QINLOCK TABLET 50MG/TAB

Το QINLOCK ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με προχωρημένο γαστρεντερικό στρωματικό όγκο (GIST) που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τρεις ή περισσότερους αναστολείς της κινάσης, συμπεριλαμβανομένης της ιματινίμπης.

Το QINLOCK θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς έμπειρους στη χορήγηση αντικαρκινικών παραγόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg ριπρετινίμπης (τρία δισκία των 50 mg) μία φορά την ημέρα, την ίδια ώρα κάθε ημέρα, με ή χωρίς τροφή.

Εάν ο ασθενής παραλείψει μια δόση QINLOCK εντός 8 ωρών από τη συνήθη ώρα λήψης της, θα πρέπει να του δίνεται η οδηγία να την λάβει το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια να λάβει την επόμενη δόση στον κανονικά προγραμματισμένο χρόνο. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση για περισσότερο από 8 ώρες από τη συνήθη ώρα λήψης της, θα πρέπει να δίνεται η οδηγία στον ασθενή να μην λάβει τη δόση που παρέλειψε και απλά να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα την επόμενη ημέρα.

Σε περίπτωση εμέτου μετά τη χορήγηση του QINLOCK, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει δόση αντικατάστασης και θα πρέπει να συνεχίσει το δοσολογικό του σχήμα την επόμενη ημέρα, τη συνήθη ώρα.

Η θεραπεία με QINLOCK θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται όφελος ή έως ότου παρατηρηθεί μη αποδεκτή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσαρμογές δοσολογίας

Ενδέχεται να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας ή μείωση της δόσης βάσει της ατομικής ασφάλειας και ανεκτικότητας. Η συνιστώμενη μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών είναι 100 mg από του στόματος, μία φορά την ημέρα.

Η χορήγηση του QINLOCK θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη χορήγηση 100 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα. Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του QINLOCK λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατίθενται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

• Διακόψτε προσωρινά έως βαθμού ≤1 ή την αρχική τιμή. Εάν πραγματοποιηθεί ανάκαμψη εντός 7 ημερών, ξαναρχίστε με την ίδια δόση, διαφορετικά ξαναρχίστε με μειωμένη δόση.

• Εξετάστε το ενδεχόμενο νέας κλιμάκωσης εφόσον αυτή διατηρείται σε βαθμού ≤1 ή στην αρχική τιμή για τουλάχιστον 28 ημέρες.

• Εάν το PPES επανέλθει, διακόψτε προσωρινά έως

• Διακόψτε προσωρινά για τουλάχιστον 7 ημέρες ή έως βαθμού ≤1 ή την αρχική τιμή (μέγιστο 28 ημέρες). Ξαναρχίστε τη θεραπεία με μειωμένη δόση.

• Εξετάστε το ενδεχόμενο νέας κλιμάκωσης εφόσον αυτή διατηρείται σε βαθμού ≤1 ή στην αρχική τιμή για τουλάχιστον 28 ημέρες.

• Εάν παρατηρηθούν συμπτώματα, διακόψτε προσωρινά έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ρυθμιστεί η αρτηριακή πίεση.

• Εάν η αρτηριακή πίεση ρυθμιστεί σε βαθμού ≤1 ή στην αρχική τιμή, ξαναρχίστε με την ίδια δόση, διαφορετικά, ξαναρχίστε με μειωμένη δόση.

• Εάν η υπέρταση βαθμού 3 υποτροπιάσει, διακόψτε προσωρινά έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ρυθμιστεί η αρτηριακή πίεση. Ξαναρχίστε τη θεραπεία με μειωμένη δόση.

• Διακόψτε προσωρινά έως βαθμού ≤1 ή την αρχική τιμή. Εάν πραγματοποιηθεί ανάκαμψη εντός 7 ημερών, ξαναρχίστε με την ίδια δόση, διαφορετικά ξαναρχίστε με μειωμένη δόση.

