INTELENCE TABLET 200MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - INTELENCE 200MG/TAB
Το INTELENCE, σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης και άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊκή θεραπεία και σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών, οι οποίοι έχουν λάβει στο παρελθόν αντιρετροϊκή θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1).
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV. Δοσολογία
Το INTELENCE πρέπει πάντα να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα.
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση της ετραβιρίνης για ενήλικες είναι 200 mg (ένα δισκίο των 200 mg ή δύο δισκία των 100 mg) τα οποία λαμβάνονται από το στόμα δύο φορές την ημέρα μετά από το γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 2 ετών έως μικρότερης των 18 ετών)
Η συνιστώμενη δόση της ετραβιρίνης για παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών έως μικρότερης των 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 10 kg) βασίζεται στο σωματικό βάρος (βλέπε παρακάτω πίνακα). Το(α) δισκίο(α) INTELENCE πρέπει να λαμβάνεται από στόματος, μετά από ένα γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2).
Πίνακας 1: Συνιστώμενη δόση της ετραβιρίνης για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως μικρότερης των 18 ετών
| Σωματικό βάρος | Δόση | Δισκία |
| ≥ 10 έως < 20 kg | 100 mg δύο φορές την ημέρα | τέσσερα δισκία των 25 mg δύο φορές την ημέρα ή ένα δισκίο των 100 mg δύο φορές την ημέρα |
| ≥ 20 έως < 25 kg | 125 mg δύο φορές την ημέρα | πέντε δισκία των 25 mg δύο φορές την ημέρα ή έναδισκίο των 100 mg και ένα δισκίο των 25 mg δύο φορές την ημέρα |
| ≥ 25 έως < 30 kg | 150 mg δύο φορές την ημέρα | έξι δισκία των 25 mg δύο φορές την ημέρα ή ένα δισκίο των 100 mg και δύο δισκία των 25 mg δύο φορές την ημέρα |
| ≥ 30 kg | 200 mg δύο φορές την ημέρα | οκτώ δισκία των 25 mg δύο φορές την ημέρα ή δύο δισκία των 100 mg δύο φορές την ημέρα ή έναδισκίο των 200 mg δύο φορές την ημέρα |
Παράλειψη δόσης
Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση INTELENCE εντός 6 ωρών από τη συνήθη ώρα στην οποία τη λαμβάνει, ο ασθενής πρέπει να τη λάβει μετά από ένα γεύμα το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια να λάβει την επόμενη δόση στην κανονική προγραμματισμένη ώρα. Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση για περισσότερες από 6 ώρες από τη συνήθη ώρα στην οποία την παίρνει, ο ασθενής πρέπει να μην πάρει τη δόση που παρέλειψε και απλά να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.
Εάν ο ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του φαρμάκου, θα πρέπει να λάβει άλλη μία δόση INTELENCE μετά από ένα γεύμα το συντομότερο δυνατό. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό
περισσότερο από 4 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση έως την επόμενη κανονικά προγραμματισμένη ώρα.
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες όσον αφορά στη χρήση του INTELENCE σε ασθενείς ηλικίας
> 65 ετών (βλέπε παράγραφο 5.2), για το λόγο αυτό χρειάζεται προσοχή στον πληθυσμό αυτό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α ή Β κατά Child-Pugh). Το INTELENCE πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Σταδίου C κατά Child-Pugh). Επομένως, το INTELENCE δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας μικρότερης των 2 ετών)
Το INTELENCE δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας μεταξύ 1 και 2 ετών περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 και υποδεικνύουν ότι τα οφέλη δεν υπερτερούν των κινδύνων σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να καταπίνουν το(α) δισκίο(α) ολόκληρο(α) μαζί με ένα υγρό όπως νερό. Οι ασθενείς οι οποίοι αδυνατούν να καταπιούν ολόκληρο(α) το(α) δισκίο(α), μπορούν να διασπείρουν το(α) δισκίο(α) σε ένα ποτήρι νερό (βλέπε παράγραφο 4.4).
Για οδηγίες σχετικά με τη διασπορά του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με elbasvir/grazoprevir (βλέπε παράγραφο 4.5).
Το INTELENCE ιδανικά πρέπει να συνδυάζεται με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες που διαθέτουν δράση έναντι του ιού του ασθενούς (βλέπε παράγραφο 5.1).
Μειωμένη ιολογική ανταπόκριση στην ετραβιρίνη παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ιικά στελέχη που φέρουν 3 ή περισσότερες από τις ακόλουθες μεταλλάξεις V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V και G190A/S (βλέπε παράγραφο 5.1).
Τα συμπεράσματα αναφορικά με τη σημασία των συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή των τύπων των μεταλλάξεων μπορεί να μεταβληθούν με επιπρόσθετα δεδομένα και συνιστάται να συμβουλεύεστε πάντα τα τρέχοντα συστήματα ερμηνείας για την ανάλυση των αποτελεσμάτων δοκιμασίας αντοχής.
Δεν υπάρχουν άλλα διαθέσιμα δεδομένα εκτός από αυτά της αλληλεπίδρασης φαρμάκων (βλέπε παράγραφο 4.5) όταν η ετραβιρίνη συνδυάζεται με ραλτεγκραβίρη ή με μαραβιρόκη.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Με την ετραβιρίνη έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε κλινικές δοκιμές, σπάνια έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson και πολύμορφο ερύθημα (< 0,1%). Η θεραπεία με το INTELENCE πρέπει να διακόπτεται αν αναπτυχθεί μια σοβαρή δερματική αντίδραση.
Τα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα και δεν μπορεί να αποκλεισθεί ένας αυξημένος κίνδυνος δερματικών αντιδράσεων σε ασθενείς με ιστορικό δερματικών αντιδράσεων που σχετίζονται με τους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI). Χρειάζεται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ιστορικού μιας σοβαρής δερματικής αντίδρασης.
Περιστατικά συνδρόμου σοβαρής υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του Φαρμακευτικού Εξανθήματος με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (toxic epidermal necrolysis, TEN), μερικές φορές θανατηφόρων, έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ετραβιρίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Το σύνδρομο DRESS χαρακτηρίζεται από εξάνθημα, πυρετό, ηωσινοφιλία και συστηματικές επιπτώσεις (συμπεριλαμβανομένων ενδεικτικά του σοβαρού εξανθήματος ή εξανθήματος που συνοδεύεται από πυρετό, γενική αδιαθεσία, κόπωση, πόνους στους μύες ή τις αρθρώσεις, φουσκάλες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, ηπατίτιδα και ηωσινοφιλία). Ο χρόνος έως την εκδήλωση είναι συνήθως περίπου 3-6 εβδομάδες και η έκβαση στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ευνοϊκή με τη διακοπή και μετά την έναρξη αγωγής με κορτικοστεροειδή.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν εκδηλώσουν σοβαρό εξάνθημα ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι ασθενείς που θα διαγνωστούν με αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να διακόπτουν αμέσως το INTELENCE.
Η καθυστερημένη διακοπή της θεραπείας με INTELENCE μετά την εμφάνιση σοβαρού εξανθήματος μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αντίδραση.
Οι ασθενείς που έχουν διακόψει τη θεραπεία λόγω αντιδράσεων υπερευαισθησίας δεν πρέπει να αρχίσουν ξανά τη θεραπεία με INTELENCE.
Εξάνθημα
Έχει αναφερθεί εξάνθημα με την ετραβιρίνη. Πιο συχνά, το εξάνθημα ήταν ήπιο έως μέτριο, παρατηρήθηκε τη δεύτερη εβδομάδα της θεραπείας και σπάνια μετά την εβδομάδα 4. Το εξάνθημα ήταν αυτοπεριοριζόμενο και γενικά υποχώρησε εντός 1 έως 2 εβδομάδων συνεχούς θεραπείας. Όταν συνταγογραφείται το INTELENCE σε γυναίκες, οι συνταγογραφούντες πρέπει να έχουν υπόψη τους ότι η επίπτωση του εξανθήματος ήταν υψηλότερη σε γυναίκες (βλέπε παράγραφο 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Για τα παιδιά που δεν μπορούν να καταπιούν το(α) δισκίο(α) ολόκληρο(α), το(α) δισκίο(α) μπορεί(ούν) να διασπαρεί(ούν) σε υγρό. Αυτό θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το παιδί είναι πιθανό να λάβει ολόκληρη τη δόση του(των) δισκίου(ων) σε υγρό (βλέπε παραγράφους 4.2 και 6.6). Η σημασία της λήψης ολόκληρης της δόσης πρέπει να επισημαίνεται στο παιδί και στον φροντιστή του προκειμένου να αποφευχθεί η πολύ χαμηλή έκθεση και η έλλειψη ιολογικής απόκρισης. Στην περίπτωση που υπάρχει αμφιβολία για το αν το παιδί θα λάβει ολόκληρη τη δόση του(των) διασπαρμένου(ων) σε υγρό δισκίου(ων), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με άλλο αντιρετροϊικό προϊόν.
Ηλικιωμένοι
Η εμπειρία σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένη: στις δοκιμές Φάσης ΙΙΙ, 6 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω και 53 ασθενείς ηλικίας 56-64 ετών έλαβαν ετραβιρίνη. Ο τύπος και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε ασθενείς ηλικίας > 55 ετών ήταν παρόμοια με εκείνους σε νεότερους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).
Κύηση
Με δεδομένη την αυξημένη έκθεση στην ετραβιρίνη κατά τη διάρκεια της κύησης, πρέπει να δίνεται προσοχή σε εκείνες τις έγκυες ασθενείς στις οποίες απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων ή έχουν συννοσηρότητες που μπορεί να αυξήσουν περαιτέρω την έκθεση στην ετραβιρίνη.
Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ετραβιρίνη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ και είναι ισχυρά συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Μπορεί να αναμένονται επιδράσεις της μη δεσμευμένης έκθεσης (δεν έχουν μελετηθεί) και για το λόγο αυτό χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ετραβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Σταδίου C κατά Child-Pugh) και για το λόγο αυτό η χρήση του δεν συνιστάται σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ταυτόχρονη λοίμωξη με HBV (ιός ηπατίτιδας Β) ή HCV (ιός ηπατίτιδας C)
Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό ηπατίτιδας Β ή C λόγω του μικρού αριθμού διαθέσιμων δεδομένων αυτή τη στιγμή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας πιθανός αυξημένος κίνδυνος αύξησης των ηπατικών ενζύμων.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Σύνδρομο ανοσοδιέγερσης
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, με σοβαρή ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού συστήματος κατά το χρόνο έναρξης της CART, μπορεί να προκύψει φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειπόμενα ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Συνήθως, οι αντιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jiroveci. Κάθε φλεγμονώδες σύμπτωμα πρέπει να εκτιμάται και να ξεκινά θεραπεία όταν είναι απαραίτητο.
Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Οστεονέκρωση
Παρόλο που η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης οινοπνεύματος, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν αισθανθούν πόνο στις αρθρώσεις, δυσκαμψία των αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Δεν συνιστάται ο συνδυασμός της ετραβιρίνης με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη, εξαιτίας μιας αξιοσημείωτης φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης (76% μείωση της AUC της ετραβιρίνης) που μπορεί να εξασθενήσει σημαντικά την ιολογική ανταπόκριση στην ετραβιρίνη.
Ο συνδυασμός ετραβιρίνης με daclatasvir, αταζαναβίρη/κομπισιστάτη ή δαρουναβίρη/κομπισιστάτη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα, βλέπε παράγραφο 4.5.
Δυσανεξία στη λακτόζη και ανεπάρκεια λακτάσης
INTELENCE 25 mg δισκία
Κάθε δισκίο περιέχει 40 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
INTELENCE 100 mg δισκία
Κάθε δισκίο περιέχει 160 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση στην ετραβιρίνη
Η ετραβιρίνη μεταβολίζεται μέσω των CYP3A4, CYP2C9 και CYP2C19 και ακολουθεί η γλυκουρονιδίωση των μεταβολιτών από τη διφωσφορική ουριδινο-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράση (UDPGT). Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τα CYP3A4, CYP2C9 ή CYP2C19 μπορεί να αυξήσουν την κάθαρση της ετραβιρίνης, με αποτέλεσμα τη μείωση των συγκεντρώσεων της.
Η συγχορήγηση της ετραβιρίνης και φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν τα CYP3A4, CYP2C9 ή CYP2C19 μπορεί να μειώσει την κάθαρση της ετραβιρίνης και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ετραβιρίνης στο πλάσμα.
Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επηρεάζονται από τη χρήση της ετραβιρίνης
Η ετραβιρίνη είναι ασθενής επαγωγέας του CYP3A4. Η συγχορήγηση της ετραβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών αυτών προϊόντων, γεγονός που θα μπορούσε να μειώσει την ένταση ή τη διάρκεια της θεραπευτικής τους δράσης.
Η ετραβιρίνη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2C9 και του CYP2C19. Η ετραβιρίνη είναι επίσης ασθενής αναστολέας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως μέσω των CYP2C9 ή CYP2C19, ή μεταφέρονται από την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών αυτών προϊόντων, γεγονός που θα μπορούσε να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους δράση ή να μεταβάλλει το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών τους.
Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα παρατίθενται στον πίνακα 2. Ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ετραβιρίνης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον πίνακα 2 (η αύξηση αναφέρεται ως “↑”, η μείωση ως “↓”, η απουσία μεταβολής ως “↔”, το “δεν διεξήχθη” ως “ND”, το διάστημα εμπιστοσύνης ως “CI”).
Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και δοσολογικές συστάσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα| Φαρμακευτικά προϊόνταανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμάκουΜέσος λόγος ελαχίστων τετραγώνων (CI: 90%. 1,00 = καμία επίδραση) | Συστάσεις που αφορούν στη συγχορήγηση |
| ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ | ||
| Αντιρετροϊκά | ||
| ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (NRTI) | ||
| Διδανοσίνη | διδανοσίνη | Δεν φαίνεται σημαντική |
| 400 mg μία φορά την | AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) | επίδραση στις |
| ημέρα | Cmin ND | φαρμακοκινητικές |
| Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) | παραμέτρους της | |
| ετραβιρίνη | διδανοσίνης και ετραβιρίνης. | |
| AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) | Το INTELENCE και η | |
| Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) | διδανοσίνη μπορούν να | |
| Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32) | χρησιμοποιηθούν χωρίς | |
| προσαρμογές της δόσης. | ||
| Δισοπροξιλική | τενοφοβίρη | Δεν φαίνεται σημαντική |
| τενοφοβίρη | AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) | επίδραση στις |
| 245 mg μία φορά την | Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) | φαρμακοκινητικές |
| ημέραβ | Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) | παραμέτρους της |
| ετραβιρίνη | τενοφοβίρης και ετραβιρίνης. | |
| AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) | Το INTELENCE και η | |
| Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) | τενοφοβίρη μπορούν να | |
| Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88) | χρησιμοποιηθούν χωρίς | |
| προσαρμογές της δόσης | ||
| Άλλοι NRTI | Δεν μελετήθηκαν, αλλά δεν αναμένεται αλληλεπίδραση βάσει της κύριας οδού νεφρικής απέκκρισης των άλλων NRTI (π.χ. αβακαβίρη, εμτρισιταμπίνη, λαμιβουδίνη,σταβουδίνη και ζιδοβουδίνη). | Το INTELENCE μπορεί να χρησιμοποιηθεί με αυτούς τους NRTI χωρίς προσαρμογή της δόσης. |
| ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (NNRTI) | ||
| Εφαβιρένζη | Ο συνδυασμός δύο NNRTI δεν έχει αποδειχθεί | Δεν συνιστάται η |
| Νεβιραπίνη | ότι είναι ευεργετικός. Η ταυτόχρονη χρήση της | συγχορήγηση του |
| Ριλπιβιρίνη | ετραβιρίνης με εφαβιρένζη ή νεβιραπίνη μπορεί | INTELENCE με άλλους |
| να προκαλέσει μια σημαντική μείωση στη | NNRTI. | |
| συγκέντρωση της ετραβιρίνης στο πλάσμα και | ||
| απώλεια της θεραπευτικής δράσης της | ||
| ετραβιρίνης. | ||
| Η ταυτόχρονη χρήση της ετραβιρίνης με | ||
| ριλπιβιρίνη μπορεί να προκαλέσει μείωση στη | ||
| συγκέντρωση της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα και | ||
| απώλεια της θεραπευτικής δράσης της | ||
| ριλπιβιρίνης. | ||
| Αναστολείς πρωτεάσης (PIs) του HIV – Χωρίς ενίσχυση (δηλ. χωρίς συγχορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης) | ||
| Ινδιναβίρη | Η ταυτόχρονη χρήση της ετραβιρίνης με ινδιναβίρη μπορεί να προκαλέσει μια σημαντική μείωση της συγκέντρωσης της ινδιναβίρης στο πλάσμα και απώλεια τηςθεραπευτικής δράσης της ινδιναβίρης. | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του INTELENCE με ινδιναβίρη. |
| Αναστολείς πρωτεάσης (PIs) του HIV - Με ενίσχυση με χαμηλή δόση ριτοναβίρης | ||
| Αταζαναβίρη/ | αταζαναβίρη | Το INTELENCE και η |
| ριτοναβίρη | AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) | αταζαναβίρη/ριτοναβίρη |
| 300/100 mg μία φορά | Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) | μπορούν να |
| την ημέρα | Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) | χρησιμοποιηθούν χωρίς |
| ετραβιρίνη | προσαρμογή της δόσης. | |
| AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44) | ||
| Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42) | ||
| Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44) | ||
| Δαρουναβίρη/ ριτοναβίρη600/100 mg δύο φορές την ημέρα | δαρουναβίρηAUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)ετραβιρίνηAUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82) | Το INTELENCE και η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης (βλέπε επίσης παράγραφο 5.1). |
| Φοσαμπρεναβίρη/ ριτοναβίρη700/100 mg δύο φορές την ημέρα | αμπρεναβίρηAUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)ετραβιρίνη AUC ↔α Cmin ↔α Cmax ↔α | Μπορεί να απαιτείται μείωση της δοσολογίας της αμπρεναβίρης/ριτοναβίρης και φοσαμπρεναβίρης/ριτοναβίρ ης όταν συγχορηγούνται με INTELENCE. Για τη μείωση της δόσης, μπορεί να ληφθεί υπόψη η χρήση του πόσιμουδιαλύματος. |
| Λοπιναβίρη/ | λοπιναβίρη | Το INTELENCE και η |
| ριτοναβίρη | AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) | λοπιναβίρη/ριτοναβίρη |
| (δισκίο) | Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) | μπορούν να |
| 400/100 mg δύο φορές | Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) | χρησιμοποιηθούν χωρίς |
| την ημέρα | ετραβιρίνη | προσαρμογές της δόσης. |
| AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71) | ||
| Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62) | ||
| Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78) | ||
| Σακουιναβίρη/ | σακουιναβίρη | Το INTELENCE και η |
| ριτοναβίρη | AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) | σακουιναβίρη/ριτοναβίρη |
| 1.000/100 mg δύο | Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) | μπορούν να |
| φορές την ημέρα | Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) | χρησιμοποιηθούν χωρίς |
| ετραβιρίνη | προσαρμογές της δόσης. | |
| AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) | ||
| Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87) | ||
| Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75) | ||
| Τιπραναβίρη/ | τιπραναβίρη | Δεν συνιστάται η |
| ριτοναβίρη | AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36) | συγχορήγηση |
| 500/200 mg δύο φορές | Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59) | τιπραναβίρης/ριτοναβίρης με |
| την ημέρα | Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27) | INTELENCE (βλέπε |
| ετραβιρίνη | παράγραφο 4.4). | |
| AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33) | ||
| Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25) | ||
| Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40) | ||
| Αναστολείς πρωτεάσης (PIs) του HIV - Με ενίσχυση με κομπισιστάτη | ||
| Αταζαναβίρη/κομπισισ | Δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση της | Δεν συνιστάται η |
| τάτη | ετραβιρίνης με αταζαναβίρη/κομπισιστάτη ή | συγχορήγηση του |
| Δαρουναβίρη/κομπισισ | δαρουναβίρη/κομπισιστάτη ενδέχεται να | INTELENCE με |
| τάτη | μειώσει τις συγκεντρώσεις του PI και/ή της | αταζαναβίρη/κομπισιστάτη ή |
| κομπισιστάτης στο πλάσμα και μπορεί να | δαρουναβίρη/κομπισιστάτη. | |
| οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης | ||
| και ανάπτυξη αντοχής. | ||
| Ανταγωνιστές CCR5 | ||
| Μαραβιρόκη300 mg δύο φορές την ημέραΜαραβιρόκη/δαρουνα βίρη/ριτοναβίρη 150/600/100 mg δύο φορές την ημέρα | μαραβιρόκηAUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)ετραβιρίνηAUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)μαραβιρόκη*AUC ↑ 3,10* (2,57-3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)* σε σύγκριση με τη μαραβιρόκη 150 mg δύοφορές την ημέρα | Η συνιστώμενη δόση για τη μαραβιρόκη όταν συνδυάζεται με το INTELENCE και έναν PI είναι 150 mg δύο φορές την ημέρα, εκτός από την φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη, η οποία δεν συνιστάται με μαραβιρόκη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του INTELENCE.Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4. |
| Αναστολείς σύντηξης | ||
| Ενφουβιρτίδη90 mg δύο φορές την ημέρα | ετραβιρίνη* AUC ↔αC0h ↔αΟι συγκεντρώσεις της ενφουβιρτίδης δεν έχουνμελετηθεί και δεν αναμένεται επίδραση.* βάσει των αναλύσεων φαρμακοκινητικής πληθυσμού | Δεν αναμένεται αλληλεπίδραση για το INTELENCE ή για την ενφουβιρτίδη όταν συγχορηγούνται. |
