Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA04

Το Rimmyrah είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Η ρανιμπιζουμάμπη είναι ένα τμήμα ανασυνδυασμένου ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος που δρα κατά του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α (VEGF-A). Συνδέεται με μεγάλη συγγένεια με τις ισομορφές του VEGF-A (π.χ., VEGF¹¹⁰, VEGF¹²¹ και VEGF¹⁶⁵), αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο τη σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του VEGFR-1 και VEGFR-2. Η σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και νεοαγγείωση, καθώς και σε διαρροή των αγγείων. Όλα αυτά

θεωρείται ότι συμβάλλουν στην εξέλιξη της νεοαγγειακής μορφής της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας, της παθολογικής μυωπίας και CNV ή της έκπτωσης της όρασης που προκαλείται είτε από οίδημα της ωχράς κηλίδας διαβητικής αιτιολογίας ή δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO σε ενήλικες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία της υγρής μορφής AMD

Στην υγρής μορφής AMD, η κλινική ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρανιμπιζουμάμπης έχουν αξιολογηθεί σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες είτε με εικονική αγωγή είτε με δραστική ουσία μελέτες διάρκειας 24 μηνών σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD. Συνολικά

1.323 ασθενείς (879 έλαβαν δραστικό φάρμακο και 444 έλαβαν φάρμακο ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη FVF2598g (MARINA), 716 ασθενείς με ελάχιστα κλασικές ή λανθάνουσες χωρίς κλασικά στοιχεία αλλοιώσεις τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μηνιαίες ενέσεις ρανιμπιζουμάμπης 0,3 mg, ρανιμπιζουμάμπης 0,5 mg, ή εικονικές ενέσεις.

Στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR), 423 ασθενείς με αλλοιώσεις κυρίως κλασικής CNV τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ρανιμπιζουμάμπη 0,3 mg μηνιαία, ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg μηνιαία, είτε PDT με τη δραστική ουσία βερτεπορφίνη (αρχικά και κατόπιν κάθε 3 μήνες, εάν η αγγειογραφία με φλουορεσεΐνη έδειχνε εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα διαρροή των αγγείων).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και την Εικόνα 1.

Τα αποτελέσματα και από τις δύο δοκιμές έδειξαν ότι η συνεχιζόμενη θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη μπορεί να ωφελήσει και τους ασθενείς που απώλεσαν ≥15 γράμματα από την καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα (BVCA) κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας.

Στατιστικά σημαντικά αναφερόμενα από ασθενείς οφέλη της οπτικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν τόσο στην MARINA όσο και στην ANCHOR με τη θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

Στη μελέτη FVF3192g (PIER), 184 ασθενείς με όλες τις μορφές της νεοαγγειακής AMD τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ρανιμπιζουμάμπη 0,3 mg, ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg ή εικονικές ενέσεις μία φορά το μήνα για 3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενες από

χορήγηση μίας δόσης μία φορά κάθε 3 μήνες. Από το Μήνα 14 της μελέτης, επετράπη οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε ψευδή θεραπεία να λάβουν ρανιμπιζουμάμπη και από τον Μήνα 19 ήταν δυνατόν να γίνονται συχνότερες θεραπείες. Οι ασθενείς που έλαβαν ρανιμπιζουμάμπη στη μελέτη PIER, έλαβαν κατά μέσο όρο συνολικά 10 θεραπείες.

Μετά από αρχική αύξηση της οπτικής οξύτητας (μετά από τη μηνιαία χορήγηση), κατά μέσο όρο, η οπτική οξύτητα των ασθενών ελαττώθηκε με τριμηνιαία δόση επιστρέφοντας στην αρχική της τιμή το Μήνα 12 και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε στους περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη (82%) τον Μήνα 24. Περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν ρανιμπιζουμάμπη μετά από ψευδή θεραπεία υποδεικνύουν ότι η πρώιμη έναρξη της θεραπείας μπορεί να συνδέεται με καλύτερη διατήρηση της οπτικής οξύτητας.

