JAKAVI ORAL.SOL 5MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - JAKAVI 5MG/ML
Αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD)
Οξεία GvHD
Το Jakavi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 28 ημερών και άνω με οξεία αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή οι οποίοι έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή ή άλλες συστημικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).
Χρόνια GvHD
Το Jakavi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 μηνών και άνω με χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή οι οποίοι έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή ή άλλες συστημικές θεραπείες (βλ. Παράγραφο 5.1).
Η έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Πριν την έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρες αιμοδιάγραμμα που θα περιλαμβάνει το συνολικό αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου.
Πλήρης αιματολογική εξέταση περιλαμβανομένου του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 2 έως 4 εβδομάδες μέχρι να σταθεροποιηθούν οι δόσεις του Jakavi και εν συνεχεία όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Δόση έναρξης
Η συνιστώμενη αρχική δόση Jakavi στην οξεία και χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή
(GvHD) βασίζεται στην ηλικία (βλ. Πίνακες 1 και 2):
Πίνακας 1 Δόσεις έναρξης στην οξεία αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή
| Ηλικιακή ομάδα | Δόση έναρξης |
| 12 ετών και άνω | 10 mg / 2 ml δύο φορές την ημέρα |
| 6 ετών έως κάτω των 12 ετών | 5 mg / 1 ml δύο φορές την ημέρα |
| 28 ημερών έως κάτω των 6 ετών | 8 mg/m2 δύο φορές την ημέρα (βλ. Πίνακα 3) |
Πίνακας 2 Δόσεις έναρξης στη χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή
| Ηλικιακή ομάδα | Δόση έναρξης |
| 12 ετών και άνω | 10 mg / 2 ml δύο φορές την ημέρα |
| 6 ετών έως κάτω των 12 ετών | 5 mg / 1 ml δύο φορές την ημέρα |
| 6 μηνών έως κάτω των 6 ετών | 8 mg/m2 δύο φορές την ημέρα (βλ. Πίνακα 3) |
Αυτές οι δόσεις έναρξης στη GvHD μπορούν να χορηγηθούν χρησιμοποιώντας είτε το δισκίο για ασθενείς οι οποίοι μπορούν να καταπιούν τα δισκία ολόκληρα ή το πόσιμο διάλυμα.
Ο όγκος της ρουξολιτινίμπης που θα χορηγείται δύο φορές την ημέρα όταν χρησιμοποιείται δόση έναρξης 8 mg/m2 σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών παρουσιάζεται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Όγκος Jakavi πόσιμου διαλύματος (5 mg/ml) που θα χορηγείται δύο φορές την ημέρα όταν χρησιμοποιείται δόση έναρξης 8 mg/m2 σε ασθενείς κάτω των 6 ετών
| Επιφάνεια σώματος (BSA) (m2) | Όγκος (ml) | |
| Ελάχιστη | Μέγιστη | |
| 0,16 | 0,21 | 0,3 |
| 0,22 | 0,28 | 0,4 |
| 0,29 | 0,34 | 0,5 |
| 0,35 | 0,40 | 0,6 |
| 0,41 | 0,46 | 0,7 |
| 0,47 | 0,53 | 0,8 |
| 0,54 | 0,59 | 0,9 |
| 0,60 | 0,65 | 1,0 |
| 0,66 | 0,71 | 1,1 |
| 0,72 | 0,78 | 1,2 |
| 0,79 | 0,84 | 1,3 |
| 0,85 | 0,90 | 1,4 |
| 0,91 | 0,96 | 1,5 |
| 0,97 | 1,03 | 1,6 |
| 1,04 | 1,09 | 1,7 |
| 1,10 | 1,15 | 1,8 |
Το Jakavi μπορεί να προστεθεί στα κορτικοστεροειδή και/ή στους αναστολείς της καλσινευρίνης
(CNIs).
Τροποποιήσεις δόσης
Οι δόσεις μπορούν να τιτλοποιηθούν σύμφωνα με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.
Μειώσεις στη δόση και προσωρινές διακοπές της θεραπείας μπορεί να κριθούν αναγκαίες σε ασθενείς με GvHD με θρομβοπενία, ουδετεροπενία, ή αυξημένη ολική χολερυθρίνη μετά από συνήθη
υποστηρικτική θεραπεία περιλαμβανομένων των αυξητικών παραγόντων, αντιλοιμώδων θεραπειών και μεταγγίσεων. Η συνιστώμενη αρχική δόση για ασθενείς με GvHD θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Στους ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν το Jakavi στο μειωμένο επίπεδο δόσης, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Λεπτομερείς δοσολογικές συστάσεις παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4 Δοσολογικές συστάσεις κατά τη θεραπεία με ρουξολιτινίμπη για ασθενείς με GvHD
και θρομβοπενία, ουδετεροπενία ή αυξημένη ολική χολερυθρίνη
| Εργαστηριακή παράμετρος | Δοσολογική σύσταση |
| Αριθμός αιμοπεταλίων<20.000/mm3 | Μειώστε το Jakavi κατά ένα επίπεδο δόσης. Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων ≥20.000/mm3 μέσα σε επτά ημέρες, η δόση μπορεί να αυξηθεί στην αρχική δόση, διαφορετικάδιατηρήστε τη μειωμένη δόση. |
| Αριθμός αιμοπεταλίων<15.000/mm3 | Διακόψτε το Jakavi μέχρι ο αριθμός αιμοπεταλίων≥20.000/mm3, ακολούθως συνεχίστε με χαμηλότερη δόση ενός επιπέδου. |
| Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων(ANC) ≥500/mm3 μέχρι <750/mm3 | Μειώστε το Jakavi κατά ένα επίπεδο δόσης. Επαναφορά στοαρχικό επίπεδο δόσης εάν ANC >1.000/mm3. |
| Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων<500/mm3 | Διακόψτε το Jakavi μέχρι ANC >500/mm3, ακολούθως συνεχίστε με χαμηλότερη δόση ενός επιπέδου. Εάν ANC>1.000/mm3, μπορεί να γίνει επαναφορά στο αρχικό επίπεδο δόσης. |
| Αύξηση ολικής χολερυθρίνης που δεν προκλήθηκε από τη GvHD (χωρίς GvHD ήπατος) | >3,0 to 5,0 x ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN): Συνεχίστε το Jakavi σε μια χαμηλότερη δόση ενός επιπέδου μέχρι≤3,0 x ULN. |
| >5,0 έως 10,0 x ULN: Διακόψτε το Jakavi έως και 14 ημέρες μέχρι η ολική χολερυθρίνη ≤3,0 x ULN. Εάν η ολική χολερυθρίνη ≤3,0 x ULN, μπορεί να γίνει επαναφορά στην τρέχουσα δόση. Εάν όχι ≤3,0 x ULN μετά από 14 ημέρες,συνεχίστε με μειωμένη δόση ενός επιπέδου. | |
| >10,0 x ULN: Διακόψτε το Jakavi μέχρι η ολική χολερυθρίνη≤3,0 x ULN, μετά συνεχίστε με χαμηλότερη δόση ενός επιπέδου. | |
| Αύξηση ολικής χολερυθρίνης που προκλήθηκε από τη GvHD (GvHDήπατος) | >3,0 x ULN: Συνεχίστε το Jakavi σε μια χαμηλότερη δόση ενός επιπέδου μέχρι η ολική χολερυθρίνη ≤3,0 x ULN. |
Προσαρμογή δόσης με συγχορηγούμενους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς του
CYP2C9/3Α4
Όταν η ρουξολιτινίμπη χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη), η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκοναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg την ημέρα θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ιδιαίτερη προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Η συνιστώμενη αρχική δόση για ασθενείς με GvHD με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά στην ασφάλεια και στην αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με GvHD με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η δόση ρουξολιτινίμπης μπορεί να τιτλοποιηθεί για να μειωθεί ο κίνδυνος κυτταροπενίας.
Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που δεν σχετίζεται με GvHD, η αρχική δόση ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50% (βλ. παράγραφο 5.2).
Σε ασθενείς με GvHD σχετική με ήπαρ και μια αύξηση της ολικής χολερυθρίνης >3 x ULN, οι αιματολογικές εξετάσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνότερα για τοξικότητα και συνιστάται η μείωση της δόσης κατά ένα επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)
Δεν συνιστάται επιπλέον αναπροσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.
Διακοπή της θεραπείας
Η βαθμιαία μείωση του Jakavi μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς με ανταπόκριση και μετά τη διακοπή των κορτικοστεροειδών. Συνιστάται μια μείωση 50% της δόσης κάθε δύο μήνες. Εάν επανεμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα της GvHD κατά της διάρκεια ή μετά τη βαθμιαία μείωση του Jakavi, θα πρέπει να εξεταστεί η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης.
Τρόπος χορήγησης
Το Jakavi λαμβάνεται από του στόματος, με ή χωρίς τροφή.
Συνιστάται ο επαγγελματίας υγείας να συζητήσει με τον φροντιστή για το πώς πρέπει να χορηγείται η συνταγογραφημένη ημερήσια δόση του πόσιμου διαλύματος, πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης.
Συνιστάται η δόση του Jakavi να λαμβάνεται περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα, χρησιμοποιώντας την επαναχρησιμοποιούμενη σύριγγα που παρέχεται για χορήγηση από του στόματος.
Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει πρόσθετη δόση, αλλά να λάβει την επόμενη συνήθη συνταγογραφημένη δόση.
Ο ασθενής μπορεί να πιει νερό μετά τη λήψη του πόσιμου διαλύματος για να διασφαλίσει ότι το φαρμακευτικό προϊόν έχει καταποθεί πλήρως. Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να καταπιεί και έχει ρινογαστρικό ή γαστρικό καθετήρα in situ, το Jakavi πόσιμο διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί μέσω ρινογαστρικού ή γαστρικού καθετήρα σίτισης μεγέθους French 4 (ή μεγαλύτερου) και να μην ξεπερνά τα 125 cm σε μήκος. Ο καθετήρας πρέπει να ξεπλένεται αμέσως με νερό μετά τη διανομή του πόσιμου διαλύματος.