| Αναστολείς μεταφοράς αλύσου Ιντεγκράσης | ||
| Ντολουτεγκραβίρη 50 mg μία φορά την ημέραΝτολουτεγκραβίρη + δαρουναβίρη/ριτοναβί ρη50 mg μία φορά την ημέρα + 600/100 mg δύο φορές την ημέραΝτολουτεγκραβίρη + Λοπιναβίρη/ριτοναβίρ η50 mg μία φορά την ημέρα + 400/100 mg δύο φορές την ημέρα | ντολουτεγκραβίρη AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)ετραβιρίνη AUC ↔α Cmin ↔α Cmax ↔αντολουτεγκραβίρη AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)ετραβιρίνη AUC ↔α Cmin ↔α Cmax ↔αντολουτεγκραβίρη AUC↔ 1,11(1,02-1,20)Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)ετραβιρίνη AUC ↔αCmin ↔αCmax ↔α | Η ετραβιρίνη μείωσε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η επίδραση της ετραβιρίνης στις συγκεντρώσεις της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα μετριάστηκε από τη συγχορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης ή λοπιναβίρης/ριτοναβίρης και αναμένεται να μετριάζεται από αταζαναβίρη/ριτοναβίρη.Το INTELENCE πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο με ντολουτεγκραβίρη όταν συγχορηγείται με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη, δαρουναβίρη/ριτοναβίρη ή λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Ο συνδυασμός αυτός μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογή της δόσης. |
| Ραλτεγκραβίρη400 mg δύο φορές την ημέρα | ραλτεγκραβίρηAUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)ετραβιρίνηAUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12) | Το INTELENCE και η ραλτεγκραβίρη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ | ||
| Διγοξίνη0,5 mg εφάπαξ δόση | διγοξίνηAUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)Cmin NDCmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) | Το INTELENCE και η διγοξίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές της δοσολογίας. Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα της διγοξίνης όταν ηδιγοξίνη συνδυάζεται με το INTELENCE. |
| Αμιοδαρόνη Βεπριδίλη Δισοπυραμίδη Φλεκαϊνίδη Λιδοκαΐνη (συστηματική) Μεξιλετίνη ΠροπαφενόνηΚινιδίνη | Δεν έχουν μελετηθεί. Το INTELENCE αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των αντιαρρυθμικών. | Συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης, αν είναι εφικτό, των αντιαρρυθμικών όταν συγχορηγούνται με το INTELENCE. |
| ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ | ||
| Αζιθρομυκίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Βάσει της χολικής οδού απέκκρισης της αζιθρομυκίνης, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μεταξύαζιθρομυκίνης και INTELENCE. | Το INTELENCE και η αζιθρομυκίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίςπροσαρμογές της δόσης. |
| Κλαριθρομυκίνη500 mg δύο φορές την ημέρα | κλαριθρομυκίνηAUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)14-OH- κλαριθρομυκίνη AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)ετραβιρίνηAUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56) | Η έκθεση της κλαριθρομυκίνης μειώθηκε από την ετραβιρίνη. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη14-OH-κλαριθρομυκίνη αυξήθηκαν. Επειδή η14-OH-κλαριθρομυκίνη έχει μειωμένη δραστικότητα ενάντια στο Mycobacterium avium complex (MAC), η συνολική δραστικότητα ενάντια σε αυτό το παθογόνο μπορεί να μεταβληθεί. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικά της κλαριθρομυκίνης για τηθεραπεία του MAC. |
| ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ | ||
| Βαρφαρίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Η ετραβιρίνη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης στο πλάσμα. | Συνιστάται η παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (international normalised ratio/INR), ότανη βαρφαρίνη συνδυάζεται με το INTELENCE. |
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Καρβαμαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη | Δεν έχουν μελετηθεί. Η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ετραβιρίνης στο πλάσμα. | Δεν συνιστάται ο συνδυασμός. |
| ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ | ||
| Φλουκοναζόλη200 mg μία φορά το πρωί | φλουκοναζόληAUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)ετραβιρίνηAUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91) | Το INTELENCE και η φλουκοναζόλη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Ιτρακοναζόλη Κετοκοναζόλη Ποσακοναζόλη | Δεν έχουν μελετηθεί. Η ποσακοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ετραβιρίνης στο πλάσμα. Η ιτρακοναζόλη και η κετοκοναζόλη είναι ισχυροί αναστολείς αλλά και υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη συστηματική χρήση της ιτρακοναζόλης ή της κετοκοναζόλης με την ετραβιρίνη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ετραβιρίνης στο πλάσμα. Ταυτόχρονα, οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης ή της κετοκοναζόλης στο πλάσμα μπορεί να μειωθούν από τηνετραβιρίνη. | Το INTELENCE και αυτά τα αντιμυκητιασικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Βορικοναζόλη200 mg δύο φορές την ημέρα | βορικοναζόληAUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)ετραβιρίνηAUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38) | Το INTELENCE και η βορικοναζόλη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΕΛΟΝΟΣΙΑΣ | ||
| Αρτεμεθέρη/ Λουμεφαντρίνη 80/480 mg, 6 δόσεις τις ώρες 0, 8, 24, 36,48, και 60 | αρτεμεθέρηAUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)διϋδροαρτεμισινίνη AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)λουμεφαντρίνηAUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)ετραβιρίνηAUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17) | Συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανθελονοσιακής ανταπόκρισης όταν συγχορηγείται το INTELENCE καιαρτεμεθέρη/λουμεφαντρίνη καθώς μια σημαντική μείωση στην έκθεση στην αρτεμεθέρη και στον ενεργό μεταβολίτη της, τη διϋδροαρτεμισίνη, μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη ανθελονοσιακή αποτελεσματικότητα. Δεν απαιτείται προσαρμογή τηςδόσης του INTELENCE. |
| ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ | ||
| Ριφαμπικίνη Ριφαπεντίνη | Δεν έχουν μελετηθεί. Η ριφαμπικίνη και η ριφαπεντίνη αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ετραβιρίνης στο πλάσμα. Το INTELENCE πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο PI. Ηριφαμπικίνη αντενδείκνυται σε συνδυασμό με ενισχυμένους PΙs. | Δεν συνιστάται ο συνδυασμός. |
| Ριφαμπουτίνη300 mg μία φορά την ημέρα | Με ένα σχετιζόμενο ενισχυμένο PI: Δεν έχει πραγματοποιηθεί μελέτη αλληλεπίδρασης. Βάσει των ιστορικώνδεδομένων, μπορεί να αναμένεται μια μείωση στην έκθεση ετραβιρίνης, ενώ αντιθέτως μπορεί να αναμένεται μια αύξηση στην έκθεση ριφαμπουτίνης και κυρίως στην25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη.Με μη σχετιζόμενο ενισχυμένο PI (εκτός της συνιστώμενης ένδειξης για την ετραβιρίνη): ριφαμπουτίνηAUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)ετραβιρίνηAUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) | Ο συνδυασμός INTELENCE με έναν ενισχυμένο PI και ριφαμπουτίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή εξαιτίας του κινδύνου μείωσης της έκθεσης ετραβιρίνης και του κινδύνου αύξησης των εκθέσεων ριφαμπουτίνης και25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτ ίνης.Συνιστάται στενή παρακολούθηση για ιολογική ανταπόκριση και για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη ριφαμπουτίνη.Παρακαλούμε ανατρέξτε στις πληροφορίες του προϊόντος του σχετιζόμενου ενισχυμένου PI, για την προσαρμογή της δόσης της ριφαμπουτίνης που θαχρησιμοποιηθεί. |
| ΒΕΝΖΟΔΙΑΠΙΝΕΣ | ||
| Διαζεπάμη | Δεν έχει μελετηθεί. Η ετραβιρίνη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της διαζεπάμης στο πλάσμα. | Πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικά της διαζεπάμης. |
| ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ | ||
| Δεξαμεθαζόνη (συστηματική) | Δεν έχει μελετηθεί. Η δεξαμεθαζόνη αναμένεται να μειώσει τα επίπεδα της ετραβιρίνης στο πλάσμα. | Η συστηματική δεξαμεθαζόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή ή πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικά, ιδιαίτερα γιαχρόνια χρήση. |
| ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ | ||
| Αιθυνυλοιστραδιόλη 0,035 mg μία φορά την ημέραΝορεθινδρόνη1 mg μία φορά την ημέρα | αιθυλυλοιστραδιόλη AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)νορεθινδρόνηAUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)ετραβιρίνη AUC ↔αCmin ↔α Cmax ↔α | Ο συνδυασμός αντισυλληπτικών με βάση τα οιστρογόνα και/ή τα προγεσταγόνα με το INTELENCE μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογή της δόσης. |
| ΑΜΕΣΑ ΔΡΩΝΤΑ ΑΝΤΙΪΚΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C (HCV) | ||
| Ριμπαβιρίνη | Δεν έχει μελετηθεί, αλλά δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με βάση την οδό νεφρικής απέκκρισης της ριμπαβιρίνης. | Ο συνδυασμός INTELENCE και ριμπαβιρίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Daclatasvir | Δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση τηςετραβιρίνης με daclatasvir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του daclatasvir. | Η συγχορήγηση τουINTELENCE με daclatasvir δεν συνιστάται. |
| Elbasvir/grazoprevir | Δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση της ετραβιρίνης με elbasvir/grazoprevir μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των elbasvir και grazoprevir οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση των elbasvir/grazoprevir. | Η συγχορήγηση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). |
| ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ | ||
| Υπερικό/ βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) | Δεν έχει μελετηθεί. Το υπερικό/ βαλσαμόχορτο αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ετραβιρίνης στο πλάσμα. | Δεν συνιστάται ο συνδυασμός. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ HMG Co-A | ||
| Ατορβαστατίνη40 mg μία φορά την ημέρα | ατορβαστατίνηAUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)Cmin NDCmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)2-OH-ατορβαστατίνη AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)Cmin NDCmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)ετραβιρίνηAUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02) | Ο συνδυασμός του INTELENCE με την ατορβαστατίνη μπορεί να χορηγηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης. Ωστόσο, η δόση της ατορβαστατίνης μπορεί να χρειαστεί να τροποποιηθεί με βάση την κλινική ανταπόκριση. |
| Φλουβαστατίνη Λοβαστατίνη Πραβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Σιμβαστατίνη | Δεν έχουν μελετηθεί. Δεν αναμένεται αλληλεπίδραση μεταξύ της πραβαστατίνης και της ετραβιρίνης.Η λοβαστατίνη, η ροσουβαστατίνη και η σιμβαστατίνη είναι υποστρώματα του CYP3A4 και η συγχορήγηση με ετραβιρίνη μπορεί να οδηγήσει σε μικρότερες συγκεντρώσεις του αναστολέα της αναγωγάσης HMG Co-A στο πλάσμα. Η φλουβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη μεταβολίζονται από το CYP2C9 και η συγχορήγηση με ετραβιρίνη μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερεςσυγκεντρώσεις του αναστολέα της αναγωγάσης HMG Co-A στο πλάσμα. | Μπορεί να είναι απαραίτητες προσαρμογές στη δοσολογία για αυτούς τους αναστολείς της HMG Co-A. |
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ H2-ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ | ||
| Ρανιτιδίνη150 mg δύο φορές την ημέρα | ετραβιρίνηAUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)Cmin NDCmax ↓ 0,94 (0,75-1,17) | Το INTELENCE μπορεί να συγχορηγηθεί με ανταγωνιστές τωνΗ2-υποδοχέων χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ | ||
| Κυκλοσπορίνη Σιρόλιμους Τακρόλιμους | Δεν έχουν μελετηθεί. Η ετραβιρίνη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης, του σιρόλιμους και του τακρόλιμους στο πλάσμα. | Η συγχορήγηση με συστηματικά ανοσοκατασταλτικά πρέπει να γίνεται με προσοχή, γιατί οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης, του σιρόλιμους και του τακρόλιμους στο πλάσμα μπορεί να επηρεαστούν όταν συγχορηγούνται με τοINTELENCE. |
| ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Μεθαδόνη Εξατομικευμένη δόση που κυμαίνεται από 60 mg έως 130 mg μία φορά την ημέρα | R(-) μεθαδόνηAUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)S(+) μεθαδόνηAUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)ετραβιρίνη AUC ↔αCmin ↔αCmax ↔α | Δεν απαιτήθηκαν μεταβολές στη δοσολογία της μεθαδόνης με βάση την κλινική κατάσταση κατά τη διάρκεια της περιόδου συγχορήγησης με INTELENCE ή μετά από αυτήν. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5) | ||
| Σιλδεναφίλη 50 mg εφάπαξ δόση Τανταλαφίλη Βαρδεναφίλη | σιλδεναφίληAUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)Cmin NDCmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)N-δεσμεθυλ-σιλδεναφίλη AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)Cmin NDCmax ↓ 0,75 (0,59-0,96) | Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου5 με το INTELENCE μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης του αναστολέαPDE-5 για τη διατήρηση του κλινικού αποτελέσματος. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ | ||
| Κλοπιδογρέλη | Δεδομένα in vitro καταδεικνύουν ότι η ετραβιρίνη έχει ανασταλτικές ιδιότητες στο CYP2C19. Συνεπώς είναι πιθανό η ετραβιρίνη να αναστέλλει το μεταβολισμό της κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της με αυτή την αναστολή του CYP2C19 in vivo. Η κλινική συσχέτιση αυτής της αλληλεπίδρασηςδεν έχει καταδειχθεί. | Για προληπτικούς λόγους συνιστάται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ετραβιρίνης και κλοπιδογρέλης. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ | ||
| Ομεπραζόλη40 mg μία φορά την ημέρα | ετραβιρίνηAUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)Cmin NDCmax ↑ 1,17 (0,96-1,43) | Το INTELENCE μπορεί να συγχορηγηθεί με αναστολείς αντλίας πρωτονίων χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΤΗΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ (SSRI) | ||
| Παροξετίνη20 mg μία φορά την ημέρα | παροξετίνηAUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)ετραβιρίνηAUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15) | Το INTELENCE μπορεί να συγχορηγηθεί με παροξετίνη χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
α Σύγκριση βασισμένη σε ιστορικό έλεγχο
β Η μελέτη διενεργήθηκε με φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά την ημέρα
Σημείωση: Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, διαφορετικές μορφές και/ή δόσεις της ετραβιρίνης χρησιμοποιήθηκαν οι οποίες οδήγησαν σε παρόμοιες εκθέσεις και για το λόγο αυτό οι αλληλεπιδράσεις που είναι σχετικές για μια μορφή είναι σχετικές και για μια άλλη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Ως γενικός κανόνας, όταν λαμβάνεται η απόφαση για τη χρήση αντιρετροϊκών παραγόντων για τη θεραπεία της λοίμωξης με HIV σε έγκυες γυναίκες, και κατά συνέπεια για τη μείωση του κινδύνου
κάθετης μετάδοσης του HIV στα νεογνά, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα δεδομένα από πειραματόζωα καθώς και η κλινική εμπειρία από έγκυες γυναίκες, ώστε να χαρακτηριστεί η ασφάλεια για το έμβρυο.
Σε επίμυες κατά την κύηση παρατηρήθηκε ότι το φάρμακο διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό αλλά δεν είναι γνωστό αν η ετραβιρίνη επίσης διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό σε έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση τα δεδομένα σε πειραματόζωα, ο κίνδυνος δυσμορφιών είναι απίθανος σε ανθρώπους. Τα κλινικά δεδομένα δεν δημιουργούν ανησυχία για την ασφάλεια αλλά είναι πολύ περιορισμένα.
Θηλασμός
Η ετραβιρίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Λόγω της πιθανότητας πρόκλησης ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, οι γυναίκες θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να μην θηλάζουν εάν λαμβάνουν INTELENCE.
Συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη δράση της ετραβιρίνης στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Σε επίμυες, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με ετραβιρίνη (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το INTELENCE έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση του INTELENCE στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπνηλία και ίλιγγος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ετραβιρίνη και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενούς για οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων (βλέπε παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές (επίπτωση ≥ 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες κάθε έντασης που αναφέρθηκαν για την ετραβιρίνη ήταν εξάνθημα, διάρροια, ναυτία και κεφαλαλγία. Στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ, τα ποσοστά διακοπής εξαιτίας οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν 7,2% στους ασθενείς που ελάμβαναν ετραβιρίνη. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδηγούσε σε διακοπή της θεραπείας ήταν το εξάνθημα.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ετραβιρίνη, παρατίθενται συνοπτικά στον Πίνακα 3. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές
(≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με την ετραβιρίνη σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Κατηγορία Συχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές τουαιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | συχνές | θρομβοπενία, αναιμία, μειωμένα ουδετερόφιλα |
| όχι συχνές | μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | συχνές | υπερευαισθησία στο φάρμακο |
| όχι συχνές | σύνδρομο ανοσοδιέγερσης | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | συχνές | σακχαρώδης διαβήτης, υπεργλυκαιμία, υπερχοληστερολαιμία, αυξημένη λιποπρωτεΐνηχαμηλής πυκνότητας (LDL), υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερλιπιδαιμία, δυσλιπιδαιμία, ανορεξία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | συχνές | άγχος, αϋπνία, διαταραχές του ύπνου |
| όχι συχνές | συγχυτική κατάσταση, αποπροσανατολισμός, εφιάλτες, νευρικότητα, ανώμαλα όνειρα | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | πολύ συχνές | κεφαλαλγία |
| συχνές | περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, υπαισθησία, αμνησία, υπνηλία | |
| όχι συχνές | σπασμοί, συγκοπή, τρόμος, υπερυπνία, διαταραχήστην προσοχή | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | συχνές | θαμπή όραση |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | όχι συχνές | ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές | συχνές | έμφραγμα μυοκαρδίου |
| όχι συχνές | κολπική μαρμαρυγή, στηθάγχη | |
| Αγγειακές διαταραχές | συχνές | υπέρταση |
| σπάνιες | αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιοα | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | συχνές | δύσπνοια μετά κόπωση |
| όχι συχνές | βρογχόσπασμος | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | πολύ συχνές | διάρροια, ναυτία |
| συχνές | γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάταση της κοιλίας, μετεωρισμός, γαστρίτιδα, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, στοματίτιδα, αυξημένηλιπάση, αυξημένη αμυλάση αίματος | |
| όχι συχνές | παγκρεατίτιδα, αιματέμεση, ακούσια προσπάθεια για έμετο | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | συχνές | αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), |
| όχι συχνές | ηπατίτιδα, ηπατική στεάτωση, κυτταρολυτική ηπατίτιδα, ηπατομεγαλία | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | πολύ συχνές | εξάνθημα |
| συχνές | νυκτερινές εφιδρώσεις, ξηροδερμία, κνήφη | |
| όχι συχνές | αγγειονευρωτικό οίδημαα, οίδημα προσώπου, υπερίδρωση | |
| σπάνιες | σύνδρομο Stevens-Johnsonα, πολύμορφο ερύθημαα | |
| πολύ σπάνιες | τοξική επιδερμική νεκρόλυσηα, DRESSβ | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρωνοδών | συχνές | νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη κρεατινίνη αίματος |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και τουμαστού | όχι συχνές | γυναικομαστία |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | συχνές | κόπωση |
| όχι συχνές | νωθρότητα |
α Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε άλλες κλινικές μελέτες από τις DUET-1 και DUET-2.
β Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες εντοπίστηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της ετραβιρίνης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Εξάνθημα
Το εξάνθημα ήταν συχνότερα ήπιο έως μέτριο, γενικά κηλιδώδες έως κηλιδοβλατιδώδες ή ερυθηματώδες, παρατηρήθηκε κυρίως κατά τη δεύτερη εβδομάδα της θεραπείας και ήταν σπάνιο μετά την εβδομάδα 4. Το εξάνθημα ήταν κυρίως αυτοπεριοριζόμενο και γενικά υποχώρησε μέσα σε
1-2 εβδομάδες με τη συνέχιση της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Η συχνότητα εμφάνισης του εξανθήματος ήταν υψηλότερη στις γυναίκες συγκριτικά με τους άντρες στο σκέλος της ετραβιρίνης στις μελέτες DUET (εξάνθημα ≥ βαθμού 2 αναφέρθηκε σε 9/60 [15,0%] γυναίκες έναντι 51/539 [9,5%] ανδρών, διακοπή της θεραπείας λόγω εξανθήματος αναφέρθηκε σε 3/60 [5,0%] γυναίκες έναντι 10/539 [1,9%] ανδρών) (βλέπε παράγραφο 4.4). Δεν υπήρξε διαφορά ως προς το φύλο στη βαρύτητα ή τη διακοπή της θεραπείας λόγω του εξανθήματος. Τα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα και δεν μπορεί να αποκλεισθεί ένας αυξημένος κίνδυνος δερματικών αντιδράσεων σε ασθενείς με ιστορικό δερματικών αντιδράσεων σχετιζόμενων με NNRTI (βλέπε παράγραφο 4.4).