Δεδομένα από δύο μελέτες (MONT BLANC, BPD952A2308 και DENALI, BPD952A2309) που διεξήχθησαν μετά την έγκριση, επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της ρανιμπιζουμάμπης αλλά δεν κατέδειξαν επιπρόσθετη δράση από τη συνδυασμένη χορήγηση βερτεπορφίνης (Visudyne PDT) και ρανιμπιζουμάμπης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθή CNV από PM

Η κλινική ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρανιμπιζουμάμπης σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV στην ΡΜ αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης βασικής μελέτης F2301 (RADIANCE). Σε αυτή τη μελέτη 277 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 στα ακόλουθα σκέλη:

• Ομάδα Ι (δοσολογικό σχήμα ρανιμπιζουμάμπης 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια

  «σταθερότητας» που ορίζονται ως καμία μεταβολή στη BCVA σε σύγκριση με δύο προηγούμενες μηνιαίες αξιολογήσεις.

• Ομάδα ΙΙ (δοσολογικό σχήμα ρανιμπιζουμάμπης 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια

  «δραστηριότητας της νόσου» που ορίζονται ως έκπτωση της όρασης που χαρακτηρίζεται από ενδο- ή υποαμφιβληστροειδικό υγρό ή ενεργή διαρροή που οφείλεται σε βλάβη από CNV όπως αξιολογείται από τομογραφία οπτικής συνοχής και/ή φλουοροαγγειογραφία).

• Ομάδα ΙΙΙ (επετράπη σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε vPDT να λάβουν θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη από το Μήνα 3).

  Στην ομάδα ΙΙ, η οποία είναι η συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2), 50,9% των ασθενών απαίτησαν 1 ή 2 ενέσεις, 34,5% απαίτησαν 3 έως 5 ενέσεις και 14,7% απαίτησαν 6 έως 12 ενέσεις κατά τη 12μηνη περίοδο της μελέτης. Για το 62,9% των ασθενών της ομάδας ΙΙ δεν απαιτήθηκαν ενέσεις στο δεύτερο 6μηνο της μελέτης.

  Τα βασικά αποτελέσματα της RADIANCE συνοψίζονται στον Πίνακα 3 και την Εικόνα 2.

  Πίνακας 3 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 3 και 12 (RADIANCE)

  Ομάδα I Ρανιμπιζουμάμπ η0,5 mg “οπτική σταθερότητα” (n=105)		Ομάδα II Ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg “Δραστηριότητα της νόσου” (n=116)	Ομάδα III vPDTβ(n=55)
  Μήνας 3
  Μέση εκτίμηση μεταβολής της BCVA απότο Μήνα 1 έως το Μήνα 3 σε σύγκριση με την αρχικήα (γράμματα)	+10,5	+10,6	+2,2
  Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν:≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματα στη BCVA	38,1%	43,1%	14,5%
  Μήνας 12
  Αριθμός ενέσεων έως το Mήνα 12: ΜέσοςΔιάμεσος	4,64,0	3,52,5	N/A N/A
  Μέση εκτίμηση μεταβολής της BCVA απότο Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση με την αρχική (γράμματα)	+12,8	+12,5	N/A
  Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν:≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματα στη BCVA	53,3%	51,7%	N/A

  α p<0,00001 σύγκριση με ομάδα ελέγχου vPDT

  β Συγκριτικός έλεγχος έως το Μήνα 3. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε vPDT και επετράπη να λάβουν θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη από τον Μήνα 3 (στην ομάδα ΙΙΙ, 38 ασθενείς έλαβαν ρανιμπιζουμάμπη από το Μήνα 3)

  Εικόνα 2 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (RADIANCE)

  Η βελτίωση της όρασης συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς.

  Τα αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη παρατηρήθηκαν στα σκέλη θεραπείας με ρανιμπιζουμάμπη έναντι της vPDT (τιμή p <0,05) ως προς τη βελτίωση στη σύνθετη βαθμολογία και σε αρκετές υποκλίμακες (γενική όραση, κοντινές δραστηριότητες, ψυχική υγεία και εξάρτηση) του ερωτηματολογίου NEI VFQ-25.

  Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε CNV (εκτός από την δευτεροπαθή από PM και την υγρής μορφής AMD)

  Η κλινική ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρανιμπιζουμάμπης σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης με εικονική θεραπεία βασικής μελέτης G2301 (MINERVA). Σε αυτή τη μελέτη 178 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 ώστε να λάβουν:

• ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg αρχικά, ακολουθούμενο από εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου όπως αυτή αξιολογείται από την οπτική οξύτητα ή/και ανατομικές παραμέτρους (π.χ., έκπτωση της VA, ενδο/υποαμφιβληστροειδικό υγρό ή διαρροή).

• εικονική ένεση αρχικά, ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου.

Κατά το Μήνα 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανοιχτής επισήμανσης θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη σύμφωνα με τις ανάγκες τους.

