ELTROMBOPAG/ANABIOSIS F.C.TAB 50MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ELTROMBOPAG/ANABIOSIS 50MG/TAB
Το Eltrombopag/Anabiosis ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενία (ΙΤP), οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Το Eltrombopag/Anabiosis ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 1 έτους και άνω με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενία (ΙΤP) που διαρκεί 6 μήνες ή περισσότερο από τη διάγνωση και οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Το Eltrombopag/Anabiosis ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας, ο βαθμός της οποίας αποτελεί τον κύριο παράγοντα που εμποδίζει την έναρξη ή περιορίζει την ικανότητα διατήρησης της βέλτιστης θεραπείας που βασίζεται στην ιντερφερόνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Το Eltrombopag/Anabiosis ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με επίκτητη σοβαρή απλαστική αναιμία (SAA), οι οποίοι είτε παρουσίασαν ανθεκτικότητα σε προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε εντατική θεραπεία και είναι ακατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία με eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά και να παραμένει υπό την επίβλεψη γιατρού, ο οποίος έχει εμπειρία στη θεραπεία αιματολογικών παθήσεων ή στη διαχείριση της χρόνιας ηπατίτιδας C και των επιπλοκών της.
Δοσολογία
Οι δοσολογικές απαιτήσεις του eltrombopag πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τους αριθμούς αιμοπεταλίων του ασθενούς. Στόχος της θεραπείας με eltrombopag δεν θα πρέπει να είναι η αποκατάσταση του αριθμού αιμοπεταλίων.
Το eltrombopag είναι διαθέσιμο ως κόνις για πόσιμο εναιώρημα. Η κόνις για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη έκθεση στο eltrombopag από την φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου (βλ. παράγραφο 5.2). Όταν εναλλάσσονται οι φαρμακοτεχνικές μορφές του δισκίου και της κόνεως για πόσιμο εναιώρημα, ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαία για 2 εβδομάδες.
Αυτοάνοση (πρωτοπαθής) θρομβοπενία
Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση του eltrombopag προκειμένου να επιτευχθεί και να διατηρηθεί ένας αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/µL. Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται στην ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Tο eltrombopag δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Σε κλινικές μελέτες, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων γενικά αυξήθηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά την έναρξη του eltrombopag και μειώθηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή του.
Ενήλικες και παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 6 έως 17 ετών
Η συνιστώμενη αρχική δόση του eltrombopag είναι 50 mg άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, το eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά με μειωμένη δόση ίση με 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 1 έως 5 ετών
Η συνιστώμενη αρχική δόση eltrοmbopag είναι 25 mg άπαξ ημερησίως.
Παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης
Μετά από την έναρξη του eltrombopag, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται για να επιτευχθεί και να διατηρηθεί αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/µL, όπως χρειάζεται για να μειωθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας. Η ημερήσια δόση των 75 mg δεν πρέπει να υπερβαίνεται.
Οι κλινικοί αιματολογικοί και ηπατικοί έλεγχοι θα πρέπει να διενεργούνται τακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με eltrombopag και το δοσολογικό σχήμα του eltrombopag να τροποποιείται με βάση τους αριθμούς των αιμοπεταλίων, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με eltrombopag, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικού αίματος, θα πρέπει να αξιολογούνται εβδομαδιαίως μέχρι να επιτευχθεί σταθερός αριθμός αιμοπεταλίων (≥ 50.000/µL για τουλάχιστον 4 εβδομάδες). Στη συνέχεια, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αριθμών των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικού αίματος, θα πρέπει να αξιολογούνται μηνιαίως.
Πίνακας 1. Προσαρμογές της δόσης του eltrombopag σε ασθενείς με ITP
| Αριθμός αιμοπεταλίων | Προσαρμογή δόσης ή ανταπόκριση |
| < 50.000/µL μετά από τουλάχιστον 2 εβδομάδες θεραπείας | Αύξηση ημερήσιας δόσης κατά 25 mg μέχρι τη μέγιστη δόση των 75 mg/ημέρα*. |
| ≥ 50.000/µL έως ≤ 150.000/µL | Χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη δόση eltrombopag και/ή συγχορηγούμενου φαρμάκου για την θεραπεία της ΙΤΡ, ώστενα διατηρηθούν οι αριθμοί των αιμοπεταλίων προς αποφυγή ή μείωση της αιμορραγίας. |
| > 150.000/µL έως ≤ 250.000/µL | Μειώστε την ημερήσια δόση κατά 25 mg. Αναμείνατε2 εβδομάδες για να εκτιμήσετε το αποτέλεσμα αυτού και τυχόν μεταγενέστερες προσαρμογές της δόσης♦. |
| > 250.000/µL | Διακόψτε το eltrombopag, αυξήστε τη συχνότητα παρακολούθησης των αιμοπεταλίων σε δύο φορές την εβδομάδα.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι ≤ 100.000/µL, ξεκινήστε και πάλι τη θεραπεία σε ημερήσια δόση μειωμένη κατά 25 mg. |
* Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg eltrombopag άπαξ κάθε δεύτερη ημέρα, αυξήστε τη δόση σε 25 mg την ημέρα.
-
Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg eltrombopag άπαξ ημερησίως, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη δόση 12,5 mg άπαξ ημερησίως ή εναλλακτικά 25 mg άπαξ κάθε δεύτερη ημέρα.
Το eltrombopag μπορεί να χορηγείται επιπλέον άλλων φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ. Το δοσολογικό σχήμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ θα πρέπει να τροποποιείται, όπως ενδείκνυται ιατρικά, προς αποφυγή υπερβολικών αυξήσεων των αριθμών των αιμοπεταλίων κατά τη θεραπεία με eltrombopag.
Είναι αναγκαίο να περιμένετε τουλάχιστον 2 εβδομάδες, ώστε να διαπιστώσετε την επίδραση τυχόν αναπροσαρμογής της δόσης στην αιμοπεταλιακή ανταπόκριση του ασθενούς πριν λάβετε υπόψη άλλη αναπροσαρμογή της δόσης.
Η συνήθης αναπροσαρμογή της δόσης του eltrombopag, είτε μείωση είτε αύξηση, θα ήταν 25 mg άπαξ ημερησίως.
Διακοπή
Η θεραπεία με eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν αυξηθεί σε επίπεδο επαρκές για την αποφυγή κλινικά σημαντικής αιμορραγίας μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με eltrombopag στα 75 mg άπαξ ημερησίως.
Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται κλινικά κατά διαστήματα και η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να αποφασίζεται σε εξατομικευμένη βάση από τον θεράποντα ιατρό. Σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή, αυτό θα πρέπει να περιλαμβάνει αξιολόγηση σχετικά με τη σπληνεκτομή. Η επανεμφάνιση θρομβοπενίας είναι πιθανή μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Θρομβοπενία που σχετίζεται με χρόνια ηπατίτιδα C (HCV)
Όταν το eltrombopag χορηγείται σε συνδυασμό με αντιιικά, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στις πλήρεις περιλήψεις χαρακτηριστικών του προϊόντος των αντίστοιχων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για αναλυτικά στοιχεία των σχετικών πληροφοριών για την ασφάλεια ή τις αντενδείξεις.
Σε κλινικές μελέτες, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων γενικά άρχισαν να αυξάνονται εντός 1 εβδομάδας από την έναρξη του eltrombopag. Ο σκοπός της θεραπείας με το eltrombopag θα πρέπει να είναι η επίτευξη του ελάχιστου αριθμού αιμοπεταλίων που χρειάζεται για την έναρξη αντιιικής θεραπείας, σε συμφωνία με τις συστάσεις της κλινικής πρακτικής. Κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας, ο σκοπός της θεραπείας θα πρέπει να είναι η διατήρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ένα επίπεδο το οποίο αποτρέπει τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών αιμορραγίας, συνήθως γύρω στα 50.000 - 75.000/µL. Αριθμοί αιμοπεταλίων > 75.000/µL θα πρέπει να αποφεύγονται. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση του eltrombopag που απαιτείται για την επίτευξη των στόχων. Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται στην ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων.
Αρχικό δοσολογικό σχήμα
Η χορήγηση του eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με HCV με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία ή ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης
Η δόση του eltrombopag πρέπει να προσαρμόζεται ανά 25 mg κάθε 2 εβδομάδες για την επίτευξη του επιθυμητού αριθμού των αιμοπεταλίων που απαιτείται για την έναρξη της αντιιικής θεραπείας,. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται κάθε εβδομάδα πριν από την έναρξη της αντιιικής θεραπείας. Κατά την έναρξη της αντιιικής θεραπείας, ενδέχεται να μειωθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγονται οι άμεσες προσαρμογές της δόσης του eltrombopag (βλ. Πίνακα 2).
Κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας, η δόση του eltrombopag πρέπει να προσαρμόζεται ως απαιτείται για την αποφυγή μείωσης της δόσης της πεγκιντερφερόνης λόγω της μείωσης του αριθμού αιμοπεταλίων, που ενδέχεται να θέσει τον ασθενή σε κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας (βλ. Πίνακα 2). Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας έως την επίτευξη σταθερού αριθμού αιμοπεταλίων, συνήθως περίπου 50.000 - 75.000/µL. Στη συνέχεια, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού των αιμοπεταλίων και των επιχρισμάτων περιφερικού αίματος, θα πρέπει να διενεργούνται μηνιαίως. Θα πρέπει να εξετάζονται μειώσεις της ημερήσιας δόσης κατά 25 mg, αν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβαίνει τον απαιτούμενο στόχο.
Συνιστάται αναμονή 2 εβδομάδων για την αξιολόγηση των επιδράσεων αυτού και τυχόν μεταγενέστερων προσαρμογών της δόσης.
Η δόση των 100 mg eltrombopag άπαξ ημερησίως δεν πρέπει να υπερβαίνεται.
Πίνακας 2. Προσαρμογές της δόσης του eltrombopag σε ασθενείς με HCV κατά τη διάρκεια αντιιικής θεραπείας
Αριθμός αιμοπεταλίων Προσαρμογή δόσης ή ανταπόκριση < 50.000/µL μετά από τουλάχιστον 2 εβδομάδες θεραπείας Αύξηση ημερήσιας δόσης κατά 25 mg μέχρι τη μέγιστη δόση των 100 mg/ημέρα. ≥ 50.000/µL έως ≤ 100.000/µL Χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη δόση eltrombopag ως απαιτείται, προς αποφυγή μειώσεων της δόσης τηςπεγκιντερφερόνης. > 100.000/µL έως ≤ 150.000/µL Μειώστε την ημερήσια δόση κατά 25 mg. Αναμείνατε 2 εβδομάδες για να εκτιμήσετε το αποτέλεσμα αυτού και τυχόν μεταγενέστερες προσαρμογές της δόσης♦. > 150.000/µL Διακόψτε το eltrombopag. Αυξήστε τη συχνότητα παρακολούθησης των αιμοπεταλίων σε δύο φορές την εβδομάδα.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι ≤ 100.000/µL, ξεκινήστε και πάλι τη θεραπεία σε ημερήσια δόση μειωμένη κατά 25 mg*. * Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg eltrombopag άπαξ ημερησίως, θα πρέπει να εξετάζεται η εκ νέου χορήγηση στα 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα.
-
Κατά την έναρξη της αντιιικής θεραπείας, ενδέχεται να μειωθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων, ως εκ τούτου θα πρέπει να αποφεύγονται οι άμεσες μειώσεις της δόσης του eltrombopag.
Διακοπή
Εάν μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας με eltrombopag στα 100 mg δεν έχει επιτευχθεί το απαιτούμενο επίπεδο αιμοπεταλίων για την έναρξη αντιιικής θεραπείας, το eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται.
Η θεραπεία με eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται, όταν διακόπτεται η αντιιική θεραπεία, εκτός αν δικαιολογείται διαφορετικά. Η υπερβολική ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων ή οι σημαντικές ανωμαλίες των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας, επίσης, καθιστούν αναγκαία τη διακοπή της θεραπείας.
Σοβαρή απλαστική αναιμία
Αρχικό δοσολογικό σχήμα
Το eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 50 mg άπαξ ημερησίως. Για ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, το eltrompobopag θα πρέπει να ξεκινά με μειωμένη δόση στα 25 mg
άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά, όταν ο ασθενής έχει υφιαστάμενες κυτταρογενετικές ανωμαλίες του χρωμοσώματος 7.
Παρακολούθηση και αναπροσαρμογή της δόσης
Η αιματολογική ανταπόκριση απαιτεί τιτλοποίηση της δόσης γενικά ως τα 150 mg και μπορεί να χρειαστεί έως 16 εβδομάδες μετά την έναρξη του eltombopag (βλ. παράγραφο 5.1). Η δόση του eltombopag θα πρέπει να προσαρμόζεται ανά 50 mg κάθε 2 εβδομάδες, όπως απαιτείται, ώστε να επιτευχθεί ο στόχος αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 50.000/µL. Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg άπαξ ημερησίως, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται στα 50 mg άπαξ ημερησίως πριν την αύξηση της δόσης κατά 50 mg. Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η δόση των 150 mg eltrombopag ημερησίως. Οι κλινικοί αιματολογικοί και ηπατικοί έλεγχοι θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με eltrombopag και το δοσολογικό σχήμα του eltrombopag να τροποποιείται με βάση τους αριθμούς των αιμοπεταλίων, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3. Προσαρμογές της δόσης του eltrombopag σε ασθενείς με σοβαρή απλαστική αναιμία
Αριθμός αιμοπεταλίων Προσαρμογή δόσης ή ανταπόκριση < 50.000/µL μετά από τουλάχιστον 2 εβδομάδες θεραπείας Αυξήστε την ημερήσια δόση κατά 50 mg μέχρι τη μέγιστη δόση των 150 mg/ημέρα.Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg άπαξ ημερησίως, αυξήστετη δόση στα 50 mg άπαξ ημερησίως πριν αυξήσετε την ποσότητα της δόσης κατά 50 mg. ≥ 50.000/µL έως ≤ 150.000/µL Χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη δόση eltrombopag, ώστε ναδιατηρηθούν οι αριθμοί των αιμοπεταλίων. > 150.000/µL έως≤ 250.000/µL Μειώστε την ημερήσια δόση κατά 50 mg. Αναμείνατε2 εβδομάδες για να εκτιμήσετε το αποτέλεσμα αυτού και τυχόν μεταγενέστερες προσαρμογές της δόσης. > 250.000/µL Διακόψτε το eltrombopag για μία τουλάχιστον εβδομάδα.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι ≤ 100.000/µL, ξεκινήστε και πάλι τη θεραπεία σε ημερήσια δόση μειωμένη κατά 50 mg. Σταδιακή μείωση της δόσης για ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση τριπλής σειράς (λευκά αιμοσφαίρια, ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια)
Για ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση τριπλής σειράς, περιλαμβανομένης της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις, η οποία διαρκεί τουλάχιστον 8 εβδομάδες: η δόση του eltrοmbopag μπορεί να μειωθεί κατά 50%.
Αν οι αριθμοί παραμείνουν σταθεροί μετά από 8 εβδομάδες με τη μειωμένη δόση, τότε το eltrοmbopag πρέπει να διακόπτεται και να παρακολουθούνται οι αιματολογικές εξετάσεις. Αν ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί < 30.000/µL, η αιμοσφαιρίνη μειωθεί < 9 g/dL ή ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) < 0,5 x 109/L, η θεραπεία με eltrοmbopag μπορεί να αρχίσει ξανά στην προηγούμενη αποτελεσματική δόση.
