KAPRUVIA INJ.SOL 50MCG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - KAPRUVIA 50MCG/ML
Το Kapruvia ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής μορφής κνησμού που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.1).
Η χρήση του Kapruvia θα πρέπει να περιορίζεται αποκλειστικά για αιμοκάθαρση εντός κέντρου.
Το Kapruvia προορίζεται για χρήση από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία των παθήσεων για τις οποίες ενδείκνυται η διφελικεφαλίνη. Άλλες αιτίες κνησμού εκτός από τη χρόνια νεφρική νόσο θα πρέπει να αποκλείονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με διφελικεφαλίνη.
Δοσολογία
Η διφελικεφαλίνη χορηγείται 3 φορές την εβδομάδα με ενδοφλέβια bolus ένεση στη φλεβική γραμμή του κυκλώματος αιμοκάθαρσης κατά το τέλος της θεραπείας αιμοκάθαρσης, στη διάρκεια της αντίστροφης έκπλυσης ή μετά την αντίστροφη έκπλυση.
Η συνιστώμενη δόση της διφελικεφαλίνης είναι 0,5 μικρογραμμάρια/kg ξηρού σωματικού βάρους (δηλ. το βάρος-στόχος μετά την αιμοκάθαρση). Ο συνολικός όγκος της δόσης (ml) που απαιτείται από το φιαλίδιο θα πρέπει να υπολογίζεται ως εξής: 0,01 × ξηρό σωματικό βάρος (kg), στρογγυλοποιημένος στο πλησιέστερο δέκατο (0,1 ml). Για τους ασθενείς με ξηρό σωματικό βάρος
μεγαλύτερο ή ίσο με 195 kg, η συνιστώμενη δόση είναι 100 μικρογραμμάρια (2 ml). Οι όγκοι ένεσης παρουσιάζονται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα:
| Εύρος βάρους(Ξηρό σωματικό βάρος σε kg) | Όγκος ένεσης1(ml) |
| 40–44 | 0,4 |
| 45–54 | 0,5 |
| 55–64 | 0,6 |
| 65–74 | 0,7 |
| 75–84 | 0,8 |
| 85–94 | 0,9 |
| 95–104 | 1,0 |
| 105–114 | 1,1 |
| 115–124 | 1,2 |
| 125–134 | 1,3 |
| 135–144 | 1,4 |
| 145–154 | 1,5 |
| 155–164 | 1,6 |
| 165–174 | 1,7 |
| 175–184 | 1,8 |
| 185–194 | 1,9 |
| ≥ 195 | 2,0 |
1 Μπορεί να χρειαστούν περισσότερα από 1 φιαλίδια εάν απαιτείται όγκος ένεσης άνω του 1 ml.
Η επίδραση της διφελικεφαλίνης στη μείωση του κνησμού αναμένεται μετά από 2–3 εβδομάδες θεραπείας.
Δόσεις που παραλείφθηκαν
Εάν παραλειφθεί μια τακτικά προγραμματισμένη θεραπεία αιμοκάθαρσης, το Kapruvia θα πρέπει να χορηγηθεί κατά την επόμενη θεραπεία αιμοκάθαρσης στην ίδια δόση.
Επιπλέον θεραπεία
Εάν πραγματοποιηθεί 4η θεραπεία αιμοκάθαρσης μέσα σε μία εβδομάδα, το Kapruvia θα πρέπει να χορηγηθεί στο τέλος της αιμοκάθαρσης, σύμφωνα με τη συνιστώμενη δόση. Δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες από 4 δόσεις την εβδομάδα, ακόμη και αν ο αριθμός των θεραπειών αιμοκάθαρσης μέσα σε μία εβδομάδα υπερβαίνει τις 4. Μια 4η δόση Kapruvia είναι απίθανο να οδηγήσει σε συσσώρευση διφελικεφαλίνης που θα προκαλούσε ανησυχία για την ασφάλεια, καθώς η πλειονότητα της διφελικεφαλίνης που απομένει από την προηγούμενη θεραπεία θα απομακρυνθεί μέσω της αιμοκάθαρσης (βλ. παραγράφους 4.9 και 5.2). Ωστόσο, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα μιας 4ης δόσης δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως, λόγω ανεπαρκών δεδομένων.
