. Οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τη δοκιμή εάν είχαν άλλες χρόνιες ηπατοπάθειες, κλινικά σημαντική μη αντιρρόπηση ήπατος, συμπεριλαμβανομένης της πυλαίας υπέρτασης με επιπλοκές ή κίρρωσης με επιπλοκές [π.χ. βαθμολογία 12 ή μεγαλύτερη στο μοντέλο ηπατικής νόσου τελικού σταδίου (MELD), γνωστούς οισοφαγικούς κιρσούς ή ιστορικό αιμορραγικών κιρσών, ιστορικό ηπατονεφρικού συνδρόμου]. Χρησιμοποιήθηκε μία εισαγωγική περίοδος 14 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση για τον καθορισμό της αρχικής έντασης του κνησμού, όπως μετρήθηκε με τις ημερήσιες βαθμολογίες της 24ωρης αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης (Pruritus-NRS) που ανέφερε ο ασθενής (0 «καθόλου φαγούρα» έως 10 «η χειρότερη φαγούρα που μπορεί να φανταστεί κανείς»).
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 2:1) ώστε να λάβουν είτε σελαδελπάρη (n = 128) 10 mg μία φορά την ημέρα είτε εικονικό φάρμακο (n = 65) επί 12 μήνες. Η σελαδελπάρη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε σε συνδυασμό με UDCA σε 181 (94%) ασθενείς κατά τη διάρκεια της δοκιμής ή ως μονοθεραπεία σε 12 (6%) ασθενείς που δεν μπορούσαν να ανεχθούν το UDCA.
Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν γενικά ισορροπημένες όσον αφορά τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου. Από τους 193 τυχαιοποιημένους ασθενείς, η μέση ηλικία ήταν 56,7 έτη (εύρος 28-75 έτη), 41 (21%) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, 183 (95%) ήταν γυναίκες, 170 (88%)
ήταν Λευκοί, 11 (6%) ήταν Ασιάτες, 4 (2%) ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 6 (3%) ήταν Ινδιάνοι ιθαγενείς Αμερικανοί ή ιθαγενείς της Αλάσκας. Συνολικά 56 (29%) ασθενείς ταυτοποιήθηκαν ως Ισπανόφωνοι/Λατινοαμερικανοί.
Η μέση αρχική συγκέντρωση της ALP ήταν 314,3 U/L, που αντιστοιχούσε σε 2,7 φορές το ULN. Η μέση αρχική συγκέντρωση ολικής χολερυθρίνης ήταν 0,758 mg/dL και ήταν μικρότερη ή ίση με το ULN στο 87% των ενταγμένων ασθενών. Κατά την αρχική αξιολόγηση, οι ασθενείς στον πληθυσμό της μελέτης είχαν τις ακόλουθες αυξήσεις σε άλλες ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) 1,2 φορές το ULN, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) 1,2 φορές το ULN και γ-γλουταμυλική τρανσφεράση (γ-GT) 1,7 φορές το ULN. Η αρχική μέση τιμή (SD) της αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης κνησμού (βαθμολογία NRS) ήταν 3,0 (2,85). Από τους ενταγμένους ασθενείς, 49 (38%, μέση τιμή βαθμολογίας NRS 6,1) στο σκέλος της σελαδελπάρης
10 mg και 23 (35%, μέση τιμή βαθμολογίας NRS 6,6) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου είχαν μέτριο έως σοβαρό κνησμό (βαθμολογία NRS ≥ 4) κατά την αρχική αξιολόγηση (αρχική μέση τιμή βαθμολογίας NRS 6,3).