Οδηγίες για την προετοιμασία παρέχονται στις οδηγίες χρήσης στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση και γαλουχία.
Μυελοκαταστολή
Η θεραπεία με Jakavi μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, περιλαμβανομένων της θρομβοπενίας, της αναιμίας και της ουδετεροπενίας. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογική εξέταση, περιλαμβανομένου του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου.
Η θρομβοπενία είναι γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίζεται συνήθως με μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή του Jakavi (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Ωστόσο, σύμφωνα με τις κλινικές υποδείξεις μπορεί να χρειαστούν μεταγγίσεις αιμοπεταλίων.
Οι ασθενείς που εμφανίζουν αναιμία μπορεί να χρειαστούν μεταγγίσεις αίματος. Μπορεί επίσης να εξεταστεί η τροποποίηση ή η διακοπή της της δόσης για τους ασθενείς που εμφανίζουν αναιμία.
Ασθενείς με επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 10,0 g/dl κατά την έναρξη της θεραπείας έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 8,0 g/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σχέση με ασθενείς με υψηλότερα αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (79,3% έναντι 30,1%). Για ασθενείς με αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 10,0 g/dl, συνιστούνται συχνότερη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων και των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου σε σχέση με το Jakavi.
Η ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων <500) ήταν γενικώς αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή του Jakavi (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Οι πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως ενδείκνυται κλινικά και να πραγματοποιείται προσαρμογή της δόσης όπως απαιτείται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Λοιμώξεις
Κίνδυνος ανάπτυξης σοβαρών μυκοβακτηριδιακών, μυκητιασικών, ιογενών και άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων έχουν παρουστιαστεί σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν Jakavi. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για τον κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών λοιμώξεων. Οι ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς που λαμβάνουν Jakavi για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων και να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία με το Jakavi δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι να επιλυθούν οι ενεργείς σοβαρές λοιμώξεις.
Έχει αναφερθεί η φυματίωση σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν Jakavi. Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογηθούν για ενεργή και ανενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση, σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει ιατρικό ιστορικό, πιθανή προηγούμενη επαφή με φυματίωση, ή/και κατάλληλη εξέταση όπως ακτινογραφία του πνεύμονα, αξιολόγηση φυματίνης ή/και αξιολόγηση απελευθέρωσης ιντερφερόνης γάμμα, ανάλογα. Οι συνταγογραφούντες να υπενθυμίζονται για τον κίνδυνο λανθασμένων αρνητικών αποτελεσμάτων της αξιολόγησης δέρματος για φυματίνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που είναι σοβαρά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.
Αυξήσεις του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας B (τίτλος HBV-DNA), με και χωρίς σχετιζόμενες αυξήσεις των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με χρόνιες λοιμώξεις από HBV που λαμβάνουν Jakavi. Συνιστάται ο έλεγχος για HBV πριν την έναρξη της θεραπείας με Jakavi. Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HBV θα πρέπει να αντιμετωπίζονται και να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Έρπης ζωστήρ
Οι ιατροί θα πρέπει να εκπαιδεύουν τους ασθενείς σχετικά με τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα του έρπητα ζωστήρα, υποδεικνύοντας ότι θα πρέπει να επιδιώκεται θεραπεία το νωρίτερο δυνατό.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) κατά τη θεραπεία με Jakavi. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για τον εντοπισμό συμπτωμάτων που υποδηλώνουν PML, τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωστικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση ή επιδείνωση κάποιου από αυτά τα συμπτώματα ή σημεία, και εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα/σημεία, θα πρέπει να εξετάζεται η παραπομπή σε νευρολόγο και η εφαρμογή κατάλληλων μέτρων διαγνωστικού χαρακτήρα για PML. Εάν υπάρχει υποψία για PML, η περαιτέρω χορήγηση πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλειστεί η PML.
Ανωμαλίες ή αυξήσεις λιπιδίων
Η θεραπεία με Jakavi έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, περιλαμβανομένης της ολικής χοληστερόλης, χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL), χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια. Συνιστάται παρακολούθηση των λιπιδίων και θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας σύμφωνα με κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Μείζονα καρδιακά συμβάματα (MACE)
Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασινίμπης (άλλος ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, μεγαλύτερο ποσοστό MACE, οριζόμενων ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) και μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, παρατηρήθηκε με τοφασινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF).
Έχουν αναφερθεί MACE σε ασθενείς που λάμβαναν Jakavi. Πριν την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Jakavi, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, ειδικά για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι καπνιστές κατά το παρόν ή ήταν μακροχρόνιοι ασθενείς στο παρελθόν και ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.
Θρόμβωση
Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασινίμπης (άλλος ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, δοσοεξαρτώμενο αυξημένο ποσοστό φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (VTE), περιλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και της πνευμονικής εμβολής (PE), παρατηρήθηκε με τοφασινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς TNF.
Επεισόδια εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και πνευμονικής εμβολής (PE) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν Jakavi. Σε ασθενείς με MF και PV που λάμβαναν Jakavi σε κλινικές μελέτες, τα ποσοστά θρομβοεμβολικών επεισοδίων ήταν παρόμοια στους ασθενείς που λάμβαναν το Jakavi και σε αυτούς σε θεραπεία ελέγχου.
Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Jakavi, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον κάθε ασθενή, ειδικά σε ασθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. Παράγραφο 4.4 «Μείζονα καρδιακά συμβάματα (MACE)»).
Ασθενείς με συμπτώματα θρόμβωσης θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά καταλλήλως.
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες
Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασινίμπης (άλλος ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευαμτοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, μεγαλύτερο ποσοστό κακοηθειών, συγκεκριμένα καρκίνος του πνεύμονα, λέμφωμα και μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (NMSC) παρατηρήθηκεω με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς TNF.
Λέμφωμα και άλλες κακοήθιες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς των κινασών
Janus, περιλαμβανομένου του Jakavi.
Μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος (NMSCs), περιλαμβανομένου του βασικοκυτταρικού, του πλακώδους καρκινώματος και του καρκινώματος κυττάρων Merkel, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Περιοδική δερματική εξέταση συνιστάται για ασθενείς, οι οποίοι είναι σε κίνδυνο για δερματικό καρκίνο.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Στους ασθενείς με GvHD με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Στους ασθενείς με GvHD και ηπατική δυσλειτουργία που δεν σχετίζεται με τη GvHD, η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με ηπατική δυσλειτουργία κατά τη λήψη της ρουξολιτινίμπης, θα πρέπει να πραγματοποιήσουν πλήρη αιματολογική εξέταση, περιλαμβανομένου του συνολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου, να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε μία ή δύο εβδομάδες για τις πρώτες 6 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη και εν συνεχεία όπως ενδείκνυται κλινικά μόλις σταθεροποιηθούν η ηπατική λειτουργία και οι αιματολογικές εξετάσεις.
Αλληλεπιδράσεις
Στην περίπτωση που το Jakavi πρόκειται να συγχορηγηθεί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη), η μονάδα δόσης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Κατά τη χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 ή διπλών αναστολέων των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση (π.χ. δύο φορές την εβδομάδα) των αιματολογικών παραμέτρων και κλινικών σημείων και συμπτωμάτων των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που σχετίζονται με τη ρουξολιτινίμπη.
Η ταυτόχρονη χρήση κυταρρομειωτικών θεραπειών με το Jakavi έχει συσχετισθεί με αντιμετωπίσιμη κυτταροπενία (βλ. παράγραφο 4.2 για τροποποιήσεις της δόσης κατά την κυτταροπενία).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Προπυλενογλυκόλη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 150 mg προπυλενογλυκόλης σε κάθε ml πόσιμου διαλύματος.
Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά κάτω των 5 ετών.
Παραϋδροξυ-βενζοϊκές ενώσεις
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκού μεθυλ- και προπυλεστέρα, οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Η ρουξολιτινίμπη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού με καταλύτες το CYP3A4 και CYP2C9. Επομένως, φαρμακευτικά προϊόντα που αποκλείουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να προκαλέσουν αύξηση στην έκθεση στη ρουξολιτινίμπη.
Αλληλεπιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση της δόσης της ρουξολιτινίμπης
Αναστολείς του CYP3A4
Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (όπως μεταξύ άλλων, μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, mibefradil, νεφαζοδόνη,
νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, σακιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη)
Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, την κετοκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 33% και 91% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα. Η ημίσεια ζωή παρατάθηκε από 3,7 σε 6,0 ώρες με την ταυτόχρονη χορήγηση της κετοκοναζόλης.
Όταν η ρουξολιτινίμπη χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (π.χ. δυο φορές την εβδομάδα) για συμβάντα κυτταροπενίας και η δόση να τιτλοποιείται με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).
Διπλοί αναστολείς CYP3A4 και CYP2C9
Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με ένα διπλό αναστολέα CYP2C9 και CYP3A4, τη φλουκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 47% και 232% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης, αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα.
Πρέπει να αξιολογηθεί η μείωση της δόσης κατά 50% κατά τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι διπλοί αναστολείς των ενζύμων CYP3A4 και CYP2C9 (π.χ.φλουκοναζόλη). Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκοναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg την ημέρα.