Τα βασικά αποτελέσματα της MINERVA συνοψίζονται στον Πίνακα 4 και την Εικόνα 3. Παρατηρήθηκε βελτίωση της όρασης που συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου κατά την περίοδο των 12 μηνών.

Ο μέσος αριθμός των ενέσεων που χορηγήθηκαν σε διάστημα 12 μηνών ήταν 5,8 στο σκέλος της ρανιμπιζουμάμπης έναντι 5,4 στους ασθενείς στο σκέλος της εικονικής ένεσης, οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για να λάβουν ρανιμπιζουμάμπη μετά τον Μήνα 2. Στο σκέλος της εικονικής θεραπείας, 7 από τους 59 ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη στον υπό μελέτη οφθαλμό κατά τη διάρκεια της περιόδου των 12 μηνών.

α Μονόπλευρη σύγκριση p<0,001 με την ομάδα ελέγχου εικονικής θεραπείας

β CSFT - πάχος του κεντρικού υποπεδίου του αμφιβληστροειδούς.

Όταν συγκρίθηκε η ρανιμπιζουμάμπη έναντι ελέγχου με εικονική ένεση κατά το Μήνα 2, παρατηρήθηκε σταθερό αποτέλεσμα της θεραπείας τόσο συνολικά όσο και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησης κατά την έναρξη:

α περιλαμβάνει διάφορες αιτιολογίες χαμηλής συχνότητας εμφάνισης που δεν περιλαμβάνονται στις άλλες υποομάδες

Στη βασική μελέτη G2301 (MINERVA), πέντε έφηβοι ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με δευτεροπαθή έκπτωση της όρασης από CNV έλαβαν ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg κατά την έναρξη ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα όπως και για τους ενήλικους ασθενείς. Η BCVA παρουσίασε βελτίωση από την έναρξη έως το Μήνα 12 και στους πέντε ασθενείς, η οποία κυμαίνονταν από 5 έως 38 γράμματα (μέσος όρος

16,6 γράμματα). Η βελτίωση της όρασης συνοδεύονταν από μια σταθεροποίηση ή μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου σε μία περίοδο 12 μηνών. Ο μέσος αριθμός των ενέσεων που χορηγήθηκε στον υπό μελέτη οφθαλμό σε διάστημα 12 μηνών ήταν 3 (κυμαίνονται από 2 έως 5). Συνολικά, η θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη ήταν καλά ανεκτή.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε DME

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ρανιμπιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας τουλάχιστον 12 μηνών. Συνολικά 868 ασθενείς (708 ενεργοί και 160 ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη φάσης ΙΙ D2201(RESOLVE), 151 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) ή εικονική θεραπεία (n=49) με μηνιαίες ενδοϋαλώδεις ενέσεις. Η μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα ήταν +7,8 (±7,72) γράμματα συγκεντρωτικά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη (n=102 σε σύγκριση με -0,1 (±9,77) γράμματα για τους ασθενείς υπό εικονική αγωγή και η μέση αλλαγή στη BCVA κατά το Μήνα 12 από τα αρχικά επίπεδα ήταν 10,3 (±9,1) γράμματα σε σύγκριση με -1,4 (±14,2) γράμματα, αντίστοιχα (p<0,0001 για τη διαφορά της θεραπείας).

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ D2301 (RESTORE), 345 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μονοθεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg και εικονική αγωγή φωτοπηξίας με laser, συνδυασμό ρανιμπιζουμάμπης 0,5 mg και φωτοπηξίας με laser, είτε εικονική ένεση και φωτοπηξία με laser.

240 ασθενείς, οι οποίοι είχαν προηγουμένως ολοκληρώσει τη 12μηνη μελέτη RESTORE, εντάχθηκαν στην ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική 24μηνη μελέτη επέκτασης (RESTORE Extension). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg prore nata (PRN) στον ίδιο οφθαλμό όπως στην κύρια μελέτη (D2301 RESTORE).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 6 (RESTORE και Extension) και την Εικόνα 4 (RESTORE).

+ 6.8/+ 6.4

+ 6.2/+ 5.4*

+ 0.9

Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από τα αρχικά επίπεδα + / - SE (γράμματα)

12

10

8

6

4

2

0

-2

-4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Μήνας

Ομάδα θεραπείας Ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg (N = 115) Ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg + Laser (N = 118)

Laser (N = 110)

BL=αρχικά επίπεδα, SE=τυπικό σφάλμα από τη μέση τιμή (standard error of mean)

* Διαφορές μέσων ελαχίστων τετραγώνων, p<0,0001/0,0004 βασισμένες σε αμφίπλευρη διαστρωματωμένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel

Το αποτέλεσμα στους 12 μήνες ήταν σταθερό στις περισσότερες υποομάδες. Εντούτοις, άτομα με αρχική BCVA > 73 γράμματα και οίδημα της ωχράς κηλίδας με πάχος κεντρικού αμφιβληστροειδούς

<300 μm δεν φάνηκε να επωφελούνται από τη θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη σε σύγκριση με τη φωτοπηξία με laser.