Η κίρρωση (Child-Pugh A) ήταν παρούσα κατά την αρχική αξιολόγηση σε 18 ασθενείς (14%) στο σκέλος της σελαδελπάρης 10 mg και σε 9 ασθενείς (14%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Στη RESPONSE, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ανάλυση των ασθενών που παρουσίασαν ανταπόκριση στον Μήνα 12, όπου η ανταπόκριση ορίστηκε ως σύνθετο τριών κριτηρίων: ALP μικρότερη από 1,67 φορές το ULN, ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και μείωση της ALP κατά τουλάχιστον 15%. Το ULN για την ALP ορίστηκε ως 116 U/L για γυναίκες και άνδρες. Το ULN για την ολική χολερυθρίνη ορίστηκε ως 1,1 mg/dL για γυναίκες και άνδρες. Η ομαλοποίηση της ALP ορίστηκε ως επίτευξη τιμών ALP μικρότερων από ≤ 1,0 φορές το ULN. Η βελτίωση του κνησμού αξιολογήθηκε με τη μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση του εβδομαδιαίου μέσου όρου της τιμής βαθμολογίας NRS για τον κνησμό κατά τον Μήνα 6 σε ασθενείς με βαθμολογία NRS ≥ 4 κατά την αρχική αξιολόγηση.
Τα αποτελέσματα για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο και την ομαλοποίηση της ALP παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Δοκιμή RESPONSE: Σύνθετο βιοχημικό καταληκτικό σημείο και ομαλοποίηση της ALP με σελαδελπάρη με ή χωρίς UDCAα
| Σελαδελπάρη10 mg(N = 128) | Εικονικό φάρμακο (N = 65) | Διαφορά θεραπείας% (95% CI)ε | |
| Πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο κατά τον Μήνα 12β | |||
| Ποσοστό ασθενών που παρουσίασαν ανταπόκριση (%)γ [95% CI] | 62[53, 70] | 20[10, 30] | 42 (28, 53) |
| Μέρη του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου | |||
| ALP χαμηλότερη από 1,67 φορές το ULN (%) | 66 | 26 | 39 (25, 52) |
| Μείωση της ALP κατά τουλάχιστον 15% (%) | 84 | 32 | 51 (37, 63) |
| Ολική χολερυθρίνη χαμηλότερη ή ίση με το ULNδ (%) | 81 | 77 | 4 (-7, 17) |
| Ομαλοποίηση της ALP | |||
| Ομαλοποίηση της ALP κατά τον Μήνα 12 ≤ 1,0×ULN (%)γ[95% CI] | 25[18, 33] | 0[0, 0] | 25 (18, 33) |
N = αριθμός
CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης
α Στη δοκιμή υπήρχαν 12 ασθενείς (6%) που παρουσίασαν δυσανεξία στο UDCA και ξεκίνησαν θεραπεία με μονοθεραπεία: 8 άτομα (6%) στο σκέλος της σελαδελπάρης 10 mg και 4 ασθενείς (6%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
β Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν ανταπόκριση, η οποία ορίζεται ως τιμή ALP μικρότερη από 1,67 φορές το ULN, μείωση της ALP τουλάχιστον κατά 15% και ολική χολερυθρίνη μικρότερη ή ίση με το ULN. Οι ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρήθηκαν ότι δεν πέτυχαν ανταπόκριση.
γ p < 0,0001 για τη σελαδελπάρη 10 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η τιμή P ελήφθη χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel στρωματοποιημένη με βάση το αρχικό επίπεδο ALP < 350 U/L έναντι του επιπέδου ALP
≥ 350 U/L και το αρχικό επίπεδο τιμής NRS κνησμού < 4 έναντι ≥ 4.
δ Η μέση αρχική τιμή ολικής χολερυθρίνης ήταν 0,758 mg/dL και ήταν μικρότερη ή ίση με το ULN στο 87% των ενταγμένων ασθενών.
ε Παρέχονται μη στρωματοποιημένα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) Miettinen και Nurminen.
Αλκαλική φωσφατάση (ALP)
Στην Εικόνα 1 παρουσιάζονται οι μέσες μειώσεις της ALP στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελαδελπάρη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι μειώσεις παρατηρήθηκαν τον Μήνα 1, συνεχίστηκαν μέχρι τον Μήνα 6 και διατηρήθηκαν μέχρι τον Μήνα 12.