Επαγωγείς ενζύμων
Επαγωγείς του CYP3A4 (όπως, μεταξύ άλλων αβασιμίβη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπίνη (ριφαμπικίνη), υπερικόν το διάτρητο (Hypericum perforatum))
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να τιτλοποιείται με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε υγιείς εθελοντές που χορηγήθηκε ρουξολιτινίμπη (50 mg εφάπαξ δόση) μετά από ριφαμπικίνη (600 mg ημερήσια δόση για 10 ημέρες), έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, η AUC της ρουξολιτινίμπης ήταν χαμηλότερη κατά 70% από ότι μετά τη χορήγηση της ρουξολιτινίμπης μεμονωμένα. Η έκθεση των ενεργών μεταβολιτών της ρουξολιτινίμπης ήταν αμετάβλητη. Συνολικά, η φαρμακοδυναμική δράση της ρουξολιτινίμπης ήταν παρόμοια, γεγονός που υποδηλώνει πως η επαγωγή του CYP3A4 είχε ελάχιστη επίδραση στη φαρμακοδυναμική. Παρόλα αυτά, αυτό μπορεί να σχετίζεται με την υψηλή δόση ρουξολιτινίμπης έχοντας σαν αποτέλεσμα φαρμακοδυναμική δράση κοντά στην Emax. Είναι πιθανό να απαιτείται μια άυξηση της δόσης της ρουξολιτινίμπης στον κάθε ασθενή στον οποίο γίνεται έναρξη θεραπείας με ένα ισχυρό επαγωγέα ενζύμου.
Άλλες αλληλεπιδράσεις που θα πρέπει να εξετάζονται οι οποίες επηρεάζουν τη ρουξολιτινίμπη
Ήπιοι ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (όπως, μεταξύ άλλων, σιπροφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, διλτιαζέμη, σιμετιδίνη)
Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με 500 mg ερυθρομυκίνης δύο φορές την ημέρα για τέσσερις ημέρες, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 8% και 27% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα.
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν γίνεται συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης με ήπιους έως μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη). Παρόλα αυτά, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμβάντα κυτταροπενίας κατά την έναρξη της θεραπείας με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4.
Επίδραση της ρουξολιτινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Ουσίες που μεταφέρονται από την P-γλυκοπρωτεΐνη ή άλλοι μεταφορείς
Η ρουξολιτινίμπη μπορεί να αναστείλει την P-γλυκοπρωτεΐνη και την πρωτεΐνη αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP) στο έντερο. Αυτό μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη συστεμική έκθεση των υποστρωμάτων των μεταφορέων αυτών, όπως dabigatran etexilate, κυκλοσπορίνη, ροσουβαστατίνη και δυνητικά διγοξίνη. Συνιστάται θεραπευτικός φαρμακευτικός έλεγχος (TDM) ή κλινικός έλεγχος των επηρεαζόμενων ουσιών.
Είναι πιθανό ή δυνητική αναστολή της P-gp και της BCRP στο έντερο να μπορεί να ελαχιστοποιηθεί εάν ο χρόνος μεταξύ των χορηγήσεων διατηρηθεί στο μέγιστο δυνατό.
Μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε ότι η ρουξολιτινίμπη δεν αναστέλλει το μεταβολισμό του από του στόματος υποστρώματος CYP3A4, μιδαζολάμη. Επομένως, δεν αναμένεται αύξηση στην έκθεση σε υπoστρώματα CYP3A4, όταν αυτά συνδυάζονται με ρουξολιτινίμπη. Μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε πως η ρουξολιτινίμπη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική ενός από του στόματος αντισυλληπτικού που περιέχει ethinylestradiol και levonorgestrel. Επομένως, η αντισυλληπτική δράση του συνδυασμού αυτού, δεν αναμένεται να επηρεαστεί όταν αυτός χορηγείται ταυτόχρονα με ρουξολιτινίμπη.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα από τη χρήση του Jakavi σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η ρουξολιτινίμπη έχει εμβρυοτοξική δράση. Δεν έχει παρατηρηθεί τερατογένεση σε αρουραίους και κουνέλια. Παρόλα αυτά, τα όρια έκθεσης σε σχέση με την υψηλότερη κλινική δόση ήταν χαμηλά και επομένως τα αποτελέσματα είχαν περιορισμένη σημασία για τον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Ως προληπτικό μέτρο, αντενδείκνυται η χρήση του Jakavi κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Jakavi. Σε περίπτωση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Jakavi, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ατομική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου με προσεκτική παροχή συμβουλών σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Το Jakavi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3) και επομένως ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται όταν αρχίζει η θεραπεία. Δεν είναι γνωστό αν η ρουξολιτινίμπη και/ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος σε θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ρουξολιτινίμπης και των μεταβολιτών στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της ρουξολιτινίμπης στη γονιμότητα. Σε μελέτες με ζώα δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα.
ν
Το Jakavi δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη κατασταλτική επίδραση. Ωστόσο, οι ασθενείς που παρουσιάζουν ζάλη μετά τη λήψη του Jakavi θα πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οξεία GvHD
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) ήταν θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (έφηβοι από την REACH2 και παιδιατρικοί ασθενείς από την REACH4) ήταν αναιμία, ουδετεροπενία, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, υπερχοληστερολαιμία και θρομβοπενία.
Οι αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH2 και REACH4), περιλάμβαναν θρομβοπενία (85,2% και 55,1%), αναιμία (75,0% και 70,8%) και
ουδετεροπενία (65,1% και 70,0%), αντίστοιχα. Αναιμία βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 47,7% των ασθενών στη REACH2 και σε 45,8% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα. Θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε σε 31,3% και 47,7% των ασθενών στη REACH2 και σε 14,6% και 22,4% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα. Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε σε 17,9% και 20,6% των ασθενών στη REACH2 και σε 32,0% και 22,0% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα.
Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH2 και REACH4) ήταν λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) (32,3% και 31,4%)), σηψαιμία (25,4% και 9,8%), ουρολοιμώξεις (17,9%
και 9,8%), υπέρταση (13,4% και 17,6%) και ναυτία (16,4% και 3,9%), αντίστοιχα.
Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και ασθενείς στην παδιατρική ομάδα (REACH2 και REACH4) ήταν αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (54,9% και 63,3%), αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (52,3% και 50,0%) και
υπερχοληστερολαιμία (49,2% και 61,2%), αντίστοιχα. Η πλειοψηφία ήταν βαθμού 1 και 2, ωστόσο, σε βαθμού 3 αναφέρθηκε αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης σε 17,6% των ασθενών στη REACH2 και 27,3% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα.
Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε στο
29,4% των ασθενών στη REACH2 και στο 21,6% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα.
Χρόνια GvHD
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) ήταν αναιμία, υπερχοληστερολαιμία και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (έφηβοι από τη REACH3 και παιδιατρικοί ασθενείς από τη REACH5) ήταν ουδετεροπενία, υπερχοληστερολαιμία και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης.
Οι αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) περιλάμβαναν αναιμία (68,6% και 49,1%), ουδετεροπενία (36,2% και 59,3%) και
θρομβοπενία (34,4% και 35,2%), αντίστοιχα. Αναιμία βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 14,8% των ασθενών στη REACH3 και σε 17,0% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα. Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν σε 9,5% και 6,7% των ασθενών στη REACH3 και σε 17,3% και 11,1% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα. Θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν σε 5,9% και 10,7% των ενήλικων και έφηβων ασθενών στη REACH3 και σε 7,7% και 11,1% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα.
Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) ήταν υπέρταση (15,0% και 14,5%) και κεφαλαλγία (10,2% και 18,2%), αντίστοιχα.
Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) ήταν υπερχοληστερολαιμία (52,3% και 54,9%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (52,2% και 45,5%) και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (43,1% και 50,9%). Η πλειοψηφία ήταν βαθμού 1 και 2, ωστόσο, σε βαθμού 3, παθολογικές εργαστηριακές τιμές αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών περιλαμβανομένης της αυξημένης αμινοτρανφεράσης της αλανίνης (14,9%) και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (11,5%).
Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε σε
18,1% των ασθενών στη REACH3 και σε 14,5% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
Η ασφάλεια του Jakavi σε ασθενείς με οξεία GvHD αξιολογήθηκε στη έτη φάση 3 της μελέτης
REACH2 και στη φάση 2 της μελέτης REACH4. H REACH2 περιλάμβανε δεδομένα από
201 ασθενείς ηλικίας ≥12 ετών που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στο Jakavi (n=152) και ασθενείς που έλαβαν Jakavi μετά από μετάβαση από τα σκέλη της καλύτερης διαθέσιμης θεραπείας (BAT) (n=49). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 8,9 εβδομάδες (εύρος 0,3 έως 66,1 εβδομάδες). Στην ομάδα των παδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥2 ετών (6 ασθενείς στη REACH2 και 45 ασθενείς στη REACH4), η μέση διάρκεια έκθεσης ήταν 16,7 εβδομάδες (εύρος 1,1 έως 48,9 εβδομάδες).
Η ασφάλεια του Jakavi σε ασθενείς με χρόνια GvHD αξιολογήθηκε στη φάση 3 της μελέτης REACH3
και στη φάση 2 της μελέτης REACH5. H REACH3 περιλάμβανε δεδομένα από 226 ασθενείς ηλικίας
≥12 ετών που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στο Jakavi (n=165) και ασθενείς που έλαβαν Jakavi μετά από μετάβαση από τα σκέλη της BAT (n=61). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 41,4 εβδομάδες (εύρος 0,7 έως
127,3 εβδομάδες). Στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥2 ετών (10 ασθενείς στη
REACH3 και 45 ασθενείς στη REACH5), η μέση διάρκεια έκθεσης ήταν 57,1 εβδομάδες (εύρος 2,1 έως 155,4 εβδομάδες).