• Εξετάστε το ενδεχόμενο νέας κλιμάκωσης εφόσον αυτή διατηρείται σε βαθμού ≤1 ή στην αρχική τιμή για τουλάχιστον 28 ημέρες.

• Εάν η αρθραλγία ή η μυαλγία υποτροπιάσει, διακόψτε προσωρινά έως βαθμού ≤ 1 ή την αρχική τιμή και στη συνέχεια ξαναρχίστε με

• Διακόψτε προσωρινά για τουλάχιστον 7 ημέρες ή έως βαθμού ≤1 ή την αρχική τιμή (μέγιστο 28 ημέρες). Ξαναρχίστε τη θεραπεία με μειωμένη δόση.

• Εξετάστε το ενδεχόμενο νέας κλιμάκωσης εφόσον αυτή διατηρείται σε βαθμού ≤1 ή στην αρχική τιμή για τουλάχιστον 28 ημέρες.

• Διακόψτε προσωρινά έως βαθμού ≤1ή την αρχική τιμή (μέγιστο 28 ημέρες) και στη συνέχεια ξαναρχίστε με μειωμένη δόση, διαφορετικά διακόψτε οριστικά.

• Εξετάστε το ενδεχόμενο νέας κλιμάκωσης σε περίπτωση μη υποτροπής της ανεπιθύμητης ενέργειας για τουλάχιστον 28 ημέρες.

• Εάν υποτροπιάσει σε βαθμού 3 ή 4, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία.

α Βαθμολογημένη σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύµητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events) του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (National Cancer Institute) έκδοση 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγονται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ισχυρός ή μέτριος επαγωγέας του CYP3A, η συχνότητα δοσολογίας του QINLOCK μπορεί να αυξηθεί κατά τη διάρκεια της περιόδου συγχορήγησης. Για ισχυρούς επαγωγείς, η δόση μπορεί να αυξηθεί από 150 mg μία φορά την ημέρα σε 150 mg δύο φορές την ημέρα. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν QINLOCK δύο φορές την ημέρα, εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση εντός 4 ωρών από τη συνήθη ώρα λήψης, θα πρέπει να δοθεί η οδηγία στον ασθενή να λάβει τη δόση που παρέλειψε το συντομότερο δυνατόν και, στη συνέχεια, να λάβει την επόμενη δόση στον κανονικά προγραμματισμένο χρόνο. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση για περισσότερο από 4 ώρες από τη συνήθη ώρα λήψης της, θα πρέπει να δίνεται η οδηγία στον ασθενή να μην λάβει τη δόση που παρέλειψε και απλά να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα. Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση της συνολικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Περιορισμένα μόνο κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) <30 mL/min]. Η συνιστώμενη δόση του QINLOCK δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh), μέτρια (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Τα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια είναι περιορισμένα, οπότε σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται στενή παρακολούθηση της συνολικής ασφάλειας.

Ηλικιωμένοι

Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ ηλικιωμένων (ηλικίας

>65 ετών) και νεότερων ασθενών (ηλικίας ≤ 65 και ≥ 18 ετών) (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του QINLOCK σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το QINLOCK προορίζεται για από του στόματος χρήση.

Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται την ίδια ώρα κάθε ημέρα με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

Οι συνταγογράφοι θα πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα και να μην τα μασούν, τεμαχίζουν ή θρυμματίζουν. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να καταπίνουν τα δισκία εάν είναι σπασμένα, ραγισμένα ή άλλως μη ανέπαφα, καθώς οι πιθανές επιδράσεις αυτών των αλλοιώσεων δεν έχουν αξιολογηθεί.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES)

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριπρετινίμπη παρατηρήθηκε PPES (βλ. παράγραφο 4.8). Ανάλογα με τη σοβαρότητα, η θεραπεία με ριπρετινίμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά και στη συνέχεια να συνεχιστεί με την ίδια ή με μειωμένη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπέρταση

Υπέρταση παρατηρήθηκε με τη ριπρετινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία με ριπρετινίμπη δεν πρέπει να ξεκινά εάν η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται όπως ενδείκνυται κλινικά. Ανάλογα με τη σοβαρότητα, η θεραπεία με ριπρετινίμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά και στη συνέχεια να συνεχιστεί με την ίδια ή με μειωμένη δόση ή να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιακή ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, της οξείας ανεπάρκειας της αριστερής κοιλίας και της διαστολικής δυσλειτουργίας) παρατηρήθηκε με τη ριπρετινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Το κλάσμα εξώθησης θα πρέπει να αξιολογείται μέσω ηχωκαρδιογραφήματος ή σάρωσης πολλαπλών καναλιών (MUGA) πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριπρετινίμπη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Η θεραπεία με ριπρετινίμπη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά για συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.2). Η ασφάλεια της ριπρετινίμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας κάτω από 50% κατά την έναρξη.

Δερματικές κακοήθειες

Πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος (ΠΚΔ) και μελάνωμα αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ριπρετινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά την έναρξη της θεραπείας με ριπρετινίμπη και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να διενεργούνται δερματολογικές αξιολογήσεις. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με εκτομή και παθολογοανατομική αξιολόγηση της δερματικής βλάβης. Η θεραπεία με ριπρετινίμπη θα πρέπει να συνεχίζεται με την ίδια δόση.

Επιπλοκές επούλωσης τραυμάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της ριπρετινίμπης στην επούλωση των τραυμάτων. Επιπλοκές της επούλωσης τραυμάτων μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το σηματοδοτικό μονοπάτι του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF). Ως εκ τούτου, η ριπρετινίμπη έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει δυσμενώς την επούλωση των τραυμάτων.

Η θεραπεία με ριπρετινίμπη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για τουλάχιστον 3 ημέρες πριν και μετά από δευτερεύουσες χειρουργικές επεμβάσεις και τουλάχιστον 5 ημέρες πριν και μετά από μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις. Στη συνέχεια, η θεραπεία με ριπρετινίμπη μπορεί να ξαναρχίσει μετά τη χειρουργική επέμβαση βάσει της κλινικής κρίσης για την επαρκή επούλωση του τραύματος.

Εμβρυϊκή τοξικότητα

Βάσει των ευρημάτων από μελέτες σε ζώα, η ριπρετινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Συνιστάται η συμβουλή στις γυναίκες να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη λήψη ριπρετινίμπης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριπρετινίμπη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να επιβεβαιώνεται η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και οι άνδρες με συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελική δόση της ριπρετινίμπης (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της ριπρετινίμπης στα αντισυλληπτικά στεροειδή. Σε περίπτωση χρήσης συστηματικών αντισυλληπτικών στεροειδών θα πρέπει να προστεθεί μέθοδος φραγμού.

Φωτοτοξικότητα

Η ριπρετινίμπη παρουσιάζει πιθανότητα φωτοτοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Συνιστάται η καθοδήγηση των ασθενών να αποφεύγουν ή να ελαχιστοποιούν την έκθεση στο άμεσο ηλιακό φως, στους ηλιακούς λαμπτήρες και σε άλλες πηγές υπεριώδους ακτινοβολίας λόγω του κινδύνου φωτοτοξικότητας που συνδέεται με τη ριπρετινίμπη. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να χρησιμοποιούν μέτρα όπως προστατευτικό ρουχισμό (μακριά μανίκια και καπέλο) και αντηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας (SPF).

Αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A

Η ριπρετινίμπη είναι υπόστρωμα του CYP3A. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ριπρετινίμπης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) ιτρακοναζόλη είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης της ριπρετινίμπης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5). Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση ριπρετινίμπης με παράγοντες που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A και της P-gp.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ριπρετινίμπης με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A ριφαμπικίνη είχε ως αποτέλεσμα μείωση της έκθεσης της ριπρετινίμπης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η χρόνια χορήγηση παραγόντων που είναι ισχυροί ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A με ριπρετινίμπη θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα έκδοχα

Το QINLOCK περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρους ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Τόσο η ριπρετινίμπη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της DP-5439 αποβάλλονται κυρίως μέσω του CYP3A4/5 και είναι υποστρώματα της P-gp και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP).

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη ριπρετινίμπη

Επίδραση ισχυρών αναστολέων CYP3A/P-gp

Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης (ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A) και αναστολέα της P-gp αύξησε τη Cmax της ριπρετινίμπης κατά 36% και την AUC0-∞ κατά 99%. Η DP-5439 Cmax παρέμεινε αμετάβλητη, ενώ η AUC0∞ αυξήθηκε κατά 99%. Ισχυροί αναστολείς του CYP3A/P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, ποζακοναζόλη και βορικοναζόλη) πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται. Δεν συνιστάται η πρόσληψη χυμού γκρέιπφρουτ.

Επίδραση επαγωγέων του CYP3A

Η ταυτόχρονη χορήγηση του QINLOCK με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A ριφαμπικίνη μείωσε τη Cmax της ριπρετινίμπης κατά 18% και την AUC0-∞ κατά 61%, μείωσε την AUC0-∞ της DP-5439 κατά 57% και αύξησε την DP-5439 Cmax κατά 37%.

Συνεπώς, πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση του QINLOCK με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη και St. John’s wort) και μέτριους επαγωγείς του CYP3A (π.χ. εφαβιρένζη και ετραβιρίνη). Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ισχυρός ή μέτριος επαγωγέας του CYP3A, η συχνότητα δοσολογίας του QINLOCK μπορεί να αυξηθεί κατά τη διάρκεια της περιόδου συγχορήγησης. Για ισχυρούς επαγωγείς, η δόση μπορεί να αυξηθεί από 150 mg μία φορά την ημέρα σε 150 mg δύο φορές την ημέρα. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν QINLOCK δύο φορές την ημέρα, εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση εντός 4 ωρών από τη συνήθη ώρα λήψης, θα πρέπει να δοθεί στον ασθενή η οδηγία να λάβει τη δόση που παρέλειψε το συντομότερο δυνατόν και, στη συνέχεια, να λάβει την επόμενη δόση στον κανονικά προγραμματισμένο χρόνο. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση για περισσότερο από 4 ώρες από τη συνήθη ώρα λήψης της, θα πρέπει να δοθεί η οδηγία στον ασθενή να μην λάβει τη δόση που παρέλειψε και απλά να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα. Παρακολουθήστε για κλινική ανταπόκριση και ανεκτικότητα.

Επίδραση παραγόντων μείωσης των οξέων

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση του πλάσματος στη ριπρετινίμπη και στην DP-5439 όταν το QINLOCK συγχορηγήθηκε με παντοπραζόλη (αναστολέας αντλίας πρωτονίων).

Συστήματα μεταφορέων φαρμάκων

Βάσει δεδομένων in vitro, τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. κυκλοσπορίνη A, ελτρομβοπάγη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε συνδυασμό με το QINLOCK, καθώς υπάρχει η πιθανότητα αυξημένων συγκεντρώσεων ριπρετινίμπης ή DP-5439 στο πλάσμα.

Επίδραση της ριπρετινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Εκλεκτικά υποστρώματα των ισομορφών CYP

H ριπρετινίμπη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2C8. Η ταυτόχρονη χορήγηση του QINLOCK με ρεπαγλινίδη (ένα υπόστρωμα ευαίσθητου δείκτη για το CYP2C8) αύξησε την AUC0-∞ της ρεπαγλινίδης κατά 26%. Η Cmax της ρεπαγλινίδης παρέμεινε αμετάβλητη. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του QINLOCK με μιδαζολάμη (ευαίσθητο πρότυπο υπόστρωμα του CYP3A4) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της μιδαζολάμης και της 1-υδροξυμιδαζολάμης. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του QINLOCK με υποστρώματα του CYP3A4.

Η ριπρετινίμπη και η DP-5439 προκάλεσαν την επαγωγή του CYP2B6 in vitro. Η ταυτόχρονη χορήγηση ριπρετινίμπης με υποστρώματα του CYP2B6 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. εφαβιρένζη) μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητάς τους.

Η ριπρετινίμπη και το DP-5439 ρύθμισαν προς τα κάτω το CYP1A2 in vitro. Η ταυτόχρονη χορήγηση ριπρετινίμπης με υποστρώματα του CYP1A2 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. τιζανιδίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις και συνιστάται παρακολούθηση.

Υποστρώματα UGT1A

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η ριπρετινίμπη είναι αναστολέας των UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 και UGT1A8. Το QINLOCK πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με κλινικά υποστρώματα των ενζύμων UGT1A (π.χ. μπικτεγκραβίρη, καμποτεγκραβίρη, δολουτεγκραβίρη, ραλτεγκραβίρη, λαμοτριγίνη), καθώς η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση αυτών των υποστρωμάτων. Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες με υποστρώματα UGT1A.

Συστήματα μεταφορέων φαρμάκων

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η ριπρετινίμπη είναι αναστολέας της P-gp και της BCRP. Η DP-5439 είναι υπόστρωμα για την P-gp και την BCRP. Η DP-5439 είναι αναστολέας της BCRP και της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE-1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της P-gp με στενούς θεραπευτικούς δείκτες (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε συνδυασμό με το QINLOCK λόγω της πιθανότητας αυξημένων συγκεντρώσεων αυτών των υποστρωμάτων στο πλάσμα.

Το QINLOCK πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με υποστρώματα της BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη και ιρινοτεκάνη) και υποστρώματα της MATE-1 (π.χ. μετφορμίνη), καθώς η συγχορήγηση του QINLOCK με υποστρώματα της BCRP και της MATE-1 μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσής τους. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες με υποστρώματα της BCRP ή της MATE-1.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται ότι το QINLOCK ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο και πρέπει να διασφαλίζουν την αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά τη χορήγηση της τελικής δόσης του QINLOCK (βλ. παράγραφο 4.4)

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με QINLOCK και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να επιβεβαιώνεται η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία.

Οι επιδράσεις του QINLOCK στα αντισυλληπτικά στεροειδή δεν έχουν μελετηθεί. Θα πρέπει να προστεθεί μια μέθοδος φραγμού εάν χρησιμοποιούνται συστηματικά στεροειδή για την αντισύλληψη.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ριπρετινίμπης σε έγκυες γυναίκες.

Βάσει του μηχανισμού δράσης της, πιθανολογείται ότι η ριπρετινίμπη προκαλεί βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ενώ μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3). Το QINLOCK δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ριπρετινίμπη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ριπρετινίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με QINLOCK και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελική δόση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ριπρετινίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Βάσει των ευρημάτων από μελέτες σε ζώα, η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα ενδέχεται να τεθούν σε κίνδυνο από τη θεραπεία με QINLOCK (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Το QINLOCK έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε μερικούς ασθενείς έχει αναφερθεί κόπωση μετά από χορήγηση του QINLOCK. Εάν κάποιος ασθενής εμφανίσει κόπωση, αυτό μπορεί να επηρεάσει την ικανότητά του να οδηγήσει ή να χειριστεί μηχανήματα.

Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας

Στη διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη (2:1) μελέτη φάσης 3, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (INVICTUS), 129 συμμετέχοντες με διάγνωση προχωρημένου GIST οι οποίοι είχαν αποτύχει σε τουλάχιστον 3 εγκεκριμένες προηγούμενες γραμμές θεραπείας τυχαιοποιήθηκαν σε QINLOCK (n=85) ή εικονικό φάρμακο (n=44) (βλ. παράγραφο 5.1). Στη μελέτη φάσης 1 DCC-2618-01-001, εντάχθηκαν συνολικά 277 ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες και 218 ασθενείς έλαβαν θεραπεία στη συνιστώμενη δόση φάσης 2 των 150 mg QINLOCK μία φορά την ημέρα.

Η μέση διάρκεια της θεραπείας για το QINLOCK στη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης INVICTUS

ήταν 5,49 μήνες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥25%) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με QINLOCK στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφαλείας (n=392) ήταν κόπωση (51,0%), αλωπεκία (50,8%), ναυτία (39,8%), μυαλγία (37,8%), δυσκοιλιότητα (37,2%), διάρροια (32,7%), PPES (29,8%), σωματικό βάρος μειωμένο (26,5%) και έμετος (25,8%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (≥10 έως <25%) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με QINLOCK στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφάλειας (n=392) ήταν λιπάση αυξημένη (23,7%), μυϊκοί σπασμοί (23,7%), αρθραλγία (21,2%), κεφαλαλγία (20,7%), δύσπνοια (20,2%), υπέρταση

(19,4%), ξηροδερμία (17,6%), οσφυαλγία (15,6%), βήχας (15,6%), χολερυθρίνη αίματος αυξημένη

(14,0%), περιφερικό οίδημα (13,8%), υποφωσφαταιμία (12,2%), πόνος στα άκρα (12,0%), κνησμός

(11,0%) και σμηγματορροϊκή κεράτωση (11,0%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 (≥2%) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με QINLOCK στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφάλειας (n=392) ήταν λιπάση αυξημένη (14,8%), αναιμία (14,0%), κοιλιακό άλγος (8,2%), υπέρταση (6,9%), κόπωση (4,1%), υποφωσφαταιμία (4,1%),

έμετος (2,6%), δύσπνοια (2,0%), διάρροια (2,0%) και χολερυθρίνη αίματος αυξημένη (2,0%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥1%) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με QINLOCK ήταν αναιμία (3,8%), δύσπνοια (2,3%), έμετος (2,0%), ναυτία (1,8%), κόπωση (1,5%), αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (1,3%), δυσκοιλιότητα (1,0%) και μυϊκή αδυναμία (1,0%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η συνολική εικόνα ασφάλειας του QINLOCK βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 392 ασθενείς (συγκεντρωτικός πληθυσμός ασφάλειας) οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση QINLOCK. Διεξήχθησαν δύο κλινικές μελέτες με QINLOCK σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες, οι οποίες και αποτέλεσαν την κύρια βάση για τη συνολική αξιολόγηση της ασφάλειας: μια βασική μελέτη φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς με GIST, η μελέτη DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (βλ. παράγραφο 5.1) και μια ανοιχτή, πρώτη σε άνθρωπο μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες (Μελέτη DCC-2618-01-001).

Η διπλά τυφλή περίοδος της μελέτης INVICTUS αποτέλεσε την κύρια βάση για τον προσδιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι οφειλόμενες στη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες ήταν τουλάχιστον 5% περισσότερες στο σκέλος του QINLOCK σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου και οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες ήταν τουλάχιστον 1,5 φορές περισσότερες στο σκέλος QINLOCK σε σύγκριση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του σκέλους του εικονικού φαρμάκου στην INVICTUS θεωρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία που εντοπίστηκαν στο πλαίσιο της μελέτης INVICTUS αξιολογήθηκαν επίσης σε ολόκληρο τον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφάλειας (n=392). Αυτές θεωρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σύμφωνα με την αξιολόγηση του υποστηρικτή. Ταξινομούνται σύμφωνα με την κατηγορία/το οργανικό σύστημα και χρησιμοποιείται ο καταλληλότερος όρος MedDRA για την περιγραφή μιας συγκεκριμένης αντίδρασης, καθώς και τα συνώνυμά της και σχετικές παθήσεις.