Διακοπή
Αν δεν έχει παρουσιαστεί αιματολογική ανταπόκριση μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας με eltrοmbopag, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Αν ανιχνευθούν νέες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, θα πρέπει να αξιολογείται αν η χορήγηση eltrοmbopag είναι κατάλληλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η υπερβολική ανταπόκριση του αριθμού αιμοπεταλίων (όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3) ή σημαντικές ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας καθιστούν, επίσης απαραίτητη τη διακοπή του eltrοmbοpag (βλ. παράγραφο 4.8).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χρησιμοποιούν το eltrombopag με προσοχή και στενή παρακολούθηση, για παράδειγμα με έλεγχο της κρεατινίνης του ορού και/ή κάνοντας εξέταση ούρων (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP και με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥ 5), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον αναγνωρισμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας (βλ. παράγραφο 4.4).
Εάν η χρήση eltrombopag θεωρηθεί απαραίτητη σε ασθενείς με ITP και με ηπατική δυσλειτουργία, η αρχική δόση πρέπει να είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Μετά την έναρξη χορήγησης eltrombopag σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να μεσολαβεί ένα διάστημα παρατήρησης 3 εβδομάδων πριν την αύξηση της δόσης.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με θρομβοπενία που πάσχουν από χρόνια HCV και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh ≤ 6). Οι ασθενείς με χρόνια HCV και ασθενείς με απλαστική αναιμία και ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να ξεκινούν το eltrombopag στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Μετά την έναρξη χορήγησης του eltrombopag σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να μεσολαβεί ένα διάστημα παρατήρησης 2 εβδομάδων πριν την αύξηση της δόσης.
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της μη αντιρροπούμενης ηπατικής νόσου και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΘΕΕ), σε ασθενείς με θρομβοπενία και με προχωρημένη χρόνια ηπατική νόσο που λαμβάνουν αγωγή με eltrombopag, είτε στα πλαίσια της προετοιμασίας για επεμβατική διαδικασία ή σε ασθενείς με HCV που υποβάλλονται σε αντιιική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Ηλικιωμένοι
Τα δεδομένα από τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς με ITP ηλικίας 65 ετών και άνω, είναι περιορισμένα και δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με ITP ηλικίας άνω των 85 ετών. Στις κλινικές μελέτες με eltrombopag, δεν παρατηρήθηκαν συνολικά κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια του eltrombopag ανάμεσα σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και νεότερους ασθενείς. Η λοιπή αναφερόμενη κλινική εμπειρία δεν έχει εντοπίσει διαφορές στις ανταποκρίσεις ανάμεσα στους ηλικιωμένους και τους νεότερους ασθενείς, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί η μεγαλύτερη ευαισθησία ορισμένων μεγαλύτερων ατόμων (βλ. παράγραφο 5.2).
Τα δεδομένα από τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς με HCV και SAA ηλικίας άνω των 75 ετών, είναι περιορισμένα. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία
Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, περιλαμβανομένων αυτών με ηπατική δυσλειτουργία, το eltrombpag πρέπει να χορηγείται σε δόση 25 mg άπαξ (βλ. παράγραφο 5.2).
Ο αριθμός των αιμοπεταλίων του ασθενούς θα πρέπει να συνεχίσει να παρακολουθείται και να τηρούνται τα συνήθη κριτήρια για περαιτέρω τροποποίηση της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Eltrombopag/Anabiosis δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω του ενός έτους με ITP, λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών) με χρόνια θρομβοκυτταροπενία που σχετίζεται με HCV ή SAA, δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον δύο ώρες πριν ή τέσσερις ώρες μετά από οποιαδήποτε προϊόντα, όπως αντιόξινα, γαλακτοκομικά προϊόντα (ή λοιπά διατροφικά προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο) ή συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (π.χ. σίδηρος, ασβέστιο, μαγνήσιο, αργίλιο, σελήνιο και ψευδάργυρος) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της δυνητικά θανατηφόρας μη αντιρροπούμενης ηπατικής νόσου και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV με προχωρημένη χρόνια ηπατική νόσο, όπως ορίζεται από τα χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ≤ 35g/L ή τη βαθμολογία σύμφωνα με το μοντέλο για την ηπατική νόσο τελικού σταδίου (MELD) ≥ 10, κατά τη θεραπεία με eltrombopag σε συνδυασμό με θεραπεία που βασίζεται στην ιντερφερόνη. Επίσης, τα οφέλη της θεραπείας όσον αφορά το ποσοστό επίτευξης διαρκούς ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ήταν μέτρια σε αυτούς τους ασθενείς (ειδικά για εκείνους με αρχική τιμή λευκωματίνης ≤ 35g/L) συγκριτικά με την ομάδα συνολικά. Η θεραπεία με το eltrombopag σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να ξεκινά μόνο από γιατρούς με εμπειρία στη διαχείριση της προχωρημένης HCV και μόνο όταν οι κίνδυνοι εμφάνισης θρομβοπενίας ή προσωρινής διακοπής της αντιιικής θεραπείας απαιτούν παρέμβαση. Απαιτείται στενή παρακολούθηση αυτών των ασθενών, στην περίπτωση που η θεραπεία θεωρείται ότι ενδείκνυται κλινικά.
Συνδυασμός με αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε συνδυασμό με αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης που έχουν εγκριθεί για την αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C.
Κίνδυνος ηπατοτοξικότητας
Η χορήγηση eltrombopag μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σοβαρή ηπατοτοξικότητα, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8).
Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και η χολερυθρίνη ορού θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη eltrombopag, ανά 2 εβδομάδες κατά τη φάση προσαρμογής της δόσης και μηνιαίως μετά από την καθιέρωση σταθερής δόσης. Το eltrombopag αναστέλλει τα UGT1A1 και OATP1B1, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Αν τα επίπεδα της χολερυθρίνης είναι αυξημένα, πρέπει να πραγματοποιείται προσδιορισμός του κλάσματος. Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ελέγχων ορού θα πρέπει να αξιολογούνται με επαναληπτικό έλεγχο μέσα σε 3 έως 5 ημέρες. Εάν επιβεβαιωθούν οι μη φυσιολογικές τιμές, οι ηπατικοί έλεγχοι ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να υποχωρήσουν, να σταθεροποιηθούν ή να επανέλθουν στα αρχικά επίπεδα οι μη φυσιολογικές τιμές. Το eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται, εάν αυξηθούν τα επίπεδα ALT (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [x ULN] σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ή
≥ 3 x την τιμή αναφοράς ή > 5 x ULN, όποιο είναι χαμηλότερο σε ασθενείς με αυξήσεις στα επίπεδα των τρανσαμινασών προ-θεραπείας) και είναι:
-
επιδεινούμενα ή
-
εμμένοντα για ≥ 4 εβδομάδες ή
-
συνοδεύονται από αυξημένη άμεση χολερυθρίνη ή
-
συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης ή ενδείξεις μη αντιρρόπησης της ηπατικής νόσου
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση eltrombopag σε ασθενείς με ηπατοπάθεια. Σε ασθενείς με ITP και SAA θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια μικρότερη δόση έναρξης eltrombopag. Απαιτείται στενή παρακολούθηση, όταν χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Μη αντιρρόπηση ηπατικής λειτουργίας (χρήση με ιντερφερόνη)
Μη αντιρρόπησης της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C: Απαιτείται παρακολούθηση για τους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή με βαθμολογία MELD
≥ 10 κατά την έναρξη.
Οι ασθενείς με χρόνια HCV και ηπατική κίρρωση μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης μη αντιρρόπησης ηπατικής λειτουργίας, όταν λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη-α. Σε δύο ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV, παρουσιάστηκε πιο συχνά μη αντιρρόπηση ηπατικής λειτουργίας (ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσορραγία, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα) στο σκέλος του eltrombopag (11%) σε σχέση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (6%). Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή με βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης μη αντιρρόπησης ηπατικής λειτουργίας, καθώς και αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρου ανεπιθύμητου συμβάντος, σε σύγκριση με τα άτομα με λιγότερο προχωρημένη ηπατοπάθεια. Επίσης, τα οφέλη της θεραπείας όσον αφορά το ποσοστό επίτευξης διαρκούς ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ήταν μέτρια σε αυτούς τους ασθενείς (ειδικά για εκείνους με αρχική τιμή λευκωματίνης ≤ 35g/L) συγκριτικά με την ομάδα συνολικά. Σε αυτούς τους ασθενείς, το eltrombopag θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς με τέτοια χαρακτηριστικά, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα μη αντιρρόπησης ηπατικής λειτουργίας. Για τα κριτήρια διακοπής, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στην αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ιντερφερόνης. Το eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται στην περίπτωση που η αντιιική θεραπεία διακοπεί λόγω μη αντιρρόπησης ήπατος.
Θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές
Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV οι οποίοι έλαβαν θεραπεία που βασίζεται σε ιντερφερόνη (n=1.439), 38 από τους 955 ασθενείς (4%) που έλαβαν αγωγή με eltrombopag και 6 από τους 484 ασθενείς (1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, εμφάνισαν ΘΕΕ. Οι θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές που αναφέρθηκαν, συμπεριλάμβαναν φλεβικά και αρτηριακά επεισόδια. Τα ΘΕΕ στην πλειονότητα τους δεν ήταν σοβαρά και απέδραμαν έως το τέλος της μελέτης. Το πιο συχνό ΘΕΕ και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (2% στους ασθενείς που έλαβαν eltrombopag έναντι < 1% για το εικονικό φάρμακο). Δεν παρατηρήθηκε ειδική χρονική σχέση μεταξύ της έναρξης της θεραπείας και της εμφάνισης των ΘΕΕ. Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥10 παρουσίασαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών διέτρεχαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Σε αυτούς τους ασθενείς το eltrombopag θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ΘΕΕ.
Ο κίνδυνος ΘΕΕ έχει βρεθεί αυξημένος σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια (CLD) που έλαβαν 75 mg eltrombopag άπαξ ημερησίως για 2 εβδομάδες ως προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση. Έξι από τους 143 (4%) ενήλικες ασθενείς με CLD που έλαβαν eltrombopag, παρουσίασαν ΘΕΕ (όλα του συστήματος της πυλαίας φλέβας) και δύο από τους 145 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, παρουσίασαν ΘΕΕ (ένα στο σύστημα της πυλαίας φλέβας και ένα έμφραγμα του μυοκαρδίου). Πέντε από τους 6 ασθενείς που έλαβαν eltrombopag, παρουσίασαν τη θρομβωτική επιπλοκή σε αριθμό αιμοπεταλίων
> 200.000/µL και εντός 30 ημερών από την τελευταία δόση eltrombopag. Το eltrombopag δεν ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια στα πλαίσια προετοιμασίας για επεμβατικές διαδικασίες.
Στις κλινικές μελέτες του eltrombopag στην ITP, παρατηρήθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια σε χαμηλούς και φυσιολογικούς αριθμούς αιμοπεταλίων. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του eltrombopag σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτούς, κληρονομικοί παράγοντες (π.χ. ο Παράγοντας Leiden V) ή επίκτητοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. ανεπάρκεια ATIII, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο), προχωρημένη ηλικία, ασθενείς με παρατεταμένες περιόδους ακινητοποίησης, κακοήθειες, αντισυλληπτικά και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, χειρουργείο/τραυματισμός, παχυσαρκία και κάπνισμα. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνεται υπόψη η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας με eltrombopag, εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβεί τα επιθυμητά επίπεδα (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ισοζύγιο κινδύνου-οφέλους σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ΘΕΕ οποιασδήποτε αιτιολογίας.
Σε μία κλινική μελέτη στην ανθεκτική SAA, δεν διαπιστώθηκε κανένα περιστατικό ΘΕΕ, εντούτοις ο κίνδυνος τέτοιων περιστατικών δεν μπορεί να αποκλειστεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών που έχουν εκτεθεί. Καθώς η υψηλότερη εγκεκριμένη δόση ενδείκνυται για ασθενείς με SAA (150 mg/ημέρα) και λόγω της φύσης της αντίδρασης, μπορεί να αναμένεται ΘΕΕ σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP και με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥ 5), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον διαπιστωμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας. Εάν κριθεί κατάλληλη η χορήγηση θεραπείας, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν το eltrombopag χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Αιμορραγία μετά από διακοπή eltrombopag
Θρομβοπενία είναι πιθανόν να επανεμφανιστεί σε ασθενείς με ITP κατά τη διακοπή της θεραπείας με eltrombopag. Μετά από διακοπή του eltrombopag, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 2 εβδομάδες στην πλειονότητα των ασθενών, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία. Αυτός ο κίνδυνος αυξάνεται, εάν διακοπεί η θεραπεία με eltrombopag παρουσία αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων. Εάν διακοπεί η θεραπεία με eltrombopag, συνιστάται να ξεκινήσει εκ νέου η θεραπεία ΙΤΡ σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία. Πρόσθετη ιατρική διαχείριση μπορεί να συμπεριλαμβάνει τη διακοπή θεραπείας με αντιπηκτικά ή/και αντιαιμοπεταλιακά, την αναστροφή της αντιπηκτικότητας ή την αιμοπεταλιακή υποστήριξη. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται εβδομαδιαίως επί 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή του eltrombopag.
Σε κλινικές μελέτες του HCV, αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών και θανατηφόρων περιπτώσεων, μετά από διακοπή της πεγκιντερφερόνης, της ριμπαβιρίνης και του eltrombopag. Μετά από τη διακοπή της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα.
Σχηματισμός ρετικουλίνης μυελού των οστών και κίνδυνος εμφάνισης ίνωσης του μυελού των οστών
Το eltrombopag μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης ή εξέλιξης ινών ρετικουλίνης εντός του μυελού των οστών. Η σχετικότητα αυτού του ευρήματος, όπως με άλλους αγωνιστές των υποδοχέων θρομβοποιητίνης (TPO-R), δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.
Πριν από την έναρξη eltrombopag, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το επίχρισμα περιφερικού αίματος, ώστε να τεκμηριωθεί το αρχικό επίπεδο κυτταρικών μορφολογικών ανωμαλιών. Μετά από την αναγνώριση σταθερής δόσης eltrombopag, θα πρέπει να πραγματοποιείται μηνιαίως γενική εξέταση αίματος με μέτρηση του αριθμού λευκοκυττάρων κατά τύπο. Εάν παρατηρηθούν ανώριμα ή δυσπλαστικά κύτταρα, θα πρέπει να εξεταστούν τα επιχρίσματα περιφερικού αίματος για νέες ή επιδεινούμενες μορφολογικές ανωμαλίες (π.χ. δακρυοκύτταρα και εμπύρηνα ερυθροκύτταρα, ανώριμα λευκοκύτταρα) ή κυτταροπενία(ες). Εάν ο ασθενής αναπτύξει νέες ή επιδεινούμενες μορφολογικές ανωμαλίες ή κυτταροπενία(ες), θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με eltrombopag και να ληφθεί βιοψία μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης χρώσης για ίνωση.