Ασθενείς με μη ολοκληρωμένη θεραπεία αιμοκάθαρσης
Για θεραπείες αιμοδιάλυσης που διαρκούν λιγότερο από 1 ώρα, η χορήγηση της διφελικεφαλίνης θα πρέπει να περιμένει έως την επόμενη συνεδρία αιμοκάθαρσης.
Μετά τη χορήγηση διφελικεφαλίνης σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, έως και το 70% αποβάλλεται από τον οργανισμό πριν από την επόμενη συνεδρία αιμοκάθαρσης (βλ. παραγράφους 4.9 και 5.2). Τα επίπεδα της διφελικεφαλίνης που παραμένουν στο πλάσμα κατά τον χρόνο της επόμενης αιμοκάθαρσης μειώνονται κατά περίπου 40–50% εντός μίας ώρας από την αιμοκάθαρση.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η διφελικεφαλίνη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία [Εθνικό Αντικαρκινικό Ίδρυμα των ΗΠΑ (National Cancer Institute, NCI), Ομάδα Εργασίας Οργανικής Δυσλειτουργίας (Organ Dysfunction Working Group, ODWG)] και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Ηλικιωμένος πληθυσμός (ηλικίας ≥ 65 ετών)
Οι συστάσεις δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς είναι ίδιες με αυτές των ενηλίκων ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της διφελικεφαλίνης σε παιδιά ηλικίας 12–17 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της διφελικεφαλίνης σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών. Τρόπος χορήγησης
Το Kapruvia δεν θα πρέπει να αραιώνεται και να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Η διφελικεφαλίνη απομακρύνεται από τη μεμβράνη του μηχανήματος αιμοκάθαρσης και πρέπει να χορηγείται αφού το αίμα δεν κυκλοφορεί πλέον μέσω του μηχανήματος αιμοκάθαρσης. Η διφελικεφαλίνη χορηγείται 3 φορές την εβδομάδα με ενδοφλέβια bolus ένεση στη φλεβική γραμμή του κυκλώματος αιμοκάθαρσης κατά το τέλος της θεραπείας αιμοκάθαρσης, στη διάρκεια της αντίστροφης έκπλυσης ή μετά την αντίστροφη έκπλυση.
Όταν χορηγείται μετά την αντίστροφη έκπλυση, θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 10 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ως όγκος αντίστροφης έκπλυσης μετά την ένεση του Kapruvia. Εάν η δόση χορηγείται κατά τη διάρκεια της αντίστροφης έκπλυσης, δεν απαιτείται πρόσθετο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για την έκπλυση της γραμμής.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπερκαλιαιμία
Η υπερκαλιαιμία εμφανίζεται συχνά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, ένα αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών υπερκαλιαιμίας αναφέρθηκε για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διφελικεφαλίνη (4,7%, 20/424 ασθενείς) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (3,5%, 15/424 ασθενείς). Δεν τεκμηριώθηκε αιτιολογική σχέση. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου.
Καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή
Η διφελικεφαλίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης. Στις αρχικές κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε μια μικρή αριθμητική ανισορροπία μεταξύ των συμβάντων καρδιακής ανεπάρκειας και κολπικής μαρμαρυγής στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διφελικεφαλίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ειδικότερα μεταξύ ασθενών με ιατρικό ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής οι οποίοι διέκοψαν ή παρέλειψαν τη θεραπεία τους για την κολπική μαρμαρυγή. Δεν τεκμηριώθηκε αιτιολογική σχέση.