Στο πρόγραμμα κλινικών μελετών η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα CTCAE, σύμφωνα με τα οποία βαθμός 1=ήπια, βαθμός 2=μέτρια, βαθμός 3=σοβαρή,
βαθμός 4=απειλητική για τη ζωή ή αναπηρία, βαθμός 5=θάνατος.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτεςσε οξεία και χρόνια GvHD (Πίνακας 5) παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με το MedDRA. Μέσα σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, με πρώτες τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 5 Κατηγορία συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες της GvHD
| Οξεία GvHD (REACH2) | Οξεία GvHD (Παιδιατρική ομάδα) | Χρόνια GvHD (REACH3) | ΧρόνιαGvHD(Παιδιατρική ομάδα) | |
| Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου | Κατηγορία συχνότητας | Κατηγορία συχνότητας | Κατηγορία συχνότητας | Κατηγορία συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | ||||
| CMV λοιμώξεις | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE3 | Πολύ συχνές | Συχνές | Συχνές | Δ/Ε5 |
| Σηψαιμία | Πολύ συχνές | Συχνές | -6 | -6 |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE4 | Πολύ συχνές | Συχνές | -6 | -6 |
| Ουρολοιμώξεις | Πολύ συχνές | Συχνές | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE | Συχνές | Συχνές | Συχνές | Συχνές |
| Λοιμώξεις από ιό ΒΚ | -6 | -6 | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE | -6 | -6 | Όχι συχνές | Δ/Ε5 |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | ||||
| Θρομβοπενία1 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Αναιμία1 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Ουδετεροπενία1 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Συχνές | Πολύ συχνές |
| Πανκυτταροπενία1,2 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | -6 | -6 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||||
| Υπερχοληστερολαιμία1 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | Συχνές | Δ/Ε5 | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | Συχνές | Δ/Ε5 | Όχι συχνές | Συχνές |
| Αύξηση σωματικού βάρους | -6 | -6 | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE | -6 | -6 | Δ/Ε5 | Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||||
| Κεφαλαλγία | Συχνές | Συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE | Όχι συχνές | Δ/Ε5 | Συχνές | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | ||||
| Υπέρταση | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE | Συχνές | Πολύ συχνές | Συχνή | Συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||||
| Αυξημένη λιπάση1 | -6 | -6 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | -6 | -6 | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | -6 | -6 | Όχι συχνές | Συχνές |
| Αυξημένη αμυλάση1 | -6 | -6 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | -6 | -6 | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | -6 | -6 | Συχνές | Δ/Ε5 |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | Συχνές | -6 | -6 |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE | Όχι συχνές | Δ/Ε5 | -6 | -6 |
| Δυσκοιλιότητα | -6 | -6 | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού ≥3 κατά CTCAE | -6 | -6 | Δ/Ε5 | Δ/Ε5 |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ||||
| Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης1 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | Συχνές | Δ/Ε5 | Όχι συχνές | Συχνές |
| Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση1 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | Συχνές | Συχνές | Συχνές | Συχνές |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | Δ/Ε5 | Δ/Ε5 | Όχι συχνές | Δ/Ε5 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ||||
| Αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατινίνης αίματος1 | -6 | -6 | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | -6 | -6 | Συχνές | Δ/Ε5 |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | -6 | -6 | Συχνές | Δ/Ε5 |
| ∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | ||||
| Αυξημένη κρεατινίνη αίματος1 | -6 | -6 | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Βαθμού 3 κατά CTCAE | -6 | -6 | Συχνές | Δ/Ε5 |
| Βαθμού 4 κατά CTCAE | -6 | -6 | Δ/Ε5 | Δ/Ε5 |
| 1 Η συχνότητα βασίζεται σε νέες ή επιδεινωμένες παθολογικές εργαστηριακές τιμές σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές.2 Η πανκυτταροπενία ορίζεται ως επίπεδα αιμοσφαιρίνης <100 g/l, αριθμός αιμοπεταλίων<100 x 109/l και αριθμός ουδετερόφιλων <1.5 x 109/l (ή χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων βαθμού 2 εάν ο αριθμός ουδετερόφιλων δεν παρουσιάζεται), ταυτόχρονα στην ίδια εργαστηριακή αξιολόγηση.3 Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) έκδοση 4.03.4 Βαθμού ≥3 σηψαιμία περιλαμβάνει 20 (10%) περιστατικά βαθμού 5 στη REACH2. Δεν υπήρξαν βαθμού 5 ανεπιθύμητες ενέργειες στην παιδιατρική ομάδα.5 Δεν εφαρμόζεται: δεν αναφέρθηκαν περιστατικά6 «-»: μη ταυτοποιημένη ανεπιθύμητη ενέργεια σε αυτή την ένδειξη | ||||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου
Αναιμία
Στις φάσης 3 μελέτες της οξείας (REACH2) και χρόνιας (REACH3) GvHD, αναιμία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε σε 75,0% και 68,6% των ασθενών, βαθμού 3 κατά CTCAE αναφέρθηκε σε 47,7% και 14,8% των ασθενών, αντίστοιχα. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία και χρόνια GvHD, αναιμία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε σε 70,8% και 49,1% των ασθενών, βαθμού 3 κατά CTCAE αναφέρθηκε σε 45,8% και 17,0% των ασθενών, αντίστοιχα.
Θρομβοπενία
Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία αναφέρθηκε σε 31,3% και 47,7% των ασθενών, αντίστοιχα. Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), η βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία που αναφέρθηκε ήταν χαμηλότερη (5,9% και 10,7%) σε σύγκριση με την οξεία GvHD. Η συχνότητα της βαθμού 3 (14,6%) και (22,4%) θρομβοπενίας στους παιδιατρικούς
ασθενείς με οξεία GvHD ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με τη REACH2. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια GvHD, η βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία ήταν χαμηλότερη (7,7% και 11,1%) σε σύγκριση με τους παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία GvHD.
Ουδετεροπενία
Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενία αναφέρθηκε σε 17,9% και 20,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), η βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενία που αναφέρθηκε ήταν χαμηλότερη (9,5% και 6,7%) σε σύγκριση με την οξεία GvHD. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα της βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενίας ήταν 32,0% και 22,0%, αντίστοιχα, στην οξεία GvHD και 17,3% και 11,1%, αντίστοιχα, στη χρόνια GvHD.
Αιμορραγία
Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της οξείας GvHD (REACH2), αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 25,0% και 22,0% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και στα σκέλη της ΒΑΤ αντίστοιχα. Οι υπο-κατηγορίες των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των θεραπευτικών σκελών: μώλωπες (5,9% στο σκέλος ρουξολιτινίμπης έναντι 6,7% στο σκέλος της ΒΑΤ), γαστρεντερικά περιστατικά (9,2% έναντι 6,7%) και λοιπά αιμορραγικά περιστατικά (13,2% έναντι 10,7%). Ενδοκρανιακή αιμορραγία αναφέρθηκε σε 0,7% των ασθενών στο σκέλος της ΒΑΤ και σε κανένα ασθενή στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 23,5%. Τα περιστατικά σε ≥5% των ασθενών ήταν αιμορραγική κυστίτιδα και επίσταξη (5,9% έκαστο). Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της χρόνιας GvHD (REACH3), αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 11,5% και 14,6% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και στα σκέλη της ΒΑΤ αντίστοιχα. Οι υπο-κατηγορίες των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των θεραπευτικών σκελών: μώλωπες (4,2% στο σκέλος ρουξολιτινίμπης έναντι 2,5% στο σκέλος της ΒΑΤ), γαστρεντερικά περιστατικά (1,2% έναντι 3,2%) και λοιπά αιμορραγικά περιστατικά (6,7% έναντι 10,1%). Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 9,1%. Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν ήταν επίσταξη, αιματοχεσία, αιμάτωμα, μετεγχειρητική αιμορραγία και δερματική αιμορραγία (1,8% έκαστο). Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε ασθενείς με χρόνια GvHD.
Λοιμώξεις
Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), κατά την περίοδο σύγκρισης, αναφέρθηκε ουρολοίμωξη στο 9,9% (βαθμού ≥3, 3,3%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 10,7% (βαθμού ≥3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφέρθηκαν λοιμώξεις CMV στο 28,3% (βαθμού ≥3, 9,3%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 24,0% (βαθμού ≥3, 10,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Περιστατικά σηψαιμίας αναφέρθηκαν στο 12,5% (βαθμού
≥3, 11,1%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 8,7% (βαθμού ≥3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφερθήκαν λοιμώξεις από ιό ΒΚ μόνο στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε 3 ασθενείς με ένα περιστατικό βαθμού 3. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που
έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις στο 17,9% (βαθμού ≥3, 6,5%) των ασθενών και CMV λοιμώξεις στο 32,3% (βαθμού ≥3, 11,4%) των ασθενών. CMV λοίμωξη με συμμετοχή οργάνων παρουσιάστηκε σε πάρα πολύ λίγους ασθενείς. CMV κολίτιδα, CMV εντερίτιδα και CMV γαστρεντερική λοίμωξη οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκαν σε τέσσερις, δύο και ένα ασθενείς, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν περιστατικά σηψαιμίας οποιουδήποτε βαθμού, περιλαμβανομένης της σηπτικής καταπληξίας, στο 25,4% (βαθμού ≥3, 21,9%) των ασθενών.
Περιστατικά ουρολοιμώξεων και σηψαιμίας αναφέρθηκαν με χαμηλότερη συχνότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία GvHD (9,8%) σε σύγκριση με τους ενήλικες και εφήβους ασθενείς. Λοιμώξεις με CMV αναφέρθηκαν σε 31,4% των παιδιατρικών ασθενών (βαθμού 3, 5,9%).
Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), κατά την περίοδο σύγκρισης, αναφέρθηκε ουρολοίμωξη στο 8,5% (βαθμού ≥3, 1,2%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 6,3% (βαθμού ≥3, 1,3%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφερθήκαν λοιμώξεις από ιό ΒΚ στο 5,5% (βαθμού ≥3, 0,6%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 1,3% στο
σκέλος της ΒΑΤ. Αναφέρθηκαν λοιμώξεις CMV στο 9,1% (βαθμού ≥3, 1,8%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 10,8% (βαθμού ≥3, 1,9%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Περιστατικά σηψαιμίας αναφέρθηκαν στο 2,4% (βαθμού ≥3, 2,4%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 6,3% (βαθμού ≥3, 5,7%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις και λοιμώξεις από ιό ΒΚ στο 9,3% (βαθμού ≥3, 1,3%) και 4,9% (βαθμού ≥3, 0,4%) των ασθενών αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν CMV λοιμώξεις και περιστατικά σηψαιμίας στο 8,8% (βαθμού ≥3, 1,3%) και 3,5% (βαθμού ≥3, 3,5%) των ασθενών αντίστοιχα. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια GvHD, ουρολοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 5,5% (βαθμού 3, 1,8%) των ασθενών και λοίμωξη με τον ιό BK αναφέρθηκε σε 1,8% (όχι βαθμού ≥3) των ασθενών. Λοιμώξεις με CMV παρατηρήθηκαν σε 7,3% (όχι βαθμού ≥3) των ασθενών.