Εξέλιξη υφιστάμενου μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS)
Υπάρχει θεωρητική ανησυχία ότι οι αγωνιστές του TPO-R μπορούν να διεγείρουν την εξέλιξη υφιστάμενων αιματολογικών κακοηθειών όπως το MDS. Οι αγωνιστές των TPO-R είναι αυξητικοί παράγοντες που οδηγούν σε θρομβοποιητική επέκταση προγονικών κυττάρων, διαφοροποίηση και παραγωγή αιμοπεταλίων. Ο υποδοχέας TPO-R εκφράζεται κυρίως στην επιφάνεια των κυττάρων της μυελοειδούς σειράς.
Σε κλινικές μελέτες με ένα αγωνιστή TPO-R σε ασθενείς με MDS, παρατηρήθηκαν περιστατικά παροδικών αυξήσεων του αριθμού των βλαστικών κυττάρων και αναφέρθηκαν περιστατικά εξέλιξης της νόσου MDS σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML).
Η διάγνωση της ITP ή SAA σε ενήλικες και ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με τον αποκλεισμό άλλων κλινικών καταστάσεων, που εμφανίζονται με την θρομβοπενία, ιδιαίτερα θα πρέπει να αποκλειστεί η διάγνωση MDS. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναρρόφησης μυελού των οστών και βιοψίας κατά την πορεία της πάθησης και της θεραπευτικής αγωγής, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, αυτών με συστηματικά συμπτώματα ή μη φυσιολογικά σημεία όπως αυξημένα περιφερικά βλαστικά κύτταρα.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του eltrombopag δεν έχουν τεκμηριωθεί για τη θεραπεία της θρομβοπενίας που οφείλεται σε MDS. Το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός κλινικών μελετών για την θεραπεία της θρομβοπενίας λόγω MDS.
Κυτταρογενετικές ανωμαλίες και εξέλιξη σε MDS/ΑML σε ασθενείς με SAA
Είναι γνωστό ότι κυτταρογενετικές ανωμαλίες εμφανίζονται σε ασθενείς με SAA. Δεν είναι γνωστό εάν το eltrombopag αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης κυτταρογενετικών ανωμαλιών σε ασθενείς με SAA. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ για ανθεκτική SAA με eltrombopag, με δόση έναρξης
50 mg/ημέρα (κλιμακούμενη ανά δύο εβδομάδες ως ένα μέγιστο 150 mg/ημέρα) (ELT112523), η συχνότητα εμφάνισης νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 17,1% των ενηλίκων ασθενών [7/41 (όπου 4 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Ο διάμεσος χρόνος για τη μελέτη έως την εμφάνιση κυτταρογενετικής ανωμαλίας ήταν 2,9 μήνες.
Στη φάσης ΙΙ κλινική μελέτη με eltrombopag στην ανθεκτική SAA σε δόση 150 mg/ημέρα [με εθνολογικές ή σχετιζόμενες με την ηλικία προσαρμογές όπως ενδείκνυται (ELT116826)], η συχνότητα εμφάνισης νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 22,6% των ενηλίκων ασθενών [7/31 (όπου 3 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Και οι 7 ασθενείς είχαν φυσιολογική κυτταρογενετική κατά την έναρξη. Έξι ασθενείς είχαν κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 3 της θεραπείας με eltrombopag και ένας ασθενής είχε κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 6.
Σε κλινικές μελέτες με eltrombopag σε SAA, το 4% των ασθενών (5/133) διαγνώστηκαν με MDS. Ο διάμεσος χρόνος για την διάγνωση ήταν 3 μήνες από την έναρξη της θεραπείας με eltrombopag.
Για τους ασθενείς με SAA που παρουσίασαν ανθεκτικότητα ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε εντατική ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συνιστάται εξέταση του μυελού των οστών με αναρρόφηση για κυτταρογενετική πριν από την έναρξη eltrombopag, μετά από 3 μήνες θεραπείας και μετά από
6 μήνες. Εάν ανιχνευθούν νέες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, πρέπει να αξιολογείται εάν η συνέχιση του eltrombopag είναι κατάλληλη.
Οφθαλμικές μεταβολές
Καταρράκτης παρατηρήθηκε σε τοξικολογικές μελέτες με eltrombopag σε τρωκτικά (βλ. παράγραφο 5.3). Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη (n=1.439), αναφέρθηκε εξέλιξη προϋπάρχοντος καταρράκτη κατά την έναρξη ή περιστατικά καταρράκτη στο 8% της ομάδας του eltrombopag και στο 5% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς, κυρίως Βαθμού 1 ή 2, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με HCV που έλαβαν ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και eltrombopag (2% της ομάδας του eltrombopag και 2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου). Εμφανίστηκαν αιμορραγίες στην επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς (προαμφιβληστροειδικές), κάτω από τον αμφιβληστροειδή (υπαμφιβληστροειδικές) ή εντός του αμφιβληστροειδικού ιστού. Συνιστάται συνήθης οφθαλμολογική παρακολούθηση των ασθενών για καταρράκτη.
Παράταση διαστήματος QT/QTc
Μία μελέτη του διαστήματος QTc σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε δόση eltrombopag 150 mg την ημέρα, δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση. Παράταση του διαστήματος QTc έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ITP και σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV. Η κλινική σημασία αυτών των συμβάντων παράτασης του διαστήματος QTc παραμένει άγνωστη.
Απώλεια ανταπόκρισης σε eltrombopag
Η απώλεια ανταπόκρισης ή αδυναμία διατήρησης αιμοπεταλιακής ανταπόκρισης με τη θεραπεία με eltrombopag εντός του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους, θα πρέπει να εκκινήσει έρευνα για αιτιολογικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης ρετικουλίνης του μυελού των οστών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι παραπάνω προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για την ITP ισχύουν, επίσης, για τον παιδιατρικό πληθυσμό.
Παρέμβαση σε εργαστηριακές εξετάσεις
Το eltrombopag είναι έντονα χρωματισμένο και για αυτό το λόγο έχει τη δυνατότητα να παρεμβαίνει σε μερικές εργαστηριακές εξετάσεις. Σε ασθενείς που λαμβάνουν eltrombopag, έχουν αναφερθεί αποχρωματισμός του ορού και παρέμβαση στις εξετάσεις για ολική χολερυθρίνη και κρεατινίνη. Αν τα εργαστηριακά αποτελέσματα δεν συμφωνούν με τις κλινικές παρατηρήσεις, ο επανέλεγχος με τη χρήση διαφορετικής μεθόδου μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμό της εγκυρότητας του αποτελέσματος.
Περιεχόμενο σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις του eltrombopag σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Αναστολείς της αναγωγάσης HMG CoA
Η χορήγηση eltrombopag 75 mg άπαξ ημερησίως για 5 ημέρες με εφάπαξ δόση 10 mg του υποστρώματος της OATP1B1 και της BCRP, ροσουβαστατίνη, σε 39 υγιή ενήλικα άτομα αύξησε τη Cmax της ροσουβαστατίνης του πλάσματος κατά 103% (90% διάστημα εμπιστοσύνης CI: 82%, 126%) και AUC0-∞
κατά 55% (90% CI: 42%, 69%). Αλληλεπιδράσεις αναμένονται ακόμη με άλλους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται η ατορβαστατίνη, η φλουβαστατίνη, η λοβαστατίνη, η πραβαστατίνη και η σιμβαστατίνη. Όταν συγχορηγούνται με eltrombopag, θα πρέπει να εξετάζεται μειωμένη δόση στατινών και θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών (βλ. παράγραφο 5.2).
Υποστρώματα των OATP1B1 και BCRP
Η ταυτόχρονη χορήγηση eltrombopag και υποστρωμάτων των OATP1B1 (π.χ. μεθοτρεξάτη) και BCRP (π.χ. τοποτεκάνη και μεθοτρεξάτη), θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2).
Υποστρώματα του κυτοχρώματος P450
Σε μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, το eltrombopag (έως 100 μM) δεν έδειξε in vitro αναστολή των ενζύμων του CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 και 4A9/11, ενώ ήταν αναστολέας του CYP2C8 και του CYP2C9, όπως μετρήθηκε με τη χρήση πακλιταξέλης και δικλοφενάκης ως υλικό ιχνηθέτησης. Η χορήγηση eltrombopag 75 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες σε 24 υγιείς άρρενες, δεν ανέστειλε ούτε επήγαγε το μεταβολισμό των υλικών ιχνηθέτησης για 1A2 (καφεΐνη), 2C19 (ομεπραζόλη), 2C9 (φλουρβιπροφένη) ή 3A4 (μιδαζολάμη) σε ανθρώπους. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν συγχορηγούνται eltrombopag και υποστρώματα του CYP450 (βλ. παράγραφο 5.2).
Αναστολείς πρωτεάσης HCV
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το eltrombopag συγχορηγείται είτε με τελαπρεβίρη ή με
μποσεπρεβίρη. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης eltrombopag 200 mg με 750 mg τελαπρεβίρης κάθε 8 ώρες, δεν μετέβαλε την έκθεση της τελαπρεβίρης στο πλάσμα.
Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης eltrombopag 200 mg με μποσεπρεβίρη 800 mg κάθε 8 ώρες, δεν μετέβαλε την AUC(0-τ) της μποσεπρεβίρης στο πλάσμα, αλλά αύξησε τη Cmax κατά 20% και μείωσε τη Cmin κατά 32%. Η κλινική σημασία της μείωσης της Cmin δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται αυξημένη κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση για την καταστολή του HCV.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο eltrombopag
Κυκλοσπορίνη
Παρατηρήθηκε μείωση στην έκθεση στο eltrombopag με τη συγχoρήγηση 200 mg και 600 mg κυκλοσπορίνης (έναν αναστολέα του BCRP). Η συγχορήγηση 200 mg κυκλοσπορίνης μείωσε την Cmax και την AUC0-∞ του eltrombopag κατά 25% και 18% αντίστοιχα. Η συγχορήγηση 600 mg κυκλοσπορίνης μείωσε την Cmax και την AUC0-∞ του eltrombopag κατά 39% και 24% αντίστοιχα. Επιτρέπεται η προσαρμογή της δόσης του eltrombopag κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση τον αριθμό των αιμοπεταλίων του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2). Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον εβδομαδιαία για 2 έως 3 εβδομάδες, όταν το eltrombopag συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη. Η δόση του eltrombopag μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί με βάση αυτούς του αριθμούς αιμοπεταλίων.
Πολυσθενή κατιόντα (χηλίωση)
Το eltrombopag δεσμεύει χηλικά πολυσθενή κατιόντα, όπως το σίδηρο, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, το αργίλιο, το σελήνιο και τον ψευδάργυρο. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης eltrombopag 75 mg με αντιόξινο που περιέχει ένα πολυσθενές κατιόν (1.524 mg υδροξειδίου του αργιλίου και 1.425 mg ανθρακικού μαγνησίου) μείωσε την AUC0-∞ του eltrombopag στο πλάσμα κατά 70% (90% CI: 64%, 76%) και τη Cmax κατά 70% (90% CI: 62%, 76%).
Το eltrombopag θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον δύο ώρες πριν ή τέσσερις ώρες μετά από οποιοδήποτε τέτοιο προϊόν, όπως αντιόξινα, γαλακτοκομικά προϊόντα ή συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, προς αποφυγή σημαντικής μείωσης της απορρόφησης του eltrombopag λόγω χηλίωσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη
Η συγχορήγηση eltrombopag με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη μπορεί να προκαλέσει μείωση της συγκέντρωσης του eltrombopag. Μία μελέτη σε 40 υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης eltrombopag 100 mg με επαναλαμβανόμενη δόση λοπιναβίρης/ριτοναβίρης
400 /100 mg δύο φορές την ημέρα, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC0-∞ του eltrombopag στο πλάσμα κατά 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Επομένως, χρειάζεται προσοχή όταν πραγματοποιείται συγχορήγηση του eltrombopag με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, ώστε να εξασφαλιστεί ο κατάλληλος ιατρικός χειρισμός της δόσης του eltrombopag, όταν αρχίζει ή όταν διακόπτεται η θεραπεία με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη.
Αναστολείς και επαγωγείς των CYP1A2 και CYP2C8
Το eltrombopag μεταβολίζεται μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 και UGT1A3 (βλ. παράγραφο 5.2). Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν ένα μεμονωμένο ένζυμο, είναι απίθανο να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις του eltrombopag στο πλάσμα, ενώ τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν πολλαπλά ένζυμα, έχουν τη δυνατότητα να αυξήσουν (π.χ. φλουβοξαμίνη) ή να μειώσουν (π.χ. ριφαμπικίνη) τις συγκεντρώσεις του eltrombopag.
Αναστολείς πρωτεάσης HCV
Αποτελέσματα από μία φαρμακοκινητική (PK) μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, δείχνουν ότι η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μποσεπρεβίρης 800 mg κάθε 8 ώρες ή τελαπρεβίρης
750 mg κάθε 8 ώρες με εφάπαξ δόση eltrombopag 200 mg, δεν προκάλεσε μεταβολή της έκθεσης στο
eltrombopag στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ITP
Στα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της ΙΤΡ σε συνδυασμό με eltrombopag σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβάνονταν κορτικοστεροειδή, δαναζόλη ή/και αζαθειοπρίνη, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) και αντί-D ανοσοσφαιρίνη. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά το συνδυασμό eltrombopag με λοιπά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ΙΤΡ, ώστε να αποφεύγονται αριθμοί αιμοπεταλίων εκτός συνιστώμενου εύρους (βλ. παράγραφο 4.2).
Αλληλεπίδραση με τροφή
Η χορήγηση του eltrombopag σε μορφή δισκίου ή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (π.χ. ένα γεύμα που περιλαμβάνει γαλακτοκομικά προϊόντα), μείωσε σημαντικά την AUC0-∞ και τη Cmax του eltrombopag στο πλάσμα. Αντίθετα, η χορήγηση του eltrombopag 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο ή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο [< 50 mg ασβεστίου], δεν επηρέασαν σημαντικά την έκθεση στο eltrombopag του πλάσματος σε κλινικά σημαντικό βαθμό (βλ. παράγραφο 4.2).
Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 50 mg eltrombopag σε μορφή δισκίου με σταθερό υψηλής περιεκτικότητας σε θερμίδες και λιπαρά πρόγευμα, το οποίο περιείχε γαλακτοκομικά προϊόντα, μείωσε τη μέση AUC0-∞ κατά 59% και τη μέση Cmax κατά 65%.
Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 25 mg eltrombopag σε μορφή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο, μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά και μέτριας περιεκτικότητας σε θερμίδες μείωσε την μέση AUC0-∞ του eltrombopag στο πλάσμα κατά 75% και τη μέση Cmax κατά 79%.
Αυτή η μείωση της έκθεσης εξασθένισε όταν μια εφάπαξ δόση eltrombopag σε μορφή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα 25 mg χορηγήθηκε 2 ώρες πριν από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο ( η μέση AUC0-∞ μειώθηκε κατά 20% και η μέση Cmax κατά 14%).
Τροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (< 50 mg ασβεστίου), περιλαμβανομένων των φρούτων, του άπαχου ζαμπόν, του βοδινού κρέατος και των μη ενισχυμένων χυμών φρούτων (χωρίς προσθήκη ασβεστίου μαγνησίου ή σιδήρου), μη ενισχυμένου γάλακτος σόγιας και μη ενισχυμένων δημητριακών, δεν επηρέασαν σημαντικά την έκθεση του πλάσματος στο eltrombopag ανεξάρτητα από το περιεχόμενο σε θερμίδες και λιπαρά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του eltrombopag σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα στην (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
To Eltrombopag/Anabiosis δεν συστήνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Το Eltrombopag/Anabiosis δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το eltrombopag /μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το eltrombopag αποβάλλεται πιθανόν στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3), επομένως δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Πρέπει να λαμβάνεται απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα συνεχιστεί/αποφευχθεί η θεραπεία με Eltrombopag/Anabiosis, λαμβάνοντας υπόψη το
όφελος του θηλασμό για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα
Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους σε εκθέσεις συγκρίσιμες με αυτές στους ανθρώπους. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το eltrombopag έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του eltrombopag, περιλαμβανομένης της ζάλης και της έλλειψης εγρήγορσης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εξετάζεται η ικανότητα του ασθενούς να εκτελέσει εργασίες που απαιτούν κρίση και κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Αυτοάνοση θρομβοπενία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς
Η ασφάλεια του eltrombopag αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς (Ν=763) με τη χρήση του συνόλου των διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών TRA100773A και B, TRA102537 (RAISE) και TRA113765, στις οποίες 403 ασθενείς εκτέθηκαν σε eltrombopag και 179 σε εικονικό φάρμακο, επιπλέον των δεδομένων από τις ολοκληρωμένες ανοικτής επισήμανσης μελέτες (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) και TRA112940 (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς έλαβαν το υπό μελέτη φάρμακο για έως 8 έτη (στην EXTEND). Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν ναυτία, διάρροια, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και οσφυαλγία.
Η ασφάλεια του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με ITP για την οποία είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, επιδείχθηκε σε δύο μελέτες (N=171) (βλ. παράγραφο 5.1). Η PETIT2 (TRA115450) ήταν μια διπλά τυφλή, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με δύο μέρη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και έλαβαν eltrombopag (n=63) ή εικονικό φάρμακο (n=29) για έως 13 εβδομάδες κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης. Η PETIT (TRA108062) ήταν μια μελέτη τριών μερών, κλιμακωτών κοορτών, ανοικτής επισήμανσης και διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και έλαβαν eltrombopag (n=44) ή εικονικό φάρμακο (n=21), για έως 7 εβδομάδες. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με μερικές επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες επισημαίνονται με ♦ στον πίνακα παρακάτω. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στους παιδιατρικούς ασθενείς με ITP ηλικίας 1 έτους και άνω (≥ 3% και μεγαλύτερη από του εικονικού φαρμάκου), ήταν λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, βήχας, πυρεξία κοιλιακό άλγος, στοματοφαρυγγικό άλγος, οδονταλγία και ρινόρροια.
Θρομβοπενία με λοίμωξη από HCV σε ενήλικες ασθενείς
Οι ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 έλαβαν θεραπεία με eltrombopag) και ENABLE 2 (TPL108390, n=805) ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του eltrombopag σε θρομβοπενικούς ασθενείς με λοίμωξη από HCV, οι οποίοι κατά τα άλλα ήταν κατάλληλοι για την έναρξη αντιιικής θεραπείας. Στις μελέτες HCV, ο πληθυσμός ασφάλειας αποτελείται από όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν διπλά τυφλό φαρμακευτικό προϊόν μελέτης κατά τη διάρκεια του Μέρους 2 της ENABLE 1 (θεραπεία με eltrombopag n=450, θεραπεία με εικονικό φάρμακο n=232) και ENABLE 2 (θεραπεία με eltrombopag n=506, θεραπεία με εικονικό φάρμακο n=252). Οι ασθενείς αναλύονται σύμφωνα με τη θεραπεία που λαμβάνεται (συνολικός διπλά τυφλός πληθυσμός ασφάλειας, eltrombopag n=955 και εικονικό φάρμακο n=484). Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που
διαπιστώθηκαν, ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν: κεφαλαλγία, αναιμία, μειωμένη όρεξη, βήχα, ναυτία, διάρροια, υπεχολερυθρυναιμία, αλωπεκία, κνησμό, μυαλγία, πυρεξία, κόπωση, γριπώδη συνδρομή, ρίγη και οίδημα.
Σοβαρή απλαστική αναιμία σε ενήλικες ασθενείς
Η ασφάλεια του eltrombopag στη σοβαρή απλαστική αναιμία εκτιμήθηκε σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη ενός σκέλους (Ν=43) στην οποία 11 ασθενείς (26%), έλαβαν θεραπεία > 6 μήνες και
7 ασθενείς (16%) έλαβαν θεραπεία για > 1 έτος (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν: κεφαλαλγία, ζάλη, βήχα, στοματοφαρυγγικό άλγος, ρινόρροια, ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, αυξημένες τρανσαμινάσες, αρθραλγία, πόνο στα άκρα, μυϊκούς σπασμούς, κόπωση και πυρεξία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες της ITP σε ενήλικες (N=763), στις παιδιατρικές μελέτες ΙΤΡ (Ν=171), στις μελέτες του HCV (N=1.520), στις μελέτες SAA (N=43) και τις αναφορές μετά από την κυκλοφορία, παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου, βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III): πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πληθυσμός μελέτης ITP
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Ρινοφαρυγγίτιδα♦, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού♦ |
| Συχνές | Φαρυγγίτιδα, γρίπη, στοματικός έρπης, πνευμονία, παραρρινοκολπίτιδα, αμυγδαλίτιδα, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, ουλίτιδα | |
| Όχι συχνές | Δερματική λοίμωξη | |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστειςκαι πολύποδες) | Όχι συχνές | Καρκίνος ορθοσιγμοειδούς |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | Αναιμία, ηωσινοφιλία, λευκοκυττάρωση, θρομβοπενία,μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων |
| Όχι συχνές | Ανισοκυττάρωση αιμολυτική αναιμία, μυελοκυττάρωση, αυξημένος αριθμός ραβδοπύρηνων, παρουσία μυελοκυττάρων, αυξημένος αριθμόςαιμοπεταλίων, αυξημένη αιμοσφαιρίνη | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Συχνές | Υποκαλιαιμία, μειωμένη όρεξη, αυξημένο ουρικό οξύ αίματος |
| Όχι συχνές | Ανορεξία, ουρική αρθρίτιδα, υπασβεστιαιμία | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Διαταραχή ύπνου, κατάθλιψη |
| Όχι συχνές | Απάθεια, μεταβολή διάθεσης, δακρύρροια | |
| Διαταραχές του νευρικού | Συχνές | Παραισθησία, υπαισθησία, υπνηλία, ημικρανία |
| συστήματος | Όχι συχνές | Τρόμος, διαταραχή ισορροπίας, δυσαισθησία, ημιπάρεση, ημικρανία με αύρα, περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, διαταραχή λόγου, τοξική νευροπάθεια, αγγειακή κεφαλαλγία |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Συχνές | Ξηροφθαλμία, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού,οπτική οξύτητα μειωμένη |
| Όχι συχνές | Θολερότητες του φακού, αστιγματισμός, καταρράκτης φλοιώδης, δακρύρροια αυξημένη, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, μελαγχρωστική επιθηλιοπάθεια του αμφιβληστροειδούς, δυσλειτουργία της όρασης, μετρήσεις οπτικής οξύτητας μη φυσιολογικές, βλεφαρίτιδα, ξηρήκερατοεπιπεφυκίτιδα | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Συχνές | Ωταλγία, ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές | Όχι συχνές | Ταχυκαρδία, οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, καρδιαγγειακή διαταραχή, κυάνωση, φλεβοκομβική ταχυκαρδία, διάστημα QT ηλεκτροκαρδιογραφήματος παρατεταμένο |
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, αιμάτωμα, εξάψεις, |
| Όχι συχνές | Εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα επιπολής, έξαψη | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Πολύ συχνές | Βήχας♦ |
| Συχνές | Στοματοφαρυγγικό άλγος♦, ρινόρροια♦ | |
| Όχι συχνές | Πνευμονική εμβολή, πνευμονικό έμφρακτο, ρινική δυσανεξία, στοματοφαρυγγικές φλύκταινες, διαταραχή παραρρίνιου κόλπου, σύνδρομο άπνοιαςύπνου | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Ναυτία, διάρροια |
| Συχνές | Εξέλκωση του στόματος, οδονταλγία♦, έμετος, κοιλιακό άλγος*, αιμορραγία του στόματος, μετεωρισμός*Πολύ συχνή στην παιδιατρική ITP | |
| Όχι συχνές | Ξηροστομία, γλωσσοδυνία, κοιλιακή ευαισθησία, κόπρανα αποχρωματισμένα, τροφική δηλητηρίαση, συχνές κενώσεις, αιματέμεση, στοματική δυσφορία | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Πολύ συχνές | Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης† |
| Συχνές | Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση†,υπερχολερυθριναιμία, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία | |
| Όχι συχνές | Χολόσταση, ηπατική βλάβη, ηπατίτιδα, φαρμακογενής ηπατική βλάβη | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα, αλωπεκία, υπεριδρωσία, κνησμός γενικευμένος, πετέχειες |
| Όχι συχνές | Κνίδωση, δερμάτωση, κρύος ιδρώτας, ερύθημα, μελάνωση, διαταραχή της μελάγχρωσης, δυσχρωματισμός δέρματος, αποφολίδωση δέρματος | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Οσφυαλγία |
| Συχνές | Μυαλγία, μυϊκός σπασμός, μυοσκελετικός πόνος, οστικός πόνος | |
| Όχι συχνές | Μυϊκή αδυναμία | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Συχνές | Πρωτεϊνουρία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια με νεφρική ανεπάρκεια‡ |
| Όχι συχνές | Νεφρική ανεπάρκεια, πυουρία, νεφρίτιδα του λύκου, νυκτουρία, αυξημένη ουρία αίματος, αυξημένος λόγος πρωτεΐνης ούρων/κρεατινίνης |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | Συχνές | Μηνορραγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Συχνές | Πυρεξία*, θωρακικός πόνος, εξασθένιση*Πολύ συχνή στην παιδιατρική ITP |
| Όχι συχνές | Αίσθηση θερμότητας, αιμορραγία στη θέση παρακέντησης, αίσθηση εκνευρισμού, φλεγμονή τραύματος, αίσθημα κακουχίας, αίσθηση ξένου σώματος | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος |
| Όχι συχνές | Αυξημένη λευκωματίνη αίματος, αυξημένη ολική πρωτεΐνη, μειωμένη λευκωματίνη αίματος, αυξημένο pH ούρων | |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | Όχι συχνές | Έγκαυμα από ηλιακή ακτινοβολία |
Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικές μελέτες (ηλικίες 1 έως 17 ετών.
† Ενδέχεται να συμβεί ταυτόχρονη αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης αλλά με χαμηλότερη συχνότητα.
‡ Ομαδοποιημένος όρος με προτιμώμενους όρους οξεία νεφρική βλάβη και νεφρική ανεπάρκεια
Πληθυσμός μελέτης HCV (σε συνδυασμό με αντιιική θεραπεία με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη)
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές | Ουρολοίμωξη, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, γρίππη, επιχείλιος έρπης |
| Όχι συχνές | Γαστρεντερίτιδα, φαρυγγίτιδα | |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | Όχι συχνές | Κακόηθες ηπατικό νεόπλασμα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Αναιμία |
| Συχνές | Λεμφοπενία | |
| Όχι συχνές | Αιμολυτική αναιμία | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Πολύ συχνές | Μειωμένη όρεξη |
| Συχνές | Υπεργλυκαιμία, μη φυσιολογική απώλεια βάρους | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Κατάθλιψη, άγχος, διαταραχή ύπνου |
| Όχι συχνές | Συγχυτική κατάσταση, διέγερση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη, διαταραχή της προσοχής, δυσγευσία, ηπατικήεγκεφαλοπάθεια, λήθαργος, επηρεασμένη μνήμη, παραισθησία | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Συχνές | Καταρράκτης, εξιδρώματα του αμφιβληστροειδούς, ξηροφθαλμία, οφθαλμικός ίκτερος, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Συχνές | Ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Αίσθημα παλμών |
| Διαταραχές του | Πολύ συχνές | Βήχας |
| αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Συχνές | Δύσπνοια, στοματοφαρυγγικό άλγος, δύσπνοια μετά κόπωση, παραγωγικός βήχας |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Ναυτία, διάρροια |
| Συχνές | Έμετος, ασκίτης, κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, δυσπεψία, ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, διάταση της κοιλίας, οδονταλγία, στοματίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, αιμορροΐδες,κοιλιακή δυσφορία, κιρσοί του οισοφάγου | |
| Όχι συχνές | Αιμορραγία κιρσών του οισοφάγου, γαστρίτιδα, αφθώδης στοματίτιδα | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Συχνές | Υπερχολερυθριναιμία, ίκτερος, φαρμακογενής ηπατική βλάβη |
| Όχι συχνές | Θρόμβωση της πυλαίας φλέβας, ηπατική ανεπάρκεια | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Κνησμός |
| Συχνές | Εξάνθημα, ξηροδερμία, έκζεμα, εξάνθημα κνησμώδες, ερύθημα, υπεριδρωσία, κνησμός γενικευμένος, αλωπεκία | |
| Όχι συχνές | Βλάβη δέρματος, δυσχρωματισμός δέρματος, υπέρχρωσηδέρματος, νυκτερινές εφιδρώσεις | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυαλγία |
| Συχνές | Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία, άλγος στα άκρα, μυοσκελετικό άλγος, οστικός πόνος | |
| Διαταραχές των νεφρών καιτων ουροφόρων οδών | Όχι συχνές | Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια με οξεία νεφρικήανεπάρκεια†, δυσουρία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές | Πυρεξία, κόπωση, γριππώδης συνδρομή, εξασθένιση, ρίγη, |
| Συχνές | Ευερεθιστότητα, άλγος, αίσθημα κακουχίας, αντίδραση της θέσης ένεσης, μη καρδιακό θωρακικόάλγος, οίδημα, περιφερικό οίδημα | |
| Όχι συχνές | Κνησμός της θέσης ένεσης, εξάνθημα στη θέση ένεσης, θωρακική δυσφορία | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Χολερυθρίνη αίματος αυξημένη, σωματικό βάρος μειωμένο, αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος, αιμοσφαιρίνη μειωμένη, αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος, διεθνής ομαλοποιημένη σχέση αυξημένη, χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης παρατεταμένος, γλυκόζη αίματος αυξημένη, λευκωματίνη αίματος μειωμένη |
| Όχι συχνές | Ηλεκτροκαρδιογράφημα, διάστημα QT παρατεταμένο |
† Ομαδοποιημένος όρος με προτιμώμενους όρους ολιγουρία, νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία
Πληθυσμός Μελέτης SAA
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και τουλεμφικού συστήματος | Συχνές | Ουδετεροπενία, έμφρακτο του σπληνός |
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και της θρέψης | Συχνές | Υπερφόρτωση σιδήρου, μειωμένη όρεξη, υπογλυκαιμία, αυξημένη όρεξη |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Άγχος, κατάθλιψη |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία, ζάλη |
| Συχνές | Συγκοπή |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Συχνές | Ξηροφθαλμία, καταρράκτης, οφθαλμικός ίκτερος, όραση θαμπή, οπτική δυσλειτουργία, εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Πολύ συχνές | Βήχας, στοματοφαρυγγικό άλγος, ρινόρροια |
| Συχνές | Επίσταξη | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Διάρροια, ναυτία, αιμορραγία των ούλων, κοιλιακόάλγος |
| Συχνές | Φλύκταινες του στοματικού βλεννογόνου, στοματικό άλγος, έμετος, κοιλιακή δυσφορία, δυσκοιλιότητα, κοιλιακή διάταση, δυσφαγία, κόπρανα αποχρωματισμένα, διογκωμένη γλώσσα, διαταραχή της κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα,μετεωρισμός | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Πολύ συχνές | Τρανσαμινάσες αυξημένες |
| Συχνές | Χολερυθρίνη αίματος αυξημένη (υπερχολερυθριναιμία), ίκτερος | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Φαρμακογενής ηπατική βλάβη**Περιστατικά φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ITP και HCV | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Πετέχειες, εξάνθημα, κνησμός, κνίδωση, δερματικές βλάβες, εξάνθημα κηλιδώδες |
| Μη γνωστήςσυχνότητας | Δυσχρωματισμός δέρματος, υπέρχρωση δέρματος | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Αρθραλγία, πόνος των άκρων μυϊκοί σπασμοί |
| Συχνές | Οσφυαλγία, μυαλγία, οστικός πόνος | |
| Διαταραχές των νεφρών καιτων ουροφόρων οδών | Συχνές | Χρωματουρία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση, πυρεξία, ρίγη |
| Συχνές | Εξασθένιση, περιφερικό οίδημα, κακουχία | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια (ΘΕΕ)
Σε 3 ελεγχόμενες και 2 μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μεταξύ ενηλίκων ασθενών με ITP που έλαβαν eltrombopag (n=446), 17 ασθενείς εμφάνισαν συνολικά 19 θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία περιελάμβαναν (με φθίνουσα σειρά εμφάνισης) εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (n=6), πνευμονική εμβολή (n=6), οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (n=2), εγκεφαλικό έμφρακτο (n=2), εμβολή (n=1) (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (n=288, πληθυσμός ασφάαλειας), μετά από
2 εβδομάδες θεραπείας ως προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση, 6 από τους 143 (4%) ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια που έλαβαν eltrombopag, παρουσίασαν 7 θρομβοεμβολικά επεισόδια του συστήματος της πυλαίας φλέβας και 2 από τους 145 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, παρουσίασαν 3 θρομβοεμβολικά επεισόδια. Πέντε από τους 6 ασθενείς που έλαβαν eltrombopag, παρουσίασαν τα θρομβοεμβολικά επεισόδια σε αριθμό αιμοπεταλίων > 200.000/µL.