Ασθενείς με διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού
Η διφελικεφαλίνη είναι ένας αγωνιστής του υποδοχέα κάππα των οπιοειδών περιφερικής δράσης με περιορισμένη πρόσβαση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Η ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) είναι σημαντική για τον περιορισμό στο ελάχιστο της πρόσληψης διφελικεφαλίνης στο εσωτερικό του ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς με κλινικά σημαντικές διαταραχές του BBB (π.χ. μείζονες κακοήθειες του εγκεφάλου, μεταστάσεις στο ΚΝΣ ή άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις, ενεργό πολλαπλή σκλήρυνση, προχωρημένη νόσο Alzheimer) ενδέχεται
να διατρέχουν κίνδυνο εισόδου της διφελικεφαλίνης στο ΚΝΣ. Το Kapruvia θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε τέτοιους ασθενείς, λαμβάνοντας υπ’ όψη τη μεμονωμένη σχέση οφέλους-κινδύνου του καθενός, παρατηρώντας για δυνητικές επιδράσεις στο ΚΝΣ.
Ζάλη και υπνηλία
Ζάλη και υπνηλία έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν διφελικεφαλίνη και μπορεί να υποχωρήσουν με την πάροδο του χρόνου με τη συνέχιση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Η ταυτόχρονη χρήση κατασταλτικών αντιισταμινικών, οπιοειδών αναλγητικών ή άλλων κατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δρουν στο ΚΝΣ, μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφελικεφαλίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η επίπτωση της υπνηλίας ήταν υψηλότερη στα άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με διφελικεφαλίνη (7,0%) από ό,τι στα άτομα ηλικίας κάτω των 65 ετών που έλαβαν θεραπεία με διφελικεφαλίνη (2,8%).
Μεταβολές της νοητικής κατάστασης
Μπορεί να προκύψουν μεταβολές της νοητικής κατάστασης (συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης σύγχυσης) (βλ. παράγραφο 4.8), κάτι που θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ιδιαίτερα στον πιο ευάλωτο πληθυσμό των ηλικιωμένων.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου ανά φιαλίδιο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων. Η διφελικεφαλίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα CYP450 και δεν αποτελεί υπόστρωμα των ενζύμων CYP450, όπως και δεν αποτελεί επίσης αναστολέα των ενζύμων γλυκουρονίδωσης. Η διφελικεφαλίνη δεν είναι υπόστρωμα ούτε αναστολέας των ανθρώπινων μεταφορέων (βλ. παράγραφο 5.2). Κατά συνέπεια, οι αλληλεπιδράσεις της διφελικεφαλίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα δεν είναι πιθανές.
Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων, όπως κατασταλτικών αντιισταμινικών, οπιοειδών αναλγητικών ή άλλων κατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δρουν στο ΚΝΣ (όπως κλονιδίνη, ονδανσετρόνη, γαμπαπεντίνη, πρεγκαμπαλίνη, ζολπιδέμη, αλπραζολάμη, σερτραλίνη, τραζοδόνη), ενδέχεται να αυξήσουν την πιθανότητα ζάλης και υπνηλίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της διφελικεφαλίνης σε έγκυο γυναίκα.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Kapruvia κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η διφελικεφαλίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.
Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί άν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Kapruvia, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει απέκκριση της διφελικεφαλίνης στο μητρικό γάλα. Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα όσον αφορά την επίδραση της διφελικεφαλίνης στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Σε μελέτες σε αρουραίους με διφελικεφαλίνη, δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Kapruvia έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν διφελικεφαλίνη έχουν αναφερθεί υπνηλία ή/και ζάλη (βλ.
παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την οδήγηση ή το χειρισμό επικίνδυνων μηχανημάτων έως ότου γίνει γνωστή η επίδραση της διφελικεφαλίνης στην ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήματα. Υπνηλία προέκυψε εντός των πρώτων
3 εβδομάδων θεραπείας και παρουσίασε τάση υποχώρησης με τη συνεχιζόμενη χορήγηση των δόσεων. Ζάλη προέκυψε εντός των πρώτων 9 εβδομάδων θεραπείας και ήταν γενικώς παροδική.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε κλινικές μελέτες φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μη ελεγχόμενες, περίπου το 6,6% των ασθενών εμφάνισε τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφελικεφαλίνη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπνηλία (1,1%), ζάλη (0,9%), παραισθησία (συμπεριλαμβανομένης υπαισθησίας, παραισθησία στοματική και υπαισθησία στοματική) (1,1%), κεφαλαλγία (0,6%), ναυτία (0,7%), έμετος (0,7%), διάρροια (0,2%) και μεταβολές της νοητικής κατάστασης (συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης σύγχυσης) (0,3%). Τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, δεν οδήγησαν σε επιβλαβείς συνέπειες και υποχώρησαν με τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Κανένα συμβάν δεν ήταν σοβαρό και η επίπτωση των συμβάντων που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας ήταν ≤ 0,5% για οποιαδήποτε από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παραπάνω.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μη ελεγχόμενες, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διφελικεφαλίνη
(N = 1306) παρατίθενται στον Πίνακα 1 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, προτιμώμενο όρο και συχνότητα του MedDRA.
Η συχνότητα ταξινομείται ως συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στη θεραπεία με διφελικεφαλίνη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση
| Κατηγορία/οργανικό σύστημαMedDRA | Συχνές | Όχι συχνές |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Μεταβολές της νοητικής κατάστασης1 | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Υπνηλία, παραισθησία2 | Ζάλη, κεφαλαλγία |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Έμετος, ναυτία, διάρροια |
1 Οι μεταβολές της νοητικής κατάστασης περιλαμβάνουν τους προτιμώμενους όρους συγχυτικής κατάστασης και μεταβολής της νοητικής κατάστασης του MedDRA.
2 H παραισθησία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους παραισθησία, υπαισθησία, παραισθησία στοματική και υπαισθησία στοματική του MedDRA.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπνηλία
Η υπνηλία αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια που προκύπτει από τη θεραπεία στο 2,2% των συμμετεχόντων που τυχαιοποιήθηκαν στη διφελικεφαλίνη. Η μεγάλη πλειονότητα αυτών των συμβάντων ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Στο 0,3% των ασθενών, η υπνηλία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας με διφελικεφαλίνη. Η υπνηλία αναφέρθηκε ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε < 0,1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διφελικεφαλίνη. Στο 1,1% των ασθενών, η υπνηλία αναφέρθηκε ότι είχε αιτιολογική σχέση με τη θεραπεία με διφελικεφαλίνη. Η υπνηλία προέκυψε εντός των πρώτων 3 εβδομάδων θεραπείας και παρουσίασε τάση υποχώρησης με συνεχιζόμενη χορήγηση δόσεων.
Η πιθανότητα εμφάνισης υπνηλίας ενδέχεται να αυξηθεί όταν η διφελικεφαλίνη συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ζάλη
Η ζάλη αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια που προκύπτει από τη θεραπεία στο 7,9% των συμμετεχόντων που τυχαιοποιήθηκαν στη διφελικεφαλίνη. Η μεγάλη πλειονότητα αυτών των συμβάντων ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Στο 0,5% των ασθενών, η ζάλη οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας με διφελικεφαλίνη. Η ζάλη αναφέρθηκε ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε 0,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διφελικεφαλίνη. Στο 0,9% των ασθενών, η ζάλη αναφέρθηκε ότι είχε αιτιολογική σχέση με τη θεραπεία με διφελικεφαλίνη. Η ζάλη προέκυψε εντός των πρώτων 9 εβδομάδων θεραπείας και ήταν γενικώς παροδική.
Η πιθανότητα εμφάνισης ζάλης ενδέχεται να αυξηθεί όταν η διφελικεφαλίνη συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Μεταβολές της νοητικής κατάστασης
Η μεταβολή της νοητικής κατάστασης (συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης σύγχυσης) αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια που προκύπτει από τη θεραπεία στο 4,4% των συμμετεχόντων που τυχαιοποιήθηκαν στη διφελικεφαλίνη.