Μεταβολή της ALP από την αρχική αξιολόγηση, U/L [μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (LS) ± τυπικό σφάλμα (SE)]Εικόνα 1: Μεταβολή της ALP από την αρχική αξιολόγηση σε διάστημα 12 μηνών στη RESPONSE ανά σκέλος θεραπείας με ή χωρίς UDCAα
Εικονικό φάρμακο n= 10 mg n=| Εικονικό φάρμακο (N=65) | Σελαδελπάρη 10 mg (N=128) |
α Στη δοκιμή υπήρχαν 12 ασθενείς (6%) που παρουσίασαν δυσανεξία στο UDCA και ξεκίνησαν θεραπεία με μονοθεραπεία: 8 ασθενείς (6%) στο σκέλος της σελαδελπάρης 10 mg και 4 ασθενείς (6%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Εντός της υποομάδας ασθενών με ALP < 350 U/L (< περίπου 3 φορές τη ULN) κατά την αρχική αξιολόγηση, 76% (71/93) και 23% (11/47) των ασθενών πέτυχαν ανταπόκριση κατά τον Μήνα 12, στο σκέλος σελαδελπάρης 10 mg και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Από τους ασθενείς με ALP
≥ 350 U/L κατά την αρχική αξιολόγηση, 23% (8/35) και 11% (2/18) των ασθενών πέτυχαν ανταπόκριση κατά τον Μήνα 12, στο σκέλος σελαδελπάρης 10 mg και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Παράμετροι Λιπιδίων
Η διαφορά στις μέσες τιμές LS από το εικονικό φάρμακο στην ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην ολική χοληστερόλη, στην LDL-C και στα τριγλυκερίδια ήταν -4,4 (95% CI: -8,5, - 0,3) mg/dL, -9,0 (95% CI: -15,0, -2,9) mg/dL και -15,1 (95% CI: -22,1, -8,1), αντίστοιχα κατά τον Μήνα 12. Η υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη παρέμεινε σταθερή κατά τη θεραπεία με σελαδελπάρη.
Κνησμός
Η σελαδελπάρη μείωσε σημαντικά τον κνησμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο τον Μήνα 6 σε ασθενείς με μέση βαθμολογία κνησμού κατά την αρχική αξιολόγηση ≥ 4, όπως αξιολογήθηκε με τη βαθμολογία NRS κνησμού, ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο στη δοκιμή RESPONSE (Πίνακας 3). Η σελαδελπάρη οδήγησε σε μείωση της έντασης του κνησμού που ανέφεραν οι ασθενείς από τον Μήνα 1, η οποία συνέχισε να μειώνεται έως τον Μήνα 6.
Πίνακας 3. Μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία κνησμού κατά τον Μήνα 6 στη RESPONSE σε ασθενείς με ΠΧΧ με μέτριο έως σοβαρό κνησμό κατά την αρχική αξιολόγησηα
| Σελαδελπάρη 10 mg (N=49) | Εικονικό φάρμακο (N=23) | Διαφορά θεραπείας % (95% CI) | |
| Μέση βαθμολογία κνησμού κατά την αρχική αξιολόγηση, Μέση τιμή (SD)β | 6,1 (1,4) | 6,6 (1,4) | - |
| Μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία κνησμού κατά τον Μήνα 6γ | |||
| Μέση τιμή (SE) | -3,2 (0,28) | -1,7 (0,41) | -1,5 (-2,5, -0,5)δ |
α Αξιολογήθηκε με τη χρήση της NRS κνησμού που αξιολογεί την καθημερινή χειρότερη ένταση της φαγούρας των ασθενών σε μια κλίμακα αξιολόγησης 11 βαθμών με βαθμολογία που κυμαίνεται από 0 («καθόλου φαγούρα») έως 10 («η χειρότερη φαγούρα που μπορεί να φανταστεί κανείς»). Η NRS για τον κνησμό αξιολογήθηκε καθημερινά σε μια εισαγωγική περίοδο ≥ 14 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση έως τον Μήνα 6. Ο μέτριος έως σοβαρός κνησμός οριζόταν ως βαθμολογία στη NRS κνησμού ≥ 4.