Δεν αναγνωρίστηκαν ιδιαίτεροι παράγοντες κινδύνου στους ασθενείς που παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, με εξαίρεση τον αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 200.000/µL (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV (n=1.439), 38 από τους 955 ασθενείς (4%)
που αντιμετωπίστηκαν με eltrombopag και 6 από τους 484 ασθενείς (1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, εμφάνισαν ΘΕΕ. Το πιο συχνό ΘΕΕ και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν η θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (2% στους ασθενείς που έλαβαν eltrombopag έναντι < 1% για το εικονικό φάρμακο) (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥ 10, παρουσίασαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών διέτρεχαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς.
Μη αντιρρόπηση ηπατικής λειτουργίας (χρήση με ιντερφερόνη)
Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV και κίρρωση, μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης μη αντιρρόπησης ηπατικής λειτουργίας, όταν λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη-α. Σε 2 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV, αναφέρθηκε πιο συχνά μη αντιρρόπηση ηπατικής λειτουργίας (ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσορραγία, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα) στο σκέλος του eltrombopag (11%) σε σχέση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (6%). Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος μη αντιρρόπησης ηπατικής λειτουργίας, καθώς και αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρου ανεπιθύμητου συμβάντος, σε σύγκριση με τα άτομα με λιγότερο προχωρημένη ηπατοπάθεια. Σε αυτούς τους ασθενείς, το eltrombopag θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς με αυτά τα χαρακτηριστικά, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα μη αντιρρόπησης ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηπατοτοξικότητα
Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε χρόνια ΙΤΡ με το eltrombopag, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των ALT, AST και χολερυθρίνης στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4).
Τα ευρήματα αυτά ήταν τις περισσότερες φορές ήπια (Βαθμού 1-2), αναστρέψιμα και δεν συνοδεύονταν από κλινικά σημαντικά συμπτώματα, που θα ήταν ενδεικτικά μειωμένης ηπατικής λειτουργίας. Στις 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ, 1 ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1 ασθενής στην ομάδα του eltrombopag παρουσίασαν ανωμαλία δοκιμασίας λειτουργικότητας ήπατος Βαθμού 4. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με χρόνια ITP, αναφέρθηκε ALT ≥ 3 x ULN σε 4,7% και 0% των ομάδων του eltrombopag και του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα.
Σε 2 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με HCV, αναφέρθηκε ALT ή AST ≥ 3 x ULN στο 34% και 38% των ομάδων του eltrombopag και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν eltrombopag σε συνδυασμό με θεραπεία με πεγκιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη, θα εμφανίσουν έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Συνολικά, ολική χολερυθρίνη ≥ 1,5 x ULN αναφέρθηκε στο 76% και 50% των ομάδων του eltrombopag και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Σε μία μελέτη μονοθεραπείας ενός σκέλους, φάσης ΙΙ στην SAA, ταυτόχρονη ALT ή AST > 3 x ULN με συνολική (έμμεση) χολερυθρίνη > 1,5 x ULN αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Συνολική χολερυθρίνη > 1,5 x ULN παρατηρήθηκε στο 14% των ασθενών.
Θρομβοπενία μετά από διακοπή θεραπείας
Στις 3 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ITP, παρατηρήθηκαν παροδικές μειώσεις των αριθμών των αιμοπεταλίων σε επίπεδα χαμηλότερα των αρχικών μετά από τη διακοπή της θεραπείας σε 8% και 8% των ομάδων με eltrombopag και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4).
Αυξημένη ρετικουλίνη μυελού των οστών
Σε ολόκληρο το πρόγραμμα, κανένας ασθενής δεν παρουσίασε ένδειξη κλινικά σχετικών μη φυσιολογικών τιμών μυελού των οστών ή κλινικά ευρήματα που θα έδειχναν δυσλειτουργία του μυελού των οστών. Σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με ITP, η θεραπεία με eltrombopag διακόπηκε λόγω ρετικουλίνης μυελού των
οστών (βλ. παράγραφο 4.4).
Κυτταρογενετικές ανωμαλίες
Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ στην ανθεκτική SAA με eltrombopag με δόση έναρξης 50 mg/ημέρα (κλιμακούμενη ανά 2 εβδομάδες έως μία μέγιστη δόση 150 mg/ημέρα) (ELT112523), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 17,1% των ενηλίκων ασθενών [7/41 (όπου 4 από αυτούς εμφάνισαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Ο διάμεσος χρόνος στη μελέτη έως την εμφάνιση κυτταρογενετικής ανωμαλίας ήταν 2,9 μήνες.
Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ στην ανθεκτική SAA με eltrombopag με δόση 150 mg/ημέρα (με εθνολογικές και σχετιζόμενες με την ηλικία τροποποιήσεις όπως ενδείκνυται) (ELT116826), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 22,65 των ενηλίκων ασθενών [7/31 (όπου 3 από αυτούς εμφάνισαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Και οι 7 ασθενείς είχαν φυσιολογική κυτταρογενετική κατά την έναρξη. Έξι ασθενείς εμφάνισαν κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 3 της θεραπείας με eltrombopag και ένας ασθενής εμφάνισε κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 6.
Αιματολογικές κακοήθειες
Στη μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε SAA τρεις ασθενείς (7%) διαγνώστηκαν με MDS μετά τη θεραπεία με eltrοmbopag, στις δύο υπό εξέλιξη μελέτες (ELT116826 και ELT116643), 1/28 (4%) και 1/62 (2%) ασθενείς έχουν διαγνωστεί με MDS ή AML σε κάθε μελέτη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων μπορεί να αυξηθούν υπερβολικά και να οδηγήσουν σε θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εξεταστεί η από του στόματος χορήγηση ενός σκευάσματος που περιέχει κατιόντα μετάλλων, όπως σκευάσματα με ασβέστιο, αργίλιο ή μαγνήσιο για δέσμευση του eltrombopag και, επομένως, περιορισμό της απορρόφησης. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η θεραπεία με eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου σύμφωνα με τις συστάσεις για τη δοσολογία και τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.2).
Στις κλινικές μελέτες, υπήρχε μία αναφορά υπερδοσολογίας στην οποία ο ασθενής κατάπιε 5.000 mg eltrombopag. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συμπεριλαμβανόταν το ήπιο εξάνθημα, η παροδική βραδυκαρδία, η αύξηση της ALT και της AST και η κόπωση. Ηπατικά ένζυμα που μετρήθηκαν ανάμεσα στις Ημέρες 2 και 18 μετά από την κατάποση, έφθασαν σε μέγιστη τιμή ίση με 1,6 φορές το ULN στην AST, 3,9 φορές το ULN στην ALT και 2,4 φορές το ULN στην ολική χολερυθρίνη. Οι αριθμοί αιμοπεταλίων ήταν 672.000/µL την Ημέρα 18 μετά από την κατάποση και ο μέγιστος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 929.000/µL. Όλα τα επεισόδια απέδραμαν χωρίς επακόλουθα μετά από τη θεραπεία.
Εφόσον το eltrombopag δεν αποβάλλεται σε σημαντικό βαθμό από τους νεφρούς και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να αποτελέσει αποτελεσματική
μέθοδο για την ενίσχυση της αποβολής του eltrombopag.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ELTROMBOPAG/ANABIOSIS 50MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX 05.
Μηχανισμός δράσης
Η TPO είναι η κύρια κυτοκίνη που συμμετέχει στη ρύθμιση της μεγακαρυοποίησης και της παραγωγής αιμοπεταλίων και αποτελεί τον ενδογενή συνδέτη του TPO-R. Το eltrombopag αλληλεπιδρά με το διαμεμβρανικό τμήμα του ανθρώπινου TPO-R και εκκινεί αλληλουχίες μεταγωγής σημάτων παρόμοιες, αλλά όχι ταυτόσημες με εκείνες της ενδογενούς θρομβοποιητίνης (TPO), επάγοντας αύξηση και διαφοροποίηση από πρόδρομα κύτταρα μυελού των οστών.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτες αυτοάνοσης (πρωτοπαθούς) θρομβοπενίας (ITP)
Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ, η RAISE (TRA102537) και η TRA100773B και δύο ανοικτής επισήμανσης μελέτες, η REPEAT (TRA108057) και η EXTEND (TRA105325), αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για ΙΤΡ. Συνολικά, το eltrombopag χορηγήθηκε σε 277 ασθενείς με ITP για τουλάχιστον 6 μήνες και 202 ασθενείς για τουλάχιστον 1 έτος. Η μελέτη ενός σκέλους φάσης ΙΙ TAPER (CETB115J2411) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του eltrombopag και την ικανότητά του να επαγάγει διατηρήσιμη ανταπόκριση μετά τη διακοπή της θεραπείας σε 105 ενήλικες ασθενείς με ITP που υποτροπίασαν ή δεν πέτυχαν ανταπόκριση με την θεραπεία πρώτης γραμμής με κορτικοστεροειδή.
Διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες
RAISE: 197 ασθενείς με ITP τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1, eltrombopag (n=135) προς εικονικό φάρμακο (n=62) και η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με το ιστορικό σπληνεκτομής, τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ στην έναρξη της μελέτης και τον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων. Η δόση του eltrombopag προσαρμόστηκε κατά την περίοδο θεραπείας 6 μηνών με βάση τους μεμονωμένους αριθμούς αιμοπεταλίων. Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία με eltrombopag 50 mg. Από την Ημέρα 29 έως το πέρας της θεραπείας, 15 έως 28% των ασθενών που έλαβαν eltrombopag, διατηρήθηκαν σε δόση ≤ 25 mg και 29 έως 53% έλαβαν 75 mg.
Επιπροσθέτως, οι ασθενείς μπορούσαν να μειώσουν σταδιακά συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για ΙΤΡ και να λάβουν θεραπείες διάσωσης, σύμφωνα με τις οδηγίες της τοπικής συνήθους φροντίδας.
Περισσότεροι από τους μισούς από όλους τους ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν ≥ 3 παλαιότερες θεραπείες για ΙΤΡ και 36% είχε υποβληθεί σε σπληνεκτομή στο παρελθόν.
Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στην έναρξη της μελέτης ήταν 16.000/µL για τις δύο ομάδες θεραπείας και στην ομάδα με eltrombopag διατηρήθηκαν άνω των 50.000/µL σε όλες τις επισκέψεις υπό θεραπεία ξεκινώντας από την Ημέρα 15. Αντιθέτως, οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στην ομάδα με εικονικό φάρμακο παρέμειναν < 30.000/µL καθ’ όλη τη μελέτη.
Ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων από 50.000-400.000/µL απουσία θεραπείας διάσωσης, επιτεύχθηκε από σημαντικά περισσότερους ασθενείς στην ομάδα που έλαβε eltrombopag κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών p<0,001. Το 54% των ασθενών που έλαβαν eltrombopag και το 13% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, πέτυχε αυτό το επίπεδο ανταπόκρισης μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας. Παρόμοια αιμοπεταλιακή ανταπόκριση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη μελέτη, με το 52% και το 16% των ασθενών να ανταποκρίνεται στο τέλος της περιόδου θεραπείας διάρκειας 6 μηνών.
Πίνακας 4. Δευτερεύοντα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από τη RAISE
| Eltrombopag N=135 | Εικονικόφάρμακο N=62 | |
| Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||
| Αθροιστικός αριθμός εβδομάδων με αριθμούς αιμοπεταλίων≥ 50.000-400.000/µL, Μέση τιμή (SD) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Ασθενείς με ≥75% των αξιολογήσεων στο επιθυμητό εύρος (50.000 έως 400.000/µL), n (%)p-τιμή α | 51 (38) | 4 (7) |
| <0,001 | ||
| Ασθενείς με αιμορραγία (Βαθμοί 1-4 κατά ΠΟΥ) οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια 6 μηνών, n (%)p-τιμή α | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Ασθενείς με αιμορραγία (Βαθμοί 2-4 κατά ΠΟΥ) οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια 6 μηνών, n (%)p-τιμή α | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Απαιτήθηκε θεραπεία διάσωσης, n (%)p-τιμή α | 24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για ΙΤΡ στην έναρξη της μελέτης (n) | 63 | 31 |
| Ασθενείς που προσπάθησαν να μειώσουν ή να διακόψουν την αρχική θεραπεία, n (%)βp-τιμήα | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 | ||
α Μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για μεταβλητές διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης
β 21 από τους 63 (33%) ασθενείς που έλαβαν eltrombopag οι οποίοι έλαβαν ένα φαρμακευτικό προϊόν για την ITP στην αρχή, διέκοψαν μόνιμα όλα τα αρχικά φαρμακευτικά προϊόντα για την ITP.
Στην έναρξη της μελέτης, περισσότεροι από το 70% των ασθενών με ITP σε κάθε ομάδα θεραπείας ανέφεραν οποιαδήποτε αιμορραγία (Βαθμοί 1-4 κατά ΠΟΥ) και περισσότεροι από το 20% ανέφεραν κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμοί 2-4 κατά ΠΟΥ) αντίστοιχα. Η αναλογία ασθενών που έλαβαν eltrombopag με οποιαδήποτε αιμορραγία (Βαθμού 1-4) και κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμοί 2- 4) ήταν μειωμένη σε σχέση με την έναρξη της μελέτης κατά περίπου 50% από την Ημέρα 15 έως την ολοκλήρωση της θεραπείας κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών.