Η πλειονότητα αυτών των συμβάντων ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Σε 0,2% των ασθενών, οι μεταβολές της νοητικής κατάστασης οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με διφελικεφαλίνη.
Οι μεταβολές της νοητικής κατάστασης αναφέρθηκαν ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε 2,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διφελικεφαλίνη. Στο 0,3% των ασθενών, οι μεταβολές της νοητικής κατάστασης αναφέρθηκε ότι είχαν αιτιολογική σχέση με τη θεραπεία με διφελικεφαλίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση χορηγήθηκε εφάπαξ δόση διφελικεφαλίνης έως και 12 φορές μεγαλύτερη και πολλαπλές δόσεις διφελικεφαλίνης έως και 5 φορές μεγαλύτερες από την κλινική δόση των 0,5 μικρογραμμαρίων/kg. Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της ζάλης, της
υπνηλίας, των μεταβολών της νοητικής κατάστασης, της παραισθησίας, της κόπωσης, της υπέρτασης και του εμέτου.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να παρέχεται κατάλληλη ιατρική φροντίδα με βάση την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η αιμοκάθαρση για 4 ώρες με χρήση μηχανήματος αιμοκάθαρσης
υψηλής ροής απομάκρυνε αποτελεσματικά περίπου το 70–80% της διφελικεφαλίνης από το πλάσμα και η διφελικεφαλίνη δεν ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα στο τέλος του δεύτερου από τους δύο κύκλους αιμοκάθαρσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - KAPRUVIA 50MCG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, άλλα θεραπευτικά προϊόντα, κωδικός ATC: V03AX04
Μηχανισμός δράσης
Η διφελικεφαλίνη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα κάππα των οπιοειδών με χαμηλή διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες της διφελικεφαλίνης (υδρόφιλο, συνθετικό πεπτίδιο D-αμινοξέος με υψηλή πολική επιφάνεια και φορτίο σε φυσιολογικό pH) ελαχιστοποιούν την παθητική διάχυση (διαπερατότητα) και την ενεργητική μεταφορά της διαμέσου των μεμβρανών, περιορίζοντας έτσι τη διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η παθοφυσιολογία του κνησμού που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο θεωρείται πολυπαραγοντική, συμπεριλαμβανομένης της συστηματικής φλεγμονής και της διαταραχής του ισοζυγίου του ενδογενούς συστήματος οπιοειδών (π.χ. υπερέκφραση των μ-υποδοχέων οπιοειδών και ταυτόχρονη αρνητική ρύθμιση των κ-υποδοχέων οπιοειδών). Οι υποδοχείς οπιοειδών είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν τα σήματα κνησμού και τη φλεγμονή, με την ενεργοποίηση του κ-υποδοχέα οπιοειδών να μειώνει τον κνησμό και να προκαλεί ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις.
Η ενεργοποίηση των κ-υποδοχέων οπιοειδών στους περιφερικούς αισθητικούς νευρώνες και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος από τη διφελικεφαλίνη, θεωρείται μηχανιστικά υπεύθυνη για την αντικνησμώδη και αντιφλεγμονώδη δράση της.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
Σε δύο κύριες κλινικές μελέτες φάσης 3, με παρόμοιο διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σχεδιασμό (KALM-1 και KALM-2), ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με μέτριας έως σοβαρής μορφής κνησμό έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο, είτε 0,5 μικρογραμμάρια/kg διφελικεφαλίνης ενδοφλεβίως 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμοκάθαρση για 12 εβδομάδες. Επιτρέπονταν έως 4 δόσεις την εβδομάδα το μέγιστο σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε πρόσθετη αιμοκάθαρση κατά τη διάρκεια μιας δεδομένης εβδομάδας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν μείωση τουλάχιστον κατά 3 μονάδες σε σχέση με την αρχική τιμή στην αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης του χειρότερου κνησμού (Worst Itching-Numerical Rating Scale, WI-NRS) στις 12 εβδομάδες. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία και στις δύο μελέτες ήταν τα ποσοστά των ασθενών με βελτίωση του WI-NRS κατά τουλάχιστον 4 μονάδες μετά από 12 εβδομάδες και οι αλλαγές στη βαρύτητα του κνησμού και στην ποιότητα ζωής (QoL) που σχετίζεται με τον κνησμό, όπως μετρήθηκαν με τον συνολικό δείκτη Skindex-10 και την κλίμακα κνησμού 5-D. Συμπεριλήφθηκε επίσης μια ανάλυση ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση με βάση τη συνολική εντύπωση του ασθενούς για την αλλαγή (Patient Global Impression of Change).
Στις κύριες μελέτες εντάχθηκαν συνολικά 851 ασθενείς με μέτριας έως σοβαρής μορφής κνησμό (αρχική τιμή WI-NRS > 4). Η μέση ηλικία ήταν τα 59 έτη, το 33,1% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, το 11,1% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω, ενώ το 60% των ασθενών ήταν άνδρες. Η μέσες βαθμολογίες WI-NRS κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 7,18 και στα δύο σκέλη, διφελικεφαλίνης και εικονικού φαρμάκου. Οι διάμεσες βαθμολογίες WI-NRS κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 7,13 (εύρος
4,2 έως 10) το σκέλος της διφελικεφαλίνης και 7,13 (εύρος 4,1 έως 10) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Άλλα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμα στα σκέλη της διφελικεφαλίνης και του εικονικού φαρμάκου: χρόνος από τη διάγνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου (8,22 έτη έναντι 8,54 ετών), διάρκεια του κνησμού (3,20 έτη έναντι 3,31 ετών) και χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που προορίζονται για την ανακούφιση του κνησμού όπως τα
αντιισταμινικά, τα κορτικοστεροειδή, η γκαμπαπεντίνη ή η πρεγκαμπαλίνη (37,5% έναντι 38%). Στις διάφορες μελέτες, η διφελικεφαλίνη μείωσε σημαντικά την ένταση του κνησμού και βελτίωσε την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με τον κνησμό σε διάστημα 12 εβδομάδων, όπως φαίνεται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Σύνοψη των πρωτεουσών και των κύριων δευτερευουσών εκβάσεων των μελετών
KALM-1 και KALM-2 κατά την εβδομάδα 12
| KALM-1 (n = 378) | KALM-2 (n = 473) | |||
| Καταληκτικό σημείο στο τέλος της εβδομάδας 12 | διφελικεφαλίνη (n = 189) | Εικονικό φάρμακο (n = 189) | διφελικεφαλίνη (n = 237) | Εικονικόφάρμακο (n = 236) |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | ||||
| WI-NRS | ||||
| Ασθενείς με βελτίωση≥ 3-βαθμούς (%) | 51,0%(p < 0,001) | 27,6% | 54,0%(p = 0,02) | 42,2% |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||||
| WI-NRS | ||||
| Ασθενείς με βελτίωση≥ 4-βαθμούς (%) | 38,9%(p < 0,001) | 18,0% | 41,2%(p = 0,01) | 28,4% |
| Skindex-10 | ||||
| Μεταβολή από την αρχική τιμή[συνολική βαθμολογία] | -17,2(p < 0,001) | -12,0 | -16,6(p = 0,171) | -14,8 |
| Κνησμός 5-D | ||||
| Μεταβολή από την αρχική τιμή[συνολική βαθμολογία] | -5,0(p < 0,001) | -3,7 | -4,9Δεν εφαρμόζεται1 | -3,8 |
1 Δεν ελέγχθηκε με βάση την ιεραρχική σειρά δοκιμών.
Στην Εικόνα 1 παρουσιάζεται το μέσο ποσοστό των μελετών KALM-1 και KALM-2 με βελτίωση
≥ 3 βαθμών από την αρχική τιμή στη βαθμολογία WI-NRS, ανά εβδομάδα μελέτης. Με βάση την αναλογία πιθανοτήτων, στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις υπέρ της ομάδας της διφελικεφαλίνης παρατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 3 της μελέτης KALM-1 και έως την εβδομάδα 2 της μελέτης KALM-2 και συνεχίστηκαν σε κάθε επόμενη εβδομάδα έως την εβδομάδα 12 και στις δύο μελέτες.
Εικόνα 1: Ποσοστό ασθενών με βελτίωση ≥ 3 βαθμών στη βαθμολογία WI-NRS ανά εβδομάδα στη μελέτη KALM-1 και KALM-2 (πληθυσμός ITT)
KALM-1
KALM-2
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ITT = με πρόθεση για θεραπεία, LS = ελάχιστα τετράγωνα, WI-NRS = αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης του χειρότερου κνησμού
Μελέτες επέκτασης ανοικτής επισήμανσης
Η επίδραση της θεραπείας με διφελικεφαλίνη για έως και 52 εβδομάδες αξιολογήθηκε με τη χρήση της κλίμακας κνησμού 5-D στις μονού σκέλους επεκτάσεις ανοικτής επισήμανσης των μελετών KALM-1 και KALM-2 που περιλάμβαναν 712 ασθενείς.
Στους ασθενείς που άλλαξαν από εικονικό φάρμακο σε διφελικεφαλίνη στο τέλος της διπλά τυφλής φάσης, παρατηρήθηκε βελτίωση της βαθμολογίας κνησμού 5-D μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, με μέση τιμή LS (SE) της μεταβολής από την αρχική τιμή, συγκρίσιμη με τους ασθενείς που έλαβαν διφελικεφαλίνη από την έναρξη της μελέτης: −6,0 (0,22) έναντι −5,7 (0,23). Η βελτίωση στη βαθμολογία κνησμού 5-D διατηρήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 52-εβδομάδων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Συνολικά 8 έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση εντάχθηκαν σε μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, ενός σκέλους, για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής μιας εφάπαξ
ενδοφλέβιας δόσης διφελικεφαλίνης. Έχει καταδειχθεί ότι η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης διφελικεφαλίνης 0,5 μg/kg, με βάση το ξηρό σωματικό βάρος, παρέχει παρόμοια έκθεση μεταξύ εφήβων και ενηλίκων σε HD. Το προφίλ ασφάλειας της διφελικεφαλίνης 0,5 μg/kg ξηρού σωματικού βάρους, χορηγούμενης σε εφήβους ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της διφελικεφαλίνης στους ενήλικες.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη διφελικεφαλίνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του κνησμού που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η ολική κάθαρση της διφελικεφαλίνης στο σώμα μειώθηκε σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν αργά έως ότου απομακρύνθηκαν κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Λόγω του γεγονότος ότι το 70–80% της διφελικεφαλίνης απομακρύνθηκε κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, η διφελικεφαλίνη χορηγείται μετά από κάθε συνεδρία αιμοκάθαρσης σε αυτούς τους ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη διακύμανση μεταξύ ατόμων στους συμμετέχοντες που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση που λαμβάνουν 0,5 μικρογραμμάρια/kg διφελικεφαλίνης υποδεικνύουν ότι η διακύμανση του AUC μπορεί να υπερβεί το 30%.
Κατανομή
Η δέσμευση της διφελικεφαλίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή έως μέτρια (24–32%), και δεν επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση κυμαίνονταν από 145 έως 189 ml/kg σε υγιή άτομα και από 214 έως 301 ml/kg σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με μέτριας έως σοβαρής μορφής κνησμό. Η διείσδυση της διφελικεφαλίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι περιορισμένη (κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού), όπως προκύπτει από φυσικοχημικά και in-vitro δεδομένα και από δεδομένα σε ζώα.