Αυξημένη λιπάση
Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της οξείας GvHD (REACH2), έχουν αναφερθεί νέες ή επιδεινωμένες τιμές λιπάσης στο 19,7% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 12,5% (βαθμού ≥3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ, οι ανάλογες βαθμού 3 (3,1% έναντι 5,1%) και βαθμού 4 (0% έναντι 0,8%) αυξήσεις ήταν όμοιες. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν αυξημένες τιμές λιπάσης σε 32,2% των ασθενών, βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκαν στο 8,7% και 2,2% των ασθενών αντίστοιχα. Αυξημένη λιπάση αναφέρθηκε σε 20,4% των παιδιατρικών ασθενών (βαθμού 3 και 4: 8,5% και 4,1%, αντίστοιχα).
Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της χρόνιας GvHD (REACH3), έχουν αναφερθεί νέες ή επιδεινωμένες τιμές λιπάσης στο 32,1% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 23,5% (βαθμού ≥3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ, οι ανάλογες βαθμού 3 (10,6% έναντι 6,2%) και βαθμού 4 (0,6% έναντι 0%) αυξήσεις ήταν όμοιες. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν αυξημένες τιμές λιπάσης σε 35,9% των ασθενών, βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκαν στο 9,5% και 0,4% των ασθενών αντίστοιχα. Αυξημένη λιπάση αναφέρθηκε με χαμηλότερη συχνότητα (20,4%, βαθμού 3 και 4: 3,8% και 1,9%, αντίστοιχα) σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Έγινε ανάλυση για την ασφάλεια σε ένα σύνολο 106 ασθενών ηλικίας 2 έως <18 ετών με GvHD: 51 ασθενείς (45 ασθενείς στη REACH4 και 6 ασθενείς στη REACH2) σε μελέτες οξείας GvHD και
55 ασθενείς (45 ασθενείς στη REACH5 και 10 ασθενείς στη REACH3) σε μελέτες χρόνιας GvHD. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για υπερδοσολογία στο Jakavi. Εφάπαξ δόσεις μέχρι 200 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων που είναι υψηλότερες από τη συνιστώμενη σχετίζεται με αυξημένη μυελοκαταστολή που περιλαμβάνει λευκοπενία, αναιμία και θρομβοπενία. Θα πρέπει να χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.
Η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να ενισχύσει την αποβολή της ρουξολιτινίμπης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - JAKAVI 5MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EJ01
Μηχανισμός δράσης
Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των σχετιζόμενων με τις κινάσες Janus (JAK) JAK1 και JAK2 (τιμές IC50 της τάξεως των 3,3 nM και 2,8 nM για τα ένζυμα JAK1 και JAK2 αντίστοιχα). Αυτές μεσολαβούν και επιτυγχάνουν τη σηματοδότηση ενός αριθμού κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων οι οποίοι είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσοποιητική λειτουργία.
Η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει τη μεταγωγή σημάτων JAK-STAT και τον πολλαπλασιασμό κυτταρικών μοντέλων αιματολογικών κακοηθειών που εξαρτώνται από κυτοκίνες, καθώς επίσης και των κυττάρων Ba/F3 που έχουν καταστεί ανεξάρτητα των κυτοκινών, εκφράζοντας τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη JAK2V617F με IC50 που κυμαίνεται από 80 έως 320 nM.
Οι οδοί μεταγωγής σημάτων JAK-STAT παίζουν ένα ρόλο στη ρύθμιση των ανάπτυξης, τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση αρκετών τύπων ανοσοποιητικών κυττάρων που είναι σημαντικά για την παθογένεση της GvHD.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια ενδελεχή μελέτη του QT σε υγιή άτομα, δεν υπήρχε καμία ένδειξη δράσης της ρουξολιτινίμπης όσον αφορά την παράταση του QT/QTc με χορήγηση εφάπαξ δόσεων έως το υπερθεραπευτικό επίπεδο των 200 mg, υποδεικνύοντας ότι η ρουξολιτινίμπη δεν έχει καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Δύο τυχαιοποιημένες φάσης 3, ανοικτές, πολυκεντρικές μελέτες διερεύνησαν το Jakavi σε ασθενείς 12 ετών και άνω με οξεία GvHD (REACH2) και χρόνια GvHD (REACH3) μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (alloSCT) και ανεπαρκή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή και/ή άλλες συστημικές θεραπείες. Η αρχική δόση του Jakavi ήταν 10 mg δύο φορές την ημέρα.
Οξεία αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή
Στη REACH2, 309 ασθενείς με βαθμού II έως IV οξείας GvHD με αντίσταση στα κορτικοστεροειδή, τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε Jakavi ή ΒΑΤ. Οι ασθενείς κατηγοροποιήθηκαν με βάση τη σοβαρότητα της οξείας GvHD κατά τη χρονική στιγμή της τυχαιοποιήσεις. Η αντίσταση στα κορτικοστεροειδή καθορίστηκε όταν οι ασθενείς είχαν εξέλιξη μετά από τουλάχιστον 3 ημέρες, απέτυχε η επίτευξη ανταπόκρισης μετά από 7 ημέρες ή απέτυχε η βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών.
Η BAT επιλέχθηκε από τον ερευνητή σε ατομική βάση για κάθε ασθενή και περιελάμβανε σφαιρίνη αντι-θυμοκυττάρων (ATG), εξωσωματική φωτοφαίρεση (ECP), μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα (MSC), χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ), μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF), αναστολείς mTOR (εβερόλιμους ή σιρόλιμους), ετανερσέπτη ή ινφλιξιμάμπη.
Επιπρόσθετα στο Jakavi ή στη ΒΑΤ, οι ασθενείς μπορούσαν να λαμβάνουν την τυπική υποστηρικτική αγωγή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων περιλαμβανομένων των αντι-μολυσματικών φαρμακευτικών προϊόντων και την υποστήριξη μετάγγισης. Η ρουξολιτινίμπη προστέθηκε στη συνεχή χρήση κορτικοστεροειδών και/ή αναστολέων της καλσινευρίνης (CNI) όπως η κυκλοσπορίνη ή το τακρόλιμους και/ή τοπικές ή εισπνεόμενες θεραπείες με κορτικοστεροειδή ήταν επιτρεπτές σύμφωνα με τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές.
Οι ασθενείς που λάμβαναν προηγουμένως μια άλλη συστημική θεραπεία εκτός των κορτικοστεροειδών και CNI για την οξεία GvHD πληρούσαν τις προϋποθέσεις για να συμμετέχουν στη μελέτη. Επιπρόσθετα με τα κορτικοστεροειδή και τους CNI, επιτρεπόταν η συνέχιση της λήψης της προηγούμενης συστημικής θεραπείας μόνο έαν η χρήση της ήταν για σκοπούς προφύλαξης από την οξεία GvHD (δηλ., η αγωγή είχε ξεκινήσει πριν από τη διάγνωση της οξείας GvHD) σύμφωνα με την κοινή ιατρική πρακτική.
Οι ασθενείς σε ΒΑΤ μπορούσαν να περάσουν σε ρουξολιτινίμπη μετά από 28 ημέρες εάν πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια:
-
Άποτυχία επίτευξης του ορισμού του κύριου καταληκτικού σημείου (πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση κατά την ημερα 28 Ή
-
Έπειτα από απώλεια ανταπόκρισης και επίτευξη των κριτηρίων εξέλιξης, ανάμεικτη ανταπόκριση ή καθόλου αναπόκριση, καθιστώντας απαραίτητη νέα πρόσθετη συστημική ανοσοκατασταλτική θεραπεία για την οξεία GvHD, ΚΑΙ
-
Δεν είχαν σημεία/συμπτώματα χρόνιας GvHD.
Η βαθμιαία μείωση του Jakavi ήταν επιτρεπτή μετά την επίσκεψη κατά την ημέρα 56 για τους ασθενείς με ανταπόκριση στη θεραπεία.
Τα αρχικά δημογραφικά και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 12 έως 73 ετών). Η μελέτη περιλάμβανε 2,9% έφηβους, 59,2% άνδρες και 68,9% λευκούς ασθενείς. Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν μέρος είχαν κακοήθη υποκείμενη νόσο.
Η σοβαρότητα της οξείας GvHD ήταν βαθμού ΙΙ σε 34% και 34%, βαθμού ΙΙΙ σε 46% και 47% και βαθμού IV σε 20% και 19% στο Jakavi και ΒΑΤ σκέλος, αντίστοιχα.
Οι λόγοι της ανεπαρκούς ανταπόκρισης στα κορτικοστεροείδή στα Jakavi και ΒΑΤ σκέλη ήταν 1) αποτυχία επίτευξης ανταπόκρισης μετά από 7 ημέρες θεραπείας με κορτικοστεροείδή (46,8% και 40,6%, αντίστοιχα), 2) αποτυχία μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών (30,5% και 31,6%, αντίστοιχα) ή 3) εξέλιξη της νόσου μετά από 3 ημέρες θεραπείας (22,7% και 27,7%, αντίστοιχα).
Μεταξύ όλων των ασθενών, τα πιο συνήθη όργανα εμπλεκόμενα με την οξεία GvHD ήταν επιδερμίδα (54,0%) και κάτωτερος γαστρεντερικός σωλήνας (68,3%). Περισσότεροι ασθενείς στο Jakavi σκέλος είχαν οξεία GvHD σχετική με επιδερμίδα (60,4%) και ήπαρ (23,4%), σε σύγκριση με το ΒΑΤ σκέλος (επιδερμίδα: 47,7% και ήπαρ: 16,1%).
Οι πιο συνήθεις συστημικές θεραπείες για την οξεία GvHD που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως ήταν τα κορτικοστεροειδή+CNIs (49,4% στο Jakavi σκέλος και 49,0% στο ΒΑΤ σκέλος).
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) κατά την ημέρα 28, που ορίστηκε ως το μερίδιο των ασθενών σε κάθε σκέλος με μια ολική ανταπόκριση (OR) ή μερική ανταπόκριση (PR) χωρίς την αναγκαιότητα επιπρόσθετων συστημικών θεραπειών για μια προγενέστερη εξέλιξη, ανάμεικτη ανταπόκριση ή καθόλου ανταπόκριση με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ακολουθώντας τα κριτήρια από Harris et al. (2016).
Το σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που κατάφεραν μια CR
ή PR κατά την ημέρα 28 και διατήρησαν μια CR ή PR κατά την ημέρα 56.
Η REACH2 πέτυχε τον κύριο στόχο της. Το ORR κατά την ημέρα 28 της θεραπείας ήταν ηψηλότερη στο Jakavi σκέλος (62,3%) συγκριτικά με το ΒΑΤ σκέλος (39,4%). Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπευτικών σκελών (στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel p<0,0001, αμφίπλευρη, OR: 2,64, 95% CI: 1,65, 4,22).
Υπήρχε επίσης ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με πλήρη ανταπόκριση στο Jakavi σκέλος (34,3%) συγκριτικά με το ΒΑΤ σκέλος (19,4%).
Το ORR κατά την ημέρα 28 ήταν 76% για βαθμού ΙΙ GvHD, 56% για βαθμού ΙIΙ GvHD και 53% για βαθμού IV GvHD στο σκέλος Jakavi, και 51% για βαθμού ΙΙ GvHD, 38% για βαθμού ΙIΙ GvHD και 23% για βαθμού IV GvHD στο σκέλος ΒΑΤ.
Ανάμεσα στους ασθενείς χωρίς ανταπόκριση κατά την ημέρα 28 στα Jakavi και ΒΑΤ σκέλη, 2,6% και 8,4% είχαν εξέλιξη της νόσου, αντίστοιχα.
Τα συνολικά αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6 Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης κατά την ημέρα 28 στη REACH2
| Jakavi N=154 | BAT N=155 | |||
| n (%) | 95% CI | n (%) | 95% CI | |
| Συνολική ανταπόκριση | 96 (62,3) | 54,2, 70,0 | 61 (39,4) | 31,6, 47,5 |
| OR (95% CI) | 2,64 (1,65, 4,22) | |||
| p-τιμή (αμφίπλευρη) | p <0,0001 | |||
| Πλήρης ανταπόκριση | 53 (34,4) | 30 (19,4) | ||
| Μερική ανταπόκριση | 43 (27,9) | 31 (20,0) | ||
Η μελέτη πέτυχε το σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο με βάση την ανάλυση των πρωτογενών δεδομένων. Το διαρκές ORR κατά την ημέρα 56 ήταν 39,6% (95% CI: 31,8, 47,8) στο Jakavi σκέλος και 21,9% (95% CI: 15,7, 29,3) στο ΒΑΤ σκέλος. Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών (OR: 2,38, 95% CI: 1,43, 3,94, p=0,0007). Το ποσοστό των ασθενών με CR ήταν 26,6% στο Jakavi σκέλος έναντι 16,1% στο ΒΑΤ σκέλος.
Συνολικά, 49 ασθενείς (31,6%) που αρχικά είχαν τυχαιοποιηθεί στο ΒΑΤ σκέλος μεταφέρθηκαν στο
Jakavi σκέλος.
Χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή
Στη REACH2, 329 ασθενείς με ήπια ή σοβαρή χρόνια GvHD με αντίσταση στα κορτικοστεροειδή, τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε Jakavi ή ΒΑΤ. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση τη σοβαρότητα της χρόνιας GvHD κατά τη χρονική στιγμή της τυχαιοποίησης. Η αντίσταση στα κορτικοστεροειδή καθορίστηκε όταν οι ασθενείς είχαν έλλειψη ανταπόκρισης ή εξέλιξη της νόσου μετά από 7 ημέρες, ή είχαν επιμονή της νόσου για 4 εβδομάδες ή απέτυχε η βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών.
Η BAT επιλέχθηκε από τον ερευνητή σε ατομική βάση για κάθε ασθενή και περιελάμβανε εξωσωματική φωτοφαίρεση (ECP), χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ), μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF), αναστολείς mTOR (εβερόλιμους ή σιρόλιμους), ινφλιξιμάμπη, ριτουξιμάμπη, πεντοστατίνη, ιματινίμπη, ή ιμπρουτινίμπη.
Επιπρόσθετα στο Jakavi ή στη ΒΑΤ, οι ασθενείς μπορούσαν να λαμβάνουν την τυπική υποστηρικτική αγωγή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων περιλαμβανομένων των αντι-μολυσματικών φαρμακευτικών προϊόντων και την υποστήριξη μετάγγισης. Η συνεχής χρήση κορτικοστεροειδών και CNIs όπως η κυκλοσπορίνη ή το τακρόλιμους και τοπικές ή εισπνεόμενες θεραπείες με κορτικοστεροειδή ήταν επιτρεπτές σύμφωνα με τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές.
Οι ασθενείς που λάμβαναν προηγουμένως μια άλλη συστημική θεραπεία εκτός των κορτικοστεροείδών και/ή CNI για την χρόνια GvHD πληρούσαν τις προϋποθέσεις για να συμμετέχουν στη μελέτη. Επιπρόσθετα με τα κορτικοστεροειδή και τους CNI, επιτρεπόταν η συνέχιση της λήψης της προηγούμενης συστημικής θεραπείας μόνο έαν η χρήση της ήταν για σκοπούς προφύλαξης από τη χρόνια GvHD (δηλ. η αγωγή είχε ξεκινήσει πριν από τη διάγνωση της χρόνιας GvHD) σύμφωνα με την κοινή ιατρική πρακτική.
Οι ασθενείς σε ΒΑΤ μπορούσαν να περάσουν σε ρουξολιτινίμπη κατά την ημέρα 169 και μετά λόγω της εξέλιξης της νόσου, ανάμεικτη ανταπόκριση, ή αμετάβλητη ανταπόκριση, λόγω τοξικότητας στη ΒΑΤ, ή λόγω έξαρσης της χρόνιας GvHD.
Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που παρουσιάζουν μετάβαση από οξεία GvHD σε χρόνια GvHD χωρίς τη βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών και όποιασδήποτε συστημικής θεραπείας δεν είναι γνωστή. Η αποτελεσματικότητα στην οξεία ή χρόνια GvHD μετά από έγχυση λεμφοκυττάρων δότη (DLI) και σε ασθενείς που δεν είχαν ανοχή στη θεραπεία με στεροειδή δεν είναι γνωστή.
Η βαθμιαία μείωση του Jakavi ήταν επιτρεπτή μετά την επίσκεψη κατά την ημέρα 169.
Τα αρχικά δημογραφικά και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 49 έτη (εύρος 12 έως 76 ετών). Η μελέτη περιλάμβανε 3,6% έφηβους, 61,1% άνδρες και 75,4% λευκούς ασθενείς. Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν μέρος είχαν κακοήθη υποκείμενη νόσο.
Η σοβαρότητα της χρόνιας GvHD με αντίσταση στα κορτικοστεροειδή κατά τη διάγνωση ήταν ισορροπημένη μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας, με 41% και 45% ήπια και 59% και 55% σοβαρή στο Jakavi και ΒΑΤ σκέλος, αντίστοιχα.
Η ανεπαρκής ανταπόκριση στα κορτικοστεροείδή στο Jakavi και ΒΑΤ σκέλος χαρακτηρίστηκε από 1) αποτυχία επίτευξης ανταπόκρισης ή εξέλιξη της νόσου μετά από θεραπεία με κορτικοστεροειδή για τουλάχιστον 7 ημέρες σε 1 mg/kg/ημέρα ισοδύναμα πρεδνιζόνης (37,6% και 44,5%, αντίστοιχα), 2)
επιμονή της νόσου μετά από 4 εβδομάδες σε 0,5 mg/kg/ημέρα (35,2% και 25,6%, αντίστοιχα) ή 3) εξάρτηση στα κορτικοστεροειδή (27,3% και 29,9%, αντίστοιχα).
Μεταξύ όλων των ασθενών, 73% και 45% είχαν εμπλοκή επιδερμίδας και πνεύμονα στο Jakavi
σκέλος, σε σύγκριση με 69% και 41% στο ΒΑΤ σκέλος.
Οι πιο συνήθεις θεραπείες για τη χρόνια GvHD που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως ήταν τα κορτικοστεροειδή μόνο (43% στο Jakavi σκέλος και 49% στο ΒΑΤ σκέλος) και κορτικοστεροειδή+CNIs (41% των ασθενών στο Jakavi σκέλος και 42% στο ΒΑΤ σκέλος).
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ORR κατά την ημέρα 169, που ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών σε κάθε σκέλος με μια CR ή μια PR χωρίς την αναγκαιότητα επιπρόσθετων συστημικών θεραπειών για μια προγενέστερη εξέλιξη, ανάμεικτη ανταπόκριση ή καθόλου ανταπόκριση με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ακολουθώντας τα κριτήρια των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH).
Ένα σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς αποτυχία (FFS), ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο χρόνου εώς το περιστατικό που ορίστηκε έως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι: 1) υποτροπή ή επανεμφάνιση υποκείμενης νόσου, 2) μη υποτροπιάζουσα θνησιμότητα, ή 3) προσθήκη μιας άλλης συστημικής θεραπείας.
Η REACH3 πέτυχε τον κύριο στόχο της. Κατά τη στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 08-Μαΐου-2020), η ORR κατά την εβδομάδα 24 ήταν ηψηλότερη στο Jakavi σκέλος (49,7%) συγκριτικά με το ΒΑΤ σκέλος (25,6%). Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπευτικών σκελών (στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel p<0,0001, αμφίπλευρη, OR: 2,99, 95% CI: 1,86, 4,80). Τα συνολικά αποτελέσματα παρουσιάζονται
στον Πίνακα 7.