β Η αρχική τιμή περιλάμβανε τη μέση τιμή όλων των ημερήσιων βαθμολογιών που καταγράφηκαν κατά την εισαγωγική περίοδο και την Ημέρα 1. Οι βαθμολογίες κνησμού για κάθε ασθενή για τους μήνες μετά την αρχική αξιολόγηση υπολογίστηκαν με τον μέσο όρο των βαθμολογιών NRS κνησμού εντός της προγραμματισμένης εβδομάδας κάθε μήνα.
γ Με βάση τις μέσες τιμές των ελαχίστων τετραγώνων (LS) από ένα μοντέλο μικτής επίδρασης επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM) για τη μεταβολή από την αρχική τιμή στους Μήνες 1 (Εβδομάδα 4), 3 (Εβδομάδα 12) και
6 (Εβδομάδα 26), λαμβάνοντας υπόψη τη μέση βαθμολογία κνησμού κατά την αρχική αξιολόγηση, το αρχικό επίπεδο ALP (< 350 U/L έναντι του επιπέδου ALP ≥ 350 U/L), το σκέλος της θεραπείας, τον χρόνο (σε μήνες) και την αλληλεπίδραση θεραπείας-χρόνου.
δ p < 0,005 για τη σελαδελπάρη 10 mg έναντι εικονικού φαρμάκου.
Η επίδραση της σελαδελπάρης στον κνησμό αξιολογήθηκε επίσης με επιπρόσθετα μέτρα έκβασης που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς στη RESPONSE. Κατά τον Μήνα 6, παρουσιάστηκε βελτίωση του κνησμού με τη σελαδελπάρη, όπως παρατηρήθηκε από μειώσεις στη συνολική βαθμολογία του PBC-40 Πεδίου Κνησμού και της 5-D Κλίμακας Κνησμού (Πίνακας 4).
Πίνακας 4. Μεταβολή από την αρχική τιμή στις συνολικές βαθμολογίες του PBC-40 Πεδίου Κνησμού και της 5-D Κλίμακας Κνησμού κατά τον Μήνα 6 στη RESPONSE σε ασθενείς με ΠΧΧ με μέτριο έως σοβαρό κνησμό κατά την αρχική αξιολόγηση
| Σελαδελπάρη 10 mg (N=49) | Εικονικό φάρμακο (N=23) | Διαφορά θεραπείας % (95% CI) | |
| PBC-40 Πεδίο Κνησμούα | |||
| Μέση τιμή (SE) | -2,2 (0,38) | -0,40 (0,60) | -1,8 (-3,2, -0,39) |
| 5-D Κλίμακα Κνησμούβ | |||
| Μέση τιμή (SE) | -4,7 (0,53) | -1,3 (0,80) | -3,4 (-5,3, -1,5) |
α Οι μέσες τιμές των LS ελήφθησαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο MMRM για τη μεταβολή από την αρχική τιμή κατά τον Μήνα 6, λαμβάνοντας υπόψη τη βαθμολογία του PBC-40 Ποιότητας ζωής Πεδίου Κνησμού κατά την αρχική αξιολόγηση, το αρχικό επίπεδο ALP (< 350 U/L έναντι του επιπέδου ALP ≥ 350 U/L), το σκέλος της θεραπείας, τον χρόνο (σε μήνες) και την αλληλεπίδραση θεραπείας-χρόνου.
β Οι μέσες τιμές των LS ελήφθησαν χρησιμοποιώντας μοντέλο MMRM για τη μεταβολή από την αρχική τιμή κατά τον Μήνα 6, λαμβάνοντας υπόψη τη βαθμολογία στην κλίμακα κνησμού 5-D κατά την αρχική αξιολόγηση, το αρχικό επίπεδο ALP (< 350 U/L έναντι του επιπέδου ALP ≥ 350 U/L), τον χρόνο (σε μήνες), το σκέλος της θεραπείας και την αλληλεπίδραση θεραπείας-χρόνου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη σελαδελπάρη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειΐτιδας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους».
Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης σελαδελπάρης 10 mg, η σελαδελπάρη απορροφήθηκε εύκολα με διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) περίπου 1,5 ώρα.
Η έκθεση στη σελαδελπάρη αυξήθηκε περίπου αναλογικά με τη δόση με εφάπαξ δόσεις από 2 mg έως 15 mg, μετά την οποία η αύξηση της Cmax ήταν μεγαλύτερη από την ανάλογη της δόσης.
Η σελαδελπάρη δεν κατέδειξε ενδείξεις σημαντικής συσσώρευσης φαρμάκου μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις και η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε από την ημέρα 4 μετά από ημερήσια χορήγηση δόσεων.
Η συγχορήγηση σελαδελπάρης με τροφή καθυστέρησε την tmax κατά 2,5 ώρες σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας και οδήγησε σε μείωση της Cmax της σελαδελπάρης κατά περίπου 32%. Καθώς η συνολική έκθεση (AUC) είναι παρόμοια, οι επιδράσεις της τροφής στη φαρμακοκινητική της σελαδελπάρης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Κατανομή
Σε ασθενείς με ΠΧΧ, ο φαινομενικός όγκος κατανομής της σελαδελπάρης σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 110,3 L. Η δέσμευση της σελαδελπάρης με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι μεγαλύτερη από 99%.
Βιομετασχηματισμός
Η σελαδελπάρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C9 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C8 και CYP3A4. Ο Μ2 είναι ένας κύριος μεταβολίτης που παρατηρείται στο ανθρώπινο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας το 17,6% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα στη μελέτη ισοζυγίου μάζας και έχει διπλάσια περίπου έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τη σελαδελπάρη. Ο Μ2 δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντικές φαρμακολογικές επιδράσεις.
Αποβολή
Σε ασθενείς με ΠΧΧ, η φαινομενική κάθαρση από στόματος της σελαδελπάρης είναι 12,6 L/h. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 10 mg σελαδελπάρης σε υγιή άτομα, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 6 ώρες για τη σελαδελπάρη. Σε ασθενείς με ΠΧΧ, το εύρος ημίσειας ζωής ήταν 3,8 έως 6,7 ώρες για τη σελαδελπάρη.
Μετά τη χορήγηση από στόματος δόσης ραδιοσημασμένης σελαδελπάρης, το 92,9% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε: 73,4% στα ούρα και 19,5% στα κόπρανα. Η απέκκριση της δόσης στα ούρα ως αμετάβλητη σελαδελπάρη ήταν αμελητέα (λιγότερο από 0,01%).
Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ή ειδικούς πληθυσμούς
Γονότυπος CYP2C9
Η σελαδελπάρη μεταβολίζεται κυρίως in vitro από το CYP2C9, το οποίο είναι ένα πολυμορφικό ένζυμο. Η έκθεση στο πλάσμα της σελαδελπάρης (AUC0-inf κανονικοποιημένο ως προς τη δόση) ήταν 18% υψηλότερη στους ενδιάμεσους μεταβολιστές του CYP2C9 (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n=28) σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς μεταβολιστές του CYP2C9 (*1/*1, n=84) μετά από εφάπαξ δόση σελαδελπάρης 1 mg έως 15 mg. Δεν κατέστη δυνατό να εξαχθεί συμπέρασμα για τους χαμηλούς
μεταβολιστές λόγω του ότι εντοπίστηκε μόνο ένα άτομο με *2/*3 και δεν εντοπίστηκε κανένα άτομο με *3/*3.
