MEXDAGRY F.C.TAB (5+1000)MG/TAB

Συνδυασμοί φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη του αίματος από το στόμα Φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

MEXDAGRY F.C.TAB (5+1000)MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

KRKA D.D. NOVO MESTO, SLOVENIA

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - MEXDAGRY 000

Ενδείξεις

Το Mexdagry ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως συμπλήρωμα της δίαιτας και της σωματική άσκησης:

σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση μονοθεραπείας με μετφορμίνη
σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα
σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία με τον συνδυασμό δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης ως ξεχωριστά δισκία.

Για τα αποτελέσματα των μελετών σε σχέση με τον συνδυασμό των θεραπειών, τις επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και στα καρδιαγγειακά συμβάντα, και με τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.

Δοσολογία

Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR] ≥ 90 ml/min)

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο δύο φορές ημερησίως. Κάθε δισκίο περιέχει μια σταθερή δόση δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης (βλ. παράγραφο 2).

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μονοθεραπεία μετφορμίνης ή με μετφορμίνη σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη

Οι ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη πρέπει να λαμβάνουν συνολική ημερήσια δόση του Mexdagry ισοδύναμη με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης, συν τη συνολική ημερήσια δόση της μετφορμίνης, ή την πλησιέστερη θεραπευτικά κατάλληλη δόση, που ήδη λαμβάνουν. Όταν το Mexdagry χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή με ένα εκκριταγωγό της ινσουλίνης όπως μια σουλφονυλουρία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας για τη μείωση του κινδύνου της υπογλυκαιμίας (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Για ασθενείς που μεταβαίνουν από ξεχωριστά δισκία δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης

Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από ξεχωριστά δισκία δαπαγλιφλοζίνης (10 mg συνολική ημερήσια δόση) και μετφορμίνης στο Mexdagry, πρέπει να λαμβάνουν την ίδια ημερήσια δόση δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης που ήδη λαμβάνουν ή την πλησιέστερη θεραπευτικά κατάλληλη δόση μετφορμίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία

Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μετφορμίνη και εν συνεχεία τουλάχιστον ετησίως. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες, σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και σε ηλικιωμένους.

Η μέγιστη ημερήσια δόση της μετφορμίνης πρέπει κατά προτίμηση να διαιρείται σε 2-3 ημερήσιες δόσεις. Οι παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. παράγραφο 4.4) πρέπει να αξιολογούνται πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο έναρξης της μετφορμίνης σε ασθενείς με GFR < 60 ml/min.

Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη κατάλληλη περιεκτικότητα του Mexdagry, πρέπει να χρησιμοποιούνται τα μεμονωμένα επιμέρους συστατικά αντί του συνδυασμού σταθερών δόσεων.

Πίνακας 1. Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

GFR ml/min	Μετφορμίνη	Δαπαγλιφλοζίνη
60-89	Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι3.000 mg.Η μείωση της δόσης μπορεί να εξεταστεί ως ενδεχόμενο σε σχέση με τη μειούμενη νεφρική λειτουργία.	Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 10 mg.
45-59	Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι2.000 mg.Η δόση έναρξης είναι το πολύ το ήμισυ της μέγιστης δόσης.	Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 10 mg.
30-44	Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι1.000 mg.Η δόση έναρξης είναι το πολύ το ήμισυ της μέγιστης δόσης.	Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 10 mg. Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση τηςγλυκόζης μειώνεται.
< 30	Η μετφορμίνη αντενδείκνυται.	Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 10 mg. Λόγω περιορισμένης εμπειρίας, δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με GFR < 25 ml/min.Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης είναι πιθανόν απούσα.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Επειδή η μετφορμίνη αποβάλλεται εν μέρει από τους νεφρούς, και επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όσο αυξάνεται η ηλικία. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας είναι απαραίτητη προκειμένου να βοηθήσει στην πρόληψη της σχετιζόμενης με τη μετφορμίνη γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Mexdagry σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως < 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Mexdagry πρέπει να χορηγείται δύο φορές ημερησίως μαζί με τα γεύματα για τη μείωση των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη μετφορμίνη.

Αντενδείξεις

Το Mexdagry αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,
οποιονδήποτε τύπο οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση),
διαβητικό προκώμα,
σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR < 30 ml/min) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2),
οξείες καταστάσεις που έχουν τη δυνατότητα να μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία όπως:
- αφυδάτωση,
- σοβαρή λοίμωξη,
- καταπληξία (σοκ),
οξεία ή χρόνια νόσο, η οποία μπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία όπως:
- καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια,
- πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου,
- καταπληξία (σοκ),
έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2),
οξεία δηλητηρίαση από αλκοόλ, αλκοολισμό (βλ. παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις

Γαλακτική οξέωση

Η γαλακτική οξέωση, μια πολύ σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται πιο συχνά σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή σε καρδιοαναπνευστική νόσο ή σηψαιμία. Συσσώρευση της μετφορμίνης εμφανίζεται σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρή διάρροια ή έμετος, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), το Mexdagry πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται η επικοινωνία με επαγγελματία υγείας.

Η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν οξεία έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [ΜΣΑΦ]) πρέπει να ξεκινά με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, η ηπατική ανεπάρκεια, ο ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, η κέτωση, η παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις που σχετίζονται με υποξία, καθώς επίσης και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς και/ή οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό άλγος, μυϊκές κράμπες,

εξασθένιση και υποθερμία, που ακολουθούνται από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να σταματήσει τη λήψη του Mexdagry και να αναζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι το μειωμένο pH αίματος (< 7,35), τα αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα άνω των 5 mmol/l και το αυξημένο χάσμα ανιόντων και η αυξημένη αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού οξέος.

Ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους:

Σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές νόσους, όπως είναι το σύνδρομο Μιτοχονδριακή Εγκεφαλοπάθεια με Γαλακτική Οξέωση και επεισόδια ομοιάζοντα με Αγγειακό Εγκεφαλικό επεισόδιο (MELAS) και τα Κληρονομούμενα από τη μητέρα διαβήτης και κώφωση (MIDD), η μετφορμίνη δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου παρόξυνσης της γαλακτικής οξέωσης και των νευρολογικών επιπλοκών που μπορεί να οδηγήσουν σε επιδείνωση της νόσου. Σε περίπτωση εμφάνισης σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν σύνδρομο MELAS ή MIDD μετά από τη λήψη μετφορμίνης, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να σταματά αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.

Νεφρική λειτουργία

Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και μειώνεται σε ασθενείς με GFR < 45 ml/min και είναι πιθανόν απούσα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2).

Η μετφορμίνη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών και η μετρίου βαθμού έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. παράγραφο 4.4). Η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια τακτικά (βλ. παράγραφο 4.2). Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με GFR < 30 ml/min και πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε περίπτωση παρουσίας καταστάσεων που μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Η μειωμένη νεφρική λειτουργία σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι συχνή και ασυμπτωματική. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται σε καταστάσεις όπου μπορεί να επέλθει έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, για παράδειγμα κατά την έναρξη αντιυπερτασικής ή διουρητικής θεραπείας ή κατά την έναρξη θεραπείας με κάποιο ΜΣΑΦ.

Χρήση σε ασθενείς με κίνδυνο για ελάττωση του όγκου και/ή για υπόταση

Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η δαπαγλιφλοζίνη αυξάνει τη διούρηση, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε μετρίου βαθμού μείωση της αρτηριακής πίεσης που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτή μπορεί να είναι πιο έντονη σε ασθενείς με υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος.

Προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη πτώση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως σε ασθενείς υπό αντιυπερτασική θεραπεία με ιστορικό υπότασης ή σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε περίπτωση συνοδών παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε ελάττωση του όγκου (π.χ. γαστρεντερική νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του όγκου (π.χ. κλινική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένων του αιματοκρίτη και των ηλεκτρολυτών). Συνιστάται προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε ασθενείς που εμφανίζουν ελάττωση του όγκου μέχρι να διορθωθεί η ελάττωση (βλ. παράγραφο 4.8).

Διαβητική κετοξέωση

Σπάνια περιστατικά διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων των απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιστατικών, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης. Σε ορισμένα περιστατικά, η κλινική εικόνα της κατάστασης ήταν άτυπη με μόνο μετρίως αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω από 14 mmol/l (250 mg/dl). Δεν είναι γνωστό εάν η ΔΚΟ είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί με υψηλότερες δόσεις δαπαγλιφλοζίνης.

Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως ναυτίας, έμετου, ανορεξίας, κοιλιακού άλγους, υπερβολικής δίψας, δυσκολίας στην αναπνοή, σύγχυσης, ασυνήθιστης κόπωσης ή υπνηλίας. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για κετοξέωση αμέσως εάν εκδηλωθούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης αίματος.

Σε ασθενείς όπου υπάρχει υποψία ή έχει διαγνωστεί ΔΚΟ, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές πράξεις ή οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται παρακολούθηση των κετονών. Η μέτρηση των επιπέδων των κετονών στο αίμα είναι προτιμότερη έναντι της μέτρησης στα ούρα. Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη όταν οι τιμές των κετονών είναι φυσιολογικές και η κατάσταση του ασθενή έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν από την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι παράγοντες στο ιστορικό του ασθενή που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.

Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για ΔΚΟ περιλαμβάνονται ασθενείς με χαμηλή εφεδρεία της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλά επίπεδα του C-πεπτιδίου ή λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης σε ενήλικες (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς με καταστάσεις που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη εξαιτίας οξείας ιατρικής πάθησης, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς του SGLT2 πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα του SGLT2 σε ασθενείς με προηγούμενη ΔΚΟ ενώ λάμβαναν θεραπεία με αναστολέα του SGLT2 δεν συνιστάται, εκτός εάν κάποιος άλλος σαφής προδιαθεσικός παράγοντας ταυτοποιηθεί και επιλυθεί.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Mexdagry σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχουν τεκμηριωθεί και το Mexdagry δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 1. Σε μελέτες σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, η ΔΚΟ αναφέρθηκε με συχνή συχνότητα.

Νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας του περινέου (γάγγραινα Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής φλεγμονής περιτονίας του περινέου (επίσης γνωστή ως γάγγραινα Fournier) μετά την κυκλοφορία στην αγορά, σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του SGLT2 (βλ. παράγραφο 4.8). Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και αντιβιοτικής θεραπείας.

Πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς να αναζητούν ιατρική βοήθεια, εάν εμφανίσουν έναν συνδυασμό συμπτωμάτων άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή διόγκωσης της περιοχής των γεννητικών οργάνων ή του περινέου, μαζί με πυρετό ή αίσθημα κακουχίας. Να λαμβάνεται υπόψη ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί είτε λοίμωξη του ουρογεννητικού είτε απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας. Εάν υπάρχει υποψία για γάγγραινα Fournier, το Mexdagry πρέπει να διακόπτεται και πρέπει να ξεκινά άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).

Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος

Η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας κατά την αντιμετώπιση της πυελονεφρίτιδας ή της ουροσήψης.

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ελάττωσης του όγκου και είναι πιο πιθανό να λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και/ή να λαμβάνουν θεραπεία με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα, που μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας, όπως είναι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-MEA) και οι αποκλειστές των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ). Για τους ηλικιωμένους ασθενείς ισχύουν οι ίδιες συστάσεις για την παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας όπως και για όλους τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.8 και 5.1).

Καρδιακή ανεπάρκεια

Η εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη στην κατηγορία ΙV κατά την Καρδιολογική Ένωση της Νέας Υόρκης (ΝΥΗΑ) είναι περιορισμένη.

Αυξημένος αιματοκρίτης

Έχει παρατηρηθεί αυξημένος αιματοκρίτης με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με έντονες αυξήσεις στον αιματοκρίτη πρέπει να παρακολουθούνται και να εξετάζονται για υποκείμενη αιματολογική νόσο.

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρου

Έχει παρατηρηθεί αύξηση στα περιστατικά ακρωτηριασμού κάτω άκρου (κυρίως των δακτύλων του ποδιού) σε εν εξελίξει μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με έναν άλλον αναστολέα του SGLT2. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων. Όπως με όλους τους διαβητικούς ασθενείς, είναι σημαντικό να παρέχονται συμβουλές σε ασθενείς σχετικά με τη συνήθη προληπτική φροντίδα των ποδιών.

Αξιολογήσεις των εργαστηριακών εξετάσεων ούρων

Λόγω του μηχανισμού δράσης του, οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα έχουν θετικό αποτέλεσμα στη δοκιμασία γλυκόζης στα ούρα τους.

Χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων

Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια επαγόμενη από το σκιαγραφικό, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μετφορμίνης και τον αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Το Mexdagry πρέπει να διακόπτεται πριν από, ή κατά τη χρονική στιγμή της απεικονιστικής διαδικασίας και να μην ξεκινά εκ νέου πριν παρέλθουν τουλάχιστον 48 ώρες κατόπιν αυτής, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επαναξιολογηθεί και έχει διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Χειρουργική επέμβαση

Το Mexdagry πρέπει να διακόπτεται κατά τη χρονική στιγμή της χειρουργικής επέμβασης με γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία.

Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή την επανέναρξη της από στόματος σίτισης και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επαναξιολογηθεί και έχει διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.

Μεταβολή της κλινικής κατάστασης ασθενών με προηγουμένως ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2

Καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μετφορμίνη, ένας ασθενής με προηγουμένως καλά ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2, ο οποίος εμφανίζει ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων ή κλινική νόσο (ιδίως ασαφή και ανεπαρκώς καθοριζόμενη νόσο) πρέπει να αξιολογείται αμέσως για ενδείξεις κετοξέωσης ή γαλακτικής οξέωσης.

Η αξιολόγηση πρέπει να περιλαμβάνει ηλεκτρολύτες και κετόνες ορού, γλυκόζη αίματος και, εάν ενδείκνυται, pH αίματος, επίπεδα γαλακτικού, πυροσταφυλικού οξέος και μετφορμίνης. Εάν εκδηλωθεί οξέωση οποιασδήποτε μορφής, η θεραπεία πρέπει να σταματά αμέσως και να εφαρμόζονται άλλα κατάλληλα διορθωτικά μέτρα.

Μείωση/ανεπάρκεια Βιταμίνης Β¹²

Η μετφορμίνη ενδέχεται να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β¹² στον ορό. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β¹² αυξάνεται με την αύξηση της δόσης της μετφορμίνης, τη διάρκεια της θεραπείας και/ή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β¹². Σε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας βιταμίνης Β¹² (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), τα επίπεδα της

βιταμίνης Β¹² στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται. Η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β¹² θα μπορούσε να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης Β¹². Η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται και η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για την ανεπάρκεια της βιταμίνης Β¹² να παρέχεται σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης δεν μεταβάλλει σημαντικά τη φαρμακοκινητική μήτε της δαπαγλιφλοζίνης μήτε της μετφορμίνης σε υγιή άτομα.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων για το Mexdagry. Οι ακόλουθες δηλώσεις αντικατοπτρίζουν τις διαθέσιμες πληροφορίες για τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες.

Δαπαγλιφλοζίνη Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Διουρητικά

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ενισχύσει τη διουρητική δράση των θειαζιδικών διουρητικών και των διουρητικών της αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως είναι οι σουλφονυλουρίες, προκαλούν υπογλυκαιμία. Ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός εκκριταγωγού της ινσουλίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τη δαπαγλιφλοζίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Ο μεταβολισμός της δαπαγλιφλοζίνης γίνεται κυρίως μέσω γλυκουρονιδικής σύζευξης που διαμεσολαβείται από την UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράση 1Α9 (UGT1A9).

Σε in vitro μελέτες, η δαπαγλιφλοζίνη δεν έδρασε μήτε ως αναστολέας των κυτοχρωμάτων P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, μήτε ως επαγωγέας των

CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Ως εκ τούτου, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν αναμένεται να μεταβάλλει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαπαγλιφλοζίνη

Μελέτες αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας κυρίως σχεδιασμό μονής δόσης, υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική της δαπαγλιφλοζίνης δεν μεταβάλλεται από την πιογλιταζόνη, τη σιταγλιπτίνη, τη γλιμεπιρίδη, τη βογλιμπόζη, την υδροχλωροθειαζίδη, τη βουμετανίδη, τη βαλσαρτάνη, ή τη σιμβαστατίνη.

Μετά από συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με ριφαμπικίνη (ένας επαγωγέας διαφόρων ενεργών μεταφορέων και ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα), παρατηρήθηκε μείωση κατά 22% της συστηματικής έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη (AUC), αλλά χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση με άλλους επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη).

Μετά από συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με μεφαιναμικό οξύ (ένας αναστολέας της UGT1A9), παρατηρήθηκε αύξηση κατά 55% της συστηματικής έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη, αλλά χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης. Παρακαλείστε να παραπέμπετε τον ασθενή στον γιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό.

Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας κυρίως σχεδιασμό μονής δόσης, η δαπαγλιφλοζίνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της πιογλιταζόνης, της σιταγλιπτίνης, της γλιμεπιρίδης, της υδροχλωροθειαζίδης, της βουμετανίδης, της βαλσαρτάνης, της διγοξίνης (υπόστρωμα της P-gp) ή της βαρφαρίνης (S-βαρφαρίνη, υπόστρωμα του CYP2C9), ή τις αντιπηκτικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως μετρήθηκαν από τον INR. Ο συνδυασμός μίας μονής δόσης 20 mg δαπαγλιφλοζίνης και σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του CYP3A4) είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της σιμβαστατίνης κατά 19% και της AUC του οξέος σιμβαστατίνης κατά 31%. Η αύξηση των εκθέσεων στη σιμβαστατίνη και στο οξύ σιμβαστατίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Παρέμβαση στη δοκιμασία 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG)

Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG δεν συνιστάται καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG δεν είναι αξιόπιστες για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του SGLT2. Συνιστάται χρήση εναλλακτικών μεθόδων για την παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Μετφορμίνη

Μη συνιστώμενη ταυτόχρονη χρήση

Οι κατιονικές ουσίες που αποβάλλονται με νεφρική σωληναριακή έκκριση (π.χ. σιμετιδίνη) μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη μετφορμίνη μέσω του ανταγωνισμού για τα κοινά συστήματα νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς. Μια μελέτη που διεξήχθηκε σε επτά φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η σιμετιδίνη, χορηγούμενη σε δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως, αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC) στη μετφορμίνη κατά 50% και τη C^max κατά 81%. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο στενής παρακολούθησης του γλυκαιμικού ελέγχου, προσαρμογής της δόσης εντός της συνιστώμενης δοσολογίας και αλλαγών της διαβητικής θεραπείας κατά τη συγχορήγηση κατιονικών φαρμακευτικών προϊόντων που αποβάλλονται μέσω νεφρικής σωληναριακής έκκρισης.

Αλκοόλ

Η δηλητηρίαση από αλκοόλ συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περίπτωση νηστείας, υποσιτισμού ή έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας, λόγω της δραστικής ουσίας, μετφορμίνη, αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4). Η κατανάλωση αλκοόλ και φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αλκοόλη πρέπει να αποφεύγεται.

Ιωδιούχα σκιαγραφικά μέσα

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση

Τα γλυκοκορτικοειδή (χορηγούμενα μέσω της συστηματικής και της τοπικής οδού), οι β-2 αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιμική δραστηριότητα. Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται και να διενεργείται πιο συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος, ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα. Εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να προσαρμόζεται η δόση του υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή της.

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να επηρεάσουν δυσμενώς τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, των αναστολέων του ΜΕΑ, των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και των διουρητικών, ιδίως των διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή τη χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως είναι οι σουλφονυλουρίες, προκαλούν υπογλυκαιμία. Ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός εκκριταγωγού της ινσουλίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του Mexdagry ή της δαπαγλιφλοζίνης σε εγκύους. Μελέτες σε επίμυες που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη κατέδειξαν τοξικότητα στον αναπτυσσόμενο νεφρό κατά τη χρονική περίοδο που αντιστοιχεί στο δεύτερο και στο τρίτο τρίμηνο της ανθρώπινης κύησης (βλ. παράγραφο 5.3). Ως εκ τούτου, η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης.