TRA100773B: Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ανταποκρινόμενων, οι οποίοι ορίστηκαν ως οι ασθενείς με ITP που παρουσίασαν αύξηση των αριθμών των αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL την Ημέρα 43 από αρχική τιμή < 30.000/μL. Ασθενείς που αποσύρθηκαν πρόωρα λόγω αριθμού αιμοπεταλίων > 200.000/μL, θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι, εκείνοι που διέκοψαν για οποιονδήποτε άλλο λόγο θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι ανεξάρτητα από τον αριθμό αιμοπεταλίων. Συνολικά 114 ασθενείς με παλαιότερη θεραπεία για ΙΤΡ τυχαιοποιήθηκαν 2:1 σε eltrombopag (n=76) προς εικονικό φάρμακο (n=38).
Πίνακας 5. Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την TRA100773B
| Eltrombopag N=74 | Εικονικό φάρμακο N=38 | |
| Βασικά κύρια καταληκτικά σημεία | ||
| Κατάλληλοι για ανάλυση αποτελεσματικότητας, n | 73 | 37 |
| Ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 50.000/µL μετά από 42 ημέρες δοσολογίας (σε σχέση με αρχική τιμή | 43 (59) | 6 (16) |
| < 30.000/µL), n (%)p τιμήα | <0,001 | |
| Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||
| Ασθενείς με εκτίμηση αιμορραγίας την Ημέρα 43, n | 51 | 30 |
| Αιμορραγία (Βαθμοί 1-4 κατά ΠΟΥ) n (%)p τιμήα | 20 (39) | 18 (60) |
| 0,029 | ||
α Μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για μεταβλητές διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης
Στην RAISE και την TRA100773B, η ανταπόκριση στο eltrombopag σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από τη χρήση φαρμακευτικού προϊόντος για ΙΤΡ, την κατάσταση σπληνεκτομής και τον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων (≤ 15.000/µL, > 15.000/µL) στην τυχαιοποίηση.
Στις μελέτες RAISE και TRA100773B στις υποομάδες των ασθενών με ITP με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 15.000/μL, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων δεν πέτυχε το επιθυμητό επίπεδο στόχο (> 50.000/μL), αν και στις δύο μελέτες το 43% αυτών των ασθενών που έλαβαν eltrombopag ανταποκρίθηκαν μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας. Επιπρόσθετα, στη μελέτη RAISE, το 42% των ασθενών με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 15.000/μL που έλαβαν eltrombopag, ανταποκρίθηκε στο τέλος της 6μηνης περιόδου θεραπείας. Σαράντα δύο έως 60% των ατόμων που έλαβαν eltrombopag στη μελέτη RAISE, λάμβαναν 75 mg από την Ημέρα 29 έως την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Ανοικτής επισήμανσης μη ελεγχόμενες μελέτες
REPEAT (TRA108057): Αυτή η ανοικτής επισήμανσης μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων (3 κύκλοι θεραπείας διάρκειας 6 εβδομάδων που ακολουθούσαν 4 εβδομάδες εκτός θεραπείας), έδειξε ότι η διαλείπουσα χρήση με πολλαπλά σχήματα eltrombopag δεν κατέδειξε απώλεια ανταπόκρισης.
EXTEND (TRA105325): Το eltrombopag χορηγήθηκε σε 302 ασθενείς με ITP στην παράταση αυτής της ανοικτής επισήμανσης μελέτης, 218 ασθενείς ολοκλήρωσαν 1 έτος, 180 ολοκλήρωσαν 2 έτη, 107
ολοκλήρωσαν 3 έτη, 75 ολοκλήρωσαν 4 έτη, 34 ολοκλήρωσαν 5 έτη και 18 ολοκλήρωσαν 6 έτη. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 19.000/μL πριν από τη χορήγηση eltrombopag. Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στα 1, 2, 3, 4, 5, 6 και 7 έτη στη μελέτη ήταν 85.000/μL, 85.000/μL, 105.000/μL, 64.000/μL, 75.000/μL, 119.000/μL και 76.000/μL, αντίστοιχα.
TAPER (CETB115J2411): Αυτή ήταν μία μονού σκέλους φάσης ΙΙ μελέτη που περιλάμβανε ασθενείς με ΙΤΡ, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με eltrombopag μετά από την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής με κορτικοστεροειδή, ανεξάρτητα από το χρόνο που μεσολάβησε από τη διάγνωση. Συνολικά 105 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη και άρχισαν θεραπεία με eltrombopag στα 50 mg μία φορά την ημέρα (25 mg μία φορά την ημέρα για ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία). Η δόση του eltrombopag προσαρμόστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων κάθε ασθενούς με στόχο την επίτευξη ενός αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μL.
Από τους 105 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση eltrombopag, 69 ασθενείς (65,7%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία και 36 ασθενείς (34,3%) διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία.
Ανάλυση παρατεταμένης ανταπόκρισης εκτός θεραπείας
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας μέχρι το Μήνα 12. Οι ασθενείς που πέτυχαν έναν αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μL και διατήρησαν αριθμό αιμοπεταλίων περίπου 100.000/μL για 2 μήνες (κανένας αριθμός κάτω από 70.000/μL), ήταν επιλέξιμοι για σταδιακή μείωση του eltrombopag και διακοπή της θεραπείας. Για να θεωρηθεί ότι επιτεύχθηκε παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας, ένας ασθενής έπρεπε να διατηρήσει αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 30.000/μL, με απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης, τόσο κατά τη διάρκεια της περιόδου σταδιακής μείωσης της θεραπείας όσο και μετά τη διακοπή της θεραπείας έως το Μήνα 12.
Η διάρκεια της σταδιακής μείωσης εξατομικεύτηκε ανάλογα με τη δόση έναρξης και την ανταπόκριση του
ασθενούς. Το πρόγραμμα σταδιακής μείωσης συνιστούσε μειώσεις της δόσης κατά 25 mg κάθε
2 εβδομάδες, εάν οι αριθμοί των αιμοπεταλίων ήταν σταθεροί. Μετά τη μείωση της ημερήσιας δόσης σε 25 mg για 2 εβδομάδες, η δόση των 25 mg χορηγήθηκε στη συνέχεια μόνο κάθε δεύτερη μέρα για 2 εβδομάδες έως τη διακοπή της θεραπείας. Η σταδιακή μείωση έγινε σε μικρότερες δόσεις των 12,5 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία. Σε περίπτωση υποτροπής (οριζόμενης ως αριθμός αιμοπεταλίων < 30.000/μL), προσφέρθηκε στους ασθενείς ένας νέος κύκλος θεραπείας με eltrombopag στην κατάλληλη αρχική δόση.
Ογδόντα εννέα ασθενείς (84,8%) πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μL) (Βήμα 1, Πίνακας 6) και 65 ασθενείς (61,9%) διατήρησαν την πλήρη ανταπόκριση για τουλάχιστον 2 μήνες, χωρίς αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 70.000/μL (Βήμα 2, Πίνακας 6). Σαράντα τέσσερις ασθενείς (41,9%) μπόρεσαν να μειώσουν σταδιακά το eltrombopag μέχρι τη διακοπή της θεραπείας, διατηρώντας αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 30.000/μL απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης (Βήμα 3, Πίνακας 6).
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο καταδεικνύοντας ότι το eltrombopag μπορούσε να επαγάγει παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας, απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης, έως το Μήνα 12 σε 32 από τους 105 εγγεγραμμένους ασθενείς (30,5%, p<0,0001, 95% CI: 21,9,
40,2) (Βήμα 4, Πίνακας 6). Έως τον Μήνα 24, 20 από τους 105 εγγεγραμμένους ασθενείς (19,0%, 95% CI: 12,0, 27,9) διατήρησαν σταθερή ανταπόκριση εκτός θεραπείας απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης (Βήμα 5, Πίνακας 6).
H διάμεση διάρκεια της παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας στο Μήνα 12, ήταν 33,3 εβδομάδες (ελάχιστη – μέγιστη: 4-51) και η διάμεση διάρκεια της παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας στο Μήνα 24, ήταν 88,6 εβδομάδες (ελάχιστη – μέγιστη: 57-107).
Μετά τη σταδιακή μείωση και τη διακοπή της θεραπείας με eltrombopag, 12 ασθενείς εμφάνισαν απώλεια ανταπόκρισης, 8 από αυτούς ξεκίνησαν εκ νέου eltrombopag και 7 είχαν ανταπόκριση ανάκαμψης.
Κατά τη διάρκεια 2ετούς περιόδου παρακολούθησης, 6 από τους 105 ασθενείς (5,7%) παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, εκ των οποίων 3 ασθενείς (2,9%) παρουσίασαν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε επιφανειακή φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε θρόμβωση
σηραγγώδους κόλπου, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε πνευμονική εμβολή. Από τους 6 ασθενείς, 4 ασθενείς παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία αναφέρθηκε ότι ήταν Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου και 4 ασθενείς παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία αναφέρθηκαν ως σοβαρά. Δεν αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά.
Είκοσι από τους 105 ασθενείς (19,0%) παρουσίασαν ήπια έως σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας πριν από την έναρξη της σταδιακής μείωσής της. Πέντε από τους 65 ασθενείς (7,7%) που ξεκίνησαν σταδιακή μείωση της θεραπείας, παρουσίασαν ήπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης. Δεν συνέβη κανένα σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης. Δύο από τους 44 ασθενείς (4,5%) που μείωσαν σταδιακά και διέκοψαν τη θεραπεία με eltrombopag, παρουσίασαν ήπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια μετά τη διακοπή της θεραπείας έως το Μήνα 12. Δεν συνέβη κανένα σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.
Κανένας από τους ασθενείς που διέκοψαν το eltrombopag και εισήλθαν στο δεύτερο έτος παρακολούθησης, δεν παρουσίασε αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους. Αναφέρθηκαν δύο θανατηφόρα συμβάντα ενδοκρανιακής αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της 2ετούς παρακολούθησης. Και τα δύο συμβάντα συνέβησαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όχι στο πλαίσιο της σταδιακής μείωσής της. Τα συμβάντα δεν θεωρήθηκε ότι σχετίζονται με τη θεραπεία της μελέτης.
Η συνολική ανάλυση ασφάλειας είναι σύμφωνη με δεδομένα που είχαν αναφερθεί προηγουμένως και η αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου-οφέλους παρέμεινε αμετάβλητη ως προς τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς με ΙΤP.
Πίνακας 6. Ποσοστό ασθενών με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας το Μήνα 12 και το Μήνα 24 (πλήρες σετ ανάλυσης) στη μελέτη TAPER
| Σύνολο ασθενών N=105 | Έλεγχος υπόθεσης | |||
| n (%) | 95% CI | τιμή p | Απόρριψη H0 | |
| Βήμα 1: Ασθενείς που έφτασαν αριθμό αιμοπεταλίων≥ 100.000/µL τoυλάχιστον μία φορά. | 89 (84,8) | (76,4, 91,0) | ||
| Βήμα 2: Ασθενείς που διατήρησαν σταθερό αριθμό αιμοπεταλίων για 2 μήνες αφού έφτασαν τα 100.000/µL (καμία μέτρηση < 70.000/µL). | 65 (61,9) | (51,9, 71,2) | ||
| Βήμα 3: Aσθενείς που μπόρεσαν να μειώσουν σταδιακά το eltrombopag έως τη διακοπή της θεραπείας, διατηρώντας αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 30.000/µL, απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσηςοποιασδήποτε θεραπείας διάσωσης. | 44 (41,9) | (32,3, 51,9) | ||
| Βήμα 4: Ασθενείς με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας έως το Μήνα 12, διατηρώντας αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 30.000/µL, απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης οποιασδήποτε θεραπείαςδιάσωσης. | 32 (30,5) | (21,9, 40,2) | <0,0001* | Ναι |
| Βήμα 5: Ασθενείς με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας από το Μήνα 12 έως το Μήνα 24, διατηρώντας αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 30.000/µL, απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσηςοποιασδήποτε θεραπείας διάσωσης. | 20 (19,0) | (12,0, 27,9) | ||
N: Ο συνολικός αριθμός ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία. Αυτός είναι ο παρονομαστής για τον υπολογισμό του ποσοστού (%).
n: Αριθμός των ασθενών στην αντίστοιχη κατηγορία.
Το 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI) για την κατανομή συχνοτήτων υπολογίστηκε με τη χρήση της μεθόδου ακριβείας Clopper- Pearson. Η δοκιμασία Clopper-Pearson χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί εάν το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν, ήταν
> 15%. Καταγράφηκαν οι τιμές CI και p.
* Υποδηλώνει στατιστική σημαντικότητα (μονόπλευρη) σε επίπεδο 0,05.
Αποτελέσματα ανάλυσης της ανταπόκρισης στη θεραπεία συναρτήσει του χρόνου από τη διάγνωση της ITP Στους n=105 ασθενείς διεξήχθη ad-hoc ανάλυση σύμφωνα με το χρόνο από τη διάγνωση της ITP, για να αξιολογηθεί η ανταπόκριση στο eltrombopag μεταξύ τεσσάρων διαφορετικών κατηγοριών ITP συναρτήσει του χρόνου από τη διάγνωση (νεοδιαγνωσθείσα ITP < 3 μήνες, επιμένουσα ITP 3 έως ≤ 6 μήνες, επιμένουσα ITP 6 έως ≤ 12 μήνες και χρόνια ITP > 12 μήνες). 49% των ασθενών (n=51) είχαν διάγνωση ITP < 3 μήνες, 20% (n=21) 3 έως < 6 μήνες, 17% (n=18) 6 έως ≤ 12 μήνες και 14% (n=15) > 12 μήνες.
Έως την ημερομηνία όριο (22-Οκτ-2021), οι ασθενείς είχαν εκτεθεί στο eltrombopag για διάμεση διάρκεια (Q1-Q3) 6,2 μηνών (2,3-12,0 μήνες). Ο διάμεσος (Q1-Q3) αριθμός αιμοπεταλίων κατά την έναρξη ήταν 16.000/μL (7.800-28.000/μL).
Η ανταπόκριση του αριθμού αιμοπεταλίων (οριζόμενη ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL τουλάχιστον μία φορά έως την Εβδομάδα 9 χωρίς θεραπεία διάσωσης), επετεύχθη στο 84% (95% CI: 71% έως 93%) των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΙΤΡ, το 91% (95% CI: 70% έως 99%) και το 94% (95% CI: 73% έως 100%) των ασθενών με επιμένουσα ΙΤΡ (δηλαδή με διάγνωση ΙΤΡ 3 έως < 6 μήνες και 6 έως ≤ 12 μήνες, αντίστοιχα) και στο 87% (95% CI: 60% έως 98%) των ασθενών με χρόνια ΙΤΡ.
Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης, οριζόμενο ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μL τουλάχιστον μία φορά έως την Εβδομάδα 9 χωρίς θεραπεία διάσωσης, ήταν 75% (95% CI: 60% έως 86%) σε
νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΙΤΡ, 76% (95% CI: 53% έως 92%) και 72% (95% CI: 47% έως 90%) σε ασθενείς με επιμένουσα ΙΤΡ (διάγνωση ΙΤΡ 3 έως < 6 μήνες και 6 έως ≤ 12 μήνες, αντίστοιχα) και 87% (95% CI: 60% έως 98%) σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ.