Ηλικία, βάρος, φύλο και φυλή
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, η ηλικία (19 έως 79 ετών), το βάρος (45,8 έως 127,5 kg), το φύλο και η φυλή (Λευκός, Μαύρος, Ασιάτης, άλλο) δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σελαδελπάρης. Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης με βάση αυτούς τους παράγοντες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μια ειδική κλινική μελέτη σε ασθενείς με ήπια (eGFR ≥ 60 έως < 90 ml/min), μέτρια (eGFR ≥ 30 έως < 60 ml/min) και σοβαρή (< 30 ml/min και όχι υπό αιμοκάθαρση) νεφρική δυσλειτουργία, το AUC0-inf της σελαδελπάρης ήταν 48%, 33% και 3% μεγαλύτερο από ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αντίστοιχα, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 10 mg σελαδελπάρης. Η Cmax της σελαδελπάρης ήταν παρόμοια σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι διαφορές αυτές στο AUC0-inf της σελαδελπάρης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σελαδελπάρης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Η φαρμακοκινητική της σελαδελπάρης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση μια μελέτη κλινικής φαρμακολογίας σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A, B και C, αντίστοιχα), το AUC της σελαδελπάρης αυξήθηκε κατά 1,10, 2,52 και 2,12 φορές και η Cmax αυξήθηκε κατά 1,33, 5,19 και 5,03 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Σε μια πρόσθετη μελέτη, οι εκθέσεις στη σελαδελπάρη (Cmax, AUC) ήταν 1,7 έως 1,8 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με ΠΧΧ με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) με πυλαία υπέρταση, 1,6 έως 1,9 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με ΠΧΧ με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) και 2,1 έως 2,5 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με ΠΧΧ με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), σε σύγκριση με ασθενείς με ΠΧΧ με ήπια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς πυλαία υπέρταση, μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 10 mg σελαδελπάρης.
Μετά τη χορήγηση 10 mg σελαδελπάρης μία φορά την ημέρα επί 28 ημέρες σε ασθενείς με ΠΧΧ με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) με πυλαία υπέρταση και σε ασθενείς με ΠΧΧ με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B), δεν υπήρχε κλινικά σημαντική συσσώρευση της σελαδελπάρης (οι λόγοι συσσώρευσης ήταν μικρότεροι από την τιμή 1,2).
Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων
Επίδραση της σελαδελπάρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η σελαδελπάρη δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τολβουταμίδης (υπόστρωμα του CYP2C9), της μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4), της σιμβαστατίνης (υπόστρωμα των CYP3A4 και OATP), της ατορβαστατίνης (υπόστρωμα των CYP3A4 και OATP) και της ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα των BCRP και OATP).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σελαδελπάρη Αναστολέας της P-gp
Σε μια ειδική κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, οι εκθέσεις της σελαδελπάρης δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά όταν συγχορηγήθηκε εφάπαξ δόση 600 mg κινιδίνης (αναστολέας της P-gp) σε υγιείς συμμετέχοντες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LYVDELZI 10MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μαννιτόλη
Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Βουτυλ-υδροξυτολουόλιο Στεατικό μαγνήσιο Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη Διοξείδιο τιτανίου
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) Ινδικοκαρμίνη (Ε132)
Μαύρο μελάνι που χρησιμοποιείται για την αποτύπωση του «10» (στο σώμα του κελύφους του καψακίου)
Κόμμεα λάκκας (Ε904) Προπυλενογλυκόλη (Ε1520) Υδροξείδιο του καλίου (Ε525) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172)
Λευκό μελάνι που χρησιμοποιείται για την αποτύπωση του «CBAY» (στο καπάκι του καψακίου)
Κόμμεα λάκκας (Ε904) Προπυλενογλυκόλη (Ε1520) Υδροξείδιο του νατρίου (E524) Ποβιδόνη (E1201)
Διοξείδιο τιτανίου
Τα σκληρά καψάκια Lyvdelzi συσκευάζονται σε φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας που κλείνει με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχει σφράγιση επαγωγής. Κάθε φιάλη περιέχει 30 καψάκια.
Διατίθενται οι ακόλουθες συσκευασίες: εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 30 σκληρά καψάκια και εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 90 (3 φιάλες των 30) σκληρά καψάκια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.