Αποβολή
Σε υγιή άτομα, η κύρια οδός αποβολής της διφελικεφαλίνης είναι η νεφρική, καθώς περίπου το 81% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, σε σύγκριση με το 11% που απεκκρίνεται στα κόπρανα. Τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, το μεγαλύτερο μέρος της δόσης που απεκκρίθηκε στα ούρα και τα κόπρανα ήταν αμετάβλητη διφελικεφαλίνη με μικρές ποσότητες θεωρούμενων μεταβολιτών, εκ των οποίων κανένας δεν υπερέβαινε το 2,5%. Η μέση συνολική κάθαρση κυμαίνονταν από 54 έως 71 ml/h/kg και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής από 2 έως 3 ώρες. Αντίθετα, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η αποβολή ήταν κυρίως μέσω των κοπράνων και αντιπροσώπευε κατά μέσο όρο περίπου το 59% της δόσης, ενώ περίπου το 19% ανακτήθηκε στο διήθημα της αιμοκάθαρσης και περίπου το 11% διαπιστώθηκε στα ούρα. Σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση συνολική κάθαρση μειώθηκε και ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε κατά περίπου στο 10πλάσιο, με εύρος 5,3 έως 7,5 ml/h/kg και 23 έως 31 ώρες, αντίστοιχα.
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η διφελικεφαλίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4, ούτε αναστολέα των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή
CYP3A4/5 και διαθέτει ελάχιστη έως καθόλου δυνατότητα επαγωγής των ανθρώπινων CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A. Δεν αποτελεί επίσης αναστολέα των ενζύμων γλυκουρονίδωσης (UGT1A3, UGT1A9 ή UGT2B7).
Επιπλέον, η διφελικεφαλίνη δεν αποτελεί αναστολέα των BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-γλυκοπρωτεΐνη,
PEPT1 ή PEPT2 και δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1,
MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, P-γλυκοπρωτεΐνη, PEPT1 ή PEPT2.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της διφελικεφαλίνης καταδείχθηκε ότι είναι γραμμική και αναλογική με τη δόση σε υγιή άτομα (δοκιμάστηκε σε εύρος δόσεων 1 έως 40 και από 1 έως 20 μικρογραμμάρια/kg σε μελέτες εφάπαξ και επαναλαμβανόμενης δόσης, αντίστοιχα). Η αναλογικότητα της δόσης σε σταθερή κατάσταση τεκμηριώθηκε επίσης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και λαμβάνουν επαναλαμβανόμενες δόσεις από 0,5 έως 2,5 μικρογραμμάρια/kg,
3 φορές την εβδομάδα για 1 εβδομάδα. Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη παρατηρήθηκε αναλογικότητα της δόσης στις δόσεις 0,5 και 1 μικρογραμμαρίων/kg, αλλά όχι στη δόση 1,5 μικρογραμμαρίων/kg. Οι χαμηλότερες τιμές συγκέντρωσης στο πλάσμα έφτασαν σε σταθερή κατάσταση από τη δεύτερη δόση και για τη δόση 0,5 μικρογραμμαρίων/kg ο μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν 1,144 σε μία μελέτη με βάση το AUC0–48h και 1,33 σε μια άλλη μελέτη με βάση το AUC0–44h καταδεικνύοντας ότι η διακύμανση για τις παραμέτρους συσσώρευσης μπορεί να υπερβεί το 30%.
Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ατόμων ή ασθενών
Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, η εθνότητα ή η ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της διφελικεφαλίνης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - KAPRUVIA 50MCG/ML
Οξικό οξύ (για ρύθμιση του pH)
Νάτριο οξικό τριυδρικό (για ρύθμιση του pH) Νάτριο χλωριούχο
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Το Kapruvia παρέχεται σε γυάλινο φιαλίδιο μίας χρήσης των 2 ml (τύπου I), με πώμα εισχώρησης από καουτσούκ βρωμοβουτυλίου, σφράγιση από αλουμίνιο και μπλε αποσπώμενο πλαστικό καπάκι.
Μεγέθη συσκευασίας 3 και 12 φιαλιδίων που περιέχουν 1 ml ενέσιμου διαλύματος. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.