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σύνδρομο ανοσοδιέγερσης
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οστεονέκρωση
Έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτών των περιστατικών δεν είναι γνωστή (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έτους έως μικρότερης των 18 ετών)
Η αξιολόγηση της ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους βασίζεται σε δύο δοκιμές μονού σκέλους. Η PIANO (TMC125-C213) είναι μία δοκιμή Φάσης II στην οποία 101 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 και εμπειρία σε αντιρετροϊική θεραπεία, ηλικίας 6 ετών έως κάτω των 18 ετών, έλαβαν INTELENCE σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες. Η TMC125-C234/IMPAACT P1090 είναι μία δοκιμή Φάσης Ι/II στην οποία 26 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊική θεραπεία, ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 6 ετών, έλαβαν INTELENCE σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 5.1).
Στις PIANO και TMC125-C234/IMPAACT P1090, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Στην PIANO, το εξάνθημα αναφέρθηκε πιο συχνά σε κορίτσια από ότι σε αγόρια (εξάνθημα
≥ βαθμού 2 αναφέρθηκε σε 13/64 [20,3%] κορίτσια έναντι 2/37 [5,4%] αγοριών, η διακοπή της θεραπείας λόγω του εξανθήματος αναφέρθηκε σε 4/64 [6,3%] κορίτσια έναντι 0/37 [0%] αγοριών)
(βλέπε παράγραφο 4.4). Τις περισσότερες φορές, το εξάνθημα ήταν ήπιο έως μέτριο, κηλιδοβλατιδώδους τύπου, και παρατηρήθηκε τη δεύτερη εβδομάδα της θεραπείας. Το εξάνθημα ήταν κυρίως αυτοπεριοριζόμενο και γενικά υποχώρησε εντός 1 εβδομάδας συνεχούς θεραπείας.
Σε μια μετεγκριτική αναδρομική μελέτη κοόρτης με στόχο την τεκμηρίωση του μακροπρόθεσμου προφίλ ασφάλειας της ετραβιρίνης σε παιδιά και εφήβους με λοίμωξη από HIV-1 που έλαβαν ετραβιρίνη με άλλα αντιρετροϊκά κατά του HIV-1 (N = 182), το σύνδρομο Stevens-Johnson αναφέρθηκε με υψηλότερη επίπτωση (1% ) από ό, τι έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με ενήλικες (< 0,1%).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C
Στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών DUET-1 και DUET-2, η συχνότητα εμφάνισης των ηπατικών περιστατικών έτεινε να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη που ακολούθησαν θεραπεία με ετραβιρίνη σε σχέση με τους ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Το INTELENCE πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4 και 5.2).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη συμπτωματική υπερδοσολογία με ετραβιρίνη, αλλά είναι πιθανό ότι οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της ετραβιρίνης, δηλ. εξάνθημα, διάρροια, ναυτία, και κεφαλαλγία θα είναι τα πιο συχνά συμπτώματα που θα σημειωθούν. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με ετραβιρίνη. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με το INTELENCE συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Δεδομένου ότι η ετραβιρίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες, δεν είναι πιθανόν η αιμοδιύλιση να οδηγήσει σε σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - INTELENCE 200MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊικά για συστηματική χρήση, μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AG04.
Μηχανισμός δράσης
Η ετραβιρίνη είναι ένας NNRTI του ανθρώπινου ιού ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1). Η ετραβιρίνη συνδέεται απευθείας με την ανάστροφη μεταγραφάση (reverse transcriptase, RT) και αποκλείει τις δράσεις της εξαρτώμενης από το RNA και εξαρτώμενης από το DNA, DNA πολυμεράσης προκαλώντας διαταραχή της θέσης κατάλυσης του ενζύμου.
Αντιιϊκή δράση in vitro
Η ετραβιρίνη διαθέτει δράση έναντι του μη μεταλλαγμένου HIV-1 σε σειρές T-κυττάρων και σε πρωτογενή κύτταρα με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από το 0,9 έως το 5,5 nM. Η ετραβιρίνη
διαθέτει δράση έναντι των πρωτογενών απομονωμένων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (υπότυποι A, B, C, D, E, F και G) και της ομάδας Ο του HIV-1 με τιμές EC50 που κυμαίνονται από το 0,3 έως το 1,7 nM και από το 11,5 έως το 21,7 nM, αντιστοίχως. Αν και η ετραβιρίνη επιδεικνύει in vitro δράση έναντι του μη μεταλλαγμένου HIV-2 με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από το 5,7 έως το
7,2 µM, δεν συνιστάται θεραπεία της λοίμωξης HIV-2 με την ετραβιρίνη, απουσία κλινικών δεδομένων. Η ετραβιρίνη διατηρεί τη δράση έναντι των ιικών στελεχών του HIV-1 που είναι ανθεκτικά στους νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης και/ή αναστολείς πρωτεάσης. Επιπλέον, η ετραβιρίνη επιδεικνύει πολλαπλάσια μεταβολή (FC) στο EC50 ≤ 3 έναντι 60% των 6.171 απομονωμένων κλινικά στελεχών που είναι ανθεκτικά στους NNRTI.
Αντοχή
Η αποτελεσματικότητα της ετραβιρίνης σε σχέση με την αντοχή στα NNRTI στην αρχή της αγωγής έχει αναλυθεί κυρίως με τη χορήγηση της ετραβιρίνης χορηγούμενης σε συνδυασμό με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (DUET-1 και DUET-2). Οι ενισχυμένοι αναστολείς πρωτεάσης, όπως δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, δείχνουν ένα υψηλότερο φράγμα στην αντοχή σε σύγκριση με άλλες κατηγορίες αντιρετροϊκών. Τα σημεία για μειωμένη αποτελεσματικότητα με ετραβιρίνη
(> 2 μεταλλάξεις που συνδέονται με ετραβιρίνη στην αρχική χορήγηση, βλέπε παράγραφο κλινικών αποτελεσμάτων) ισχύουν όταν η ετραβιρίνη χορηγείται σε συνδυασμό με ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης. Αυτό το σημείο μπορεί να είναι χαμηλότερο στην αντιρετροϊκή αγωγή συνδυασμού που δεν περιλαμβάνει ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης.
Στις κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ DUET-1 και DUET-2, οι μεταλλάξεις που αναπτύχθηκαν συχνότερα στους ασθενείς με ιολογική αποτυχία του θεραπευτικού σχήματος που περιείχε ετραβιρίνη ήταν η V108I, η V179F, η V179I, η Y181C και η Y181I, οι οποίες οφείλονταν συνήθως σε υποκείμενες πολλαπλές άλλες συσχετιζόμενες με αντοχή στους NNRTI μεταλλάξεις (RAM). Σε όλες τις άλλες δοκιμές που διεξήχθησαν με ετραβιρίνη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, παρατηρήθηκαν τις περισσότερες φορές οι παρακάτω μεταλλάξεις: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C και H221Y.
Διασταυρούμενη αντοχή
Μετά την ιολογική αποτυχία ενός σχήματος που περιέχει ετραβιρίνη, συνιστάται οι ασθενείς να αντιμετωπισθούν με εφαβιρένζη και/ή νεβιραπίνη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία Βασικές μελέτες
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της ετραβιρίνης στηρίζονται σε δεδομένα 48 εβδομάδων από
2 δοκιμές Φάσης ΙΙΙ, της DUET-1 και DUET-2. Αυτές οι δοκιμές ήταν πανομοιότυπου σχεδιασμού και σε κάθε μία από τις δοκιμές η αποτελεσματικότητα της ετραβιρίνης που παρατηρήθηκε ήταν παρόμοια. Τα αποτελέσματα παρακάτω αποτελούν συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δύο δοκιμές.
Χαρακτηριστικά της δοκιμής
-
Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά – τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
-
Θεραπεία: Ετραβιρίνη έναντι εικονικού φαρμάκου, επιπλέον θεραπείας υποβάθρου (BR) που περιελάμβανε δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (DRV/rtv), επιλεγμένους από τους ερευνητές N(t)RTI και προαιρετική ενφουβιρτίδη (ENF).
-
Κύρια κριτήρια εισαγωγής
-
Ιικό φορτίο HIV-1 στο πλάσμα > 5.000 HIV-1 RNA αντίγραφα /ml κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση
-
1 ή περισσότερες συσχετιζόμενες με ανθεκτικότητα στο NNRTI μεταλλάξεις (RAM) κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση ή σε σύγκριση με προηγούμενες αναλύσεις γονοτύπου (δηλαδή, αρχειοθετημένη ανθεκτικότητα)
-
3 ή περισσότερες πρωτογενείς μεταλλάξεις PI κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση
-
υποβάλλεται σε σταθερό αντιρετροϊικό θεραπευτικό σχήμα επί τουλάχιστον 8 εβδομάδες.
-
-
Διαστρωμάτωση: Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με την επιδιωκόμενη χρήση του ENF στην ομάδα BR, την προηγούμενη χρήση δαρουναβίρης και το ιικό φορτίο κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση.
-
Ως ιολογική ανταπόκριση ορίσθηκε η επίτευξη επιβεβαιωμένα μη ανιχνεύσιμου ιικού φορτίου (< 50 HIV-1 RNA αντίγραφα /ml).
Περίληψη αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας
Πίνακας 4: Συγκεντρωτικά Δεδομένα 48 εβδομάδων από τις DUET-1 και DUET-2
| Ετραβινίρη + BR N=599 | Εικονικόφάρμακο + BR N=604 | Διαφορά στηθεραπεία (CI: 95%) | |
| Αρχικά χαρακτηριστικά | |||
| Διάμεσα επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα | 4,8 log10 αντίγραφα/ml | 4,8 log10 αντίγραφα/ml | |
| Διάμεσος αριθμός CD4κυττάρων | 99 x 106 κύτταρα/l | 109 x 106 κύτταρα/l | |
| Αποτελέσματα | |||
| Επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο | |||
| ιικό φορτίο (< 50 HIV-1 RNA | |||
| αντίγραφα/ml)α | |||
| n (%) | |||
| Συνολικά | 363 (60,6%) | 240 (39,7%) | 20,9%(15,3%, 26,4%)δ |
| de novo ENF | 109 (71,2%) | 93 (58,5%) | 12,8%(2,3%, 23,2%)ζ |
| Όχι de novo ENF | 254 (57,0%) | 147 (33,0%) | 23,9%(17,6%, 30,3%)ζ |
| < 400 HIV-1 RNAαντίγραφα/mlα n (%) | 428 (71,5%) | 286 (47,4%) | 24,1%(18,7%, 29,5%)δ |
| Mέση μεταβολή από την έναρξηστο HIV-1 RNA log10 (log10 αντίγραφα/ml)β | -2,25 | -1,49 | -0,6(-0,8, -0,5)γ |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη στον αριθμό κυττάρων CD4(x 106/l)b | +98,2 | +72,9 | 24,4(10,4, 38,5)γ |
| Κάθε νόσος που οδηγεί σεδιάγνωση AIDS και/ή θάνατος n (%) | 35 (5,8%) | 59 (9,8%) | -3,9%(-6,9%, -0,9%)ε |
α Υπολογισμοί σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, Χρόνος μέχρι την Απώλεια της Ανταπόκρισης του Ιού).
β Άτομα που δεν ολοκλήρωσαν θεωρούνται αποτυχίες (NC = F).
γ Οι διαφορές μεταξύ των θεραπειών στηρίζονται στη Μέση Τιμή Ελάχιστων Τετραγώνων (Least Square Means) από μοντέλο ANCOVA, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων διαστρωμάτωσης. Η τιμή P < 0,0001 για τη μέση μείωση στο HIV-1 RNA. Τιμή P = 0,0006 για τη μέση μεταβολή στον αριθμό των κυττάρων CD4.
δ Το διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται στην παρατηρούμενη διαφορά των ποσοστών ανταπόκρισης. Τιμή P
< 0,0001 από το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων διαστρωμάτωσης.
ε Το διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται στην παρατηρούμενη διαφορά των ποσοστών ανταπόκρισης. Τιμή P = 0,0408.
ζ Το διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται στην παρατηρούμενη διαφορά των ποσοστών ανταπόκρισης. Τιμή P από τη δοκιμασία CMH που ελέγχει τους παράγοντες στρωματοποίησης = 0,0199 για τους de novo, και < 0,0001 για τους μη de novo.
Δεδομένου ότι υπήρχε μια σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και του ENF, η αρχική ανάλυση διεκπεραιώθηκε για 2 ENF στρώματα (ασθενείς που ξαναχρησιμοποιούσαν ή δεν χρησιμοποιούσαν ENF σε σχέση με τους ασθενείς που χρησιμοποιούσαν ENF de novo). Τα αποτελέσματα των 48 εβδομάδων από την αθροιστική ανάλυση των DUET-1 και DUET-2 δείχνουν ότι το σκέλος της ετραβιρίνης ήταν ανώτερο του σκέλους του εικονικού φαρμάκου ανεξάρτητα από το
εάν το ENF που χρησιμοποιήθηκε ήταν de novo (p = 0,0199) ή όχι (p < 0,0001). Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης (δεδομένα εβδομάδας 48) ανά στρώμα ENF δείχνονται στον πίνακα 4.
Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς στο σκέλος της ετραβιρίνης έφτασαν σε ένα κλινικό τελικό σημείο (AIDS-καθοριζόμενη νόσος και/ή θάνατο) σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου
(p = 0,0408).
Μία ανάλυση υποομάδων της ανταπόκρισης του ιού (που ορίζεται ως ιικό φορτίο < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48 κατά αρχικό ιικό φορτίο και κατά αρχικό αριθμό κυττάρων CD4 (συγκεντρωτικά δεδομένα των DUET) παρουσιάζεται στον πίνακα 5.
Πίνακας 5: Συγκεντρωτικά δεδομένα των DUET-1 και DUET-2
| Υποομάδες | Ποσοστό των ασθενών με HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 | |
| Ετραβιρίνη + BR N=599 | Εικονικό φάρμακο + BR N=604 | |
| HIV-1 RNA έναρξης | ||
| < 30.000 αντίγραφα/ml | 75,8% | 55,7% |
| ≥ 30.000 και < 100.000 αντίγραφα/ml | 61,2% | 38,5% |
| ≥ 100.000 αντίγραφα/ml | 49,1% | 28,1% |
| Αριθμός CD4 έναρξης (x 106/l) | ||
| < 50 | 45,1% | 21,5% |
| ≥ 50 και < 200 | 65,4% | 47,6% |
| ≥ 200 και < 350 | 73,9% | 52,0% |
| ≥ 350 | 72,4% | 50,8% |
Σημείωση: Υπολογισμοί σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, Χρόνος μέχρι την απώλεια της ανταπόκρισης του ιού)
Αναλύσεις αρχικού γονότυπου ή φαινότυπου και αναλύσεις ιολογικών αποτελεσμάτων
Στις DUET-1 και DUET-2, η ύπαρξη κατά την έναρξη 3 ή περισσότερων από τις παρακάτω μεταλλάξεις: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V,
G190A και G190S, (RAMs ετραβιρίνης) συσχετίσθηκε με μειωμένη ιολογική ανταπόκριση στην ετραβιρίνη (βλέπε πίνακα 6). Οι μεμονωμένες αυτές μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν εν τη παρουσία άλλων NNRTI RAM. Ποτέ δεν παρατηρήθηκε μετάλλαξη V179F χωρίς την μετάλλαξη Y181C.
Τα συμπεράσματα αναφορικά με τη σημασία των συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή των τύπων των μεταλλάξεων μπορεί να μεταβληθούν με επιπρόσθετα δεδομένα, συνεπώς συνιστάται να συμβουλεύεστε πάντα τα τρέχοντα συστήματα ερμηνείας για την ανάλυση των αποτελεσμάτων της εξέτασης αντοχής.
Πίνακας 6: Ποσοστό ασθενών με < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 ανά αριθμό RAM που σχετίζονται με την ετραβιρίνη κατά την έναρξη στον πληθυσμό που δεν αποκλείσθηκε εξαιτίας αποτυχίας της θεραπείας αντιμετώπισης του ιού σύμφωνα με τα συγκεντρωτικά δεδομένα των δοκιμών DUET-1 και DUET-2
| Αρχικός αριθμόςRAM που σχετίζονται με την Ετραβιρίνη* | Σκέλη ετραβιρίνης N=549 | |
| Προηγούμενη χρήση / όχι προηγούμενη χρήση ENF | de novo ENF | |
| Όλα τα εύρη | 63,3% (254/401) | 78,4% (109/139) |
| 0 | 74,1% (117/158) | 91,3% (42/46) |
| 1 | 61,3% (73/119) | 80,4% (41/51) |
| 2 | 64,1% (41/64) | 66,7% (18/27) |
| ≥ 3 | 38,3% (23/60) | 53,3% (8/15) |
| Σκέλη εικονικού φαρμάκου N=569 | ||
| Όλα τα εύρη | 37,1% (147/396) | 64,1% (93/145) |
* RAM που σχετίζονται με το ετραβιρίνη = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Σημείωση: όλοι οι ασθενείς στις δοκιμές DUET έλαβαν θεραπευτικό σχήμα υποβάθρου που περιείχε δαρουναβίρη/ rtv, επιλεγμένα από τους ερευνητές NRTI και προαιρετική ενφουβιρτίδη.
Η παρουσία της K103N μόνο, που ήταν η NNRTI μετάλλαξη με τον υψηλότερο επιπολασμό στις δοκιμές DUET-1 και DUET-2 κατά την έναρξη, δεν προσδιορίσθηκε ως μετάλλαξη που συσχετίζεται με αντοχή στην ετραβιρίνη. Επιπλέον, η παρουσία αυτής της μετάλλαξης μόνης δεν επηρέασε την ανταπόκριση στο σκέλος της ετραβιρίνης. Απαιτούνται επιπρόσθετα στοιχεία για να βγουν συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της Κ103Ν όταν συνδέεται με άλλες NNRTI μεταλλάξεις.
Τα δεδομένα από τις δοκιμές DUET υποδεικνύουν ότι η αρχική πολλαπλάσια μεταβολή (fold change- FC) στο EC50 στην ετραβιρίνη ήταν προγνωστικός παράγοντας για την ιολογική ανταπόκριση, με σταδιακά μειούμενες ανταποκρίσεις που παρατηρήθηκαν πάνω από FC 3 και FC 13.
Οι FC υποομάδες βασίζονται στους επιλεγμένους πληθυσμούς ασθενών στις DUET-1 και
DUET-2 και δεν θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν καθορισμένα οριακά σημεία κλινικής ευαισθησίας για την ετραβιρίνη.
Διερευνητική σύγκριση των χαρακτηριστικών ένα προς ένα με αναστολέα πρωτεάσης σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης (δοκιμή TMC125-C227)
Η TMC125-C227 ήταν μία ανοικτή διερευνητική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο δοκιμή, η οποία ερεύνησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ετραβιρίνης σε ένα θεραπευτικό σχήμα το οποίο δεν έχει εγκριθεί για την τρέχουσα ένδειξη. Στη μελέτη TMC125-C227, η ετραβιρίνη (N=59) χορηγήθηκε με 2 NRTI που επέλεξαν οι ερευνητές (δηλ. χωρίς PI ενισχυμένο με ριτοναβίρη) και συγκρίθηκε με έναν επιλεγμένο από τους ερευνητές συνδυασμό ενός PI με 2 NRTI (N=57). Ο πληθυσμός της δοκιμής περιελάμβανε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με PI στο παρελθόν, αλλά είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με NNRTI, με δεδομένα ανθεκτικότητας στους NNRTI.
Την εβδομάδα 12, η ιολογική ανταπόκριση ήταν υψηλότερη στο σκέλος ελέγχου που ελάμβανε PI
(-2,2 log10 αντίγραφα/ml από την έναρξη, n=53) σε σύγκριση με το σκέλος της ετραβιρίνης (-1,4 log10 αντίγραφα/ml από την έναρξη, n=40). Η διαφορά αυτή μεταξύ των θεραπευτικών σκελών ήταν στατιστικά σημαντική.
Με βάση τα αποτελέσματα αυτά των δοκιμών, η ετραβιρίνη δεν συνιστάται για χρήση σε συνδυασμό με N(t)RTI, μόνο σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει ιολογική αποτυχία με θεραπευτικό σχήμα που περιέχει NNRTI και N(t)RTI.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία (ηλικίας 6 ετών έως μικρότερης των 18 ετών)
Η PIANO είναι μια δοκιμή Φάσης ΙΙ με ένα σκέλος η οποία αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανοχή και την αποτελεσματικότητα της ετραβιρίνης σε 101 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας 6 ετών έως και μικρότερης των 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 16 κιλών. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς με σταθερό αλλά ιολογικά αποτυχημένο αντιρετροϊκό θεραπευτικό σχήμα, με επιβεβαιωμένο φορτίο HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 500 αντίγραφα/ml. Ήταν απαραίτητη η ευαισθησία του ιού στην ετραβιρίνη κατά τη διαλογή.
Η διάμεση αρχική τιμή στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 3,9 log10 αντίγραφα/ml, και ο διάμεσος αρχικός αριθμός κυττάρων CD4 ήταν 385 x 106 κύτταρα/l.
Πίνακας 7: Ιολογικές ανταποκρίσεις (ITT - TLOVR), μεταβολή από την αρχική τιμή σε log10 ιϊκού φορτίου (NC = F), και μεταβολή από την αρχική τιμή σε ποσοστό και αριθμό κυττάρων CD4 (NC = F) την εβδομάδα 24 στη μελέτη TMC125-C213 και τις συγκεντρωτικές μελέτες DUET| ΜελέτηΗλικία κατά την επιλογή Ομάδα θεραπείας | TMC125-C2136 έως< 12 ετών ETR N=41 | TMC125-C21312 έως < 18 ετών ETRN=60 | TMC125-C2136 έως< 18 ετών ETR N=101 | Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες DUET≥ 18 ετών ETR N=599 |
| Ιολογικές παράμετροι | ||||
| Ιικό φορτίο < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 24, n (%) | 24 (58,5) | 28 (46,7) | 52 (51,5) | 363 (60,6) |
| Ιικόφορτίο < 400 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 24, n (%) | 28 (68,3) | 38 (63,3) | 66 (65,3) | 445 (74,3) |
| ≥ 1 log10 μείωση από την αρχική τιμή την εβδομάδα 24, n (%) | 26 (63,4) | 38 (63,3) | 64 (63,4) | 475 (79,3) |
| Μεταβολή από την αρχική τιμή | ||||
| στο log10 ιικό φορτίο (αντίγραφα/ml) τηνεβδομάδα 24, μέση (SE) και | -1,62 (0,21)-1,68 (-4,3, 0,9) | -1,44 (0,17)-1,68 (-4,0, 0,7) | -1,51 (0,13)-1,68 (-4,3, 0,9) | -2,37 (0,05)-2,78 (-4,6, 1,4) |
| διάμεση (εύρος) | ||||
| Ανοσολογικές παράμετροι | ||||
| Μεταβολή από την αρχική τιμή | ||||
| του αριθμού των κυττάρων | 125 (33,0) | 104 (17,5) | 112 (16,9) | 83,5 (3,64) |
| CD4 (x 106 κύτταρα/l), | 124 (-410, 718) | 81 (-243, 472) | 108 (-410, 718) | 77,5 (-331, 517) |
| μέση (SE) και διάμεση (εύρος) | ||||
| Μεταβολή από την αρχική τιμή στο ποσοστό των CD4, διάμεση (εύρος) | 4%(-9, 20) | 3%(-4, 14) | 4%(-9, 20) | 3%(-7, 23) |
N = αριθμός ατόμων με δεδομένα, n = αριθμός παρατηρήσεων.
Την εβδομάδα 48, το 53,5% όλων των παιδιατρικών ασθενών είχε επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR. Η αναλογία των παιδιατρικών ασθενών με < 400 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml ήταν 63,4%. Η μέση μεταβολή στο HIV-1 RNA στο πλάσμα από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 48 ήταν -1,53 log10 αντίγραφα/ml, και η μέση αύξηση του αριθμού των κυττάρων CD4 από την αρχική τιμή ήταν 156 x 106 κύτταρα/l.
Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊική θεραπεία (ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 6 ετών)
Η TMC125-C234/IMPAACT P1090 είναι μία δοκιμή Φάσης I/II για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας, της ανοχής και της αποτελεσματικότητας του INTELENCE σε 20 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊική
θεραπεία, ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 6 ετών (Κοορτή I), καθώς και σε 6 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊική θεραπεία, ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 2 ετών (Κοορτή II). Κανένας ασθενής δεν εντάχθηκε στην Κοορτή III (ηλικίας ≥ 2 μηνών έως < 1 έτους). Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς υπό αντιρετροϊικό θεραπευτικό σχήμα που παρουσιάζει ιολογική αποτυχία για τουλάχιστον 8 εβδομάδες ή με διακοπή της θεραπείας για τουλάχιστον 4 εβδομάδες και ιστορικό ιολογικής αποτυχίας κατά τη διάρκεια λήψης αντιρετροϊικού σχήματος, με επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο HIV-1 RNA στο πλάσμα μεγαλύτερο από
1.000 αντίγραφα/ml και χωρίς ενδείξεις φαινοτυπικής αντοχής στην ετραβιρίνη κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση.
Στον Πίνακα 8 συνοψίζονται τα αποτελέσματα της ιολογικής απόκρισης για τη μελέτη TMC125-C234/IMPAACT P1090.
Πίνακας 8: Ιολογικές ανταποκρίσεις (ITT-FDA Snapshot*) την εβδομάδα 48 στη μελέτη TMC125- C234/IMPAACT P1090| Κοορτή I≥ 2 έως <6 ετών(N = 20) | Κοορτή II≥ 1 έως <2 ετών(N = 6) | |
| Έναρξη της μελέτης | ||
| HIV1-RNA στο πλάσμα | 4,4 log10 αντίγραφα/ml | 4,4 log10 αντίγραφα/ml |
| Διάμεσος αριθμός CD4+ κυττάρωνΔιάμεσο ποσοστό CD4+ κυττάρων κατά την έναρξητης μελέτης | 817,5 × 106 κύτταρα/l(27,6%) | 1,491,5 × 106 κύτταρα/l(26,9%) |
| Εβδομάδα 48 | ||
| Ιολογική ανταπόκριση (ιικό φορτίο στο πλάσμα<400 HIV-1 RNAαντίγραφα/ml) | 16/20 (80,0%) | 1/6 (16,7%) |
| Διάμεση μεταβολή στο HIV-1 RNA στο πλάσμα την Εβδομάδα 48 σε σχέση με τηνέναρξη της μελέτης | -2,31 log10 αντίγραφα/ml | -0,665 log10 αντίγραφα/ml |
| Διάμεση μεταβολή των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της μελέτης | 298,5 × 106 κύτταρα/l(5,15%) | 0 × 106 κύτταρα/l(-2,2%) |
N=αριθμός συμμετεχόντων ανά ομάδα θεραπείας.
* Προσέγγιση πρόθεσης θεραπείας-FDA Snapshot.
Οι αναλύσεις των υποομάδων έδειξαν ότι για τους συμμετέχοντες ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών η ιολογική ανταπόκριση [HIV RNA <400 αντίγραφα/ml] ήταν 100,0% [6/6] για τους συμμετέχοντες που κατάπιαν ολόκληρο το δισκίο ετραβιρίνης, 100% [4/4] για τους συμμετέχοντες που έλαβαν συνδυασμό ετραβιρίνης διασπαρμένης σε υγρό και ολόκληρων δισκίων ετραβιρίνης και 60% [6/10] για τους συμμετέχοντες που έλαβαν ετραβιρίνη διασπαρμένη σε υγρό. Από τους 4
συμμετέχοντες που δεν επέδειξαν ιολογική ανταπόκριση και έλαβαν ετραβιρίνη διασπαρμένη σε υγρό, 3 επέδειξαν ιολογική αποτυχία και είχαν θέματα συμμόρφωσης και ένας διέκοψε πριν από την Εβδομάδα 48 για λόγους ασφάλειας.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το INTELENCE σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, σύμφωνα με την απόφαση βάσει του Προγράμματος Παιδιατρικής Έρευνας (ΠΠΕ), στην εγκεκριμένη ένδειξη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Κύηση και μετά τον τοκετό
Η ετραβιρίνη (200 mg δύο φορές την ημέρα), που αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε μία μελέτη 15 εγκύων γυναικών κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό, κατέδειξε ότι η έκθεση στη συνολική ετραβιρίνη ήταν γενικά υψηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, το οποίο ισχύει λιγότερο για την έκθεση στη μη δεσμευμένη ετραβιρίνη (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπήρξαν νέα κλινικά σημαντικά ευρήματα για την ασφάλεια για τις μητέρες ή τα νεογέννητα σε αυτήν τη μελέτη.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ετραβιρίνης εκτιμήθηκαν σε ενήλικα υγιή άτομα και σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε θεραπεία στο παρελθόν.
Η έκθεση στην ετραβιρίνη ήταν χαμηλότερη (35-50%) στους ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 από ό,τι στα υγιή άτομα.
Πίνακας 9: Εκτιμήσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού για την ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 (ενσωματωμένα δεδομένα από τις δοκιμές Φάσης ΙΙΙ την εβδομάδα 48)*
| Παράμετρος | Ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα N = 575 |
| AUC12h (ng•h/ml) | |
| Γεωμετρική μέση ± Τυπική απόκλιση | 4,522 ± 4,710 |
| Διάμεση (Εύρος) | 4,380 (458 – 59,084) |
| C0h (ng/ml) | |
| Γεωμετρική μέση ± Τυπική απόκλιση | 297 ± 391 |
| Διάμεση (Εύρος) | 298 (2 – 4,852) |
* Όλοι οι ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα ως μέρος της θεραπείας υποβάθρου. Συνεπώς, οι εκτιμήσεις των φαρμακευτικών παραμέτρων που παρουσιάζονται στον πίνακα αντιπροσωπεύουν τις μειώσεις των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ετραβιρίνης λόγω της συγχορήγησης της ετραβιρίνης με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη.
Σημείωση: Προσαρμοσμένη διάμεση πρωτεϊνική σύνδεση EC50 για τα κύτταρα MT4 που έχουν προσβληθεί από HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.
Απορρόφηση
Σήμερα δεν υπάρχει ενδοφλέβιο σκεύασμα ετραβιρίνης, επομένως η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ετραβιρίνης δεν είναι γνωστή. Μετά την από του στόματος λήψη με τροφή, η μέγιστη συγκέντρωση της ετραβιρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται γενικά εντός 4 ωρών.
Σε υγιή άτομα, η απορρόφηση της ετραβιρίνης δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση από του στόματος ρανιτιδίνης ή ομεπραζόλης, φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι αυξάνουν το pH του στομάχου.
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση
Η συστηματική έκθεση (AUC) στην ετραβιρίνη μειώθηκε κατά περίπου 50% όταν η ετραβιρίνη χορηγήθηκε σε συνθήκες νηστείας, σε σύγκριση με τη χορήγηση μετά το γεύμα. Επομένως, το INTELENCE πρέπει να λαμβάνεται μετά από ένα γεύμα.
Κατανομή
Η ετραβιρίνη συνδέεται κατά περίπου 99,9% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη (99,6%) και την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (97,66%-99,02%) in vitro. Η κατανομή της ετραβιρίνης στα διαμερίσματα εκτός του πλάσματος (π.χ. εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εκκρίσεις των γεννητικών οργάνων) δεν έχει αξιολογηθεί στον άνθρωπο.
Βιομετασχηματισμός
In vitro πειράματα με μικροσώματα του ανθρώπινου ήπατος (human liver microsomes, HLMs) υποδεικνύουν ότι η ετραβιρίνη υποβάλλεται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό από το σύστημα του ηπατικού κυτοχρώματος CYP450 (CYP3A), και, σε μικρότερο βαθμό, από την οικογένεια του CYP2C, και ακολουθεί γλυκουρονιδίωση.
Αποβολή
Μετά την χορήγηση δόσης ραδιοσημασμένης 14C-ετραβιρίνης, 93,7% και 1,2% της χορηγούμενης δόσης της 14C-ετραβιρίνης ανευρίσκεται στα κόπρανα και στα ούρα, αντιστοίχως. Η αμετάβλητη ετραβιρίνη ήταν το 81,2% έως 86,4% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα. Η αμετάβλητη ετραβιρίνη στα κόπρανα είναι πιθανόν να είναι μη απορροφώμενο φάρμακο. Αμετάβλητη ετραβιρίνη δεν εντοπίστηκε στα ούρα. Η τελική ημιπερίοδος ζωής αποβολής της ετραβιρίνης ήταν περίπου
30-40 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έτους έως μικρότερης των 18 ετών)
Η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης σε 122 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας 1 έτους έως και μικρότερης των 18 ετών, έδειξε ότι οι χορηγούμενες δοσολογίες που βασίστηκαν στο σωματικό βάρος οδήγησαν σε έκθεση στην ετραβιρίνη συγκρίσιμη με αυτή σε ενήλικες που λάμβαναν ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι εκτιμήσεις για τη φαρμακοκινητική πληθυσμού της ετραβιρίνης AUC12h και C0h συνοψίζονται στον πίνακα που ακολουθεί.
Πίνακας 10: Παράμετροι φαρμακοκινητικής για την ετραβιρίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 και προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία, ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 18 ετών (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [ανάλυση 48 εβδομάδων, εντατική δειγματοληψία PK] και PIANO [ανάλυση 48 εβδομάδων, πληθυσμιακή PK])
| Ηλικιακό εύρος (ηλικία) | ≥ 1 έτους έως< 2 ετών (Κοορτή II) | ≥ 2 ετών έως< 6 ετών (Κοορτή I) | 6 ετών έως< 18 ετών |
| Παράμετρος | Ετραβιρίνη Ν = 6 | Ετραβιρίνη Ν = 15 | Ετραβιρίνη N = 101 |
| AUC12h (ng•h/ml) | |||
| Γεωμετρική μέση ± Τυπική απόκλιση | 3,328 ± 3,138 | 3,824 ± 3,613 | 3,729 ± 4,305 |
| Διάμεση (εύρος) | 3,390 (1,148 – 9,989) | 3,709 (1,221 – 12,999 | 4,560 (62 - 28,865) |
| C0h (ng/ml) | |||
| Γεωμετρική μέση ± Τυπική απόκλιση | 193 ± 186 | 203 ± 280 | 205 ± 342 |
| Διάμεση (εύρος) | 147 (0α - 503) | 180 (54 - 908) | 287 (2 - 2,276) |
α Ένας συμμετέχων στην Κοορτή ΙΙ είχε συγκέντρωση ετραβιρίνης προς της δόσης χαμηλότερη από το όριο ανίχνευσης στην επίσκεψη εντατικής δειγματοληψίας PK
Ηλικιωμένοι
Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης δεν διαφέρει σημαντικά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 77 έτη) που αξιολογήθηκε, σε 6 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φύλο
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των ανδρών και των γυναικών. Περιορισμένος αριθμός γυναικών εισήχθησαν στις μελέτες.
Φυλή
Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ετραβιρίνης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV δεν έδειξε εμφανή διαφορά στην έκθεση στην ετραβιρίνη μεταξύ Καυκάσιων, Λατίνων και Μαύρων ασθενών. Η φαρμακοκινητική σε άλλες φυλές δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ετραβιρίνη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε μια μελέτη σύγκρισης 8 ασθενών με ήπια (σταδίου Α κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία σε 8 μάρτυρες με πανομοιότυπα χαρακτηριστικά και 8 ασθενείς με μέτρια (σταδίου Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία έναντι 8 μαρτύρων με πανομοιότυπα χαρακτηριστικά, η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης δεν μεταβλήθηκε σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, οι μη
δεσμευμένες συγκεντρώσεις δεν έχουν αξιολογηθεί. Μπορεί να αναμένεται αυξημένη μη δεσμευμένη έκθεση. Δεν προτείνεται προσαρμογή της δοσολογίας, αλλά χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το INTELENCE δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου C κατά Child-Pugh) και για το λόγο αυτό δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ταυτόχρονη λοίμωξη από ιό ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C
Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού στις δοκιμές DUET-1 και DUET-2 έδειξε μειωμένη (που οδηγεί δυνητικά σε αυξημένη έκθεση και μεταβολή του προφίλ ασφαλείας) κάθαρση της ετραβιρίνης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και ταυτόχρονη λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C. Έχοντας υπόψη τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν το INTELENCE χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Τα αποτελέσματα από μελέτη ισορροπίας μάζας με ραδιοσημασμένη 14C-ετραβιρίνη έδειξαν ότι το
< 1,2% της χορηγούμενης δόσης της ετραβιρίνης απεκκρίνεται δια των ούρων. Δεν εντοπίσθηκε αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα, επομένως η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην απομάκρυνση της ετραβιρίνης αναμένεται να είναι ελάχιστη. Καθώς η ετραβιρίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν είναι πιθανόν να απομακρύνεται σημαντικά μέσω της αιμοδιύλισης ή της περιτοναϊκής διύλισης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Κύηση και μετά τον τοκετό
Η μελέτη TMC114HIV3015 αξιολόγησε την ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε 15 έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό. Η συνολική έκθεση στην ετραβιρίνη μετά την πρόσληψη ετραβιρίνης 200 mg δύο φορές την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος ήταν γενικά υψηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό (βλέπε πίνακα 11). Οι διαφορές ήταν λιγότερο έντονες για την έκθεση στη μη δεσμευμένη ετραβιρίνη.
Σε γυναίκες που έλαβαν ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα, παρατηρήθηκαν υψηλότερες μέσες τιμές για Cmax, AUC12h και Cmin κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του 2ου και 3ου τριμήνου της κύησης οι μέσες τιμές αυτών των παραμέτρων ήταν συγκρίσιμες.
Πίνακας 11: Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής ετραβιρίνης μετά από χορήγηση 200 mg ετραβιρίνης δύο φορές την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος, κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, του 3ου τριμήνου της κύησης, και μετά τον τοκετό.
| Φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης Μέση τιμή ± SD(διάμεση τιμή) | Ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα μετά τον τοκετόN = 10 | Ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα 2ο τρίμηνοN = 13 | Ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα 3ο τρίμηνοN = 10α |
| Cmin, ng/ml | 269 ± 182 (284) | 383 ± 210 (346) | 349 ± 103(371) |
| Cmax, ng/ml | 569 ± 261 (528) | 774 ± 300 (828) | 785 ± 238 (694) |
| AUC12h, h*ng/ml | 5.004 ± 2.521 (5.246) | 6.617 ± 2.766 (6.836) | 6.846 ± 1.482 (6.028) |
α n = 9 για AUC12h
Τα στοιχεία κάθε ατόμου χρησιμοποιήθηκαν ως βάση σύγκρισης, και μαζί με μία σύγκριση μεταξύ των ατόμων, οι συνολικές τιμές Cmin, Cmax και AUC12h ετραβιρίνης ήταν κατά 1,2, 1,4 και 1,4 πολλαπλάσια υψηλότερες, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, και 1,1, 1,4 και 1,2 πολλαπλάσια υψηλότερες, αντίστοιχα, με βάση κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - INTELENCE 200MG/TAB
INTELENCE 25 mg δισκία
Υπρομελλόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο
Μονοϋδρική λακτόζη INTELENCE 100 mg δισκία
Υπρομελλόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο
Μονοϋδρική λακτόζη INTELENCE 200 mg δισκία
Υπρομελλόζη
Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο
INTELENCE 25 mg δισκία
2 χρόνια
8 εβδομάδες μετά το άνοιγμα της φιάλης. INTELENCE 100 mg δισκία
2 χρόνια
INTELENCE 200 mg δισκία
2 χρόνια
6 εβδομάδες μετά το άνοιγμα της φιάλης.
Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη και διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία. Μην αφαιρείτε τα σακουλάκια με το αφυγραντικό.
INTELENCE 25 mg δισκία
Η φιάλη είναι πλαστική από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), περιέχει 120 δισκία και
2 σακουλάκια με αφυγραντικό και διαθέτει πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP). Κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη.
INTELENCE 100 mg δισκία
Η φιάλη είναι πλαστική από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), περιέχει 120 δισκία και
3 σακουλάκια με αφυγραντικό και διαθέτει πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP). Κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη.
INTELENCE 200 mg δισκία
Η φιάλη είναι πλαστική από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), περιέχει 60 δισκία και
3 σακουλάκια με αφυγραντικό και διαθέτει πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP). Κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη.
και άλλος χειρισμός
Οι ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρο(α) το(α) δισκίο(α) μπορούν να διασπείρουν το(α) δισκίο(α) σε ένα ποτήρι νερό. Ο ασθενής πρέπει να λαμβάνει οδηγίες ώστε να κάνει τα ακόλουθα:
-
να τοποθετήσει το(α) δισκίο(α) σε 5 ml (1 κουταλάκι του γλυκού) νερό, ή τουλάχιστον σε αρκετό υγρό ώστε να καλύψει το φάρμακο,
-
να ανακατέψει καλά μέχρι να φαίνεται το νερό γαλακτώδες,
-
εάν επιθυμεί, να προσθέσει περισσότερο νερό ή εναλλακτικά χυμό πορτοκαλιού ή γάλα (οι ασθενείς δεν πρέπει να τοποθετούν τα δισκία σε χυμό πορτοκαλιού ή γάλα χωρίς να έχουν προσθέσει πρώτα νερό),
-
να το πιεί αμέσως,
-
να ξεπλύνει το ποτήρι αρκετές φορές με νερό, χυμό πορτοκαλιού ή γάλα και να πιεί όλο το έκπλυμα κάθε φορά ώστε να διασφαλιστεί ότι ο ασθενής θα πάρει ολόκληρη τη δόση.
Το(α) διασπαρμένο(α) δισκίο(α) INTELENCE σε υγρό θα πρέπει να λαμβάνεται(ονται) πριν από άλλα αντιρετροϊικά υγρά που μπορεί να χρειάζεται να λαμβάνονται ταυτόχρονα.
Ο ασθενής και ο φροντιστής του θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να επικοινωνήσουν με τον συνταγογράφοντα ιατρό εάν ο ασθενής δεν μπορεί να καταπιεί ολόκληρη τη δόση όταν διασπείρεται σε υγρό (βλέπε παράγραφο 4.4).
Πρέπει να αποφεύγεται η χρήση θερμών (> 40°C) ή ανθρακούχων ροφημάτων.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.