αp<0,0001 για συγκρίσεις των σκελών της ρανιμπιζουμάμπης έναντι του σκέλους του laser.

n στην D2301-E1 (RESTORE Extension) είναι ο αριθμός των ασθενών με μέτρηση τόσο στην αρχική μέτρηση της D2301 (RESTORE) (Μήνας 0) όσο και κατά την επίσκεψη το Μήνα 36.

* Το ποσοστό των ασθενών που δεν χρειάστηκαν θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης ήταν 19%, 25% και 20% στις ομάδες ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως ρανιμπιζουμάμπη, ρανιμπιζουμάμπη +laser και laser, αντίστοιχα.

Στατιστικώς σημαντικά αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη για τις περισσότερες σχετιζόμενες με την όραση λειτουργίες παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη (με ή χωρίς laser) έναντι της ομάδας ελέγχου, όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25. Δεν μπόρεσαν να τεκμηριωθούν διαφορές στη θεραπεία για άλλες υποκλίμακες αυτού του ερωτηματολογίου.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας της ρανιμπιζουμάμπης που παρατηρήθηκε στην 24μηνη μελέτη επέκτασης είναι σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ρανιμπιζουμάμπης.

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙb D2304 (RETAIN), 372 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν:

• ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg με ταυτόχρονη φωτοπηξία με laser σύμφωνα με το θεραπευτικό σχήμα χορήγηση θεραπείας-και-παράταση (TE),

• μονοθεραπεία ρανιμπιζουμάμπης 0,5 mg σύμφωνα με το θεραπευτικό σχήμα TE,

• μονοθεραπεία ρανιμπιζουμάμπης 0,5 mg σύμφωνα με το θεραπευτικό σχήμα PRN.

Σε όλες τις ομάδες, η ρανιμπιζουμάμπη χορηγήθηκε σε μηνιαία μεσοδιαστήματα έως ότου η BVCA ήταν σταθερή για τουλάχιστον 3 συνεχόμενες μηνιαίες αξιολογήσεις. Υπό ΤΕ, η ρανιμπιζουμάμπη χορηγήθηκε σε μεσοδιαστήματα θεραπείας 2-3 μηνών. Σε όλες τις ομάδες, η μηνιαία θεραπεία άρχιζε ξανά σε περίπτωση μείωσης της BCVA λόγω εξέλιξης του DME κα συνεχίζονταν έως την επανεπίτευξη σταθερής BCVA.

Ο αριθμός των προγραμματισμένων επισκέψεων με χορήγηση θεραπείας μετά τις αρχικές 3 ενέσεις, ήταν 13 και 20 για το θεραπευτικό σχήμα TE και το θεραπευτικό σχήμα PRN, αντίστοιχα. Με τα δύο θεραπευτικά σχήματα TE, περισσότερο από το 70% των ασθενών διατήρησαν την BCVA με μια κατά μέσο όρο συχνότητα επισκέψεων ≥2 μηνών.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 7.

αp<0,0001 για αξιολόγηση της μη κατωτερότητας έναντι του PRN

Στις μελέτες του DME, η βελτίωση της BCVA συνοδεύτηκε από μια μείωση με το χρόνο της μέσης CSFT σε όλες της ομάδες θεραπείας.

Θεραπεία της PDR

Η κλινική ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρανιμπιζουμάμπης σε ασθενείς με PDR έχει αξιολογηθεί από το Protocol S, το οποίο αξιολόγησε τις ενδοϋαλώδεις ενέσεις με ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg συγκρινόμενο με την παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση αλλαγή οπτικής οξύτητας στο έτος 2. Επίσης, η μεταβολή της σοβαρότητας της Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (DR) αξιολογήθηκε με βάση τις φωτογραφίες βυθού χρησιμοποιώντας την βαθμολογία σοβαρότητας DR (κλίμακα DRSS).