Το ποσοστό διαρκούς ανταπόκρισης, οριζόμενο ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL για τουλάχιστον 6 από 8 διαδοχικές μετρήσεις χωρίς θεραπεία διάσωσης κατά τους πρώτους 6 μήνες συμμετοχής στη μελέτη, ήταν 71% (95% CI: 56% έως 83%) %) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΙΤΡ, 81% (95% CI:
58% έως 95%) και 72% (95% CI: 47% έως 90,3%) σε ασθενείς με επιμένουσα ΙΤΡ (διάγνωση ΙΤΡ 3
έως < 6 μήνες και 6 έως ≤ 12 μήνες, αντίστοιχα) και 80% (95% CI: 52% έως 96%) σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ.
Όταν αξιολογήθηκε σύμφωνα με την WHO Bleeding Scale, το ποσοστό των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα και επιμένουσα ΙΤΡ χωρίς αιμορραγία κατά την Εβδομάδα 4, κυμαίνονταν από 88% έως 95% σε σύγκριση με 37% έως 57% κατά την έναρξη.
Για ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ ήταν 93% σε σύγκριση με 73% κατά την έναρξη.
Η ασφάλεια του eltrombopag ήταν σταθερή σε όλες τις κατηγορίες ΙΤΡ και σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του.
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες που να συγκρίνουν το eltrombopag με άλλες θεραπευτικές επιλογές (π.χ. σπληνεκτομή). Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια του eltrombopag θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έως 17 ετών)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς έχουν ερευνηθεί σε δύο μελέτες.
TRA115450 (PETIT2): Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η διατηρήσιμη ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών που λάμβαναν eltrοmbopag, σε σύγκριση με αυτό των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, που πέτυχαν αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50.000/µL για τουλάχιστον 6 από 8 εβδομάδες (απουσία θεραπείας διάσωσης), μεταξύ των εβδομάδων 5 έως 12 κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής τυχαιοποιημένης περιόδου. Οι ασθενείς είχαν διαγνωστεί με χρόνια ΙΤΡ για τουλάχιστον 1 χρόνο και είχαν επιδεινωθεί ή υποτροπιάσει υπό μία τουλάχιστον προηγούμενη θεραπεία για ITP ή δεν ήταν ικανοί να ακολουθήσουν άλλες θεραπείες για ITP για ιατρικό λόγο και είχαν αριθμό αιμοπεταλίων
< 30.000/µL. Ενενήντα-δύο ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σύμφωνα με διαστρωμάτωση τριών ηλικιακών ομάδων (2:1) σε eltrombopag (n=63) ή εικονικό φάρμακο (n=29). Η δόση του eltrombopag μπορούσε να προσαρμοστεί με βάση τους εξατομικευμένους αριθμούς αιμοπεταλίων.
Συνολικά, μια σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό eltrombopag (40%) σε σύγκριση με ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (3%) πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο [Λόγος Πιθανοτήτων 18,0 (95% CI: 2,3, 140,9) p<0,001] η οποία ήταν παρόμοια και στις τρεις ηλικιακές ομάδες (Πίνακας 7).
Πίνακας 7. Διατηρούμενα ποσοστά ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων κατά ηλικιακή ομάδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια ITP
| Eltrombopag n/N (%)[95% CI] | Εικονικό φάρμακο n/N (%)[95% CI] | |
| Ομάδα 1 (12 έως 17 ετών ) | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
| [20%, 61%] | [0%, 45%] | |
| Ομάδα 2 (6 έως 11 ετών) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
| [23%, 63%] | [N/A] | |
| Ομάδα 3 (1 έως 5 ετών) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
| [13%, 65%] | [N/A] |
Στατιστικά λιγότεροι ασθενείς υπό eltrombopag χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσης κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο [19% (12/63) vs. 24% [7/29], p=0,032).
Κατά την έναρξη το 71% των ασθενών στη ομάδα του eltrombopag και το 69% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν κάποια αιμορραγία (Βαθμοί WHO 1-4). Κατά την εβδομάδα 12 το ποσοστό των ασθενών υπό eltrombopag που ανέφερε κάποια αιμορραγία μειώθηκε στο μισό του αρχικού (36%). Συγκριτικά κατά την Εβδομάδα 12, 55% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο ανέφεραν κάποια αιμορραγία.
Στους ασθενείς επιτράπηκε να μειώσουν ή να διακόψουν την αρχική θεραπεία της ITP μόνο κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής επισήμανσης της μελέτης και 53% (8/15) των ασθενών κατάφεραν να μειώσουν (n=1) ή να διακόψουν (n=7) την αρχική θεραπεία της ITP, κυρίως κορτικοστεροειδή, χωρίς την
ανάγκη θεραπείας διάσωσης.
TRA108062 (PETIT): Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών που πέτυχε αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50.000/µL τουλάχιστον μία φορά μεταξύ των εβδομάδων 1 και 6 της περιόδου τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς είχαν διαγνωστεί με ITP για τουλάχιστον 6 μήνες και επιδεινώθηκαν ή υποτροπίασαν τουλάχιστον υπό μία προηγούμενη θεραπεία για ITP με αριθμό αιμοπεταλίων < 30.000/µL (n=67). Κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με διαστρωμάτωση κατά τρεις ηλικιακές ομάδες (2:1) σε eltrombopag (n=45) ή εικονικό φάρμακο (n=22). Η δόση του eltrombopag μπορούσε να προσαρμοστεί με βάση τους εξατομικευμένους αριθμούς αιμοπεταλίων.
Συνολικά, μια σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό eltrombopag (62%) σε σύγκριση με ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (32%), πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο [Λόγος Πιθανοτήτων 4,3 (95% CI: 1,4, 13,3) p=0,011].
Παρατεταμένη ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 50% των αρχικά ανταποκριθέντων κατά τη διάρκεια 20 από 24 εβδομάδες στη μελέτη PETIT 2 και σε 15 από τις 24 εβδομάδες στη μελέτη PETIT.
Μελέτες χρόνιας ηπατίτιδας C που σχετίζεται με θρομβοπενία
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του eltrombopag για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς με λοίμωξη HCV, αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Στη μελέτη ENABLE 1 χρησιμοποιήθηκε πεγκιντερφερόνη α-2α συν ριμπαβιρίνη για την αντιιική θεραπεία και στην ENABLE 2 χρησιμοποιήθηκε πεγκιντερφερόνη α-2β συν ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς δεν έλαβαν αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 75.000/µL εντάχθηκαν και διαστρωματώθηκαν με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων (< 50.000/µL και ≥ 50.000/µL έως < 75.000/µL), το HCV RNA της προκαταρκτικής αξιολόγησης (< 800.000 IU/mL και ≥ 800.000 IU/mL) και το γονότυπο του HCV (γονότυπος 2/3 και γονότυπος 1/4/6).
Τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες και σε συμφωνία με τον πληθυσμό των ασθενών με HCV και αντιρροπούμενη κίρρωση. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 (64%) με γεφυρωτική ίνωση/κίρρωση. Το 31% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες για την HCV, κυρίως πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη συν ριμπαβιρίνη. Η διάμεση τιμή του αρχικού αριθμού των αιμοπεταλίων ήταν 59.500/µL και στις δύο ομάδες θεραπείας: το 0,8, 28% και 72% των ασθενών που εντάχθηκαν, είχαν αριθμό αιμοπεταλίων
< 20.000/µL, < 50.000/µL και ≥ 50.000/µL, αντίστοιχα.
Οι μελέτες περιλάμβαναν δύο φάσεις – μία φάση προ της αντιιικής θεραπείας και μία φάση αντιιικής θεραπείας. Στην προ της αντιιικής θεραπείας φάση, οι ασθενείς έλαβαν ανοικτής επισήμανσης eltrombopag για την αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ≥ 90.000/µL για την ENABLE 1 και ≥ 100.000/µL για την ENABLE 2. Ο διάμεσος χρόνος επίτευξης επιθυμητού αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 90.000/µL
(ENABLE 1) ή ≥ 100.000/µL (ENABLE 2) ήταν 2 εβδομάδες.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας και για τις δύο μελέτες ήταν η διαρκής ιολογική ανταπόκριση (SVR), που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στις 24 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της προγραμματισμένης περιόδου θεραπείας.
Και στις δύο μελέτες HCV, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν eltrombopag (n=201, 21%) πέτυχαν SVR σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=65, 13%) (βλ. Πίνακα 8). Η βελτίωση στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν SVR ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες στα στρώματα τυχαιοποίησης [τιμή αναφοράς αριθμών αιμοπεταλίων (< 50.000 έναντι
> 50.000), ιικό φορτίο (< 800.000 IU/mL έναντι ≥ 800.000 IU/mL) και γονότυπος (2/3 έναντι 1/4/6)].
Πίνακας 8. Ιολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με HCV στις μελέτες ENABLE 1 και ENABLE 2
| Συγκεντρωτικά δεδομένα | ENABLE 1α | ENABLE 2β |
| Ασθενείς που πέτυχαν το στόχο του αριθμού αιμοπεταλίων και ξεκίνησαν αντιιική θεραπεία γ | 1.439/1.520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Εικονικό Φάρμακο | Eltrombopag | Εικονικό Φάρμακο | Eltrombopag | Εικονικό Φάρμακο | |
| Συνολικός αριθμός ασθενών πουεντάχθηκαν στη φάση αντιιικής θεραπείας | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| % ασθενών που πέτυχαν ιολογική ανταπόκριση | ||||||
| Συνολική SVR δ | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| Γονότυπος HCV RNA | ||||||
| Γονότυπος 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| Γονότυπος 1/4/6ε | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Επίπεδα λευκωματίνης στ | ||||||
| ≤ 35 g/L | 11 | 8 | ||||
| > 35 g/L | 25 | 16 | ||||
| Βαθμολογία MELD στ | ||||||
| ≥ 10 | 18 | 10 | ||||
| < 10 | 23 | 17 | ||||
α Eltrombopag χορηγούμενο σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη α-2α (180 μg άπαξ εβδομαδιαίως για 48 εβδομάδες για το γονότυπο 1/4/6, 24 εβδομάδες για το γονότυπο 2/3) συν ριμπαβιρίνη (800 έως 1.200 mg ημερησίως σε 2 από τους στόματος διαιρεμένες δόσεις)
β Eltrombopag χορηγούμενο σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη α-2β (1,5 μg/kg άπαξ εβδομαδιαίως για 48 εβδομάδες για το γονότυπο 1/4/6, 24 εβδομάδες για το γονότυπο 2/3) συν ριμπαβιρίνη (800 έως 1.400 mg από του στόματος σε 2 διαιρεμένες δόσεις)
γ Ο στόχος για τον αριθμό των αιμοπεταλίων ήταν ≥ 90.000/µL για την ENABLE 1 και ≥ 100.000/µL για την ENABLE 2. Για τη μελέτη ENABLE 1, 682 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη φάση αντιιικής θεραπείας, ωστόσο στη συνέχεια 2 ασθενείς απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από τη λήψη της αντιιικής θεραπείας.
δ Τιμή p < 0,05 για το eltrombopag έναντι του εικονικού φαρμάκου
ε Το 64% των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες ENABLE 1 και ENABLE 2 είχαν γονότυπο 1
στ Αναλύσεις post hoc
Άλλα δευτερεύοντα ευρήματα των μελετών περιλάμβαναν τα ακόλουθα: σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με eltrombopag, διέκοψαν πρόωρα την αντιιική θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45% έναντι 60%, p=< 0,0001). Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν eltrombopag, δεν χρειάστηκε καμία μείωση της δόσης της αντιιικής θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45% έναντι 27%). Η θεραπεία με eltrombopag καθυστέρησε και μείωσε τον αριθμό των μειώσεων της δόσης της πεγκιντερφερόνης.
Σοβαρή aπλαστική aναιμία
Το eltrombopag μελετήθηκε σε μία μονού σκέλους, μονοκεντρική, ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη σε 43 ασθενείς με σοβαρή απλαστική αναιμία με ανθεκτική θρομβοκυταροπενία, μετά από μία τουλάχιστον προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία (IST) και οι οποίοι είχαν μέτρηση αιμοπεταλίων ≤ 30.000/µL.
Η πλειοψηφία των ασθενών, 33 (77%), θεωρήθηκε ότι έχουν «πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο», που ορίζεται ως μη έχοντες προηγούμενη επαρκή ανταπόκριση σε IST σε οποιαδήποτε γραμμή. Οι υπόλοιποι 10 ασθενείς είχαν ανεπαρκή απόκριση αιμοπεταλίων σε προηγούμενες θεραπείες. Και οι 10 είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 2 IST σχήματα και 50% είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 3 IST σχήματα. Ασθενείς με διάγνωση αναιμίας Fanconi, λοίμωξη χωρίς ανταπόκριση στην κατάλληλη θεραπεία, μέγεθος κλώνου PNH σε ουδετερόφιλα ≥ 50%, αποκλείστηκαν από τη συμμετοχή.
Στην αρχή της μελέτης, ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 20.000/μL, η αιμοσφαιρίνη ήταν 8,4 g/dL,
η ANC ήταν 0,58 x 109/L και ο απόλυτος αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων ήταν 24,3 x 109/L. Ογδόντα έξι τοις εκατό των ασθενών ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων και 91% ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση αιμοπεταλίων. Η πλειοψηφία των ασθενών (84%) είχαν λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Τρεις ασθενείς είχαν κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά την έναρξη.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αιματολογική ανταπόκριση, η οποία αξιολογήθηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με eltrοmbopag. Η αιματολογική ανταπόκριση ορίστηκε ως η εκπλήρωση ενός η περισσότερων από τα ακόλουθα κριτήρια: 1) ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξάνεται σε 20.000/µL πάνω από την αρχική τιμή ή ο αριθμός αιμοπεταλίων παραμένει σταθερός με ανεξαρτησία από μετάγγιση για τουλάχιστον 8 εβδομάδες, 2) αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά > 1,5g/dL ή μείωση μεταγγίσεων ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) ≥ 4 μονάδες για 8 συνεχόμενες εβδομάδες, 3) αύξηση του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC) κατά 100% ή αύξηση του ANC > 0,5 x 109/L.
Το ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης ήταν 40% (17/43 ασθενείς, 95% CI 25, 56), η πλειοψηφία ήταν αποκρίσεις μίας σειράς (13/17, 76%), ενώ υπήρχαν 3 αποκρίσεις δύο σειρών και 1 απόκριση τριών σειρών κατά την εβδομάδα 12. Το eltrοmbopag διακόπηκε μετά από 16 εβδομάδες, αν δεν είχε παρατηρηθεί αιματολογική ανταπόκριση ή ανεξαρτησία από μετάγγιση. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, συνέχισαν τη θεραπεία σε φάση επέκτασης της μελέτης. Συνολικά, 14 ασθενείς εισήλθαν στη φάση επέκτασης της μελέτης. Εννέα από αυτούς τους ασθενείς πέτυχαν απόκριση πολλαπλών σειρών 4 από τους 9 παραμένουν υπό θεραπεία και 5 διέκοψαν βαθμιαία τη θεραπεία με eltrοmbopag και διατήρησαν την ανταπόκριση (διάμεση παρακολούθηση: 20,6 μήνες, εύρος: 5,7 έως 22,5 μήνες). Οι υπόλοιποι 5 ασθενείς διέκοψαν την αγωγή, τρεις λόγω υποτροπής κατά την επίσκεψη του μήνα 3 της φάσης επέκτασης.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με eltrombopag 59% (23/39) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη μετάγγιση αιμοπεταλίων (28 ημέρες χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων) και 27% (10/37) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (56 ημέρες χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων για μη-ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν
27 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων για ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 287 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για μη-ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 29 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 266 ημέρες (διάμεση).