Ένας περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση της μετφορμίνης σε εγκύους δεν καταδεικνύει αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Μελέτες σε ζώα με μετφορμίνη δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, την εμβρυονική ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Όταν η ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος, και κατά τη διάρκεια της κύησης, συνιστάται να μην αντιμετωπίζεται ο διαβήτης με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, αλλά να χρησιμοποιείται ινσουλίνη για τη διατήρηση των επιπέδων της γλυκόζης αίματος όσο το δυνατόν πιο κοντά στις φυσιολογικές τιμές, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος δυσπλασιών του εμβρύου που σχετίζονται με μη φυσιολογικά επίπεδα της γλυκόζης αίματος.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ή η δαπαγλιφλοζίνη (και/ή οι μεταβολίτες της) απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της δαπαγλιφλοζίνης/των μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά διαμεσολαβούμενες επιδράσεις στους θηλάζοντες απογόνους (βλ. παράγραφο 5.3). Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος ή της δαπαγλιφλοζίνης στην

ανθρώπινη γονιμότητα. Σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες, δεν καταδείχθηκαν επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης στη γονιμότητα σε καμία από τις δόσεις που εξετάστηκαν. Για τη μετφορμίνη, μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Mexdagry δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, όταν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχει αποδειχθεί ότι το Mexdagry είναι βιοϊσοδύναμο με τις συγχορηγούμενες δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν έχουν διεξαχθεί θεραπευτικές κλινικές δοκιμές με τα δισκία Mexdagry.

Δαπαγλιφλοζίνη συν μετφορμίνη

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Σε μια ανάλυση 5 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών της δαπαγλιφλοζίνης ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, τα αποτελέσματα ασφάλειας ήταν παρόμοια με εκείνα της προκαθορισμένης συγκεντρωτικής ανάλυσης 13 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών της δαπαγλιφλοζίνης (βλ. Δαπαγλιφλοζίνη, Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας παρακάτω). Δεν εντοπίστηκαν πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες για την ομάδα δαπαγλιφλοζίνης συν μετφορμίνης σε σύγκριση με εκείνες που αναφέρθηκαν για τα μεμονωμένα συστατικά. Σε μια ξεχωριστή συγκεντρωτική ανάλυση της δαπαγλιφλοζίνης ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, 623 άτομα έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη και 523 έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο συν μετφορμίνη.

Δαπαγλιφλοζίνη

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Στις κλινικές μελέτες του διαβήτη τύπου 2, περισσότεροι από 15.000 ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη.

Η πρωταρχική αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας διεξήχθη σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση 13 βραχυπρόθεσμων (έως 24 εβδομάδων) ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών με 2.360 άτομα που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 2.295 που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων της δαπαγλιφλοζίνης (DECLARE, βλ. παράγραφο 5.1), 8.574 ασθενείς έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.569 έλαβαν εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών. Συνολικά, υπήρξαν 30.623 ασθενείς-έτη έκθεσης σε δαπαγλιφλοζίνη.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες ήταν λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν εντοπιστεί στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη συν μετφορμίνη, στις κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη και στις κλινικές μελέτες με μετφορμίνη, καθώς και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Καμία δεν διαπιστώθηκε ότι σχετίζεται με τη δόση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα και την κατηγορία/οργανικό σύστημα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινική δοκιμή με δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη άμεσης αποδέσμευσης και σε δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά^α

Κατηγορία/Οργανικό σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες	Πολύ σπάνιες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις		Αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων^,β,γ Λοίμωξη ουροποιητικούσυστήματος^,β,δ	Μυκητίαση^**		Νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας του περινέου (γάγγραινα Fournier)^β,ι
Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές	Υπογλυκαιμία(όταν	Μείωση/ανεπάρκειαι,§Βιταμίνης Β¹²	Ελάττωση τουόγκου^β,ε	Διαβητικήκετοξέωση^β,ι,κ	Γαλακτικήοξέωση

	χρησιμοποιείταιμε SU ή ινσουλίνη)^β		Δίψα^**
Διαταραχές του νευρικού συστήματος		Διαταραχή γεύσης^§ Ζάλη
Γαστρεντερικές διαταραχές	Γαστρεντερικά συμπτώματα^η,§		Δυσκοιλιό-τητα^Ξηρό στόμα^
Ηπατοχολικές διαταραχές				Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας^§Ηπατίτιδα^§
Διαταραχές τουδέρματος και του υποδόριου ιστού		Εξάνθημα^λ		Κνίδωση^§Ερύθημα^§ Κνησμός^§
Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού		Άλγος ράχης^*
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		Δυσουρία, Πολυουρία^*,στ	Νυκτουρία^**	Διαμεσο-σωληναριακή νεφρίτιδα
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού			Αιδοιοκολπι-κός κνησμός^ Κνησμός τωνγεννητικών οργάνων^
Διερευνήσεις		Αυξημένος αιματοκρίτης^ζ Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας^β Δυσλιπιδαιμία^θ	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας^,β Αυξημένη ουρία αίματος^ Μειωμένοσωματικό βάρος^**

αΟ πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν από δεδομένα έως και 24 εβδομάδων (βραχυπρόθεσμα) ανεξάρτητα από τη γλυκαιμική διάσωση, με εξαίρεση εκείνες που επισημαίνονται με § (βλ. παρακάτω). βΒλ. αντίστοιχη υποπαράγραφο παρακάτω για επιπρόσθετες πληροφορίες.

γΟ όρος αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων περιλαμβάνει, π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αιδοιοκολπική μυκητίαση, κολπική λοίμωξη, βαλανίτιδα, μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, καντιντιασική αιδοιοκολπίτιδα, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα candida, καντιντίαση των γεννητικών οργάνων, λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, λοίμωξη ανδρικών γεννητικών οργάνων, λοίμωξη πέους, αιδοιίτιδα, βακτηριακή κολπίτιδα, απόστημα αιδοίου.

δΟ όρος λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους που παρατίθενται κατά σειρά αναφερόμενης συχνότητας: λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, κυστίτιδα, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο, λοίμωξη του ουροποιογεννητικού συστήματος, πυελονεφρίτιδα, τριγωνίτιδα, λοίμωξη της ουρήθρας, λοίμωξη του νεφρού και προστατίτιδα.

εΟ όρος ελάττωση του όγκου περιλαμβάνει, π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αφυδάτωση, υποογκαιμία, υπόταση.

στΟ όρος πολυουρία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: πολλακιουρία, πολυουρία, αυξημένη παραγωγή ούρων.

ζΟι μέσες μεταβολές στον αιματοκρίτη από την έναρξη ήταν 2,30% για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι -0,33% για το εικονικό φάρμακο. Τιμές αιματοκρίτη >55% αναφέρθηκαν στο 1,3% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι του 0,4% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

ηΤα γαστρεντερικά συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης εμφανίζονται πιο συχνά κατά την έναρξη της θεραπείας και υποχωρούν αυτόματα στην πλειονότητα των περιπτώσεων.

θΗ μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν: ολική χοληστερόλη 2,5% έναντι 0,0%, χοληστερόλη HDL 6,0% έναντι 2,7%, χοληστερόλη LDL 2,9% έναντι -1,0%,

τριγλυκερίδια -2,7% έναντι -0,7%.

ιΒλ. παράγραφο 4.4.

κΑναφέρθηκε στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (DECLARE). Η συχνότητα βασίζεται σε ετήσιο ποσοστό.

λΑνεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά με τη χρήση της δαπαγλιφλοζίνης. Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους που παρατίθενται κατά σειρά συχνότητας σε κλινικές δοκιμές: εξάνθημα, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα φυσαλλιδώδες και εξάνθημα ερυθηματώδες. Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με δραστικό και εικονικό φάρμακο (δαπαγλιφλοζίνη, Ν=5.936, Όλοι οι μάρτυρες, Ν=3.403), η συχνότητα εξανθήματος ήταν παρόμοια για τη δαπαγλιφλοζίνη (1,4%) και για όλους τους μάρτυρες (1,4%), αντίστοιχα

*Αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ατόμων και κατά ≥ 1% περισσότερα και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

**Αναφέρθηκαν από τον ερευνητή ως δυνητικά σχετιζόμενες, πιθανόν σχετιζόμενες ή σχετιζόμενες με τη θεραπεία της μελέτης και αναφέρθηκαν σε ≥ 0,2% των ατόμων και κατά ≥ 0,1% περισσότερα και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

§Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι κατηγορίες συχνότητας για τη μετφορμίνη βασίζονται σε πληροφορίες από την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της μετφορμίνης που είναι διαθέσιμη στην Ευρωπαϊκή Ένωση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Δαπαγλιφλοζίνη συν μετφορμίνη Υπογλυκαιμία

Σε μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη, ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε παρόμοιες συχνότητες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν μετφορμίνη (6,9%) και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν μετφορμίνης (5,5%). Δεν αναφέρθηκαν μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας. Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν για τον συνδυασμό δαπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία.

Σε μια μελέτη πρόσθετης θεραπείας σε μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία, διάρκειας έως 24 εβδομάδων, αναφέρθηκαν ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας στο 12,8% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία και στο 3,7% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία. Δεν αναφέρθηκαν μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας.

Δαπαγλιφλοζίνη

Αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας 13 μελετών, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν στο 5,5% και 0,6% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας και σπανίως οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν πιο συχνές στις γυναίκες (8,4% και 1,2% για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα) και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιο πιθανό να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.

Στη μελέτη DECLARE, ο αριθμός των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων ήταν μικρός και ισορροπημένος: 2 ασθενείς σε κάθε μία από τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά φίμωσης/επίκτητης φίμωσης με τη δαπαγλιφλοζίνη ταυτόχρονα με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, ήταν απαραίτητη η χειρουργική αφαίρεση της ακροποσθίας.

Νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας του περινέου (γάγγραινα Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά γάγγραινας Fournier μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DECLARE, με 17.160 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, αναφέρθηκαν συνολικά 6 περιστατικά γάγγραινας Fournier, ένα στην ομάδα θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη και 5 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπογλυκαιμία

Η συχνότητα της υπογλυκαιμίας εξαρτήθηκε από τον τύπο της θεραπείας υποβάθρου που χρησιμοποιήθηκε σε κάθε μελέτη.

Για τις μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη ή ως πρόσθετη θεραπεία στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η συχνότητα των ησσόνων επεισοδίων υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια (< 5%) μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης εκείνης του εικονικού φαρμάκου για έως και 102 εβδομάδες θεραπείας. Σε όλες τις μελέτες, τα μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας ήταν όχι συχνά και συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη ή εικονικό φάρμακο. Σε μια μελέτη με πρόσθετη θεραπεία ινσουλίνης, παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε μια μελέτη πρόσθετης θεραπείας στην ινσουλίνη διάρκειας έως 104 εβδομάδων, αναφέρθηκαν επεισόδια μείζονος υπογλυκαιμίας στο 0,5% και στο 1,0% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν ινσουλίνη στις εβδομάδες 24 και 104, αντίστοιχα, και στο 0,5% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο συν ινσουλίνη στις εβδομάδες 24 και 104. Στις εβδομάδες 24 και 104, αναφέρθηκαν ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας, αντίστοιχα, στο 40,3% και στο 53,1% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν ινσουλίνη και στο 34,0% και στο 41,6% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν ινσουλίνη.

Στη μελέτη DECLARE, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος μείζονος υπογλυκαιμίας με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 58 (0,7%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και σε 83 (1,0%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Ελάττωση του όγκου

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας 13 μελετών, αντιδράσεις που υποδηλώνουν ελάττωση του όγκου (συμπεριλαμβανομένων, αναφορών αφυδάτωσης, υποογκαιμίας ή υπότασης) αναφέρθηκαν στο 1,1% και στο 0,7% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σοβαρές αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε < 0,2% των ατόμων με ισορροπημένη κατανομή μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DECLARE, οι αριθμοί των ασθενών με συμβάντα που υποδηλώνουν ελάττωση του όγκου ήταν ισορροπημένοι μεταξύ των ομάδων θεραπείας: 213 (2,5%) και 207 (2,4%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν σε 81 (0,9%) και σε 70 (0,8%) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Τα συμβάντα ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε όλες τις υποομάδες ηλικίας, χρήσης διουρητικών, αρτηριακής πίεσης και χρήσης

α-ΜΕΑ/ΑΥΑ. Σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m² κατά την έναρξη, υπήρξαν 19 συμβάντα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που υποδηλώνουν ελάττωση του όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 13 συμβάντα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Διαβητική κετοξέωση

Στη μελέτη DECLARE, με διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, συμβάντα ΔΚΟ αναφέρθηκαν σε 27 ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και σε 12 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα συμβάντα ανέκυψαν ομοιόμορφα κατανεμημένα κατά την περίοδο της μελέτης. Από τους 27 ασθενείς με συμβάντα ΔΚΟ στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, 22 είχαν συγχορηγούμενη θεραπεία ινσουλίνης κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος. Οι προδιαθεσικοί παράγοντες για ΔΚΟ ήταν όπως αναμενόταν σε έναν πληθυσμό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας 13 μελετών, αναφέρθηκαν λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος πιο συχνά για τη δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,7% έναντι 3,5%, αντίστοιχα, βλ. παράγραφο 4.4). Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας και σπανίως οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν πιο συχνές στις γυναίκες και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιο πιθανό να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.

Στη μελέτη DECLARE, σοβαρά συμβάντα λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, 79 (0,9%) συμβάντα έναντι 109 (1,3%) συμβάντων, αντίστοιχα.

Αυξημένη κρεατινίνη

Οι σχετικές με την αυξημένη κρεατινίνη ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ομαδοποιημένες (π.χ. μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης). Αυτή η ομαδοποίηση των αντιδράσεων αναφέρθηκε στο 3,2% και στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (τιμή eGFR κατά την έναρξη ≥ 60 ml/min/1,73 m²), αυτή η ομαδοποίηση των αντιδράσεων αναφέρθηκε στο 1,3% και στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με τιμή eGFR κατά την έναρξη ≥ 30 και < 60 ml/min/1,73 m² (18,5% για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι 9,3% για το εικονικό φάρμακο).

Η περαιτέρω αξιολόγηση των ασθενών που είχαν ανεπιθύμητα συμβάντα σχετιζόμενα με τους νεφρούς, έδειξε ότι οι περισσότεροι είχαν μεταβολές κρεατινίνης ορού ≤ 44 μικρογραμμομόρια/l (≤ 0,5 mg/dl) από την τιμή κατά την έναρξη. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ήταν γενικά παροδικές κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας ή αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Στη μελέτη DECLARE, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών και των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 60 ml/min/1,73 m²), ο eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου και στις δύο ομάδες θεραπείας. Στο 1 έτος, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς χαμηλότερη, και στα 4 έτη, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική.Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

Υπερβολική δόση

Η απομάκρυνση της δαπαγλιφλοζίνης μέσω αιμοδιύλισης δεν έχει μελετηθεί. Η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση της μετφορμίνης και του γαλακτικού είναι η αιμοδιύλιση.

Δαπαγλιφλοζίνη

Η δαπαγλιφλοζίνη δεν παρουσίασε καμία τοξικότητα σε υγιή άτομα σε από στόματος μονές δόσεις έως και 500 mg (50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Τα άτομα αυτά είχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα γλυκόζης στα ούρα για μια δοσοεξαρτώμενη χρονική περίοδο (τουλάχιστον 5 ημέρες για τη δόση των 500 mg), χωρίς καμία αναφορά αφυδάτωσης, υπότασης ή διαταραχής ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και χωρίς καμία κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Σε κλινικές μελέτες όπου χορηγήθηκαν δόσεις έως και 100 mg μία φορά ημερησίως (10 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση) για 2 εβδομάδες σε υγιή άτομα και άτομα με διαβήτη τύπου 2, η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας ήταν ελαφρώς υψηλότερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη. Τα ποσοστά των ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της αφυδάτωσης ή της υπότασης, ήταν παρόμοια με εκείνα του εικονικού φαρμάκου, και δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μεταβολές στις εργαστηριακές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων των ηλεκτρολυτών στον ορό και των βιοδεικτών της νεφρικής λειτουργίας.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία όπως υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενή.

Μετφορμίνη

Η υψηλή υπερδοσολογία ή οι συνυπάρχοντες κίνδυνοι της μετφορμίνης μπορεί να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγουσα ιατρική κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπίζεται σε νοσοκομείο.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - MEXDAGRY 000

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στον διαβήτη, συνδυασμοί από στόματος χορηγουμένων υπογλυκαιμικών φαρμάκων, κωδικός ATC: A10BD15.

Μηχανισμός δράσης

Το Mexdagry συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικούς και συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: τη δαπαγλιφλοζίνη, ένας αναστολέας του SGLT2, και την υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδίων.

Δαπαγλιφλοζίνη

Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ ισχυρός (Ki: 0,55 nM), εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του SGLT2.

Η αναστολή του SGLT2 από τη δαπαγλιφλοζίνη μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο με ταυτόχρονη μείωση της επαναρρόφησης του νατρίου, οδηγώντας σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα και ωσμωτική διούρηση. Η δαπαγλιφλοζίνη, συνεπώς, αυξάνει την παροχή νατρίου στο άπω σωληνάριο, γεγονός που αυξάνει την σωληναριοσπειραματική ανάδραση και μειώνει την ενδοσπειραματική πίεση. Αυτό, σε συνδυασμό με την ωσμωτική διούρηση, οδηγεί σε μείωση της υπερφόρτωσης όγκου, μειωμένη αρτηριακή πίεση και χαμηλότερο προφορτίο και μεταφορτίο, το οποίο μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις στην καρδιακή αναδιαμόρφωση και στη διαστολική λειτουργία, καθώς και στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Τα καρδιακά και νεφρικά οφέλη της δαπαγλιφλοζίνης δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από την υπογλυκαιμική επίδραση. Άλλες επιδράσεις περιλαμβάνουν αύξηση του αιματοκρίτη και μείωση του σωματικού βάρους.

Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης στο πλάσμα, μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης (γλυκοζουρική επίδραση) παρατηρείται μετά την πρώτη δόση, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού διαστήματος και διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσότητα της γλυκόζης που απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω αυτού του μηχανισμού, εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης αίματος και από τον GFR. Ως εκ τούτου, σε άτομα με φυσιολογική γλυκόζη αίματος, η δαπαγλιφλοζίνη έχει χαμηλή τάση πρόκλησης υπογλυκαιμίας. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν μειώνει τη φυσιολογική ενδογενή παραγωγή γλυκόζης ως απάντηση στην υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δρα ανεξάρτητα από την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης. Παρατηρήθηκε βελτίωση στο μοντέλο ομοιόστασης για την αξιολόγηση της λειτουργίας των βήτα κυττάρων (HOMA beta-cell) σε κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη. Ο SGLT2 εκφράζεται εκλεκτικά στον νεφρό. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει > 1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1, τον κύριο μεταφορέα στο έντερο που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης.

Μετφορμίνη

Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμικές επιδράσεις, που μειώνει τόσο τη βασική όσο και τη μεταγευματική γλυκόζη στο πλάσμα. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.

Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:

μέσω μείωσης της ηπατικής παραγωγής της γλυκόζης με αναστολή της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης,
μέσω μέτριας αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική πρόσληψη και χρήση της γλυκόζης στους μύες,
μέσω επιβράδυνσης της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης.

Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση του γλυκογόνου δρώντας στη συνθάση του γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς ειδικών τύπων μεμβρανικών μεταφορέων της γλυκόζης (GLUT-1 και GLUT-4).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Δαπαγλιφλοζίνη

Αυξήσεις στην ποσότητα της γλυκόζης που απεκκρίνεται στα ούρα παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα και σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά από τη χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης. Περίπου 70 g γλυκόζης απεκκρίθηκαν στα ούρα ανά ημέρα (αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα) με δόση δαπαγλιφλοζίνης 10 mg/ημέρα σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για 12 εβδομάδες. Ενδείξεις εμμένουσας απέκκρισης της γλυκόζης παρατηρήθηκαν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στους οποίους χορηγήθηκε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg/ημέρα για έως και 2 έτη.

Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα με τη δαπαγλιφλοζίνη οδηγεί επίσης σε ωσμωτική διούρηση και σε αυξήσεις στον όγκο των ούρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι αυξήσεις στον όγκο των ούρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης, διατηρήθηκαν για 12 εβδομάδες και ανήλθαν κατά προσέγγιση σε

375 ml/ημέρα. Η αύξηση του όγκου των ούρων συσχετίστηκε με μικρή και παροδική αύξηση της απέκκρισης νατρίου στα ούρα, η οποία δεν συσχετίστηκε με μεταβολές στις συγκεντρώσεις νατρίου στον ορό.

Η απέκκριση του ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε επίσης παροδικά (για 3-7 ημέρες) και συνοδεύτηκε από μια εμμένουσα μείωση της συγκέντρωσης του ουρικού οξέος στον ορό. Στις 24 εβδομάδες, οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις του ουρικού οξέος στον ορό κυμάνθηκαν από -48,3 έως - 18,3 μικρογραμμομόρια/l (-0,87 έως -0,33 mg/dl).

Η φαρμακοδυναμική των 5 mg δαπαγλιφλοζίνης δύο φορές ημερησίως και των 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως συγκρίθηκε σε υγιή άτομα. Η αναστολή της νεφρικής επαναρρόφησης της γλυκόζης σε σταθεροποιημένη κατάσταση και η ποσότητα της απεκκρινόμενης γλυκόζης στα ούρα για περίοδο 24 ωρών ήταν ίδια για αμφότερα τα δοσολογικά σχήματα.

Μετφορμίνη

Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από τη δράση της στη γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκές επιδράσεις στον μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει καταδειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες, μεσοπρόθεσμες ή μακροχρόνιες κλινικές μελέτες: η μετφορμίνη μειώνει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων.

Σε κλινικές μελέτες, η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε είτε με σταθερό σωματικό βάρος είτε με μέτρια απώλεια σωματικού βάρους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Τόσο η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου όσο και η μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2.

Η συγχορήγηση δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης έχει μελετηθεί σε άτομα, με διαβήτη τύπου 2, που δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά με δίαιτα και σωματική άσκηση μόνο, και σε άτομα που δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά με μετφορμίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με έναν αναστολέα της DPP-4 (σιταγλιπτίνη), με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη συν μετφορμίνη σε όλες τις δόσεις επέφερε κλινικά σημαντικές και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c και στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) σε σύγκριση με τους μάρτυρες.

Οι κλινικά σημαντικές γλυκαιμικές επιδράσεις διατηρήθηκαν σε μακροχρόνιες περιόδους επέκτασης έως και 104 εβδομάδων. Μειώσεις στην HbA1c παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής, της διάρκειας της νόσου και του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) κατά την έναρξη. Επιπλέον, την εβδομάδα 24, κλινικά σημαντικές και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στις μέσες μεταβολές του σωματικού βάρους από την έναρξη, παρατηρήθηκαν με τις θεραπείες συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Οι μειώσεις του σωματικού βάρους διατηρήθηκαν σε μακροχρόνιες περιόδους επέκτασης έως και 208 εβδομάδων. Επιπλέον, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη δύο φορές ημερησίως προστιθέμενη στη μετφορμίνη αποδείχθηκε αποτελεσματική και ασφαλής σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον, διεξήχθησαν δύο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 και υπέρταση.

Στη μελέτη DECLARE, η δαπαγλιφλοζίνη ως συμπλήρωμα της συμβατικής θεραπείας μείωσε τα καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Γλυκαιμικός έλεγχος

Πρόσθετη θεραπεία συνδυασμού

Σε μια ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη κατάδειξης μη κατωτερότητας, διάρκειας 52 εβδομάδων (με περιόδους επέκτασης 52 και 104 εβδομάδων), η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg αξιολογήθηκε ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη σε σύγκριση με μια σουλφονυλουρία (γλιπιζίδη) ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη σε άτομα με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c > 6,5% και ≤ 10%). Τα αποτελέσματα έδειξαν παρόμοια μέση μείωση στην HbA1c από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 52, σε σύγκριση με τη γλιπιζίδη, καταδεικνύοντας επομένως μη κατωτερότητα (Πίνακας 3). Στην εβδομάδα 104, η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη ήταν -0,32% για τη δαπαγλιφλοζίνη και -0,14% για τη γλιπιζίδη, αντίστοιχα. Στην εβδομάδα 208, η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη ήταν -0,10% για τη δαπαγλιφλοζίνη και 0,20% για τη γλιπιζίδη, αντίστοιχα. Στις εβδομάδες 52, 104 και 208, ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ατόμων στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (3,5%, 4,3% και 5,0%, αντίστοιχα) εμφάνισε τουλάχιστον ένα συμβάν υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε θεραπεία με γλιπιζίδη (40,8%, 47% και 50,0%, αντίστοιχα). Το ποσοστό των ατόμων που παρέμειναν στη μελέτη την εβδομάδα 104 και την εβδομάδα 208 ήταν 56,2% και 39,7% για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και 50,0% και 34,6% για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με γλιπιζίδη.

Πίνακας 3. Αποτελέσματα την εβδομάδα 52 (LOCF^α) σε μια ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη σύγκρισης της δαπαγλιφλοζίνης με τη γλιπιζίδη ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη

Παράμετρος Δαπαγλιφλοζίνη

+ μετφορμίνη

Γλιπιζίδη + μετφορμίνη

N^β 400 401

HbA1c (%)

Έναρξη (μέση τιμή)	7,69	7,74
Μεταβολή από την έναρξη^γΔιαφορά από γλιπιζίδη + μετφορμίνη^γ (95% CI)	-0,52 0,00^δ(-0,11, 0,11)	-0,52
Σωματικό βάρος (kg)Έναρξη (μέση τιμή)	88,44	87,60
Μεταβολή από την έναρξη^γΔιαφορά από γλιπιζίδη + μετφορμίνη^γ	-3,22-4,65^*	1,44
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

α LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης

β Τυχαιοποιημένα άτομα και άτομα που έλαβαν θεραπεία με μέτρηση της αποτελεσματικότητας κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1 μέτρηση μετά την έναρξη

γ Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή κατά την έναρξη

δ Μη κατωτερότητα έναντι του συνδυασμού γλιπιζίδης + μετφορμίνης

*Τιμή p < 0,0001

Η δαπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία είτε στη μονοθεραπεία μετφορμίνης, είτε στη μετφορμίνη σε συνδυασμό με σιταγλιπτίνη, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη (με ή χωρίς επιπρόσθετα από στόματος υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης) είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικές μέσες μειώσεις στην HbA1c στις 24 εβδομάδες σε σύγκριση με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001, Πίνακες 4, 5 και 6). Η δαπαγλιφλοζίνη 5 mg δύο φορές ημερησίως παρείχε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στην HbA1c στις 16 εβδομάδες σε σύγκριση με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001, Πίνακας 4).

Οι μειώσεις στην HbA1c που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 24 διατηρήθηκαν στις μελέτες πρόσθετης θεραπείας συνδυασμού. Για τη μελέτη πρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη, οι μειώσεις στην HbA1c διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 102 (-0,78% και 0,02% προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα). Στην εβδομάδα 48 για τη μετφορμίνη συν σιταγλιπτίνη, η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο ήταν -0,44% και 0,15%, αντίστοιχα. Στην εβδομάδα 104 για την ινσουλίνη (με ή χωρίς επιπρόσθετα από στόματος υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης), οι μειώσεις στην HbA1c ήταν -0,71% και -0,06% προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στις εβδομάδες 48 και 104, η δόση της ινσουλίνης παρέμεινε σταθερή σε σύγκριση με την έναρξη στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε μια μέση δόση των 76 IU/ημέρα. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε αύξηση της τάξης των 10,5 IU/ημέρα και 18,3 IU/ημέρα από την έναρξη (μέση δόση των 84 και 92 IU/ημέρα) στις εβδομάδες 48 και 104, αντίστοιχα. Το ποσοστό των ατόμων που παρέμειναν στη μελέτη την εβδομάδα 104 ήταν 72,4% για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 54,8% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Σε μια ξεχωριστή ανάλυση των ατόμων υπό θεραπεία με ινσουλίνη συν μετφορμίνη, παρατηρήθηκαν μειώσεις στην HbA1c παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης, στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη μαζί με ινσουλίνη συν μετφορμίνη. Στην εβδομάδα 24, η μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη συν ινσουλίνη μαζί με μετφορμίνη ήταν -0,93%.

Πίνακας 4. Αποτελέσματα (LOCF^α) των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας έως και 24 εβδομάδων της δαπαγλιφλοζίνης σε πρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη ή με μετφορμίνη συν σιταγλιπτίνη

Nγ	Πρόσθετη θεραπεία συνδυασμού
	Μετφορμίνη1		Μετφορμίνη1, β		Μετφορμίνη1 + σιταγλιπτίνη2
	Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικόφάρμακο10 mg QD QD		Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικόφάρμακο5 mg BID BID		Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικόφάρμακο10 mg QD QD
	135	137	99	101	113	113
HbA1c (%)
Έναρξη	7,92	8,11	7,79	7,94	7,80	7,87
(μέση τιμή)
Μεταβολήαπό την	-0,84	-0,30	-0,65	-0,30	-0,43	-0,02
έναρξη^δΔιαφορά από	-0,54^*		-0,35^*		-0,40^*
το εικονικό
φάρμακο^δ (95% CI)	(-0,74, -0,34)		(-0,52, -0,18)		(-0,58, -0,23)

Άτομα (%) που πέτυχαν: HbA1c < 7%Προσαρμοσ-μένη για την έναρξη	40,6^**	25,9	38,2^** (N=90)	21,4 (N=87)
Σωματικό
βάρος (kg)
Έναρξη(μέση τιμή)	86,28	87,74	93,62	88,82	93,95	94,17
Μεταβολή
από την	-2,86	-0,89	-2,74	-0,86	-2,35	-0,47
έναρξη^δ
Διαφορά απότο εικονικό	-1,97^*		-1,88^***		-1,87^*
φάρμακο^δ
(95% CI)	(-2,63, -1,31)		(-2,52, -1,24)		(-2,61, -1,13)

Συντομογραφίες: QD: μία φορά ημερησίως, BID: δύο φορές ημερησίως

1Μετφορμίνη ≥ 1.500 mg/ημέρα

2Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα

αLOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (πριν από τη θεραπεία διάσωσης για τα άτομα που έλαβαν θεραπεία διάσωσης)

βΕλεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων

γΌλα τα τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά τυφλής περιόδου

δΜέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή κατά την έναρξη

*Τιμή p < 0,0001 έναντι του εικονικού φαρμάκου + του από στόματος υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος

**Τιμή p < 0,05 έναντι του εικονικού φαρμάκου + του από στόματος υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος

***Η ποσοστιαία μεταβολή στο σωματικό βάρος αναλύθηκε ως βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο (p < 0,0001). Η απόλυτη μεταβολή στο σωματικό βάρος (σε kg) αναλύθηκε με ονομαστική τιμή p (p < 0,0001).

Πίνακας 5. Αποτελέσματα ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης διάρκειας 24 εβδομάδων της δαπαγλιφλοζίνης σε θεραπεία προσθήκης συνδυασμού με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία

Πρόσθετη θεραπεία συνδυασμού Σουλφονυλουρία + μετφορμίνη¹

αHbA1c (%)βΈναρξη (μέση τιμή)	1088,08	1088,24
Μεταβολή από την Έναρξη^γ Διαφορά από το Εικονικό φάρμακο^γ(95% CI)	-0,86-0,69^*(-0,89, -0,49)	-0,17
Άτομα (%) που πέτυχαν: HbA1c < 7%Προσαρμοσμένη για την έναρξη	31,8^*	11,1
Σωματικό βάρος (kg)Έναρξη (μέση τιμή)	88,57	90,07
Μεταβολή από την Έναρξη^γ Διαφορά από το Εικονικό φάρμακο^γ(95% CI)	-2,65-2,07^*(-2,79, -1,35)	-0,58

Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο

1Μετφορμίνη (μορφές άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης) ≥ 1.500 mg/ημέρα συν τη μέγιστη ανεκτή δόση, η οποία πρέπει να είναι τουλάχιστον το ήμισυ της μέγιστης δόσης, μιας σουλφονυλουρίας, για διάστημα τουλάχιστον 8 εβδομάδων πριν από την ένταξη.

αΤυχαιοποιημένα άτομα και άτομα που έλαβαν θεραπεία με μέτρηση της αποτελεσματικότητας κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1 μέτρηση μετά την έναρξη.

βΗ HbA1c αναλύθηκε με τη χρήση LRM (Διαχρονική ανάλυση επαναλαμβανόμενων μετρήσεων).

γΜέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή κατά την έναρξη.

*Τιμή p < 0,0001 έναντι του εικονικού φαρμάκου + του(ων) από στόματος υπογλυκαιμικού(ων) φαρμακευτικού(ων) προϊόντος(ων).

Πίνακας 6. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 (LOCF^α) σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με ινσουλίνη (ως μονοθεραπεία ή με από στόματος υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης)

Παράμετρος Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg

+ ινσουλίνη

± από στόματος υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα²

Εικονικό φάρμακο

+ ινσουλίνη

± από στόματος υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα²

Nβ	194	193
HbA1c (%)
Έναρξη (μέση τιμή)	8,58	8,46
Μεταβολή από την έναρξη^γ Διαφορά από το εικονικό φάρμακο^γ(95% CI)	-0,90-0,60^*(-0,74, -0,45)	-0,30
Σωματικό βάρος (kg)Έναρξη (μέση τιμή)	94,63	94,21
Μεταβολή από την έναρξη^γ Διαφορά από το εικονικό φάρμακο^γ(95% CI)	-1,67-1,68^*(-2,19, -1,18)	0,02
Μέση ημερήσια δόση ινσουλίνης (IU)1
Έναρξη (μέση τιμή)	77,96	73,96
Μεταβολή από την έναρξη^γ Διαφορά από το εικονικό φάρμακο^γ(95% CI)	-1,16-6,23^*(-8,84, -3,63)	5,08
Άτομα με μείωση της μέσης ημερήσιας δόσης ινουλίνης	19,7^**	11,0
τουλάχιστον 10% (%)

αLOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (πριν από ή κατά την ημερομηνία της πρώτης ανοδικής τιτλοποίησης της ινσουλίνης, εάν χρειάστηκε)

βΌλα τα τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά τυφλής περιόδου

γΜέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή κατά την έναρξη και την παρουσία από στόματος υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος

*Τιμή p < 0,0001 έναντι του εικονικού φαρμάκου + της ινσουλίνης ± του από στόματος υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος

**Τιμή p < 0,05 έναντι του εικονικού φαρμάκου + της ινσουλίνης ± του από στόματος υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος

1Ανοδική τιτλοποίηση των σχημάτων ινσουλίνης (συμπεριλαμβανομένων της ινσουλίνης βραχείας και ενδιάμεσης δράσης και της βασικής ινσουλίνης) επιτρεπόταν μόνο εάν τα άτομα πληρούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια της FPG.

2Το πενήντα τοις εκατό των ατόμων ήταν σε μονοθεραπεία με ινσουλίνη κατά την έναρξη. Το 50% λάμβανε 1 ή 2 από στόματος υπογλυκαιμικό(α) φαρμακευτικό(α) προϊόν(τα) επιπλέον της ινσουλίνης: Από την τελευταία αυτή ομάδα, το 80% ήταν σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη, το 12% ήταν σε θεραπεία με μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία, και τα υπόλοιπα άτομα ήταν σε θεραπεία με άλλα από στόματος υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία

Συνολικά 1.236 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία, με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 (HbA1c ≥ 7,5% και ≤ 12%), συμμετείχαν σε δύο ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο

μελέτες διάρκειας 24 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης (5 mg ή 10 mg) σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία έναντι της θεραπείας με τα μεμονωμένα συστατικά.

Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (έως και 2.000 mg ανά ημέρα) παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά (Πίνακας 7) και οδήγησε σε μεγαλύτερες μειώσεις στην FPG (σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά) και στο σωματικό βάρος (σε σύγκριση με τη μετφορμίνη).

Πίνακας 7. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 (LOCF^α) σε μια ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της θεραπείας συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία

Παράμετρος Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη

Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg

Μετφορμίνη

Nβ 211β 219β 208β

HbA1c (%)

Έναρξη (μέση τιμή) 9,10 9,03 9,03

Μεταβολή από την έναρξη^γ -1,98 -1,45 -1,44

Διαφορά από τη δαπαγλιφλοζίνη^γ

(95% CI)

Διαφορά από τη μετφορμίνη^γ (95% CI)

-0,53^*

(-0,74, -0,32)

-0,54^*

(-0,75, -0,33)

-0,01

(-0,22, 0,20)

αLOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (πριν από τη θεραπεία διάσωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης).

βΌλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά τυφλής περιόδου.

γΜέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή κατά την έναρξη.

*Τιμή p <0,0001.

Θεραπεία συνδυασμού με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 28 εβδομάδων, συγκρίθηκε ο συνδυασμός δαπαγλιφλοζίνης και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (ένας αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1) με τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης και με τη μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε άτομα με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο υπό μονοθεραπεία μετφορμίνης (HbA1c ≥ 8% και ≤ 12%). Όλες οι ομάδες θεραπείας είχαν μείωση στην HbA1c σε σύγκριση με την τιμή κατά την έναρξη. Η θεραπεία συνδυασμού στην ομάδα δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης κατέδειξε μεγαλύτερες μειώσεις στην HbA1c από την έναρξη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης και τη μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (Πίνακας 8).

Πίνακας 8. Αποτελέσματα μίας δοκιμής 28 εβδομάδων δαπαγλιφλοζίνης και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι μονοθεραπείας δαπαγλιφλοζίνης και μονοθεραπείας εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης, σε συνδυασμό με μετφορμίνη (ασθενείς με πρόθεση θεραπείας)

	Δαπαγλιφλοζίνη 10 mgQD+	Δαπαγλιφλοζίνη 10 mgQD+	Εξενατίδη 2 mg παρατεταμένης αποδέσμευσηςQW
Παράμετρος	εξενατίδη 2 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης QW	εικονικό φάρμακο QW	+εικονικό φάρμακο
			QD
N	228	230	227
HbA1c (%)Έναρξη (μέση τιμή)	9,29	9,25	9,26

Μεταβολή από την έναρξη^α	-1,98	-1,39	-1,60
Μέση διαφορά στη μεταβολή
από την έναρξη μεταξύ		-0,59^*	-0,38^**
του συνδυασμού και του		(-0,84, -0,34)	(-0,63, -0,13)
μονού δραστικού παράγοντα
(95% CI)
Άτομα (%) που πέτυχαν HbA1c < 7%	44,7	19,1	26,9
Σωματικό βάρος (kg)
Έναρξη (μέση τιμή)	92,13	90,87	89,12
Μεταβολή από την έναρξη^α	-3,55	-2,22	-1,56
Μέση διαφορά στη μεταβολή
από την έναρξη μεταξύ		-1,33^*	-2,00^*
του συνδυασμού και του		(-2,12, -0,55)	(-2,79, -1,20)
μονού δραστικού παράγοντα
(95% CI)

QD=μία φορά ημερησίως, QW=μία φορά εβδομαδιαίως, N=αριθμός των ασθενών, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

αΟι προσαρμοσμένες μέσες τιμές ελαχίστων τετραγώνων (LS Means) και η(οι) διαφορά(ές) των ομάδων θεραπείας στη μεταβολή από τις τιμές κατά την έναρξη, την εβδομάδα 28, προσομοιώνονται χρησιμοποιώντας ένα μικτό μοντέλο με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM), που περιλαμβάνει τη θεραπεία, την περιοχή, τη διαστρωμάτωση της HbA1c κατά την έναρξη (< 9,0% ή ≥ 9,0%), την εβδομάδα και την αλληλεπίδραση μεταξύ θεραπείας και εβδομάδας ως σταθερούς παράγοντες και την τιμή κατά την έναρξη ως συμμεταβλητή.

^*p < 0,001, ^**p < 0,01.

Οι τιμές p είναι όλες προσαρμοσμένες τιμές p για πολλαπλότητα.

Οι αναλύσεις εξαιρούν τις μετρήσεις μετά τη θεραπεία διάσωσης και μετά την πρόωρη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης.

Γλυκόζη πλάσματος νηστείας

Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία είτε σε μονοθεραπεία μετφορμίνης (δαπαγλιφλοζίνη 10 mg QD ή δαπαγλιφλοζίνη 5 mg BID) είτε σε μετφορμίνη συν σιταγλιπτίνη, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικές μειώσεις στη FPG (-1,90 έως

-1,20 mmol/l [-34,2 έως -21,7 mg/dl]) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,58 έως 0,18 mmol/l [-10,4 έως 3,3 mg/dl]) την εβδομάδα 16 (5 mg BID) ή την εβδομάδα 24. Η επίδραση αυτή παρατηρήθηκε την εβδομάδα 1 της θεραπείας και διατηρήθηκε σε μελέτες που επεκτάθηκαν μέχρι την εβδομάδα 104.

Η θεραπεία συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στη FPG την εβδομάδα 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), σε σύγκριση με -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) για τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης (p < 0,001) και - 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) για τη μονοθεραπεία εξενατίδης (p < 0,001).

Σε μια ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m², η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη κατέδειξε μειώσεις στη FPG την εβδομάδα 24: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) σε σύγκριση με -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) για το εικονικό φάρμακο (p=0,001).

Μεταγευματική γλυκόζη

Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ως πρόσθετη θεραπεία σε σιταγλιπτίνη συν μετφορμίνη είχε ως αποτέλεσμα μειώσεις στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών στις 24 εβδομάδες που διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 48.

Η θεραπεία συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών την εβδομάδα 28 σε σύγκριση με τον κάθε μεμονωμένο παράγοντα.

Σωματικό βάρος

Η δαπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία σε μονοθεραπεία μετφορμίνης ή σε μετφορμίνη συν σιταγλιπτίνη, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη (με ή χωρίς επιπρόσθετα από στόματος υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης) είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά

σημαντική μείωση του σωματικού βάρους έως και τις 24 εβδομάδες (p < 0,0001, Πίνακες 4, 5 και 6). Οι επιδράσεις αυτές διατηρήθηκαν σε μακροχρόνιες δοκιμές. Στις 48 εβδομάδες, η διαφορά για τη δαπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη συν σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -2,07 kg. Στις 102 εβδομάδες, η διαφορά για τη δαπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή ως πρόσθετη θεραπεία στην ινσουλίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -2,14 και -2,88 kg, αντίστοιχα.

Ως πρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη σε μια ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη κατάδειξης μη κατωτερότητας, η δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μια στατιστικά σημαντική μεταβολή του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη γλιπιζίδη κατά -4,65 kg στις 52 εβδομάδες (p < 0,0001, Πίνακας 3), η οποία διατηρήθηκε στις 104 και 208 εβδομάδες (-5,06 kg και -4,38 kg, αντίστοιχα).

Ο συνδυασμός δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης κατέδειξε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις σωματικού βάρους σε σύγκριση με τον κάθε μεμονωμένο παράγοντα (Πίνακας 8).

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων σε 182 διαβητικά άτομα με χρήση της μεθόδου διπλής ενεργειακής απορρόφησης (DXA) για την αξιολόγηση της σύστασης του σώματος κατέδειξε μειώσεις με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν μετφορμίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο συν μετφορμίνη, αντίστοιχα, στο σωματικό βάρος και στη λιπώδη μάζα σώματος όπως μετρήθηκαν με την DXA και όχι απώλεια άλιπου ιστού ή υγρών. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν μετφορμίνη κατέδειξε αριθμητική μείωση του σπλαχνικού λιπώδη ιστού σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο συν μετφορμίνη σε μια υπομελέτη απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού.

Αρτηριακή πίεση

Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση 13 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg είχε ως αποτέλεσμα μεταβολή της συστολικής αρτηριακής πίεσης από την έναρξη κατά -3,7 mmHg και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -1,8 mmHg έναντι - 0,5 mmHg για τη συστολική και -0,5 mmHg για τη διαστολική αρτηριακή πίεση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 24. Παρόμοιες μειώσεις παρατηρήθηκαν έως τις 104 εβδομάδες.

Η θεραπεία συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης την εβδομάδα 28 (-4,3 mmHg) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης (-1,8 mmHg, p < 0,05) και με τη μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (-1,2 mmHg, p < 0,01).

Σε δύο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ένα σύνολο 1.062 ασθενών με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 και υπέρταση (παρά την προϋπάρχουσα σταθερή θεραπεία με έναν α-ΜΕΑ ή ΑΥΑ στη μία μελέτη και έναν α-ΜΕΑ ή ΑΥΑ συν μία επιπρόσθετη αντιυπερτασική θεραπεία στην άλλη μελέτη) έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ή εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12 και στις δύο μελέτες, η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν η συνήθης αντιδιαβητική θεραπεία παρείχαν βελτίωση στην HbA1c και μείωσαν τη διορθωμένη με εικονικό φάρμακο συστολική αρτηριακή πίεση κατά 3,1 και 4,3 mmHg, αντίστοιχα.

Σε μια ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m², η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη κατέδειξε μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε καθήμενη στάση την εβδομάδα 24: -4,8 mmHg σε σύγκριση με -1,7 mmHg για το εικονικό φάρμακο (p < 0,05).

Ασθενείς με τιμή HbA1c κατά την έναρξη ≥ 9%

Σε μια προκαθορισμένη ανάλυση ατόμων με τιμή HbA1c κατά την έναρξη ≥ 9,0%, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικές μειώσεις στην HbA1c την εβδομάδα 24 ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη (προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη: -1,32% και -0,53% για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα).

Γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία ΧΝΝ σταδίου 3Α (eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m²)

Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης αξιολογήθηκε σε μια ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m² που είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη συνήθη περίθαλψη. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη είχε ως αποτέλεσμα μειώσεις στην HbA1c και στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 9).

Πίνακας 9. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης της δαπαγλιφλοζίνης σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m²

Δαπαγλιφλοζίνη^α 10 mg Εικονικό φάρμακο^α

Nβ	159	161
HbA1c (%)Έναρξη (μέση τιμή)	8,35	8,03
Μεταβολή από την έναρξη^β Διαφορά από το εικονικό φάρμακο^β(95% CI)	-0,37-0,34^*(-0,53, -0,15)	-0,03
Σωματικό βάρος (kg)Έναρξη (μέση τιμή)	92,51	88,30
Ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη^γ Διαφορά στην ποσοστιαία μεταβολή από το εικονικό φάρμακο^γ	-3,42-1,43^*	-2,02
(95% CI)	(-2,15, -0,69)

α Η μετφορμίνη ή η μετφορμίνη υδροχλωρική αποτελούσαν μέρος της συνήθους περίθαλψης στο 69,4% και στο 64,0% των ασθενών για τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

β Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή κατά την έναρξη.

γ Προκύπτει από τη μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή κατά την έναρξη.

* p < 0,001.

Καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις

Η μελέτη, Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης σε Καρδιαγγειακά Συμβάντα (DECLARE), ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη που διεξήχθη για να προσδιορίσει την επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε καρδιαγγειακές εκβάσεις, όταν προστέθηκε στην τρέχουσα θεραπεία υποβάθρου. Όλοι οι ασθενείς είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και είτε τουλάχιστον δύο πρόσθετους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία ≥ 55 ετών σε άνδρες ή ≥ 60 ετών σε γυναίκες και έναν ή περισσότερους από τους παράγοντες, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση ή τρέχουσα χρήση προϊόντων καπνού) είτε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.

Από τους 17.160 τυχαιοποιημένους ασθενείς, οι 6.974 (40,6%) είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και οι 10.186 (59,4%) δεν είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. 8.582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.578 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεση περίοδο 4,2 ετών.

Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 63,9 έτη, το 37,4% ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 22,4% είχε διαβήτη για ≤ 5 έτη, η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 11,9 έτη. Η μέση HbA1c ήταν 8,3% και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 32,1 kg/m².

Κατά την έναρξη, το 10,0% των ασθενών είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Η μέση τιμή eGFR ήταν 85,2 ml/min/1,73 m², το 7,4% των ασθενών είχε eGFR < 60 ml/min/1,73 m² και το 30,3% των ασθενών είχε μικρο- ή μακρολευκωματουρία (λόγος λευκωματίνης ούρων προς κρεατινίνη [UACR] ≥ 30 έως ≤ 300 mg/g ή > 300 mg/g, αντίστοιχα).

Οι περισσότεροι ασθενείς (98%) χρησιμοποίησαν ένα ή περισσότερα διαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης (82%), της ινσουλίνης (41%) και της σουλφονυλουρίας (43%).

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν, το οποίο ήταν ένα σύνθετο καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (MACE) και ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν, το οποίο ήταν ένα σύνθετο νοσηλείας για

καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακού θανάτου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ένα νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο και η θνησιμότητα από όλα τα αίτια.

Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα

Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε μη κατωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου για το σύνθετο καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (μονόπλευρη τιμή p < 0,001).

Καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακός θάνατος

Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη του σύνθετου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακού θανάτου (Εικόνα 1). Η διαφορά στην επίδραση της θεραπείας οφειλόταν στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο (Εικόνα 2).

Το όφελος της θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε τόσο σε ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο όσο και χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, με και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια κατά την έναρξη, και ήταν συνεπές σε όλες τις βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, του φύλου, της νεφρικής λειτουργίας (eGFR) και της περιοχής.

Εικόνα 1: Χρόνος έως το πρώτο περιστατικό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακού θανάτου

Ασθενείς σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο κατά την έναρξη της περιόδου. HR = Αναλογία κινδύνου CI=Διάστημα εμπιστοσύνης.

Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται στην Εικόνα 2. Η υπεροχή της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου δεν αποδείχθηκε για το MACE (p=0,172). Ως εκ τούτου, το νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο και η θνησιμότητα από όλα τα αίτια δεν ελέγχθηκαν ως μέρος της διαδικασίας δοκιμής επιβεβαίωσης.

Εικόνα 2: Επιδράσεις θεραπείας για τα πρωτεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία και τις συνιστώσες τους, καθώς και για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία και τις συνιστώσες

Νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο που ορίζεται ως: εμμένουσα επιβεβαιωμένη ≥ 40% μείωση του eGFR σε eGFR

<60 ml/min/1,73 m² και/ή νεφρική νόσος τελικού σταδίου (αιμοκάθαρση ≥ 90 ημέρες ή μεταμόσχευση νεφρού, εμμένων επιβεβαιωμένος eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) και/ή νεφρικός ή καρδιαγγειακός θάνατος.

Οι τιμές p είναι αμφίπλευρες. Οι τιμές p για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία και για τις μεμονωμένες συνιστώσες είναι ονομαστικές. Ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν αναλύθηκε σε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Ο αριθμός των πρώτων συμβάντων για τις μεμονωμένες συνιστώσες είναι ο πραγματικός αριθμός των πρώτων συμβάντων για κάθε συνιστώσα και δεν αθροίζεται στον αριθμό των συμβάντων στο σύνθετο καταληκτικό σημείο.

CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

Νεφροπάθεια

Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης συμβάντων του σύνθετου της επιβεβαιωμένης εμμένουσας μείωσης του eGFR, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, του νεφρικού ή καρδιαγγειακού θανάτου. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων οφειλόταν στις μειώσεις των συμβάντων των νεφρικών συνιστωσών: την εμμένουσα μείωση του eGFR, τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου και τον νεφρικό θάνατο (Εικόνα 2).

Η αναλογία κινδύνου για τον χρόνο έως τη νεφροπάθεια (εμμένουσα μείωση του eGFR, νεφρική νόσος τελικού σταδίου και νεφρικός θάνατος) ήταν 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) για τη δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Επιπλέον, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη νέα εμφάνιση εμμένουσας λευκωματουρίας (αναλογία κινδύνου 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) και οδήγησε σε μεγαλύτερη υποχώρηση της μακρολευκωματουρίας

(αναλογία κινδύνου 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μετφορμίνη

Η προοπτική τυχαιοποιημένη (UKPDS) μελέτη έχει τεκμηριώσει το μακροχρόνιο όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης αίματος στον διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων για τους υπέρβαρους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη μετά από αποτυχία της αποκλειστικά διατροφικής προσέγγισης έδειξε:

σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε σχετιζόμενης με τον διαβήτη επιπλοκής στην ομάδα της μετφορμίνης (29,8 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη) έναντι της δίαιτας μόνο (43,3 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη), p=0,0023, και έναντι των συνδυασμένων ομάδων μονοθεραπείας με σουλφονυλουρία και ινσουλίνη (40,1 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη), p=0,0034,
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε σχετιζόμενης με τον διαβήτη θνησιμότητας: μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, μόνο δίαιτα 12,7 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, p=0,017,
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου της συνολικής θνησιμότητας: μετφορμίνη 13,5 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη έναντι της δίαιτας μόνο 20,6 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη,

(p=0,011), και έναντι των συνδυασμένων ομάδων μονοθεραπείας με σουλφονυλουρία και ινσουλίνη 18,9 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη (p=0,021),
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, μόνο δίαιτα 18 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη (p=0,01).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τον συνδυασμό δαπαγλιφλοζίνης/μετφορμίνης σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Τα δισκία συνδυασμού Mexdagry θεωρούνται βιοϊσοδύναμα με τη συγχορήγηση των αντίστοιχων δόσεων δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης υδροχλωρικής που χορηγούνται μαζί ως μεμονωμένα δισκία.

Η φαρμακοκινητική της δαπαγλιφλοζίνης 5 mg δύο φορές ημερησίως και της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg μία φορά ημερησίως συγκρίθηκε σε υγιή άτομα. Η χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης 5 mg δύο φορές ημερησίως παρείχε παρόμοιες συνολικές εκθέσεις (AUC^ss) σε διάστημα 24 ωρών όπως και η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg χορηγούμενη μία φορά ημερησίως. Όπως αναμενόταν, η δαπαγλιφλοζίνη 5 mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μία φορά ημερησίως οδήγησε σε χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις της δαπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (C^max) και σε υψηλότερες κατώτατες συγκεντρώσεις της δαπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (C^min).

Αλληλεπίδραση με την τροφή

Η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε υγιείς εθελοντές μετά από γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε σύγκριση με τη χορήγηση μετά από κατάσταση νηστείας είχε ως αποτέλεσμα τον ίδιο βαθμό έκθεσης τόσο για τη δαπαγλιφλοζίνη όσο και για τη μετφορμίνη. Το γεύμα είχε ως αποτέλεσμα καθυστέρηση κατά 1 έως 2 ώρες στην επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων και μείωση στη μέγιστη συγκέντρωση κατά 29% της δαπαγλιφλοζίνης και κατά 17% της μετφορμίνης στο πλάσμα. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχει μελετηθεί.

Οι ακόλουθες δηλώσεις αντικατοπτρίζουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των μεμονωμένων δραστικών ουσιών αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Δαπαγλιφλοζίνη

Απορρόφηση

Η δαπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως και ικανοποιητικά μετά την από στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της δαπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (C^max) επιτεύχθηκαν συνήθως εντός 2 ωρών μετά από χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές C^max και AUC^τ της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ακολούθως της χορήγησης δόσεων 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως ήταν 158 ng/ml και 628 ng h/ml, αντίστοιχα. Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της δαπαγλιφλοζίνης μετά τη χορήγηση δόσης 10 mg είναι 78%.

Κατανομή

Η δαπαγλιφλοζίνη δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες κατά 91% περίπου. Η πρωτεϊνική δέσμευση δεν μεταβλήθηκε σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις (π.χ. σε νεφρική δυσλειτουργία ή σε έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας). Ο μέσος όγκος κατανομής της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 118 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Η δαπαγλιφλοζίνη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως προς σχηματισμό του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης, ο οποίος είναι ένας ανενεργός μεταβολίτης. Το 3-O-γλυκουρονίδιο δαπαγλιφλοζίνης

ή οι άλλοι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στις υπογλυκαιμικές επιδράσεις. Ο σχηματισμός του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης διαμεσολαβείται από το UGT1A9, ένα ένζυμο που απαντάται στο ήπαρ και τους νεφρούς, και ο διαμεσολαβούμενος από το CYP μεταβολισμός αποτέλεσε μια δευτερεύουσα οδό κάθαρσης στον άνθρωπο.

Αποβολή

Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t^1/2) για τη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 12,9 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση μονής δόσης 10 mg δαπαγλιφλοζίνης σε υγιή άτομα. Η μέση συνολική συστηματική κάθαρση της ενδοφλεβίως χορηγούμενης δαπαγλιφλοζίνης ήταν 207 ml/min. Η δαπαγλιφλοζίνη και οι σχετιζόμενοι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως μέσω απέκκρισης στα ούρα, με ποσοστό μικρότερο του 2% ως αμετάβλητη δαπαγλιφλοζίνη. Μετά τη χορήγηση δόσης 50 mg [¹⁴C]-δαπαγλιφλοζίνης, ανακτήθηκε το 96%, το 75% στα ούρα και το 21% στα κόπρανα. Στα κόπρανα, περίπου το 15% της δόσης απεκκρίθηκε ως μητρικό φάρμακο.

Γραμμικότητα

Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη αυξήθηκε κατ’ αναλογία με την αύξηση της δόσης της δαπαγλιφλοζίνης στο εύρος από 0,1 έως 500 mg και η φαρμακοκινητική της δεν μεταβλήθηκε με την πάροδο του χρόνου κατά την επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση δόσης για έως και 24 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία

Σε σταθεροποιημένη κατάσταση (20 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως για 7 ημέρες), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και με ήπια, μετρίου βαθμού ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (όπως προσδιορίζεται από την κάθαρση ιοεξόλης στο πλάσμα) είχαν μέσες συστηματικές εκθέσεις στη δαπαγλιφλοζίνη κατά 32%, 60% και 87% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν σε υψηλό βαθμό εξαρτώμενη από τη νεφρική λειτουργία και 85, 52, 18 και 11 g γλυκόζης/ημέρα απεκκρίθηκαν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή με ήπια, μετρίου βαθμού ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η επίδραση της αιμοδιύλισης στην έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη δεν είναι γνωστή.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Σε άτομα με ήπια ή μετρίου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh), η μέση C^max και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν έως και 12% και 36% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους εξομοιωμένους υγιείς μάρτυρες. Οι διαφορές αυτές δεν θεωρήθηκαν να είναι κλινικά σημαντικές. Στα άτομα με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίας C κατά Child-Pugh), η μέση C^max και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν κατά 40% και 67% υψηλότερες σε σύγκριση με τους εξομοιωμένους υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχα.

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη με βάση αποκλειστικά την ηλικία σε άτομα ηλικίας έως και 70 ετών. Ωστόσο, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω της σχετιζόμενης με την ηλικία μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την έκθεση σε ασθενείς ηλικίας > 70 ετών.

Φύλο

Η μέση AUC^ss της δαπαγλιφλοζίνης στις γυναίκες εκτιμήθηκε ότι είναι περίπου κατά 22% υψηλότερη από ό,τι στους άνδρες.

Φυλή

Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις συστηματικές εκθέσεις μεταξύ της Λευκής, της Μαύρης ή της Ασιατικής φυλής.

Σωματικό βάρος

Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη διαπιστώθηκε ότι μειώνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους. Συνεπώς, οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος μπορεί να έχουν κάποιου βαθμού αυξημένη έκθεση και οι ασθενείς με υψηλό σωματικό βάρος κάποιου βαθμού μειωμένη έκθεση. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική (γλυκοζουρία) σε παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ηλικίας 10-17 ετών, ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Μετφορμίνη

Απορρόφηση

Μετά από μια από στόματος δόση μετφορμίνης, ο t^max επιτυγχάνεται σε 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου μετφορμίνης των 500 mg ή 850 mg είναι κατά περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Μετά από μια από στόματος δόση, το μη απορροφηθέν κλάσμα που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν 20-30%.

Μετά την από στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της μετφορμίνης υφίσταται κορεσμό και είναι ατελής. Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης είναι μη γραμμική. Στις συνήθεις δόσεις και δοσολογικά σχήματα της μετφορμίνης, οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 24-48 ωρών και είναι σε γενικές γραμμές μικρότερες από 1 μg/ml. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, τα μέγιστα επίπεδα της μετφορμίνης στο πλάσμα (C^max) δεν υπερέβησαν τα 5 μg/ml, ακόμα και στις μέγιστες δόσεις.

Κατανομή

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι χαμηλότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου την ίδια χρονική στιγμή. Τα ερυθροκύτταρα αντιπροσωπεύουν πιθανότατα ένα δευτερεύον διαμέρισμα κατανομής. Ο μέσος V^d κυμαίνεται μεταξύ 63-276 l.

Βιομετασχηματισμός

Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Κανένας μεταβολίτης δεν έχει ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο.

Αποβολή

Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 ml/min, γεγονός που δείχνει ότι η μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης. Μετά από μια από στόματος δόση, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (με βάση τη μετρούμενη κάθαρση κρεατινίνης), ο χρόνος ημίσειας ζωής της μετφορμίνης στο πλάσμα και στο αίμα είναι παρατεταμένος και η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.