Το Protocol S ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά-ελεγχόμενη, παράλληλης εγγραφής, μη κατωτερότητας μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία ενεγράφησαν κατά την έναρξη 305 ασθενείς

(394 μελετώμενοι οφθαλμοί) με PDR με ή χωρίς DME. Η μελέτη συνέκρινε ενδοϋαλώδεις ενέσεις ρανιμπιζουμάμπης 0,5 mg έναντι βασικής αγωγής με PRP. Συνολικά 191 οφθαλμοί (48,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg και 203 οφθαλμοί (51,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε PRP. Συνολικά 88 οφθαλμοί (22,3%) είχαν DME στην έναρξη: 42 (22,0%) και 46 (22,7%) οφθαλμοί στις ομάδες ρανιμπιζουμάμπης και PRP, αντίστοιχα.

Σε αυτή τη μελέτη, η μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας στο έτος 2 ήταν +2,7 γράμματα στην ομάδα ρανιμπιζουμάμπης σε σύγκριση με -0,7 γράμματα στην ομάδα PRP. Η διαφορά με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων ήταν 3,5 γράμματα (95% CI: [0,2 έως 6,7]).

Το έτος 1, 41,8% των οφθαλμών εμφάνισε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS όταν έλαβαν αγωγή με ρανιμπιζουμάμπη (n=189) συγκριτικά με το 14,6% των οφθαλμών που έλαβε θεραπεία με PRP (n=199). Η εκτιμώμενη διαφορά ανάμεσα στη ρανιμπιζουμάμπη και το laser ήταν 27,4% (95% CI: [18,9, 35,9]).

Τον χρόνο 1 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη στο Protocol S, η βελτίωση

≥2 βαθμίδες κλίμακας DRSS ήταν σταθερή σε οφθαλμούς χωρίς DME (39,9%) και με DME κατά την έναρξη (48,8%).

Μια ανάλυση από τα αποτελέσματα στο έτος 2 από το Protocol S παρουσίασε ότι 42,3% (n=80) των οφθαλμών στην ομάδα που έλαβε ρανιμπιζουμάμπη, είχε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την έναρξη συγκρινόμενο με 23,1% (n=46) των οφθαλμών στην ομάδα PRP. Στην ομάδα που έλαβε ρανιμπιζουμάμπη, παρατηρήθηκε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την αρχική τιμή στο 58,5% (n=24) των οφθαλμών με DME στην έναρξη και 37,8% (n=56) των οφθαλμών χωρίς DME.

Η βαθμολογία της DRSS αξιολογήθηκε επίσης σε τρεις ξεχωριστές μελέτες φάσης III DME (ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg PRN έναντι laser) που συμπεριελάμβαναν συνολικά 875 ασθενείς, εκ των οποίων περίπου το 75% ήταν ασιατικής καταγωγής. Σε μια μετα-ανάλυση αυτών των μελετών, το 48,4% των 315 ασθενών με βαθμίδες βαθμολογίας DRSS στην υποομάδα ασθενών με μετρίως σοβαρή μη παραγωγική DR (NPDR) ή επιδεινωμένη κατά την έναρξη της μελέτης, εμφάνισαν ≥2-βαθμίδες βελτίωση στο DRSS στο Μήνα 12 όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη (n=192) έναντι 14,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με laser (n=123). Η εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ ρανιμπιζουμάμπης και laser ήταν 29,9% (95% CI: [20,0-39,7]). Σε 405 ασθενείς βαθμολογημένους κατά DRSS με μέτρια ή καλύτερη NPDR, παρατηρήθηκε ≥2-βαθμίδες βελτίωση DRSS σε 1,4% και 0,9% των ομάδων ρανιμπιζουμάμπης και laser, αντίστοιχα.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ρανιμπιζουμάμπης σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκε στις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες BRAVO και CRUISE, στις οποίες εντάχθηκαν ασθενείς με BRVO (n=397) και CRVO (n=392), αντίστοιχα. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν είτε 0,3 mg ή 0,5 mg ρανιμπιζουμάμπης ή ψευδείς ενέσεις. Μετά από 6 μήνες, οι ασθενείς του σκέλους ελέγχου που ελάμβαναν ψευδή θεραπεία μετακινήθηκαν σε ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις μελέτες BRAVO και CRUISE συνοψίζονται στον Πίνακα 9 και τις Εικόνες 5 και 6.

αp<0,0001 και για τις δύο μελέτες

Και στις δύο μελέτες, η βελτίωση της όρασης συνοδεύονταν από μια συνεχή και σημαντική μείωση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας όπως μετρήθηκε από το πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς.

Σε ασθενείς με CRVO (CRUISE και μελέτη επέκτασης HORIZON): Οι ασθενείς που ελάμβαναν ψευδή θεραπεία κατά τους πρώτους 6 μήνες και ακολούθως έλαβαν ρανιμπιζουμάμπη δεν επέτυχαν συγκρίσιμα κέρδη στη VA έως το Μήνα 24 (~6 γράμματα) σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη από την έναρξη της μελέτης (~12 γράμματα).

Στατιστικώς σημαντικά οφέλη αναφερόμενα από ασθενείς σε υποκλίμακες που σχετίζονται με τη δραστηριότητα σε κοντινή και μακρινή απόσταση, παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκαν από το Ερωτηματολόγιο για την Οπτική Λειτουργία του National Eye Institute (ΝΕΙ VFQ-25).

Η μακροπρόθεσμη (24 μήνες) κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ρανιμπιζουμάμπης σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκαν στις μελέτες BRIGHTER (BRVO) και CRYSTAL (CRVO). Και στις 2 μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα 0,5 mg ρανιμπιζουμάμπης PRN καθοδηγούμενο από εξατομικευμένα κριτήρια σταθεροποίησης. Η BRIGHTER ήταν μία μελέτη με 3 σκέλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία όπου συγκρίθηκαν τα 0,5 mg ρανιμπιζουμάμπης χορηγούμενα ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser έναντι της φωτοπηξίας με laser μόνο. Μετά από 6 μήνες, οι ασθενείς στο σκέλος της φωτοπηξίας με laser μπορούσαν να λάβουν 0,5 mg ρανιμπιζουμάμπης. Η CRYSTAL ήταν μία μελέτη με ένα σκέλος με μονοθεραπεία 0,5 mg ρανιμπιζουμάμπης.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις BRIGHTER και CRYSTAL συνοψίζονται στον Πίνακα 10.

Στην BRIGHTER, η θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη 0,5 mg με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser επέδειξε μη-κατωτερότητα έναντι της μονοθεραπείας με ρανιμπιζουμάμπη από τα αρχικά επίπεδα έως το Μήνα 24 (95% CI -2,8, 1,4).

Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκε ταχεία και στατιστικά σημαντική μείωση από τα αρχικά επίπεδα του πάχους του κεντρικού υποπεδίου αμφιβληστροειδούς τον Μήνα 1. Αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε έως τον Μήνα 24.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ρανιμπιζουμάμπη ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα από την παρουσία ισχαιμίας αμφιβληστροειδούς. Στην BRIGHTER, οι ασθενείς με παρουσία (N=46) ή απουσία (N=133) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,3 και +15,6 γραμμάτων, αντίστοιχα, τον Μήνα 24. Στην CRYSTAL, οι ασθενείς με παρουσία (N=53) ή απουσία (N=300) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,0 και +11,5 γραμμάτων, αντίστοιχα.

Το αποτέλεσμα ως προς την οπτική βελτίωση παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς όπου έλαβαν μονοθεραπεία με 0,5 mg ρανιμπιζουμάμπης ανεξαρτήτως από τη διάρκεια της νόσου των και στις δύο μελέτες, BRIGHTER και CRYSTAL. Στους ασθενείς με διάρκεια νόσου <3 μήνες, παρατηρήθηκε αύξηση της οπτικής οξύτητας κατά 13,3 και 10,0 γραμμάτων τον Μήνα 1, και 17,7 και

13,2 γραμμάτων τον Μήνα 24 στην BRIGHTER και την CRYSTAL, αντίστοιχα. Το αντίστοιχο κέρδος οπτικής οξύτητας σε ασθενείς με διάρκεια νόσου ≥12 μήνες, ήταν 8,6 και 8,4 γράμματα στις αντίστοιχες μελέτες. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο έναρξης της θεραπευτικής αγωγής κατά τη στιγμή της διάγνωσης.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας της ρανιμπιζουμάμπης που παρατηρήθηκε στις 24μηνες μελέτες είναι σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ρανιμπιζουμάμπης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ρανιμπιζουμάμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην νεοαγγειακή AMD, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε DME, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO, στην έκπτωση της όρασης από CNV και στην διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση ρανιμπιζουμάμπης σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD, οι συγκεντρώσεις της ρανιμπιζουμάμπης στον ορό ήταν γενικά χαμηλές, με τα μέγιστα επίπεδα (C^max) να κυμαίνονται γενικά κάτω από τη συγκέντρωση της ρανιμπιζουμάμπης που είναι απαραίτητη για την αναστολή της βιολογικής δράσης του VEGF κατά 50% (11-27 ng/ml όπως εκτιμήθηκε σε μια in vitro δοκιμασία κυτταρικού πολλαπλασιασμού). Η C^max ήταν ανάλογη προς τη δόση σε εύρος δόσης