Πάνω από το 50% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν, οι οποίοι κατά την έναρξη ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση, είχαν > 80% μείωση των αναγκών για μετάγγιση τόσο αιμοπεταλίων όσο και ερυθρών αιμοσφαιρίων, σε σύγκριση με την έναρξη.
Προκαταρκτικά αποτελέσματα από μία υποστηρικτική μελέτη (μελέτη ELT116826), μία συνεχιζόμενη, μη τυχαιοποιημένη, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης ΙΙ σε ανθεκτικούς ασθενείς με SAA, έδειξαν σταθερά αποτελέσματα. Τα δεδομένα περιορίζονται σε 21 από τους 60 προγραμματισμένους ασθενείς με αιματολογικές αποκρίσεις να αναφέρονται από το 52% των ασθενών στους 6 μήνες.
Αποκρίσεις πολλαπλών σειρών αναφέρθηκαν από το 45% των ασθενών.
Φαρμακοκινητική
Δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για το eltrombopag στο πλάσμα συλλέχθηκαν σε 88 ασθενείς με ΙΤΡ στις μελέτες TRA100773A και TRA100773B και συνδυάστηκαν με δεδομένα από 111 υγιείς ενήλικες σε φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Παρουσιάζονται εκτιμήσεις της AUC(0-τ) και της Cmax του eltrombopag στο πλάσμα για ασθενείς με ITP (Πίνακας 9).
Πίνακας 9. Γεωμετρική μέση τιμή (95% διαστήματα εμπιστοσύνης) παραμέτρων φαρμακοκινητικής της σταθερής κατάστασης του eltrombopag στο πλάσμα σε ενήλικες με ΙΤΡ
| Δόση eltrombopag, άπαξ ημερησίως | N | AUC(0-τα, µg.h/mL | Cmaxα , µg/mL |
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18, 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73, 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0, 14,5) |
α AUC(0-τ) και Cmax με βάση εκτιμήσεις post-hoc της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.
Δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για το eltrombopag στο πλάσμα που συλλέχθηκαν σε 590 ασθενείς με HCV, οι οποίοι εντάχθηκαν στις μελέτες φάσης III TPL103922/ENABLE 1 και TPL108390/ENABLE 2, συνδυάστηκαν με δεδομένα από ασθενείς με HCV που εντάχθηκαν στη μελέτη φάσης II, TPL102357 και υγιή ενήλικα άτομα, σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Στον Πίνακα 10 παρουσιάζονται, για κάθε δόση που μελετήθηκε, οι εκτιμήσεις της Cmax και της AUC(0-τ) του eltrombopag στο πλάσμα για ασθενείς με HCV που εντάχθηκαν στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ.
Πίνακας 10. Γεωμετρική μέση τιμή (95% CI) φαρμακοκινητικών παραμέτρων του eltrombopag στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με χρόνια HCV
| Δόση eltrombopag (άπαξ ημερησίως) | N | AUC(0-τ)(µg.h/mL) | Cmax (µg/mL) |
| 25 mg | 330 | 118(109, 128) | 6,40(5,97, 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166(143, 192) | 9,08(7,96, 10,35) |
| 75 mg | 45 | 301(250, 363) | 16,71(14,26, 19,58) |
| 100 mg | 96 | 354(304, 411) | 19,19(16,81, 21,91) |
Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως γεωμετρική μέση τιμή (95% CI).
AUC(0-τ) και Cmax με βάση post-hoc εκτιμήσεις της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού στην υψηλότερη δόση των δεδομένων για κάθε ασθενή.
Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα
Το eltrombopag απορροφάται με τη μέγιστη συγκέντρωση να παρουσιάζεται 2 έως 6 ώρες μετά από χορήγηση από το στόμα. Χορήγηση eltrombopag παράλληλα με αντιόξινα και λοιπά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, όπως γαλακτοκομικά προϊόντα και συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων, μειώνει σημαντικά την έκθεση στο eltrombopag (βλ. παράγραφο 4.2). Σε μια σχετική μελέτη
βιοδιαθεσιμότητας σε ενήλικες, το eltrombopag κόνις για πόσιμο εναιώρημα έδωσε 22% υψηλότερη AUC0-
∞ στο πλάσμα από την φαρμακοτεχνική μορφή των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του eltrombopag από το στόμα μετά από χορήγηση στον άνθρωπο, δεν έχει τεκμηριωθεί. Με βάση την αποβολή στα ούρα και τους μεταβολίτες που αποβάλλονται στα κόπρανα, η από του στόματος απορρόφηση σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης διαλύματος eltrombopag 75 mg, εκτιμήθηκε ότι είναι τουλάχιστον 52%.
Κατανομή
Το eltrombopag συνδέεται εκτεταμένα με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (> 99,9%), κυρίως με τη λευκωματίνη. Το eltrombopag αποτελεί υπόστρωμα για την BCRP, αλλά δεν αποτελεί υπόστρωμα για την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη ή την OATP1B1.
Βιομετασχηματισμός
Το eltrombopag μεταβολίζεται κυρίως με διάσπαση, οξείδωση και σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ, γλουταθειόνη ή κυστεΐνη. Σε μελέτη ραδιοσήμανσης στον άνθρωπο, το eltrombopag ευθυνόταν περίπου για το 64% της AUC0-∞ του ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Παρατηρήθηκαν ακόμη ήσσονες μεταβολίτες λόγω γλυκουρονιδίωσης και οξείδωσης. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι τα CYP1A2 και
CYP2C8 ευθύνονται για τον οξειδωτικό μεταβολισμό του eltrombopag. Οι ουριδινικές διφωσφογλυκουρονυλικές τρανσφεράσες UGT1A1 και UGT1A3 ευθύνονται για τη γλυκουρονιδίωση και βακτήρια στον κατώτερο γαστρεντερικό σωλήνα μπορεί να ευθύνονται για την οδό της διάσπασης.
Αποβολή
Το eltrombopag που απορροφάται, μεταβολίζεται εκτενώς. Η κύρια οδός αποβολής του eltrombopag είναι μέσω των κοπράνων (59%) με 31% της δόσης να συναντάται στα ούρα ως μεταβολίτες. Αναλλοίωτη μητρική ένωση (eltrombopag) δεν ανιχνεύεται στα ούρα. Το αναλλοίωτο eltrombopag που αποβάλλεται στα κόπρανα, ευθύνεται περίπου για το 20% της δόσης. Η ημιζωή αποβολής του eltrombopag στο πλάσμα είναι περίπου 21-32 ώρες.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Με βάση μια μελέτη στον άνθρωπο με ραδιοσημασμένο eltrombopag, η γλυκουρονιδίωση διαδραματίζει ήσσονα ρόλο στο μεταβολισμό του eltrombopag. Μικροσωμιακές μελέτες στο ανθρώπινο ήπαρ αναγνώρισαν τις UGT1A1 και UGT1A3 ως τα ένζυμα που ευθύνονται για τη γλυκουρονιδίωση του eltrombopag. Το eltrombopag ήταν αναστολέας αρκετών ενζύμων UGT in vitro. Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της γλυκουρονιδίωσης, δεν αναμένονται λόγω της περιορισμένης συμβολής των μεμονωμένων ενζύμων UGT στη γλυκουρονιδίωση του eltrombopag.
Περίπου το 21% μιας δόσης του eltrombopag θα μπορούσε να υποστεί οξειδωτικό μεταβολισμό. Μικροσωμιακές μελέτες στο ανθρώπινο ήπαρ αναγνώρισαν τα CYP1A2 και CYP2C8 ως τα ένζυμα που ευθύνονται για την οξείδωση του eltrombopag. Το eltrombopag δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα CYP με βάση in vitro και in vivo στοιχεία (βλ. παράγραφο 4.5).
In vitro μελέτες καταδεικνύουν ότι το eltrombopag αποτελεί αναστολέα του μεταφορέα ΟΑΤΡ1Β1 και αναστολέα του μεταφορέα BCRP και το eltrombopag αύξησε την έκθεση στο υπόστρωμα των OATP1B1 και BCRP, ροσουβαστατίνη, σε μία κλινική μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης (βλ. παράγραφο 4.5). Σε κλινικές μελέτες με eltrombopag, συστήθηκε μείωση της δόσης στατινών κατά 50%.
Το eltrombopag δεσμεύει χηλικά πολυσθενή κατιόντα, όπως ο σίδηρος, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, το αργίλιο, το σελήνιο και ο ψευδάργυρος (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το eltrombopag δεν είναι υπόστρωμα για το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων, OATP1B1, αλλά είναι αναστολέας αυτού του μεταφορέα [τιμή IC50 2,7 μM (1,2 μg/mL)]. In vitro μελέτες, επίσης, κατέδειξαν ότι το eltrombopag είναι υπόστρωμα και αναστολέας της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP) [τιμή IC50 2,7 μM (1,2 μg/mL)].
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική του eltrombopag έχει μελετηθεί μετά από χορήγηση eltrombopag σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg, η AUC0-∞ του eltrombopag ήταν 32% έως 36% χαμηλότερη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 60% χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με υγιείς εθελοντές.
Υπήρξε ουσιαστική διακύμανση και σημαντική επικάλυψη σε εκθέσεις ανάμεσα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και υγιείς εθελοντές. Δεν μετρήθηκαν συγκεντρώσεις μη δεσμευμένου eltrombopag (ενεργού) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν που συνδέεται εκτεταμένα με πρωτεΐνες. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να χρησιμοποιούν το eltrombopag με προσοχή και στενή παρακολούθηση, για παράδειγμα με έλεγχο της κρεατινίνης του ορού και/ή εξέταση ούρων (βλ. παράγραφο 4.2). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του eltrombopag δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ηπατική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική του eltrombopag έχει μελετηθεί μετά από χορήγηση eltrombopag σε ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg, η AUC0-∞ του eltrombopag ήταν 41% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 80% έως 93% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με υγιείς εθελοντές. Υπήρξε ουσιαστική διακύμανση και σημαντική επικάλυψη σε εκθέσεις ανάμεσα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και υγιείς εθελοντές. Δεν μετρήθηκαν συγκεντρώσεις μη δεσμευμένου eltrombopag (ενεργού) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν που συνδέεται εκτεταμένα με πρωτεΐνες.
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 28 υγιείς ενήλικες και 714 ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (673 ασθενείς με HCV και 41 ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια άλλης αιτιολογίας). Από τους 714 ασθενείς, 642 είχαν ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 67 είχαν μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 2 είχαν σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές, οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία είχαν περίπου 111% (95% CI: 45% έως 283%) υψηλότερες τιμές AUC(0-τ) eltrombopag στο πλάσμα και οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν περίπου 183% (95% CI: 90% έως 459%) υψηλότερες τιμές AUC(0-τ)eltrombopag στο πλάσμα.
Επομένως το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP και με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥ 5), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον αναγνωρισμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Για τους ασθενείς με HCV, ξεκινήστε το eltrombopag στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).
Φυλή
Η επίδραση της εθνικότητας της Ανατολικής Ασίας στην φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε 111 υγιείς ενήλικες (31 από την Ανατολική Ασία) και 88 ασθενείς με ΙΤΡ (18 από την Ανατολική Ασία). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, οι ασθενείς με ΙΤΡ από την Ανατολική Ασία παρουσίασαν περίπου κατά 49% υψηλότερες τιμές AUC(0-τ) του eltrombopag στο πλάσμα, σε σχέση με ασθενείς που δεν ήταν από την Ανατολική Ασία, οι οποίοι ήταν κυρίως Καυκάσιοι (βλ. παράγραφο 4.2).
Η επίδραση της εθνικότητας της Ανατολικής/Νοτιοανατολικής Ασίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag, αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε 635 ασθενείς με HCV (145 από την Ανατολική Ασία και 69 από την Νοτιοανατολική Ασία). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, οι ασθενείς από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία παρουσίασαν περίπου κατά 55% υψηλότερες τιμές AUC(0-τ) του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με τους ασθενείς άλλων φυλών, οι οποίοι ήταν κυρίως Καυκάσιοι (βλ. παράγραφο 4.2).
Φύλο
Η επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική του eltrombopag, αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε 111 υγιείς ενήλικες (14 γυναίκες) και 88 ασθενείς με ΙΤΡ (57 γυναίκες). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, γυναίκες ασθενείς με ΙΤΡ παρουσίασαν περίπου κατά 23% υψηλότερη AUC(0-τ) του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με άνδρες ασθενείς χωρίς προσαρμογή για διαφορές στο σωματικό βάρος.
Η επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική του eltrombopag, αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε 635 ασθενείς με HCV (260 γυναίκες). Με βάση το μοντέλο εκτίμησης, οι γυναίκες ασθενείς με HCV παρουσίασαν περίπου 41% υψηλότερη AUC(0-τ) του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με τους άνδρες ασθενείς.
Ηλικία
Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag, αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 28 υγιή άτομα, 673 ασθενείς με HCV και 41 ασθενείς με χρόνια
ηπατοπάθεια άλλης αιτιολογίας, με ηλικιακό εύρος από 19 έως 74 ετών. Δεν υπάρχουν δεδομένα φαρμακοκινητικής σχετικά με τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς ≥ 75 ετών. Με βάση το μοντέλο εκτίμησης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) παρουσίασαν περίπου 41% υψηλότερη AUC(0-τ) του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με νεότερους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έως 17 ετών)
Η φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε σε 168 παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ, στους οποίους χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως σε δύο μελέτες, TRA108062/PETIT και TRA115450/PETIT-2. Η φαινόμενη κάθαρση του eltrombopag μετά από του στόματος χορήγηση (CL/F), αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους. Η εκτιμώμενη επίδραση της φυλής και του σωματικού βάρους στη CL/F του eltrombopag από το πλάσμα παρουσίαζε συνέπεια μεταξύ παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών. Παιδιατρικοί ασθενείς με ΙΤΡ από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία είχαν περίπου 43% υψηλότερες τιμές AUC(0-τ)eltrombopag στο πλάσμα σε σύγκριση με ασθενείς που δεν κατάγονταν από την Ασία. Θήλεις παιδιατρικοί ασθενείς με ΙΤΡ είχαν περίπου 25% υψηλότερες τιμές AUC(0-τ)eltrombopag στο πλάσμα σε σύγκριση με άρρενες ασθενείς.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11. Μέσες γεωμετρικές (95% CI) φαρμακοκινητικές παράμετροι eltrombopag πλάσματος σε σταθερή κατάσταση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ (θεραπευτικό σχήμα 50 mg μια φορά την ημέρα)
| Ηλικία | Cmax (µg/mL) | AUC(0-τ) (µg.hr/mL) |
| 12 έως 17 ετών (n=62) | 6,80 (6,17, 7,50) | 103 (91,1, 116) |
| 6 έως 11 ετών (n=68) | 10,3 (9,42, 11,2) | 153 (137, 170) |
| 1 έως 5 ετών (n=38) | 11,6 (10,4, 12,9) | 162 (139, 187) |
Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες γεωμετρικές (95% CI). AUC(0-τ) και Cmax με βάση τις εκτιμήσεις post- hoc της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού