AMBICIPEN® F.C.TAB 5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AMBICIPEN 5MG/TAB
Το Ambicipen ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) σε ενήλικες ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας (FC) II έως III κατά ΠΟΥ, περιλαμβανομένης της χρήσης σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Η αποτελεσματικότητα έχει διαπιστωθεί σε ιδιοπαθή ΠΑΥ (ΙΠΑΥ) και σε ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού.
Το Ambicipen ενδείκνυται για τη θεραπεία της ΠΑΥ σε εφήβους και παιδιά (ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών) λειτουργικής κατηγορίας (FC) ΙΙ έως ΙΙΙ κατά ΠΟΥ, περιλαμβανομένης της χρήσης σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα έχει διαπιστωθεί σε ΙΠΑΥ, οικογενή, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που σχετίζεται με διορθωμένη συγγενή καρδιοπάθειακαι σε ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η αγωγή θα πρέπει να ξεκινά από γιατρό με εμπειρία στη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με ΠΑΥ.
Δοσολογία
Ενήλικες
Μονοθεραπεία με αμβρισεντάνη
Το Ambicipen θα πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, ξεκινώντας από τη δόση των 5 mg άπαξ ημερησίως που μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg ημερησίως, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή.
Αμβρισεντάνη σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη
Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη, το Ambicipen θα πρέπει να τιτλοποιείται στα 10 mg άπαξ ημερησίως.
Στη μελέτη AMBITION, οι ασθενείς λάμβαναν 5 mg αμβρισεντάνης ημερησίως για τις πρώτες 8 εβδομάδες, πριν η δόση αυξηθεί στα 10 mg, ανάλογα με την ανοχή (βλέπε παράγραφο 5.1). Όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη, οι ασθενείς ξεκινούσαν με λήψη 5 mg αμβρισεντάνης και 20 mg ταδαλαφίλης. Ανάλογα με την ανοχή, η δόση της ταδαλαφίλης αυξανόταν στα 40 mg μετά από 4 εβδομάδες και η δόση της αμβρισεντάνης αυξανόταν στα 10 mg μετά από 8 εβδομάδες. Αυτό το πέτυχαν περισσότεροι από 90% των ασθενών. Οι δόσεις μπορούσαν, επίσης, να μειωθούν, ανάλογα με την ανοχή.
Περιορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η απότομη διακοπή της αμβρισεντάνης δεν σχετίζεται με υποτροπιάζουσα επιδείνωση της ΠΑΥ.
Αμβρισεντάνη σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη Α
Σε ενήλικες, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση της αμβρισεντάνης θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 8 έως κάτω των 18 ετών
Αμβρισεντάνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για ΠΑΥ
Το Ambicipen πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος με βάση το δοσολογικό σχήμα που περιγράφεται παρακάτω:
| Σωματικό βάρος (kg) | Αρχική δόση άπαξ ημερησίως (mg) | Επόμενη τιτλοποίηση δόσης άπαξ ημερησίως (mg)α |
| ≥50 | 5 | 10 |
| ≥35 έως <50 | 5 | 7,5 |
| ≥20 έως <35 | 2,5 | 5 |
| α = ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή (βλ. παράγραφο 5.1) | ||
Αμβρισεντάνη σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη Α
Σε παιδιατρικούς ασθενείς, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση της αμβρισεντάνης για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥50 kg θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως ή, για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 έως <50 kg, θα πρέπει να περιορίζεται σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με αμβρισεντάνη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά προσεκτικά σε αυτή την υποομάδα και να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή αν η δόση αυξηθεί στα 10 mg αμβρισεντάνης.
Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η αμβρισεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (με ή χωρίς κίρρωση).
Καθώς οι κύριες οδοί μεταβολισμού της αμβρισεντάνης είναι η γλυκουρονιδίωση και η οξείδωση, με επακόλουθη απέκκριση στη χολή, η έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να αναμένεται να αυξήσει την έκθεση (Cmax και AUC) στην αμβρισεντάνη. Επομένως, δεν θα πρέπει να ξεκινά αγωγή με αμβρισεντάνη σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή με κλινικά σημαντικές αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (μεγαλύτερες από 3πλάσιες του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (>3xULN), βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμβρισεντάνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 8 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα (βλέπε παράγραφο 5.3 σχετικά με τα διαθέσιμα δεδομένα σε νεαρά ζώα).
Τρόπος χορήγησης
Το Ambicipen προορίζεται για από του στόματος χρήση. Συνιστάται το δισκίο να καταπίνεται ολόκληρο και μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Συνιστάται το δισκίο να μη σπάζεται, να μη θρυμματίζεται και να μη μασιέται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στα φιστίκια ή στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση (βλέπε παράγραφο 4.6).
Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).
Θηλασμός (βλέπε παράγραφο 4.6).
Σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (με ή χωρίς κίρρωση) (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αρχικές τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και/ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)) >3xULN (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF), με ή χωρίς δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η αμβρισεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών, ώστε να καθοριστεί η αναλογία οφέλους/κινδύνου σε ΠΑΥ λειτουργικού σταδίου Ι κατά ΠΟΥ.
Η αποτελεσματικότητα της αμβρισεντάνης ως μονοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικού σταδίου IV κατά ΠΟΥ. Σε περίπτωση επιδείνωσης της κλινικής κατάστασης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας συνιστώμενης για το σοβαρό στάδιο της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη).
Ηπατική λειτουργία
Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας έχουν συσχετιστεί με ΠΑΥ. Περιστατικά συμβατά με αυτοάνοση ηπατίτιδα, συμπεριλαμβανομένης πιθανής έξαρσης υποκείμενης αυτοάνοσης ηπατίτιδας, ηπατικής βλάβης και αύξησης των ηπατικών ενζύμων, δυνητικώς σχετιζόμενα με τη θεραπεία, έχουν παρατηρηθεί με αμβρισεντάνη (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1). Επομένως, οι τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT και AST) θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της χορήγησης αμβρισεντάνης και η αγωγή δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με τιμές αναφοράς ALT και/ή AST >3xULN (βλέπε παράγραφο 4.3).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ηπατικής βλάβης και συνιστάται μηνιαία παρακολούθηση των ALT και AST. Αν οι ασθενείς εμφανίσουν σταθερή, ανεξήγητη, κλινικώς σημαντική
αύξηση της ALT και/ή της AST ή αν η αύξηση της ALT και/ή της AST συνοδεύεται από σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης (π.χ. ίκτερος), η αγωγή με αμβρισεντάνη θα πρέπει να διακόπτεται.
Σε ασθενείς χωρίς κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης ή ικτέρου, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης αμβρισεντάνης μετά την αποκατάσταση των τιμών των ηπατικών ενζύμων. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου.
Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης
Μείωση στις συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη έχουν συσχετιστεί με τους ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης (ERA), συμπεριλαμβανομένης της αμβρισεντάνης. Οι περισσότερες από αυτές τις μειώσεις παρατηρήθηκαν κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες θεραπείας και η αιμοσφαιρίνη γενικά σταθεροποιήθηκε μετά από αυτό το διάστημα. Οι μέσες μειώσεις από την αρχική τιμή (που κυμαίνονταν από 0,9 έως 1,2 g/dL) στις συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης παρέμειναν για έως 4 έτη θεραπείας με αμβρισεντάνη στην ανοικτού σχεδιασμού μακροχρόνια παράταση των βασικών κλινικών μελετών φάσης 3. Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί περιστατικά αναιμίας που απαιτούσαν μετάγγιση αιμοσφαιρίων (βλέπε παράγραφο 4.8).
Η έναρξη αγωγής με αμβρισεντάνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με κλινικά σημαντική αναιμία. Τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και/ή αιματοκρίτη συνιστάται να μετρώνται κατά τη διάρκεια της αγωγής με αμβρισεντάνη, για παράδειγμα, στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στη συνέχεια περιοδικά, σύμφωνα με την κλινική πρακτική. Αν παρατηρηθεί κλινικά σημαντική μείωση στην αιμοσφαιρίνη ή στον αιματοκρίτη και έχουν αποκλειστεί άλλες αιτίες, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης της αναιμίας ήταν αυξημένη όταν η αμβρισεντάνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη (15% συχνότητα ανεπιθύμητης ενέργειας), συγκριτικά με την επίπτωση της αναιμίας όταν η αμβρισεντάνη και η ταδαλαφίλη χορηγήθηκαν ως μονοθεραπείες (7% και 11%, αντίστοιχα).
Κατακράτηση υγρών
Περιφερικό οίδημα έχει παρατηρηθεί με ERA, συμπεριλαμβανομένης της αμβρισεντάνης. Οι περισσότερες περιπτώσεις περιφερικού οιδήματος σε κλινικές μελέτες με αμβρισεντάνη ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, αν και το περιφερικό οίδημα μπορεί να εμφανιστεί με μεγαλύτερη συχνότητα και βαρύτητα σε ασθενείς ≥65 ετών. Περιφερικό οίδημα έχει αναφερθεί συχνότερα με 10 mg αμβρισεντάνης στις κλινικές μελέτες μικρής διάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκαν περιπτώσεις κατακράτησης υγρών μέσα σε διάστημα μερικών εβδομάδων από την έναρξη της χορήγησης αμβρισεντάνης, σε ορισμένες από τις οποίες χρειάστηκε παρέμβαση με διουρητικό ή νοσηλεία για ρύθμιση των υγρών ή μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια. Εάν οι ασθενείς έχουν προϋπάρχουσα υπερφόρτωση υγρών, αυτό πρέπει να αντιμετωπισθεί καταλλήλως κλινικά πριν από την έναρξη χορήγησης αμβρισεντάνης.
Αν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική κατακράτηση υγρών κατά τη διάρκεια θεραπείας με αμβρισεντάνη, με ή χωρίς σχετιζόμενη αύξηση του σωματικού βάρους, θα πρέπει να γίνεται περαιτέρω εκτίμηση προκειμένου να προσδιοριστεί η αιτία, όπως αμβρισεντάνη ή υποκείμενη καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και η ενδεχόμενη ανάγκη για ειδική αγωγή ή διακοπή της θεραπείας με αμβρισεντάνη. Η συχνότητα εμφάνισης του περιφερικού οιδήματος ήταν αυξημένη όταν η αμβρισεντάνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη (45% συχνότητα ανεπιθύμητης ενέργειας), σε σύγκριση με τη συχνότητα εμφάνισης του περιφερικού οιδήματος όταν η αμβρισεντάνη και η ταδαλαφίλη χορηγήθηκαν ως μονοθεραπείες (38% και 28%, αντίστοιχα). Η εμφάνιση περιφερικού οιδήματος ήταν υψηλότερη εντός του πρώτου μήνα από την έναρξη της θεραπείας.
Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα
Σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα δεν θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αμβρισεντάνη παρά μόνο εάν το αποτέλεσμα ενός τεστ κυήσεως πριν τη θεραπεία είναι αρνητικό και εάν χρησιμοποιείται μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης. Εάν υπάρχει αμφιβολία σχετικά με το ποια οδηγία πρέπει να δοθεί για αντισύλληψη
σε κάθε ασθενή ξεχωριστά, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συμβουλής από γυναικολόγο. Συνιστώνται μηνιαία τεστ κυήσεως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμβρισεντάνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).
Αποφρακτική νόσος των πνευμονικών φλεβών
Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονικού οιδήματος με αγγειοδιασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως είναι οι ERA, όταν χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με αποφρακτική νόσο των πνευμονικών φλεβών.
Επομένως, εάν οι ασθενείς με ΠΑΥ εμφανίσουν οξύ πνευμονικό οίδημα κατά τη διάρκεια λήψης της αμβρισεντάνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αποφρακτικής νόσου των πνευμονικών φλεβών.
Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Οι ασθενείς που λαμβάνουν αμβρισεντάνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
Έκδοχα
Ambicipen 5mg και 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Λεκιθίνη (σόγια) (E322)
Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λεκιθίνη που παράγεται από σόγια. Αν είσθε αλλεργικός στο φιστίκι ή στη σόγια, μην χρησιμοποιήσετε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε
«ελεύθερο νατρίου».
Allura red AC (E129)
Τα δισκία Ambicipen περιέχουν την αζωχρωστική allura red AC aluminium lake (E129), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Η αμβρισεντάνη δεν αναστέλλει, ούτε επάγει φάσης Ι ή ΙΙ ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις σε in vitro και in vivo μη κλινικές μελέτες, που σημαίνει ότι υπάρχει μικρή πιθανότητα η αμβρισεντάνη να τροποποιήσει το προφίλ φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω αυτών των οδών.
Η πιθανότητα επαγωγής της δραστηριότητας του CYP3A4 από την αμβρισεντάνη διερευνήθηκε σε υγιείς εθελοντές και τα αποτελέσματα έδειξαν απουσία επαγωγικής δράσης της αμβρισεντάνης στο ισοένζυμο CYP3A4.
Κυκλοσπορίνη A
Η συγχορήγηση αμβρισεντάνης και κυκλοσπορίνης Α σε σταθεροποιημένη κατάσταση είχε ως αποτέλεσμα διπλάσια αύξηση στην έκθεση σε αμβρισεντάνη σε υγιείς εθελοντές. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην αναστολή από την κυκλοσπορίνη Α μεταφορέων και μεταβολικών ενζύμων που εμπλέκονται στη φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης. Επομένως, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση της αμβρισεντάνης σε ενήλικες ασθενείς ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥50 kg θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως. Για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 έως <50 kg, η δόση θα πρέπει να περιορίζεται σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.2). Πολλαπλές δόσεις αμβρισεντάνης δεν είχαν επίδραση στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη Α, συνεπώς δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της κυκλοσπορίνης Α.
Ριφαμπικίνη
Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης (ενός αναστολέα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων [OATP], ισχυρού επαγωγέα του CYP3A και του 2C19 και επαγωγέα του P-gp και των ουριδινο-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφερασών [UGT]) σχετίσθηκε με παροδική (περίπου διπλάσια) αύξηση της έκθεσης σε αμβρισεντάνη μετά από αρχικές δόσεις σε υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, έως την ημέρα 8, η χορήγηση ριφαμπικίνης σε σταθερή κατάσταση δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε αμβρισεντάνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμβρισεντάνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης
Η συγχορήγηση αμβρισεντάνης με αναστολέα φωσφοδιεστεράσης, είτε σιλδεναφίλη είτε ταδαλαφίλη (και τα δύο υποστρώματα του CYP3A4) σε υγιείς εθελοντές, δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική του αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης ή της αμβρισεντάνης (βλέπε παράγραφο 5.2).
Άλλες στοχευμένες θεραπείες για την ΠΑΥ
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμβρισεντάνης όταν συγχορηγείται με άλλες θεραπείες για την ΠΑΥ (π.χ. προστανοειδή και διαλυτοί διεγέρτες της γουανυλικής κυκλάσης) δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΠΑΥ (βλέπε παράγραφο 5.1). Δεν αναμένονται ειδικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην αμβρισεντάνη και τους διαλυτούς διεγέρτες της γουανυλικής κυκλάσης ή τα προστανοειδή με βάση τα γνωστά δεδομένα βιομετασχηματισμού (βλέπε παράγραφο 5.2). Ωστόσο, δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή σε περίπτωση συγχορήγησης.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
Σε μία κλινική μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η δόση σταθερής κατάστασης με αμβρισεντάνη 10 mg άπαξ ημερησίως δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως της αιθινυλοιστραδιόλης και της νορεθινδρόνης, συστατικών ενός σταθερού συνδυασμού αντισυλληπτικού από του στόματος (βλέπε παράγραφο 5.2). Με βάση αυτή τη φαρμακοκινητική μελέτη, η αμβρισεντάνη δεν αναμένεται να επηρεάζει σημαντικά την έκθεση σε αντισυλληπτικά που έχουν ως βάση οιστρογόνα ή προγεσταγόνα.
Βαρφαρίνη
Η αμβρισεντάνη δεν είχε επιδράσεις στη φαρμακοκινητική σταθεροποιημένης κατάστασης και στην αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης σε μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές (βλέπε παράγραφο 5.2). Επίσης, η βαρφαρίνη δεν παρουσίασε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης.
Επιπλέον, σε ασθενείς, η αμβρισεντάνη δεν παρουσίασε καμία συνολική επίδραση στην εβδομαδιαία δόση των αντιπηκτικών τύπου βαρφαρίνης, στον χρόνο προθρομβίνης (PT) και στον διεθνή κανονικοποιημένο λόγο (INR).
Κετοκοναζόλη
Η χορήγηση κετοκοναζόλης (ενός ισχυρού αναστολέα CYP3A4) σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης σε αμβρισεντάνη (βλέπε παράγραφο 5.2).
Επίδραση της αμβρισεντάνης σε ξενοβιοτικούς μεταφορείς
In vitro, η αμβρισεντάνη δεν είχε ανασταλτική επίδραση στους ανθρώπινους μεταφορείς σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, συμπεριλαμβανομένης της P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp), της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (breast cancer resistance protein - BCRP), της πρωτεΐνης διασταυρούμενης αντοχής 2 (multi-drug resistance related protein 2 - MRP2), της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (bile salt export pump - BSEP), των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP1B1 και OATP1B3) και του πολυπεπτιδίου συμμεταφορέα ταυροχολικού νατρίου (sodium-dependent taurocholate co-transporting
polypeptide - NTCP).
Η αμβρισεντάνη είναι ένα υπόστρωμα εκροής μέσω Pgp.
In vitro μελέτες σε ηπατοκύτταρα αρουραίου έδειξαν, επίσης, ότι η αμβρισεντάνη δεν επήγαγε την έκφραση των πρωτεϊνών Pgp, BSEP ή MRP2.
Η χορήγηση σε σταθερή κατάσταση αμβρισεντάνης σε υγιείς εθελοντές δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της εφάπαξ δόσης διγοξίνης, ενός υποστρώματος Pgp (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα
Σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα δεν θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αμβρισεντάνη, εκτός εάν το αποτέλεσμα του τεστ κυήσεως πριν τη θεραπεία είναι αρνητικό και χρησιμοποιείται μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης. Συνιστώνται μηνιαία τεστ κυήσεως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμβρισεντάνη.
Κύηση
Η αμβρισεντάνη αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3). Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η αμβρισεντάνη έχει τερατογόνο δράση. Δεν υπάρχει εμπειρία στον άνθρωπο.
Οι γυναίκες που λαμβάνουν αμβρισεντάνη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο βλάβης του εμβρύου και να γίνεται αλλαγή θεραπείας εάν παρουσιαστεί εγκυμοσύνη (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η αμβρισεντάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση της αμβρισεντάνης στο μητρικό γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Συνεπώς, ο θηλασμός αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν αμβρισεντάνη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ανδρική γονιμότητα
Η ανάπτυξη ατροφίας των ορχικών σωληναρίων σε αρσενικά ζώα έχει συσχετιστεί με τη χρόνια χορήγηση ERA, συμπεριλαμβανομένης της αμβρισεντάνης (βλέπε παράγραφο 5.3). Αν και στη μελέτη ARIES-E δεν βρέθηκε σαφής ένδειξη δυσμενούς επίδρασης της μακροχρόνιας έκθεσης σε αμβρισεντάνη στον αριθμό των σπερματοζωαρίων, η χρόνια χορήγηση αμβρισεντάνης σχετίσθηκε με μεταβολές στους δείκτες σπερματογένεσης. Παρατηρήθηκε μείωση της συγκέντρωσης ινχιμπίνης-B στο πλάσμα και αύξηση της συγκέντρωσης FSH στο πλάσμα. Η επίδραση στην ανθρώπινη ανδρική γονιμότητα δεν είναι γνωστή, αλλά μία επιδείνωση της σπερματογένεσης δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Σε κλινικές μελέτες η χρόνια χορήγηση της αμβρισεντάνης δεν συσχετίστηκε με μεταβολή της τεστοστερόνης πλάσματος.
ν
Η αμβρισεντάνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της αμβρισεντάνης (όπως υπόταση, ζάλη, αδυναμία, κόπωση) θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αξιολογείται η ικανότητα του ασθενούς να εκτελεί εργασίες που απαιτούν κρίση και κινητικές ή νοητικές ικανότητες (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να είναι ενήμεροι για το πώς θα μπορούσαν να επηρεαστούν από την αμβρισεντάνη πριν την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Περιφερικό οίδημα (37%) και κεφαλαλγία (28%) ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με αμβρισεντάνη. Η υψηλότερη δόση (10 mg) συσχετίσθηκε με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών και το περιφερικό οίδημα έτεινε να είναι πιο σοβαρό σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών στις κλινικές μελέτες μικρής διάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με τη χρήση της αμβρισεντάνης ήταν η αναιμία (μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένος αιμοτοκρίτης) και η ηπατοτοξικότητα.
Οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης και στον αιματοκρίτη (10%) έχουν συσχετιστεί με ERA, συμπεριλαμβανομένης της αμβρισεντάνης. Οι περισσότερες από αυτές τις μειώσεις ανιχνεύθηκαν κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες της θεραπείας και, γενικά, η αιμοσφαιρίνη σταθεροποιήθηκε στη συνέχεια (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (2%), ηπατική βλάβη και αυτοάνοση ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης παρόξυνσης της υποκείμενης νόσου) έχουν παρατηρηθεί με την αμβρισεντάνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη δόση, η κατηγορία συχνότητας αναφέρεται στην υψηλότερη δόση της αμβρισεντάνης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη(ες) ενέργεια(ες) |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Αναιμία (μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένος αιματοκρίτης)1 |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. αγγειοοίδημα, εξάνθημα, κνησμός) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία (συμπεριλαμβανομένης κεφαλαλγίας από παραρρινοκολπίτιδα, ημικρανίας)2,ζάλη |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Συχνές | Θαμπή όραση, δυσλειτουργία της όρασης |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Συχνές | Εμβοές3 |
| Όχι συχνές | Αιφνίδια απώλεια ακοής3 | |
| Καρδιακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αίσθημα παλμών |
| Συχνές | Καρδιακή ανεπάρκεια4 | |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Έξαψη5 |
| Συχνές | Υπόταση, συγκοπή | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Πολύ συχνές | Δύσπονοια6,συμφόρηση της ανώτερης αναπνευστικής οδού (ρινική, κόλπων του προσώπου)7, ρινοφαρυγγίτιδα |
| Συχνές | Eπίσταξη, ρινίτιδα7, κολπίτιδα7 | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Ναυτία, διάρροια, έμετος5 |
| Συχνές | Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες |
| Όχι συχνές | Ηπατική βλάβη (βλέπε παράγραφο 4.4), αυτοάνοση ηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.4) | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα8 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Περιφερικό οίδημα, κατακράτηση υγρών, θωρακικό άλγος/δυσφορία5, κόπωση |
| Συχνές | Εξασθένιση |
1 Βλέπε παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».
2 Η συχνότητα εμφάνισης κεφαλαλγίας φάνηκε να είναι μεγαλύτερη με τη δόση των 10 mg αμβρισεντάνης.
3 Περιστατικά παρατηρήθηκαν μόνο σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη της αμβρισεντάνης σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη.
4 Τα περισσότερα αναφερθέντα περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας σχετίζονταν με κατακράτηση υγρών.
5 Συχνότητες που παρατηρήθηκαν σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη της αμβρισεντάνης σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη. Παρατηρήθηκε χαμηλότερη επίπτωση με τη μονοθεραπεία με αμβρισεντάνη.
6 Περιστατικά επιδείνωσης της δύσπνοιας ασαφούς αιτιολογίας έχουν αναφερθεί σύντομα μετά την έναρξη θεραπείας με αμβρισεντάνη.
7 Η επίπτωση ρινικής συμφόρησης ήταν δοσοεξαρτώμενη κατά τη διάρκεια θεραπείας με αμβρισεντάνη.
8 Το εξάνθημα περιλαμβάνει ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα και κνησμώδες εξάνθημα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αναιμίας που απαιτούσαν μεταγγίσεις αίματος (βλέπε παράγραφο 4.4). Η συχνότητα εμφάνισης μειωμένης αιμοσφαιρίνης (αναιμία) ήταν μεγαλύτερη με τη δόση των 10 mg αμβρισεντάνης. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, Φάσης 3 κλινικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων, σημειώθηκε μείωση των μέσων συγκεντρώσεων αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς των ομάδων της αμβρισεντάνης, η οποία ανιχνεύθηκε σε διάστημα 4 εβδομάδων (μείωση κατά 0,83 g/dL). Οι μέσες μεταβολές από τις αρχικές τιμές φάνηκε να σταθεροποιούνται μέσα στις επόμενες 8 εβδομάδες. Συνολικά, 17 ασθενείς (6,5%) στις ομάδες θεραπείας της αμβρισεντάνης παρουσίασαν μειώσεις της αιμοσφαιρίνης ≥15% από την αρχική τιμή και με πτώση κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της αμβρισεντάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών αξιολογήθηκε σε 41 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αμβρισεντάνη 2,5 mg ή 5 mg άπαξ ημερησίως (ομάδα χαμηλής δόσης) ή αμβρισεντάνη 2,5 mg ή 5 mg άπαξ ημερησίως με τιτλοποίηση σε 5 mg, 7,5 mg ή 10 mg με βάση το σωματικό βάρος (ομάδα υψηλής δόσης) μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για ΠΑΥ επί 24 εβδομάδες σε μία Φάσης 2β μελέτη ανοικτού σχεδιασμού. Η ασφάλεια αξιολογήθηκε περαιτέρω σε μία μακροχρόνια επέκταση σε 38 από τους 41 συμμετέχοντες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν, οι οποίες κρίθηκε ότι σχετίζονται με την αμβρισεντάνη, είναι σύμφωνες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικες ασθενείς, με την κεφαλαλγία (15%, 6/41 συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της κλινικής μελέτης ανοιχτής επισήμανσης Φάσης 2β και 8%, 3/38 συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια της μακροπρόθεσμης περιόδου επέκτασης) και τη ρινική συμφόρηση (7%, 3/41 συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της κλινικής μελέτης ανοιχτής επισήμανσης Φάσης 2β) να εμφανίζονται συχνότερα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων
284, GR-155 62, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
Σε υγιείς εθελοντές, οι εφάπαξ δόσεις των 50 και 100 mg (5πλάσιες έως 10πλάσιες της μέγιστης συνιστώμενης δόσης) συσχετίστηκαν με κεφαλαλγία, εξάψεις, ζάλη, ναυτία και ρινική συμφόρηση.
Λόγω του μηχανισμού δράσης, τυχόν υπερδοσολογία της αμβρισεντάνης θα μπορούσε δυνητικά να προκαλέσει υπόταση (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση σοβαρής υπότασης, ενδεχομένως να χρειαστεί ενεργός καρδιαγγειακή υποστήριξη. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο διαθέσιμο.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AMBICIPEN 5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιυπερτασικά, άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ATC: C02KX02 Μηχανισμός δράσης
Η αμβρισεντάνη είναι ένας από του στόματος ERA, εκλεκτικός για τον υποδοχέα ενδοθηλίνης A (ETA) της κατηγορίας του προπανοϊκού οξέος. Η ενδοθηλίνη διαδραματίζει έναν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ΠΑΥ.
Η αμβρισεντάνη είναι ένας ανταγωνιστής του ETA (περίπου 4.000 φορές περισσότερο εκλεκτικός για τον ETA σε σχέση με τον ETB). Η αμβρισεντάνη αναστέλλει τον υπότυπο του υποδοχέα ETA, ο οποίος εντοπίζεται κυρίως στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και στα καρδιακά μυοκύτταρα. Αυτό αποτρέπει την ενεργοποίηση συστημάτων δεύτερων αγγελιοφόρων από την ενδοθηλίνη που συνεπάγεται αγγειοσύσπαση και υπερπλασία των λείων μυϊκών κυττάρων. Η εκλεκτικότητα της αμβρισεντάνης για τον υποδοχέα ETA έναντι του ETB αναμένεται ότι διατηρεί την παραγωγή των αγγειοδιασταλτικών μονοξειδίου του αζώτου και προστακυκλίνης που μεσολαβείται από τον υποδοχέα ETB.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Έχουν διεξαχθεί δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, βασικές μελέτες Φάσης 3 (ARIES-1 και 2). Η ARIES-1 συμπεριέλαβε 201 ασθενείς και συνέκρινε την αμβρισεντάνη 5 mg και 10 mg με εικονικό φάρμακο. Η ARIES-2 συμπεριέλαβε 192 ασθενείς και συνέκρινε την αμβρισεντάνη 2,5 mg και 5 mg με εικονικό φάρμακο. Και στις δύο μελέτες, η αμβρισεντάνη προστέθηκε στα υποστηρικτικά/βασικά φάρμακα των ασθενών, τα οποία θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν έναν συνδυασμό διγοξίνης, αντιπηκτικών, διουρητικών, οξυγόνου και αγγειοδιασταλτικών (αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ). Οι συμμετέχοντες ασθενείς είχαν ΙΠΑΥ ή ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (ΠΑΥ-CTD). Η πλειονότητα των ασθενών είχε συμπτώματα λειτουργικής τάξης ΙI (38,4%) ή τάξης III (55,0%) κατά ΠΟΥ. Αποκλείσθηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (κίρρωση ή κλινικά σημαντικά αυξημένες τιμές αμινοτρανσφερασών), καθώς και ασθενείς που χρησιμοποιούσαν άλλη στοχευμένη θεραπεία για ΠΑΥ (π.χ. προστανοειδή). Στις μελέτες αυτές δεν εκτιμήθηκαν αιμοδυναμικές παράμετροι.
Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις μελέτες Φάσης 3 ήταν η βελτίωση της ικανότητας για άσκηση βάσει της μεταβολής από την αρχική τιμή στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6 minute walk distance - 6MWD) στις 12 εβδομάδες. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με αμβρισεντάνη είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στην 6MWD για κάθε δόση αμβρισεντάνης.
Η βελτίωση με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο της μέσης 6MWD την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς ήταν 30,6 m (95% CI: 2,9 έως 58,3, p=0,008) και 59,4 m (95% CI: 29,6 έως 89,3, p<0,001) για την ομάδα των 5 mg, στις μελέτες ARIES-1 και 2, αντίστοιχα. Η βελτίωση με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο της μέσης 6MWD την εβδομάδα 12 σε ασθενείς της ομάδας των 10 mg στη μελέτη ARIES-1 ήταν
51,4 m (95% CI: 26,6 έως 76,2, p <0,001).
Στις μελέτες Φάσης 3 πραγματοποιήθηκε μια προκαθορισμένη συνδυαστική ανάλυση (ARIES-C). Η μέση βελτίωση της 6MWD με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο ήταν 44,6 m (95% CI: 24,3 έως 64,9, p<0,001) για τη δόση των 5 mg και 52,5 m (95% CI: 28,8 έως 76,2, p<0,001) για τη δόση των 10 mg.
Στη μελέτη ARIES-2, η αμβρισεντάνη (ομάδα συνδυασμένης δόσης) καθυστέρησε σημαντικά τον χρόνο έως την κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p<0,001) και η αναλογία κινδύνου έδειξε μια μείωση 80% (95% CI: 47% έως 92%). Το τελικό σημείο περιλάμβανε: θάνατο, μεταμόσχευση πνευμόνων, νοσηλεία για ΠΑΥ, κολπική διαφραγματοστομία, προσθήκη άλλων θεραπευτικών παραγόντων για ΠΑΥ και κριτήρια πρώιμης διαφυγής. Στην ομάδα συνδυασμένης δόσης, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση (3,41 ± 6,96) στην κλίμακα σωματικής λειτουργικότητας του ερωτηματολογίου SF-36 Health Survey, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,20 ± 8,14, p=0,005). Η αγωγή με αμβρισεντάνη οδήγησε σε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση στον Δείκτη Δύσπνοιας Borg (Borg Dyspnea Index - BDI) την εβδομάδα 12 (διόρθωση BDI για το εικονικό φάρμακο -1,1 (95% CI: -1,8 έως -0,4, p=0,019, ομάδα συνδυασμένης δόσης).
Μακροχρόνια δεδομένα
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στις μελέτες ARIES-1 και 2 μπορούσαν να συμμετέχουν σε μία μακροχρόνια μελέτη παράτασης, ανοικτού σχεδιασμού, τη μελέτη ARIES-E (n=383). Η συνδυασμένη μέση έκθεση ήταν περίπου 145 ± 80 εβδομάδες και η μέγιστη έκθεση ήταν περίπου 295 εβδομάδες. Τα κύρια πρωτεύοντα τελικά σημεία αυτής της μελέτης ήταν η συχνότητα και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη μακροχρόνια έκθεση στην αμβρισεντάνη, συμπεριλαμβανομένων των λειτουργικών δοκιμασιών ήπατος στον ορό. Τα ευρήματα ασφαλείας που παρατηρήθηκαν με μακροχρόνια έκθεση στην αμβρισεντάνη σε αυτή τη μελέτη ήταν γενικά συμβατά με εκείνα που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες 12 εβδομάδων.
Η παρατηρηθείσα πιθανότητα επιβίωσης σε άτομα που λάμβαναν αμβρισεντάνη (ομάδα συνδυασμένης δόσης αμβρισεντάνης) στα 1, 2 και 3 έτη ήταν 93%, 85% και 79%, αντίστοιχα.
Σε μία μελέτη ανοικτού σχεδιασμού (AMB222), η αμβρισεντάνη μελετήθηκε σε 36 ασθενείς, με σκοπό να εκτιμηθεί η επίπτωση αυξημένων συγκεντρώσεων αμινοτρανσφερασών στον ορό σε ασθενείς που είχαν διακόψει προηγουμένως άλλη θεραπεία με ERA, εξαιτίας διαταραχών στις τρανσαμινάσες. Σε μέσο διάστημα 53 εβδομάδων θεραπείας με αμβρισεντάνη, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε επιβεβαιωμένη τιμή ALT >3xULN στον ορό που να απαιτούσε οριστική διακοπή της αγωγής. Στη διάρκεια αυτού του διαστήματος, το 50% των ασθενών είχαν μεταβεί από 5 mg σε 10 mg αμβρισεντάνης.
Η αθροιστική επίπτωση των διαταραχών στις αμινοτρανσφεράσες ορού >3xULN σε όλες τις μελέτες Φάσης 2 και 3 (συμπεριλαμβανομένων των αντίστοιχων παρατάσεων ανοικτού σχεδιασμού) ήταν 17 σε 483 άτομα με μέση διάρκεια έκθεσης 79,5 εβδομάδες. Αυτό αντιπροσωπεύει μία συχνότητα επεισοδίων 2,3 ανά 100 έτη ασθενών έκθεσης στην αμβρισεντάνη. Στην ανοικτού σχεδιασμού μακροχρόνια μελέτη επέκτασης ARIES-E, ο κίνδυνος στα 2 έτη αύξησης των αμινοτρανσφερασών του ορού >3xULN σε ασθενείς που λάμβαναν αμβρισεντάνη ήταν 3,9%.
Λοιπές κλινικές πληροφορίες
Βελτίωση σε αιμοδυναμικές παραμέτρους παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΠΑΥ μετά από 12 εβδομάδες (n=29) σε μία μελέτη Φάσης 2 (AMB220). Η θεραπεία με αμβρισεντάνη οδήγησε σε αύξηση στον μέσο καρδιακό δείκτη, μείωση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας και μείωση των μέσων πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων.
Μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης έχει αναφερθεί με τη θεραπεία με αμβρισεντάνη. Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διάρκειας 12 εβδομάδων, η μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης από την αρχική τιμή μέχρι το τέλος της θεραπείας ήταν 3 mmHg και 4,2 mmHg, αντίστοιχα. Η μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκε για έως και 4 έτη θεραπείας με αμβρισεντάνη στην ανοικτού σχεδιασμού μακροχρόνια μελέτη ARIES-E.
Δεν σημειώθηκαν κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης ή της σιλδεναφίλης κατά τη διάρκεια μιας μελέτης αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές και ο συνδυασμός τους ήταν καλά ανεκτός. Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν παράλληλα αμβρισεντάνη και σιλδεναφίλη στις μελέτες ARIES-E και AMB222 ήταν 22 ασθενείς (5,7%) και 17 ασθενείς (47%), αντίστοιχα. Στους ασθενείς αυτούς δεν διαπιστώθηκε κανένας επιπλέον λόγος ανησυχίας σχετικά με την ασφάλεια.
Κλινική αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη
Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα σύγκρισης, καθοδηγούμενη από συμβάντα, Φάσης 3 μελέτη έκβασης (AMB112565/AMBITION), διεξήχθη με σκοπό να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του αρχικού συνδυασμού αμβρισεντάνης με ταδαλαφίλη έναντι της μονοθεραπείας με αμβρισεντάνη ή με ταδαλαφίλη, σε 500 ασθενείς με ΠΑΥ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1:1, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν έλαβε εικονικό φάρμακο μόνο. Η κύρια ανάλυση αφορούσε την ομάδα που έλαβε τον συνδυασμό έναντι των ομάδων που έλαβαν τις μονοθεραπείες συγκεντρωτικά. Πραγματοποιήθηκαν, επίσης, υποστηρικτικές συγκρίσεις της ομάδας της συνδυαστικής θεραπείας έναντι κάθε μίας εκ των ομάδων της μονοθεραπείας. Ασθενείς με σημαντική αναιμία, κατακράτηση υγρών ή σπάνιες νόσους του αμφιβληστροειδούς αποκλείσθηκαν, σύμφωνα με τα κριτήρια των ερευνητών. Αποκλείσθηκαν, επίσης, ασθενείς με τιμές ALT και AST >2xULN κατά την έναρξη της μελέτης.
Κατά την έναρξη της μελέτης, 96% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγουμένως κάποια ειδική θεραπεία για την ΠΑΥ και ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση έως την ένταξη στη μελέτη ήταν 22 ημέρες. Οι ασθενείς ξεκίνησαν με λήψη αμβρισεντάνης 5 mg και ταδαλαφίλης 20 mg και οι δόσεις τιτλοποιήθηκαν σε 40 mg ταδαλαφίλης κατά την εβδομάδα 4 και 10 mg αμβρισεντάνης κατά την εβδομάδα 8, εκτός εάν υπήρχαν προβλήματα ανοχής. Η διάμεση διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας με τη συνδυαστική θεραπεία ήταν μεγαλύτερη από 1,5 έτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εκδήλωση ενός συμβάντος κλινικής αποτυχίας, το οποίο οριζόταν ως:
-
θάνατος ή
-
νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ
-
εξέλιξη της νόσου
-
μη ικανοποιητική μακροχρόνια κλινική ανταπόκριση.
Η μέση ηλικία όλων των ασθενών ήταν τα 54 έτη (SD 15, εύρος 18-75 έτη). Η λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ των ασθενών στην έναρξη της μελέτης ήταν II (31%) και III (69%). Η ιδιοπαθής ή κληρονομούμενη ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (56%), ακολουθούμενη από την ΠΑΥ λόγω νοσημάτων του συνδετικού ιστού (37%), την ΠΑΥ που σχετιζόταν με φάρμακα και τοξίνες (3%), διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (2%) και HIV (2%). Οι ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας II και III κατά ΠΟΥ είχαν μέση αρχική τιμή 353 μέτρα στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWD).
Καταληκτικά σημεία έκβασης
Η θεραπεία με τη συνδυαστική θεραπεία οδήγησε σε μείωση κατά 50% του κινδύνου (αναλογία κινδύνου [HR] 0,502, 95% CI: 0,348 έως 0,724, p=0,0002) του σύνθετου καταληκτικού σημείου κλινικής αποτυχίας έως την επίσκεψη τελικής αξιολόγησης, συγκριτικά με τις ομάδες της μονοθεραπείας συγκεντρωτικά [Εικόνα 1 και Πίνακας 1]. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα προήλθε από τη μείωση των νοσηλειών κατά 63% με τη συνδυαστική θεραπεία, εμφανίστηκε νωρίς και διατηρήθηκε. Η αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν σταθερή κατά τη σύγκριση με τις επιμέρους μονοθεραπείες, καθώς και στις υποομάδες με βάση την ηλικία, την εθνική καταγωγή, τη γεωγραφική περιοχή και την αιτιολογία (IPAH/hPAH και PAH-CTD). Το αποτέλεσμα ήταν σημαντικό τόσο για τους ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ όσο και για τους ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ.
Εικόνα 1
Πίνακας 1
| Αμβρισεντάνη + ταδαλαφίλη (N=253) | Μονοθεραπεία συγκεντρωτικά (N=247) | Μονοθεραπεία με αμβρισεντάνη (N=126) | Μονοθεραπεία με ταδαλαφίλη (N=121) | |
| Χρόνος έως το πρώτο συμβάν κλινικής αποτυχίας (βάσει αξιολόγησης) | ||||
| Κλινική αποτυχία, αρ. (%) | 46 (18) | 77 (31) | 43 (34) | 34 (28) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,502(0,348, 0,724) | 0,477(0,314, 0,723) | 0,528(0,338, 0,827) | |
| Τιμή P, έλεγχος Log-rank | 0,0002 | 0,0004 | 0,0045 | |
| Συνιστώσες του πρώτου συμβάντος κλινικής αποτυχίας (βάσει αξιολόγησης) | ||||
| Θάνατος (από οποιαδήποτε αιτία) | 9 (4%) | 8 (3%) | 2 (2%) | 6 (5%) |
| Νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ | 10 (4%) | 30 (12%) | 18 (14%) | 12 (10%) |
| Εξέλιξη της νόσου | 10 (4%) | 16 (6%) | 12 (10%) | 4 (3%) |
| Μη ικανοποιητική μακροχρόνια κλινική ανταπόκριση | 17 (7%) | 23 (9%) | 11 (9%) | 12 (10%) |
| Χρόνος έως την πρώτη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ (βάσει αξιολόγησης) | ||||
| Πρώτη νοσηλεία, αρ. (%) | 19 (8) | 44 (18) | 27 (21) | 17 (14) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,372 | 0,323 | 0,442 | |
| Τιμή P, έλεγχος Log-rank | 0,0002 | <0,0001 | 0,0124 | |
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που ελέγχθηκαν: Πίνακας 2
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 24) | Αμβρισεντάνη + ταδαλαφίλη | Μονοθεραπεία συγκεντρωτικά | Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης | Τιμή p |
| NT-proBNP (% μείωση) | -67,2 | -50,4 | % διαφορά-33,8, 95% CI:-44,8, -20,7 | p<0,0001 |
| % ασθενείς που πέτυχαν ικανοποιητική κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 24 | 39 | 29 | Αναλογία πιθανοτήτων 1,56,95% CI: 1,05,2,32 | p=0,026 |
| 6MWD (μέτρα, διάμεση μεταβολή) | 49,0 | 23,8 | 22,75 m, 95%CI: 12,00, 33,50 | p<0,0001 |
Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση
Μία μελέτη 492 ασθενών (αμβρισεντάνη N=329, εικονικό φάρμακο N=163) με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (IPF), 11% των οποίων είχαν δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση (WHO κατηγορία 3), διεξήχθη, αλλά διεκόπη πρόωρα όταν διαπιστώθηκε ότι το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας δεν μπορούσε να επιτευχθεί (μελέτη ARTEMIS-IPF). Ενενήντα περιστατικά (27%) εξέλιξης της IPF (συμπεριλαμβανομένων εισαγωγών στο νοσοκομείο λόγω αναπνευστικών προβλημάτων) ή θανάτων παρατηρήθηκαν στην ομάδα της αμβρισεντάνης συγκριτικά με 28 περιστατικά (17%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Για τον λόγο αυτό, η αμβρισεντάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με IPF, με ή χωρίς δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση (βλέπε παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτη AMB112529
Η ασφάλεια και η ανοχή της θεραπείας με αμβρισεντάνη άπαξ ημερησίως επί 24 εβδομάδες αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενη μελέτη σε 41 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ, ηλικίας από 8 έως κάτω των 18 ετών (διάμεση ηλικία: 13 έτη). Η αιτιολογία της ΠΑΥ ήταν ιδιοπαθής (n=26, 63%), εμμένουσα συγγενής ΠΑΥ παρά τη χειρουργική αποκατάσταση (n=11, 27%), δευτεροπαθής σε νόσο του συνδετικού ιστού (n=1, 2%) ή οικογενής (n=3, 7,3%). Από τους 11 συμμετέχοντες με συγγενή καρδιοπάθεια, 9 είχαν ελλείμματα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, 2 είχαν ελλείμματα του μεσοκολπικού διαφράγματος και 1 είχε εμμένοντα ανοικτό αρτηριακό πόρο. Οι ασθενείς ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία ΙΙ (n=32, 78%) ή III (n=9, 22%) κατά ΠΟΥ στην αρχή της θεραπείας της μελέτης. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα για ΠΑΥ (συχνότερα μονοθεραπεία με PDE5i [n=18, 44%], συνδυασμούς θεραπείας με PDE5i και προστανοειδή [n=8, 20%]) ή μονοθεραπεία με προστανοειδή [n=1, 2%] και συνέχισαν τη θεραπεία τους για ΠΑΥ κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο δοσολογικές ομάδες: αμβρισεντάνη 2,5 mg ή 5 mg άπαξ ημερησίως (χαμηλή δόση, n=21) και αμβρισεντάνη 2,5 mg ή 5 mg άπαξ ημερησίως με τιτλοποίηση σε 5 mg, 7,5 mg ή 10 mg με βάση το σωματικό βάρος (υψηλή δόση, n=20). Συνολικά, σε 20 ασθενείς και από τις δύο δοσολογικές ομάδες έγινε τιτλοποίηση στις 2 εβδομάδες με βάση την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή. 37 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη και 4 ασθενείς αποσύρθηκαν από τη μελέτη.
Δεν παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη τάση ως προς την επίδραση της αμβρισεντάνης στην κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας της ικανότητας για άσκηση (6MWD). Η μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 αναφορικά με την 6MWD για τους ασθενείς στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης που διέθεταν μέτρηση στην έναρξη της μελέτης και στις 24 εβδομάδες ήταν +55,14 m (95% CI: 4,32 έως 105,95) σε 18 ασθενείς και +26,25 m (95% CI: -4,59 έως 57,09) σε 18 ασθενείς, αντίστοιχα. Η μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 αναφορικά με την 6MWD για τους 36 ασθενείς συνολικά (συγκεντρωτικά στοιχεία για τις δύο δόσεις) ήταν +40,69 m (95% CI: 12,08 έως 69,31). Αυτά τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Την εβδομάδα 24, το 95% και το 100% των ασθενών στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης, αντίστοιχα, παρέμεναν σταθεροί (λειτουργική κατηγορία αμετάβλητη ή βελτιωμένη). Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier, η επιβίωση χωρίς συμβάν σχετιζόμενο με επιδείνωση της ΠΑΥ (θάνατος [οποιασδήποτε αιτιολογίας], μεταμόσχευση πνεύμονα ή
νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ ή επιδείνωση σχετιζόμενη με την ΠΑΥ) στις 24 εβδομάδες ήταν 86% και 85% στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης, αντίστοιχα.
Αιμοδυναμικές παράμετροι μετρήθηκαν σε 5 ασθενείς (ομάδα χαμηλής δόσης). Η μέση αύξηση του καρδιακού δείκτη από την τιμή αναφοράς ήταν +0,94 L/min/m2, η μέση μείωση στη μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση ήταν -2,2 mmHg και η μέση μείωση του PVR ήταν -277 dyn s/cm5 (-3,46 mmHg/L/min).
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ που έλαβαν αμβρισεντάνη για 24 εβδομάδες, η γεωμετρική μέση μείωση από την έναρξη της μελέτης στο NT-pro-BNP ήταν 31% στην ομάδα χαμηλής δόσης (2,5 και 5 mg) και 28% στην ομάδα υψηλής δόσης (5, 7,5 και 10 mg).
Μελέτη AMB114588 (μελέτη επέκτασης της AMB112529)
Μακροχρόνια δεδομένα προήλθαν από 38 από τους 41 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών που έλαβαν θεραπεία με αμβρισεντάνη στην τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων. Τα περισσότερα από τα άτομα που μεταφέρθηκαν σε αυτή τη μακροχρόνια επέκταση είχαν ιδιοπαθή ή κληρονομική ΠΑΥ (68%) σύμφωνα με τη βασική γραμμή της AMB112529. Η μέση διάρκεια της έκθεσης (± τυπική απόκλιση) στη θεραπεία με αμβρισεντάνη ήταν περίπου 4,0 ± 2,5 έτη (εύρος: 3 μήνες έως 10,0 έτη). Οι ασθενείς μπορούσαν αν απαιτούταν να λάβουν πρόσθετη θεραπεία για ΠΑΥ στην ανοιχτή επέκταση και η δόση της αμβρισεντάνης θα μπορούσε να προσαρμοστεί κατά 2,5 mg προσαυξήσεις. Συνολικά, 66% των ασθενών που συνέχισαν στη μελέτη επέκτασης παρέμειναν στην ίδια δόση αμβρισεντάνης που χρησιμοποιήθηκε στην AMB112529.
Η κλινική επιδείνωση ορίστηκε ως ο θάνατος (όλες οι αιτίες), η καταχώριση για μεταμόσχευση πνεύμονα ή η κολπική διαφραγματοστομία ή η επιδείνωση της ΠΑΥ που οδηγεί σε νοσηλεία, η αλλαγή της δόσης της αμβρισεντάνης, η προσθήκη ή η αλλαγή στη δόση του υπάρχοντος στοχευμένου θεραπευτικού παράγοντα ΠΑΥ, η αύξηση της Λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ, η μείωση κατά 20% στο 6MWD ή τα σημεία/ συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας. Στα ίδια χρονικά σημεία, συνολικά το 71% των ασθενών παρέμεινε χωρίς επιδείνωση της ΠΑΥ, ενώ 11 συμμετέχοντες (29%) και στις 4 ομάδες δόσεων παρουσίασαν εμφάνιση κλινικής επιδείνωσης της ΠΑΥ με βάση τουλάχιστον 1 κριτήριο, με περισσότερα από 1 κλινικά κριτήρια επιδείνωσης να πληρούνται στους 5 από τους 11 συμμετέχοντες (45%). Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την επιβίωση ήταν 94,74% και 92,11% στα 3 και 4 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας.
Οι αλλαγές από τη βασική γραμμή AMB112529 έως το τέλος της μελέτης επέκτασης έδειξαν μέση αύξηση στο 6MWD κατά 58,4 ± 88 μέτρα (βελτίωση 17% έναντι της γραμμής βάσης) σε όλες τις ομάδες δόσεων.
Στην Μελέτη Εισαγωγής AMB114588, και οι 4 Λειτουργικές Κατηγορίες κατά ΠΟΥ (I, II, III και IV) εκπροσωπήθηκαν από συμμετέχοντες με περισσότερους από τους μισούς να είναι Κατηγορίας II (n=22, 58%) και τους υπόλοιπους συμμετέχοντες να είναι Κατηγορίας I (n=9, 24%), Κατηγορίας III (n=6, 16%) ή Κατηγορίας IV (n=1, 3%). Οι αλλαγές από τη βασική γραμμή της AMB112529 έως το τέλος της μελέτης επέκτασης (N=29) έδειξαν βελτίωση (45%) ή καμία αλλαγή (55%) και καμία επιδείνωση, στη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ, καθώς και μια μέση αύξηση στο 6MWD κατά 17,0%, αντίστοιχα.
Απορρόφηση
Η αμβρισεντάνη απορροφάται ταχέως στους ανθρώπους. Μετά από χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) της αμβρισεντάνης στο πλάσμα παρατηρούνται κατά κανόνα 1,5 ώρα περίπου μετά τη δόση τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μετά από λήψη τροφής. Η Cmax και η περιοχή που περικλείεται από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) αυξάνονται ευθέως ανάλογα με τη δόση για το φάσμα των θεραπευτικών δόσεων. Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται γενικά μετά από 4 ημέρες επαναλαμβανόμενης δοσολογίας.
Μια μελέτη επίδρασης της τροφής, που περιλάμβανε χορήγηση αμβρισεντάνης σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση νηστείας και μετά από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, έδειξε ότι η Cmax ήταν μειωμένη κατά 12%, ενώ η AUC παρέμεινε αμετάβλητη. Η μείωση αυτή στη μέγιστη συγκέντρωση δεν έχει κλινική σημασία και επομένως, η αμβρισεντάνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Η αμβρισεντάνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η in vitro σύνδεση της αμβρισεντάνης με τις πρωτεΐνες πλάσματος ήταν, κατά μέσο όρο, 98,8% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης για εύρος 0,2-20 μικρογραμμάρια/ml. Η αμβρισεντάνη συνδέεται κυρίως με λευκωματίνη (96,5%) και σε μικρότερο βαθμό με άλφα1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Η κατανομή της αμβρισεντάνης σε ερυθροκύτταρα είναι μικρή, με μέση αναλογία αίματος/πλάσματος 0,57 και 0,61 σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Η αμβρισεντάνη είναι ένας μη σουλφοναμιδικός (ανάλογο προπανοϊκού οξέος) ERA.
Η αμβρισεντάνη υφίσταται γλυκουρονιδίωση μέσω διαφόρων ισοενζύμων UGT (UGT1A9S, UGT2B7S και UGT1A3S) με σκοπό τον σχηματισμό του γλυκουρονιδίου αμβρισεντάνης (13%). Η αμβρισεντάνη υφίσταται, επίσης, οξειδωτικό μεταβολισμό κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP3A5 και CYP2C19 με σκοπό τον σχηματισμό της 4-υδροξυμεθυλ-αμβρισεντάνης (21%), που γλυκουρονιδιώνεται περαιτέρω σε γλυκουρονίδιο 4-υδροξυμεθυλ-αμβρισεντάνης (5%). Η συγγένεια σύνδεσης της 4-υδροξυμεθυλ-αμβρισεντάνης για τον ανθρώπινο υποδοχέα ενδοθηλίνης είναι 65 φορές μικρότερη από της αμβρισεντάνης. Συνεπώς, σε συγκεντρώσεις που παρατηρούνται στο πλάσμα (περίπου 4% σε σχέση με τη μητρική ουσία αμβρισεντάνη), η 4-υδροξυμεθυλ-αμβρισεντάνη δεν αναμένεται να συμβάλλει στη φαρμακολογική δράση της αμβρισεντάνης.
In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η αμβρισεντάνη στα 300 μM οδήγησε σε αναστολή μικρότερη του 50% των UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (έως 30%) ή των ενζύμων 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 και 3A4 του κυτοχρώματος P450 (έως 25%). In vitro, η αμβρισεντάνη δεν έχει ανασταλτική δράση στους ανθρώπινους μεταφορείς, συμπεριλαμβανομένων των Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 και NTCP, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, η αμβρισεντάνη δεν επήγαγε την έκφραση των πρωτεϊνών MRP2, Pgp ή BSEP σε ηπατοκύτταρα αρουραίων. Συνδυαστικά, τα in vitro δεδομένα υποστηρίζουν ότι η αμβρισεντάνη, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (Cmax στο πλάσμα έως 3,2 μM), δεν θα αναμενόταν να έχει επίδραση στα ένζυμα UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ή στα ένζυμα 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 του κυτοχρώματος P450 ή στη μεταφορά μέσω των BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 ή NTCP.
Οι επιδράσεις της αμβρισεντάνης σε σταθερή κατάσταση (10 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική και στη φαρμακοδυναμική μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης (25 mg), βάσει των PT και INR, διερευνήθηκαν σε 20 υγιείς εθελοντές. Η αμβρισεντάνη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική ή στη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης. Παρομοίως, η συγχορήγηση με βαρφαρίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Οι επιδράσεις της σιλδεναφίλης (20 mg τρεις φορές ημερησίως) χορηγούμενης επί 7 ημέρες στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης αμβρισεντάνης, καθώς και οι επιδράσεις της αμβρισεντάνης (10 mg άπαξ ημερησίως) χορηγούμενης επί 7 ημέρες στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης σιλδεναφίλης, διερευνήθηκαν σε 19 υγιείς εθελοντές. Εκτός από μία αύξηση 13% στη Cmax της σιλδεναφίλης μετά από συγχορήγηση αμβρισεντάνης, δεν υπήρξαν άλλες μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της σιλδεναφίλης, της Ν-απομεθυλιωμένης σιλδεναφίλης και της αμβρισεντάνης. Αυτή η μικρή αύξηση στη Cmax της σιλδεναφίλης δεν θεωρήθηκε ως κλινικά σημαντική (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η επίδραση της αμβρισεντάνης (10 mg άπαξ ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση στη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως ταδαλαφίλης, καθώς και οι επιδράσεις της ταδαλαφίλης (40 mg άπαξ ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση στη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως αμβρισεντάνης μελετήθηκαν σε 23 υγιείς εθελοντές. Η αμβρισεντάνη δεν παρουσίασε κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ταδαλαφίλης. Παρομοίως, η συγχορήγηση με ταδαλαφίλη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δόσης κετοκοναζόλης (400 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 10 mg αμβρισεντάνης διερευνήθηκαν σε 16 υγιείς εθελοντές. Η έκθεση στην αμβρισεντάνη βάσει της AUC(0-inf) και της Cmax ήταν αυξημένη κατά 35% και 20%, αντίστοιχα. Αυτή η μεταβολή στην έκθεση δεν είναι πιθανό να έχει κλινική σημασία και επομένως, η αμβρισεντάνη μπορεί να συγχορηγείται με κετοκοναζόλη.
Η επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων κυκλοσπορίνης Α (100-150 mg δύο φορές την ημέρα) στη φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (5 mg άπαξ ημερησίως) και η επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων αμβρισεντάνης (5 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α σε σταθεροποιημένη κατάσταση (100-150 mg δύο φορές την ημέρα) μελετήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Η Cmax και η AUC(0-τ) της αμβρισεντάνης αυξήθηκαν (48% και 121%, αντίστοιχα) παρουσία πολλαπλών δόσεων κυκλοσπορίνης Α. Βάσει αυτών των μεταβολών, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση της αμβρισεντάνης σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥50 kg θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως. Για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 έως <50 kg, η δόση θα πρέπει να περιορίζεται σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.2). Ωστόσο, οι πολλαπλές δόσεις αμβρισεντάνης δεν παρουσίασαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη Α, συνεπώς, δεν δικαιολογείται ρύθμιση της δόσης της κυκλοσπορίνης Α.
Οι επιδράσεις της οξείας και της επαναλαμβανόμενης χορήγησης ριφαμπικίνης (600 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης σε σταθερή κατάσταση (10 mg άπαξ ημερησίως) μελετήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Μετά τις αρχικές δόσεις ριφαμπικίνης, παρατηρήθηκε μία παροδική αύξηση της AUC(0-τ) της αμβρισεντάνης (121% και 116% μετά την πρώτη και δεύτερη δόση ριφαμπικίνης, αντίστοιχα), προφανώς λόγω αναστολής του OATP μέσω της ριφαμπικίνης. Ωστόσο, δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της αμβρισεντάνης έως την ημέρα 8 μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης. Οι ασθενείς που κάνουν θεραπεία με αμβρισεντάνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δόσης αμβρισεντάνης (10 mg) στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης διγοξίνης διερευνήθηκαν σε 15 υγιείς εθελοντές. Οι πολλαπλές δόσεις αμβρισεντάνης είχαν ως αποτέλεσμα μικρές αυξήσεις στην AUC0-last της διγοξίνης και στις συγκεντρώσεις στο κατώτατο σημείο δράσης της, καθώς και μία αύξηση 29% στη Cmax της διγοξίνης. Η αύξηση της έκθεσης στη διγοξίνη που παρατηρήθηκε με πολλαπλές δόσεις αμβρισεντάνης δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική και δεν ενδείκνυται τροποποίηση της δόσης της διγοξίνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η επίδραση της χορήγησης αμβρισεντάνης (10 mg άπαξ ημερησίως) για 12 ημέρες στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης αντισυλληπτικού από του στόματος που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (35 μg) και νορεθινδρόνη (1 mg), μελετήθηκε σε υγιείς εθελόντριες. Η Cmax και η AUC(0–∞) ήταν ελαφρά μειωμένες για την αιθινυλοιστραδιόλη (8% και 4%, αντίστοιχα) και ελαφρά αυξημένες για τη νορεθινδρόνη (13% και 14%, αντίστοιχα). Οι μεταβολές αυτές στην έκθεση σε αιθινυλοιστραδιόλη ή νορεθινδρόνη ήταν μικρές και είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αποβολή
Η αμβρισερντάνη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κυρίως στη χολή, μέσω ηπατικού και/ή εξωηπατικού μεταβολισμού. Το 22% περίπου της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύεται στα ούρα μετά από χορήγηση από του στόματος, με το 3,3% να είναι αμετάβλητη αμβρισεντάνη. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα στους ανθρώπους κυμαίνεται από 13,6 έως 16,5 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ενήλικος πληθυσμός (φύλο, ηλικία)
Βάσει των αποτελεσμάτων μιας πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ΠΑΥ, η φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από το φύλο ή την ηλικία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η φαρμακοκινητική μελετήθηκε σε παιδιά ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών σε μία κλινική μελέτη (AMB112529).
Η φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης μετά τη χορήγηση από του στόματος σε άτομα ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών με ΠΑΥ ήταν γενικά σε συμφωνία με τη φαρμακοκινητική στους ενήλικες μετά από προσαρμογή ως προς το σωματικό βάρος. Οι προερχόμενες από μοντέλο παιδιατρικές εκθέσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση (AUCss) για τις χαμηλές δόσεις και τις υψηλές δόσεις σε όλες τις ομάδες σωματικού βάρους κυμαίνονταν εντός του 5ου και του 95ου εκατοστημορίου της ιστορικής έκθεσης στους ενήλικες σε χαμηλή δόση (5 mg) ή υψηλή δόση (10 mg), αντίστοιχα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η αμβρισεντάνη δεν υφίσταται σημαντικό νεφρικό μεταβολισμό ή νεφρική κάθαρση (απέκκριση). Σε μία πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής, η κάθαρση κρεατινίνης βρέθηκε ότι αποτελεί μια στατιστικά σημαντική συμμεταβλητή, που επηρεάζει την κάθαρση της από του στόματος χορηγούμενης αμβρισεντάνης. Το μέγεθος μείωσης της κάθαρσης του από του στόματος χορηγούμενου φαρμάκου, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι μέτριο (20-40%) και επομένως, είναι απίθανο να έχει κάποια κλινική σημασία. Ωστόσο, χρειάζεται προσοχή στη χρήση του σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Καθώς οι κύριες οδοί μεταβολισμού της αμβρισεντάνης είναι η γλυκουρονιδίωση και η οξείδωση με επακόλουθη απέκκριση στη χολή, η έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να είναι αναμενόμενο να αυξήσει την έκθεση (Cmax και AUC) στην αμβρισεντάνη. Σε μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής, η κάθαρση μετά την από του στόματος χορήγηση καταδείχθηκε ότι είναι μειωμένη σε συνάρτηση με την αύξηση των επιπέδων της χολερυθρίνης. Ωστόσο, ο βαθμός επίδρασης της χολερυθρίνης είναι μέτριος (σε σύγκριση με έναν τυπικό ασθενή με χολερυθρίνη 0,6 mg/dl, ένας ασθενής με αύξηση χολερυθρίνης 4,5 mg/dl θα έχει 30% περίπου χαμηλότερη κάθαρση μετά την από του στόματος χορήγηση αμβρισεντάνης). Η φαρμακοκινητική της αμβρισεντάνης σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (με ή χωρίς κίρρωση) δεν έχει μελετηθεί. Συνεπώς, η θεραπεία με αμβρισεντάνη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή κλινικά σημαντικά αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (>3xULN) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AMBICIPEN 5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Μονοϋδρική λακτόζη
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη λεπτού υμενίου
Πολυβινυλαλκοόλη (μερικώς υδρολυμένη) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης
Πολυαιθυλενογλυκόλη Λεκιθίνη (σόγια) (E322) Allura red AC (E129)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες με φύλλο αλουμινίου/αλουμινίου
Συσκευασίες με διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης των 10 x 1 ή 30 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Κυψέλες με PVC/PVdC/φύλλο αλουμινίου
Συσκευασίες με διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης των 10 x 1 ή 30 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.