Ανάμεσα στους ασθενείς χωρίς ανταπόκριση κατά την ημέρα 169 στα Jakavi και ΒΑΤ σκέλη, 2,4% και 12,8% είχαν εξέλιξη της νόσου, αντίστοιχα.
Πίνακας 7 Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης κατά την ημέρα 169 στη REACH3
| Jakavi N=165 | BAT N=164 | |||
| n (%) | 95% CI | n (%) | 95% CI | |
| Συνολική ανταπόκριση | 82 (49,7) | 41,8, 57,6 | 42 (25,6) | 19,1, 33,0 |
| OR (95% CI) | 2,99 (1,86, 4,80) | |||
| p-τιμή (αμφίπλευρη) | p <0,0001 | |||
| Πλήρης ανταπόκριση | 11 (6,7) | 5 (3,0) | ||
| Μερική ανταπόκριση | 71 (43,0) | 37 (22,6) | ||
Το σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο, FFS, παρουσίασε μια στατιστικά σημαντική 63% μείωση ρίσκου έναντι της ΒΑΤ (HR: 0,370; 95% CI: 0,268, 0,510, p<0,0001). Στους 6-μήνες, η πλειοψηφία των περιστατικών FFS ήταν «πρόσθετη ή έναρξη μιας άλλης συστημικής θεραπείας για τη GvHD» (πιθανότητα για αυτό το περιστατικό ήταν 13,4% έναντι 48,5% για τα Jakavi και ΒΑΤ σκέλη αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα για την «υποτροπή υποκείμενης νόσου» και μη υποτροπιάζουσα θνησιμότητα (NMR) ήταν 2,46% έναντι 2,57% και 9,19% έναντι 4,46%, στα Jakavi και ΒΑΤ σκέλη, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στα αθροιστικά περιστατικά μεταξύ των θεραπευτικών σκελών κατά την εστίαση μόνο στη NMR.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στον παιδιατρικό πληθυσμό της GvHD ηλικίας άνω των 2 ετών, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Jakavi υποτηρίζονται από τα στοιχεία από τις τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3, REACH2 και REACH3 και από τις ανοικτές, ενός σκέλους μελέτες φάσης 2 REACH4 και REACH5 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο ενός σκέλους σχεδιασμός δεν απομονώνει τη συνεισφορά της ρουξολιτινίμπης στη συνολική αποτελεσματικότητα.
Οξεία αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή
Στη REACH4, 45 παιδιατρικοί ασθενείς με βαθμού II έως IV οξεία GvHD υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Jakavi και κορτικοστεροειδή +/- CNIs για να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του Jakavi. Οι ασθενείς συμμετείχαν σε 4 ομάδες με βάση την ηλικία (Ομάδα 1 [≥12 ετών έως <18 ετών, Ν=18], Ομάδα 2 [≥6 ετών έως <12 ετών, Ν=12], Ομάδα 3 [≥2 ετών έως
<6 ετών, Ν=15] και Ομάδα 4 [≥28 ημερών έως <2 ετών, Ν=0]). Οι δόσεις που δοκιμάστηκαν ήταν
10 mg δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 1, 5 mg δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 2 και
4 mg/m2 δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 3 και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 24 εβδομάδες ή μέχρι τη διακοπή. Το Jakavi χορηγήθηκε είτε ως 5 mg δισκίο ή κάψουλα/πόσιμο διάλυμα για παιδιατρικούς ασθενείς <12 ετών.
Οι ασθενείς συμμετείχαν με κατάσταση νόσου είτε ανθεκτική στα στεροειδή ή πρωτοθεραπευόμενη. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ανθεκτικοί στα στεροειδή με βάση τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές ή την απόφαση του ιατρού στην περίπτωση που οι θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές δεν ήταν διαθέσιμες και τους επιτράπηκε να λάβουν όχι περισσότερες από μια επιπρόσθετη προηγούμενη συστημική θεραπεία για οξεία GvHD επιπρόσθετα με κορτικοστεροειδή. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν πρωτοθεραπευόμενοι εάν δεν είχαν λάβει οποιαδήποτε προηγούμενη συστημική θεραπεία για οξεία GvHD (εκτός από 72 ωρών κατά το μέγιστο προηγούμενης συστημικής θεραπείας μεθυλπρεδνισολόνης ή ισοδύναμης μετά την έναρξη της οξείας GvHD). Επιπρόσθετα στο Jakavi, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συστημικά κορτικοστεροειδή και/ή CNI (κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους) και θεραπείες με τοπικά κορτικοστεροειδή ήταν, επίσης, επιτρεπτές με βάση τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές. Στη REACH4, 40 ασθενείς (88,9%) έλαβαν ταυτόχρονα CNIs. Οι ασθενείς θα μπορούσαν επίσης να είχαν λάβει τυπική υποστηρικτική αγωγή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων περιλαμβανομένων των αντι-μολυσματικών φαρμακευτικών προϊόντων και την υποστήριξη μετάγγισης. Το Jakavi επρόκειτο να διακοπεί σε περίπτωση έλλειψης ανταπόκρισης στη θεραπεία για οξεία GvHD κατά την ημέρα 28.
Η βαθμιαία μείωση του Jakavi ήταν επιτρεπτή μετά την επίσκεψη κατά την ημέρα 56.
Οι άνδρες και γυναίκες ασθενείς αποτελούσαν το 62,2% (n=28) και το 37,8% (n=17) των ασθενών, αντίστοιχα. Συνολικά, 27 ασθενείς (60,0%) είχαν υποκείμενη κακοήθεια, συχνότερα λευχαιμία
(26 ασθενείς, 57,8%). Μεταξύ των 45 παδιατρικών ασθενών που συμμετείχαν στη REACH4, 13 (28,9%) είχαν πρωτοθεραπευόμενη οξεία GvHD και 32 (71,1%) είχαν ανθεκτική στα στεροειδή οξεία GvHD. Αρχικά, 64,4% των ασθενών είχαν βαθμού II, 26,7% είχαν βαθμού III και 8,9% είχαν
βαθμού IV οξεία GvHD.
Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) κατά την ημέρα 28 (κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας) στη REACH4 ήταν 84,4% (90% CI: 72,8, 92,5) σε όλους τους ασθενείς, με CR σε 48,9% των ασθενών και PR σε 35,6% των ασθενών. Όσον αφορά την κατάσταση πριν από τη θεραπεία, το ORR κατά την ημέρα 28 ήταν 90,6% σε ανθεκτικούς στα στεροειδή (SR) ασθενείς.
Το ποσοστό διαρκούς ORR κατά την ημέρα 56 (δευτερεύον καταληκτικό σημείο) υπολογισμένο από την αναλογία των ασθενών που πέτυχαν CR και PR κατά την ημέρα 28 και διατήρησαν CR και PR κατά την ημέρα 56 ήταν 66,7% σε όλους τους ασθενείς στη REACH4 και 68,8% σε SR ασθενείς.
Χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή
Στη REACH5, 45 παιδιατρικοί ασθενείς με ήπια ή σοβαρή χρόνια GvHD υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Jakavi και κορτικοστεροειδή +/- CNIs για να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική της θεραπείας με Jakavi. Οι ασθενείς συμμετείχαν σε 4 ομάδες με βάση την ηλικία (Ομάδα 1 [≥12 ετών έως <18 ετών, Ν=22], Ομάδα 2 [≥6 ετών έως <12 ετών, Ν=16], Ομάδα 3
[≥2 ετών έως <6 ετών, Ν=7] και Ομάδα 4 [≥28 ημερών έως <2 ετών, Ν=0]). Οι δόσεις που δοκιμάστηκαν ήταν 10 mg δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 1, 5 mg δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 2 και 4 mg/m2 δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 3 και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 39 κύκλους/156 εβδομάδες ή μέχρι τη διακοπή. Το Jakavi χορηγήθηκε είτε ως 5 mg δισκίο ή πόσιμο διάλυμα για παιδιατρικούς ασθενείς <12 ετών.
Οι ασθενείς συμμετείχαν με κατάσταση νόσου είτε ανθεκτική στα στεροειδή ή πρωτοθεραπευόμενη. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ανθεκτικοί στα στεροειδή με βάση τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές ή την απόφαση του ιατρού στην περίπτωση που οι θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές δεν ήταν διαθέσιμες και τους επιτράπηκε να λάβουν επιπρόσθετη προηγούμενη συστημική θεραπεία για χρόνια GvHD επιπρόσθετα με κορτικοστεροειδή. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν πρωτοθεραπευόμενοι εάν δεν είχαν λάβει οποιαδήποτε προηγούμενη συστημική θεραπεία για χρόνια GvHD (εκτός από 72 ωρών κατά το μέγιστο προηγούμενης συστημικής θεραπείας μεθυλπρεδνισολόνης ή ισοδύναμης μετά την έναρξη της χρόνιας GvHD). Επιπρόσθετα στο Jakavi, οι ασθενείς συνέχισαν χρήση συστημικών κορτικοστεροειδών και/ή CNI (κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους) και θεραπείες με τοπικά κορτικοστεροειδή ήταν, επίσης, επιτρεπτές με βάση τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές. Στη REACH5, 23 ασθενείς (51,1%) έλαβαν ταυτόχρονα CNIs. Οι ασθενείς θα μπορούσαν επίσης να είχαν λάβει τυπική υποστηρικτική αγωγή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων περιλαμβανομένων των αντι-μολυσματικών φαρμακευτικών προϊόντων και την υποστήριξη μετάγγισης. Το Jakavi επρόκειτο να διακοπεί σε περίπτωση έλλειψης ανταπόκρισης στη θεραπεία για χρόνια GvHD κατά την ημέερα 169.
Η βαθμιαία μείωση του Jakavi ήταν επιτρεπτή μετά την επίσκεψη κατά την ημέρα 169.
Οι άνδρες και γυναίκες ασθενείς αποτελούσαν το 64,4% (n=29) και το 35,6% (n=16) των ασθενών, αντίστοιχα, με 30 ασθενείς (66,7%) με ιστορικό νόσου υποκείμενης κακοήθειας πριν από τη μεταμόσχευση, συχνότερα λευχαιμία (27 ασθενείς, 60%).
Μεταξύ των 45 παδιατρικών ασθενών που συμμετείχαν στη REACH5, 17 (37,8%) είχαν πρωτοθεραπευόμενη χρόνια GvHD και 28 (62,2%) είχαν SR χρόνια GvHD. Η νόσος ήταν σοβαρή σε 62,2% των ασθενών και ήπια σε 37,8% των ασθενών. Τριάντα ένας (68,9%) ασθενείς είχα προσβολή του δέρματος, δεκαοκτώ (40%) είχαν προσβολή του στόματος και δεκατέσσερις (31,1%) είχαν προσβολή του πνεύμονα.
Το ORR κατά την ημέρα 169 (κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 40% (90% CI: 27,7, 53,3) σε όλους τους παιδιατρικούς ασθενείς στη REACH5 και 39,3% σε SR ασθενείς.
Απορρόφηση
Η ρουξολιτινίμπη, σύμφωνα με το Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης (ΣΒΤ), είναι μια ουσία κατηγορίας 1, με χαρακτηριστικά υψηλής διαπερατότητας, υψηλής διαλυτότητας και ταχείας διάλυσης. Σε κλινικές μελέτες, η ρουξολιτινίμπη απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση, με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) να επιτυγχάνεται περίπου 1 ώρα μετά τη δόση. Σύμφωνα με μια μελέτη ισορροπίας ανθρώπινης μάζας, η από του στόματος απορρόφηση της ρουξολιτινίμπης, ως ρουξολιτινίμπη ή μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά την πρώτη δίοδο είναι 95% ή μεγαλύτερη. Η μέση συγκέντρωση Cmax και η ολική έκθεση (AUC) αυξήθηκαν ανάλογα σε ένα δοσολογικό εύρος 5 έως 200 mg. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική της ρουξολιτινίμπης κατά τη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Η μέση συγκέντρωση Cmax ήταν μέτρια μειωμένη (24%) ενώ η μέση AUC ήταν σχεδόν αμετάβλητη (4% αύξηση) κατά τη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 67,5 λίτρα στους εφήβους και ενήλικες ασθενείς με οξεία GvHD και 60,9 λίτρα στους εφήβους και ενήλικες ασθενείς με χρόνια GvHD. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 30 λίτρα σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ή χρόνια GvHD και με επιφάνεια σώματος (BSA) κάτω του 1 m2. Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις της ρουξολιτινίμπης, το ποσοστό δέσμευσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro ανέρχεται περίπου στο 97%, κυρίως στην αλβουμίνη. Μια μελέτη αυτοραδιογραφίας σε ολόκληρο το σώμα που διενεργήθηκε σε αρουραίους κατέδειξε ότι η ρουξολιτινίμπη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Βιομετασχηματισμός
Η ρουξολιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (>50%), με επιπλέον συνεισφορά από το CYP2C9. Η μητρική ουσία είναι η επικρατέστερη στο ανθρώπινο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 60% του υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο στην κυκλοφορία. Στο πλάσμα υπάρχουν δύο σημαντικοί και ενεργοί μεταβολίτες που αντιπροσωπεύουν το 25% και 11% της μητρικής AUC. Οι μεταβολίτες αυτοί έχουν το ένα δεύτερο έως το ένα πέμπτο της μητρικής φαρμακολογικής δράσης που σχετίζεται με JAK. Το συνολικό άθροισμα όλων των ενεργών μεταβολιτών συμβάλλει στο 18% της συνολικής φαρμακοδυναμικής της ρουξολιτινίμπης. Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, η ρουξολιτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή το CYP3A4 και δεν είναι ισχυρός επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4, σύμφωνα με μελέτες in vitro. In vitro δεδομένα υποδηλώνουν πως η ρουξολιτινίμπη πιθανό να αναστέλλει το P-gp και BCRP.
Αποβολή
Η ρουξολιτινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Η μέση ημιζωή για την απομάκρυνση της ρουξολιτινίμπης είναι περίπου 3 ώρες. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση
[14C]-σημασμένης ρουξολιτινίμπης σε υγιή ενήλικα άτομα, η απομάκρυνση πραγματοποιήθηκε κυρίως μέσω του μεταβολισμού, με το 74% της ραδιενέργειας να εκκρίνεται στα ούρα και το 22% μέσω των κοπράνων. Η αναλλοίωτη μητρική ουσία αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της συνολικής ραδιενέργειας που αποβλήθηκε.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η αναλογικότητα των δόσεων καταδείχθηκε σε μελέτες εφάπαξ δόσης και πολλαπλών δόσεων.
Ειδικοί πληθυσμοί
Επιδράσεις ηλικίας, φύλου και φυλής
Με βάση τις μελέτες που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ρουξολιτινίμπης όσον αφορά το φύλο και τη φυλή.
Δεν σημειώθηκε εμφανής σχέση μεταξύ της από στόματος κάθαρσης και του φύλου, της ηλικίας του ασθενούς ή της φυλής, βάσει μιας αξιολόγησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με GvHD.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Όπως στους ενήλικες ασθενείς με GvHD, η ρουξολιτινίμπη απορροφήθηκε γρήγορα μετά από χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με GvHD. Δόση 5 mg δύο φορές την ημέρα σε παιδιά μεταξύ 6 και 11 ετών πέτυχε συγκρίσιμη έκθεση με δόση 10 mg δύο φορές την ημέρα σε εφήβους και ενήλικες με οξεία και χρόνια GvHD, επιβεβαιώνοντας την προσέγγιση έκθεσης αντιστοίχισης που εφαρμόστηκε ως μέρος της υπόθεσης παρεκβολής. Σε παιδιά μεταξύ 2 και 5 ετών με οξεία και χρόνια GvHD, η προσέγγιση έκθεσης αντιστοίχισης πρότεινε δόση 8 mg/m2 δύο φορές την ημέρα.
Η ρουξολιτινίμπη δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ή χρόνια GvHD ηλικίας κάτω των 2 ετών, επομένως, μοντελοποίηση που λαμβάνει υπόψη σχετικές με την ηλικία πτυχές έχει χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει την έκθεση σε αυτούς τους ασθενείς, με βάση τα δεδομένα για τους ενήλικες ασθενείς.
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση συγκεντρωτικού πληθυσμού σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία και χρόνια GvHD, η κάθαρση της ρουξολιτινίμπης μειώθηκε με μείωση της BSA. Η κάθαρση ήταν 10,4 l/h σε εφήβους και ενήλικες ασθενείς με οξεία GvHD και 7,8 l/h σε εφήβους και ενήλικες ασθενείς με χρόνια GvHD, με 49% διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ασθενών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ή χρόνια GvHD και με BSA κάτω του 1 m2, η κάθαρση ήταν μεταξύ 6,5 και 7 l/h. Μετά τη διόρθωση για την επίδραση της BSA, άλλοι δημογραφικοί παράγοντες όπως η ηλικία, το σωματικό βάρος και ο δείκτης μάζας σώματος δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της ρουξολιτινίμπης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική λειτουργία καθορίσθηκε χρησιμοποιώντας τόσο την Τροποποίηση της Δίαιτας στην Νεφρική Νόσο (MDPD) όσο και την κρεατινίνη των ούρων. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg ρουξολιτινίμπης, η έκθεση της ρουξολιτινίμπης ήταν παρόμοια στα άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας και στα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, οι τιμές της AUC πλάσματος για τους μεταβολίτες της ρουξολιτινίμπης εμφάνιζαν αυξητική τάση με την αύξηση της σοβαρότητας της νεφρικής δυσλειτουργίας παρουσιάζοντας πιο σημαντική αύξηση στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται τροποποίηση της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg ρουξολιτινίμπης σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας, η μέση τιμή της AUC της ρουξολιτινίμπης ήταν αυξημένη στους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά 87%, 28% και 65%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκε σαφής σχέση μεταξύ της AUC και του βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας με βάση τις βαθμολογίες Child-Pugh. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής ήταν παρατεταμένος στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τις ομάδες των υγιών ατόμων (4,1 έως 5,0 ώρες έναντι 2,8 ώρες). Στους MF και PVασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται μείωση της δόσης κατά 50% περίπου (βλ. παράγραφο 4.2).
Στους ασθενείς με GvHD με ηπαλτική δυσλειτουργία που δεν σχετίζεται με τη GvHD, η αρχική δόση της ρουξολιτινίμπης πρέπει να μειωθεί κατα 50%.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - JAKAVI 5MG/ML
Προπυλενογλυκόλη (E 1520)
Κιτρικό οξύ άνυδρο
Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε 218) Παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (Ε 216) Σουκραλόζη (Ε 955)
Βελτιωτικό γεύσης αποξηραμένης φράουλας Κεκαθαρμένο ύδωρ
Το Jakavi πόσιμο διάλυμα είναι διαθέσιμο σε φαιοκίτρινη γυάλινη φιάλη 70 ml με λευκό βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο. Οι συσκευασίες περιέχουν μια φιάλη με 60 ml πόσιμου διαλύματος, δύο σύριγγες για χορήγηση από του στόματος του 1 ml από πολυπροπυλένιο και έναν προσαρμογέα φιάλης από χαμηλής πυκνότητας πολυπροπυλένιο που τοποθετείται με πίεση στο στόμιο της φιάλης. Οι σύριγγες για χορήγηση από του στόματος είναι εξοπλισμένες με έμβολο με δακτύλιο κυκλικής διατομής και εκτυπωμένες βαθμονομήσεις των 0,1 ml.