0,05 έως 1,0 mg/οφθαλμό. Οι συγκεντρώσεις στον ορό σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με DME δείχνουν ότι μια ελαφρά υψηλότερη συστηματική έκθεση δεν μπορεί να αποκλεισθεί σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με νεοαγγειακή ΑMD. Οι συγκεντρώσεις ρανιμπιζουμάμπης στον ορό σε ασθενείς με RVO ήταν παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερη σε σύγκριση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD.

Βάσει της ανάλυσης των δεδομένων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού και της εξαφάνισης της ρανιμπιζουμάμπης από τον ορό για τους ασθενείς με νεοαγγειακή AMD που έλαβαν δόση 0,5 mg, η μέση ημιζωή αποβολής της ρανιμπιζουμάμπης από το υαλοειδές σώμα είναι περίπου 9 ημέρες. Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση της ρανιμπιζουμάμπης σε δόση 0,5 mg/οφθαλμό, η C^max της ρανιμπιζουμάμπης στον ορό, που επετεύχθη περίπου 1 ημέρα μετά τη δόση, αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,79 και 2,90 ng/ml, και η C^min αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,07 και

0,49 ng/ml. Οι συγκεντρώσεις ρανιμπιζουμάμπης στον ορό αναμένεται να είναι περίπου κατά

90.000 φορές μικρότερες από ό,τι οι συγκεντρώσεις ρανιμπιζουμάμπης στο υαλοειδές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική της ρανιμπιζουμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού των ασθενών με νεοαγγειακή AMD, το 68% (136 από τους 200) των ασθενών παρουσίαζαν νεφρική δυσλειτουργία (46,5% ήπια [50-80 ml/min], 20% μέτρια [30-50 ml/min] και

1,5% σοβαρή [<30 ml/min]). Στους ασθενείς με RVO, το 48,2% (253 από 525) είχαν νεφρική δυσλειτουργία (36,4% ήπια, 9,5% μέτρια και 2,3% σοβαρή). Η συστηματική κάθαρση ήταν ελαφρώς μικρότερη, κάτι όμως που δεν ήταν κλινικά σημαντικό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική της ρανιμπιζουμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Τρεχαλόζη διυδρική

Μονοϋδρική υδροχλωρική ιστιδίνη Ιστιδίνη

Πολυσορβικό 20 (E432) Ύδωρ για ενέσιμα

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

3 χρόνια

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Πριν από τη χρήση, το σφραγισμένο φιαλίδιο μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (25°C) για έως 24 ώρες.

Συσκευασία που περιέχει μόνο φιαλίδιο

Ένα φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης (ελαστικό χλωροβουτυλίου), το οποίο περιέχει 0,23 ml στείρου διαλύματος.

Συσκευασία που περιέχει φιαλίδιο + διηθητική βελόνα

Ένα φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης (ελαστικό χλωροβουτυλίου), το οποίο περιέχει 0,23 ml στείρου διαλύματος και 1 αμβλεία διηθητική βελόνα (18G x 1½ ίντσες, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Συσκευασία που περιέχει μόνο φιαλίδιο

Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Μετά την ένεση, το μη χρησιμοποιημένο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται. Οποιοδήποτε φιαλίδιο παρουσιάζει σημεία φθοράς ή παραποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Η αποστείρωση δεν είναι εγγυημένη παρά μόνο εάν η σφράγιση της συσκευασίας παραμένει άθικτη

Για την προετοιμασία και την ενδοϋαλώδη ένεση χρειάζονται τα ακόλουθα ιατροτεχνολογικά προϊόντα μίας χρήσης:

• μία διηθητική βελόνα 5 µm (18G x 1½ ίντσες, 1,2 mm x 40 mm)

• μία αποστειρωμένη σύριγγα 1 ml (που περιλαμβάνει διαβάθμιση στο 0,05 ml) και μία βελόνα σύριγγας (30G x ½ ίντσες)

  Αυτά τα ιατροτεχνολογικά προϊόντα δεν περιλαμβάνονται σε αυτήν τη συσκευασία. Συσκευασία που περιέχει φιαλίδιο + διηθητική βελόνα

  Το φιαλίδιο και η διηθητική βελόνα προορίζονται για μία μόνο χρήση. Eπαναχρησιμοποίηση μπορεί να οδηγήσει σε λοίμωξη ή άλλο νόσημα/τραύμα. Όλα τα στοιχεία της συσκευασίας είναι αποστειρωμένα. Οποιοδήποτε στοιχείο, η συσκευασία του οποίου παρουσιάζει σημεία φθοράς ή παραποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Η αποστείρωση δεν είναι εγγυημένη παρά μόνο εάν η σφράγιση του στοιχείου της συσκευασίας παραμένει άθικτη.

  Για την προετοιμασία και την ενδοϋαλώδη ένεση χρειάζονται τα ακόλουθα ιατροτεχνολογικά προϊόντα μίας χρήσης:

• μία διηθητική βελόνα 5 µm (18G x 1½ ίντσες, 1,2 mm x 40 mm, περιλαμβάνεται στη συσκευασία)

• μία αποστειρωμένη σύριγγα 1 ml (που περιλαμβάνει διαβάθμιση στο 0,05 ml, δεν περιλαμβάνεται σε αυτήν τη συσκευασία) και μία βελόνα σύριγγας (30G x ½ ίντσες, δεν περιλαμβάνεται σε αυτήν τη συσκευασία)

  Για να ετοιμάσετε το φάρμακο αυτό για ενδοϋαλώδη χορήγηση σε ενήλικες, παρακαλείστε να ακολουθήσετε πιστά τις παρακάτω οδηγίες:

  1. Το Rimmyrah πρέπει να ελέγχεται οπτικά για να διασφαλίζεται ότι δεν υπάρχουν σωματίδια, αποχρωματισμοί ή αλλοιώσεις πριν από τη χορήγηση. Εάν παρατηρηθούν σωματίδια, αποχρωματισμός ή αλλοίωση, το φιαλίδιο θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες απόρριψης.

  2. Πριν την αναρρόφηση, το εξωτερικό μέρος του ελαστικού πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου θα πρέπει να απολυμαίνεται (π.χ. με μαντηλάκι με 75% οινόπνευμα).

  3. Συνδέστε μία διηθητική βελόνα 5 µm (18G x 1½ ίντσες, 1,2 mm x 40 mm) σε μία σύριγγα

     1 ml χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική. Πιέστε την αμβλεία διηθητική βελόνα στο κέντρο του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου έως ότου η βελόνα αγγίξει την κάτω πλευρά του φιαλιδίου.

  4. Αναρροφήστε όλο το υγρό από το φιαλίδιο, κρατώντας το φιαλίδιο σε όρθια θέση, με ελαφρά κλίση για να διευκολυνθεί η πλήρης αναρρόφηση.

  5. Βεβαιωθείτε ότι όταν αδειάζετε το φιαλίδιο, το έμβολο είναι αρκετά τραβηγμένο προς τα πίσω ώστε να αδειάσει εντελώς η διηθητική βελόνα.

  6. Αφήστε την αμβλεία διηθητική βελόνα στο φιαλίδιο και αποσυνδέστε τη σύριγγα από την αμβλεία διηθητική βελόνα. Η διηθητική βελόνα πρέπει να απορρίπτεται μετά την αναρρόφηση του περιεχομένου του φιαλιδίου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την ενδοϋαλώδη ένεση.

  7. Με άσηπτο τρόπο προσαρμόστε σταθερά μία βελόνα σύριγγας (30G x ½ ίντσες, 0,3 mm x 13 mm,) στη σύριγγα.

  8. Με προσοχή αφαιρέστε το πώμα από τη βελόνα σύριγγας χωρίς να την αποσυνδέσετε από τη σύριγγα.

     Σημείωση: κρατήστε σφιχτά τη σύνδεση της βελόνας της σύριγγας ενόσω αφαιρείτε το πώμα.

  9. Προσεκτικά εκδιώξτε τον αέρα μαζί με την περίσσεια του διαλύματος και προσαρμόστε τη δόση στην ένδειξη 0,05 ml της σύριγγας. Η σύριγγα είναι έτοιμη για ένεση.

  Σημείωση: Μην σκουπίσετε τη βελόνα της σύριγγας. Μην τραβήξετε πίσω το έμβολο.

  Μετά την ένεση, μην επανατοποθετήσετε το πώμα στη βελόνα και μην την αποσπάσετε από τη σύριγγα. Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη σύριγγα μαζί με τη βελόνα σε δοχείο απόρριψης αιχμηρών αντικειμένων σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.