Η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου αξιολογήθηκε με βάση τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE), τα οποία ορίζουν τις βαθμού 1 = ήπιες, τις βαθμού 2 = μέτριες, τις βαθμού 3 = σοβαρές, τις βαθμού 4 = απειλητικές για τη ζωή και τις βαθμού 5

= θανατηφόρες.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) και παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν στην INVICTUS και στη μελέτη DCC-2618-01-001

αΑκανθοκυτταρικό καρκίνωμα δέρματος (ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα δέρματος, κερατοακάνθωμα, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου)

βΚαρδιακή ανεπάρκεια (καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, διαστολική δυσλειτουργία)

γΥπέρταση (υπέρταση, αυξημένη αρτηριακή πίεση)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου

Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES)

Κατά τη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης INVICTUS, αναφέρθηκε PPES σε 19 από τους 85 (22,4%) ασθενείς στο σκέλος του QINLOCK και σε κανέναν ασθενή στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Το PPES οδήγησε σε οριστική διακοπή της δόσης στο 1,2% των ασθενών, προσωρινή διακοπή της δόσης στο 3,5% των ασθενών και μείωση της δόσης στο 2,4% των ασθενών. Όλες οι εκδηλώσεις ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας (58% βαθμού 1 και 42% βαθμού 2).

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφάλειας, PPES εμφανίστηκε στο 29,8% των 392 ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 στο 0,5%. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση και η διάρκεια της πρώτης εκδήλωσης ήταν 8,1 εβδομάδες (εύρος: 0,3 εβδομάδες έως 112,1 εβδομάδες) και 24,3 εβδομάδες (εύρος: 0, 9 εβδομάδες έως 191, 7 εβδομάδες), αντίστοιχα. Για περισσότερες πληροφορίες, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Υπέρταση

Κατά τη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης INVICTUS, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση υπέρτασης (όλα τα συμβάντα ανεξάρτητα από την αιτιότητα) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με QINLOCK (15,3%) έναντι 4,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφαλείας, υπέρταση παρατηρήθηκε στο 19,4% των 392 ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 στο 6,9%. Για περισσότερες πληροφορίες, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Κατά τη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης INVICTUS, καρδιακή ανεπάρκεια (όλα τα συμβάντα ανεξάρτητα από την αιτιότητα) εμφανίστηκε στο 1,2% των 85 ασθενών που έλαβαν QINLOCK. Η καρδιακή ανεπάρκεια οδήγησε σε διακοπή της δόσης στο 1,2% των 85 ασθενών που έλαβαν QINLOCK.

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφαλείας, καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίστηκε στο 1,5% των 392

ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 στο 1,0%.

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφαλείας, 299 από τους 392 ασθενείς είχαν αρχικά υποβληθεί σε υπερηχοκαρδιογράφημα μετά την έναρξη της θεραπείας. Μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας βαθμού 3 παρατηρήθηκε στο 2,0% των 299 ασθενών.

Για περισσότερες πληροφορίες, βλ. παράγραφο 4.4.

Δερματικές κακοήθειες

Στη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης INVICTUS, ΠΚΔ (όλα τα συμβάντα ανεξάρτητα από την αιτιώδη σχέση) αναφέρθηκε στο 5,9% των 85 ασθενών που έλαβαν QINLOCK. Πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος δεν αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Για περισσότερες πληροφορίες, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφάλειας, ΠΚΔ παρατηρήθηκε στο 8,7% των 392 ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3, σε ποσοστό 0,5%.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με QINLOCK.

Σε περίπτωση πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας, η χορήγηση του QINLOCK πρέπει να διακόπτεται αμέσως, να χορηγείται η βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα από ιατρό και να παρακολουθείται ο ασθενής έως ότου σταθεροποιηθεί η κλινική του κατάσταση.