AXITINIB ACCORD F.C.TAB 1MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AXITINIB 1MG/TAB
Το Axitinib Accord ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο νεφροκυτταρικό
καρκίνωμα (RCC) μετά από αποτυχία προηγούμενης θεραπείας με σουνιτινίμπη ή κυτοκίνες.
Η θεραπεία με Axitinib Accord θα πρέπει να διεξάγεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση αξιτινίμπης είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα.
Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα η οποία δεν δύναται να αντιμετωπιστεί με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή με προσαρμογές της δόσης.
Αν ο ασθενής κάνει εμετό ή παραλείψει μία δόση, δεν θα πρέπει να λαμβάνεται επιπλέον δόση. Η επόμενη συνταγογραφηθείσα δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.
Προσαρμογές της δόσης
Συνιστάται η αύξηση ή η μείωση της δόσης βάσει της ασφάλειας και ανοχής για κάθε ασθενή.
Στους ασθενείς που θα ανεχθούν την αρχική δόση αξιτινίμπης των 5 mg δύο φορές την ημέρα χωρίς να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες > Βαθμού 2 (δηλ. χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνα με τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE], έκδοση 3.0) για δύο συνεχόμενες εβδομάδες μπορεί να γίνει αύξηση της δόσης στα 7 mg δύο φορές την ημέρα εκτός και αν η αρτηριακή πίεση του ασθενή είναι
> 150/90 mmHg ή εάν ο ασθενής λαμβάνει αντιυπερτασική αγωγή. Επακόλουθα, χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια, στους ασθενείς που θα ανεχθούν τη δόση των 7 mg αξιτινίμπη δύο φορές την ημέρα μπορεί να γίνει αύξηση της δόσης τους στο μέγιστο των 10 mg δύο φορές την ημέρα. Υπάρχουν διαθέσιμα άλλα προϊόντα για την αυξημένη δόση των 7 mg.
Η αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί προσωρινή ή οριστική διακοπή και/ή μείωση της δόσης της θεραπείας με αξιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Όταν είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης, η δόση της αξιτινίμπης μπορεί να μειωθεί σε 3 mg δύο φορές την ημέρα και περαιτέρω σε 2 mg δύο φορές την ημέρα.
Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης με βάση την ηλικία, τη φυλή, το φύλο ή το βάρος σώματος του ασθενή.
Συγχορηγούμενοι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4/5
Η συγχορήγηση της αξιτινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5 μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αξιτινίμπης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5). Συνιστάται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του CYP3A4/5.
Παρόλο που η προσαρμογή της δόσης της αξιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, σε περίπτωση που είναι αναγκαίο να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4/5, συνιστάται μείωση της δόσης της αξιτινίμπης περίπου στο μισό (π.χ., η αρχική δόση θα πρέπει να μειωθεί από 5 mg δύο φορές την ημέρα σε 2 mg δύο φορές την ημέρα). Η αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας με αξιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Αν διακοπεί η συγχορήγηση του ισχυρού αναστολέα, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επιστροφής στη δόση της αξιτινίμπης που χρησιμοποιούνταν πριν από την έναρξη χορήγησης του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.5).
Συγχορηγούμενοι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4/5
Η συγχορήγηση της αξιτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4/5 μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της αξιτινίμπης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5). Συνιστάται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4/5.
Παρόλο που η προσαρμογή της δόσης της αξιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4/5, σε περίπτωση που είναι αναγκαίο να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4/5, συνιστάται η σταδιακή αύξηση της δόσης της αξιτινίμπης. Έχει αναφερθεί ότι η μέγιστη επαγωγή με υψηλές δόσεις ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4/5 λαμβάνει χώρα εντός μίας εβδομάδας θεραπείας με τον επαγωγέα. Αν αυξηθεί η δόση της αξιτινίμπης, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για εκδηλώσεις τοξικότητας. Η αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί προσωρινή ή οριστική διακοπή και/ή μείωση της δόσης της θεραπείας με αξιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Αν διακοπεί η συγχορήγηση του ισχυρού επαγωγέα, η δόση της αξιτινίμπης θα πρέπει να επανέλθει άμεσα σε αυτή που χρησιμοποιούνταν πριν από την έναρξη χορήγησης του ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν σχεδόν καθόλου διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη θεραπεία με αξιτινίμπη σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/λεπτό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη χορήγηση αξιτινίμπης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία A κατά Child-Pugh). Συνιστάται μείωση της δόσης κατά τη χορήγηση αξιτινίμπης σε ασθενείς µε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B κατά Child-Pugh) (π.χ. η αρχική δόση θα πρέπει να μειώνεται από 5 mg δύο φορές την ημέρα σε 2 mg δύο φορές την ημέρα). Το axitinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child- Pugh) και δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται στον πληθυσμό αυτό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Axitinib Accord στα παιδιά και στους εφήβους < 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Η αξιτινίμπη προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται δύο φορές την ημέρα περίπου ανά 12 ώρες με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό.
Υπερευαισθησία ση αξιτινίμπη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θα πρέπει να παρακολουθούνται συγκεκριμένα συμβάματα ασφαλείας πριν την έναρξη και περιοδικά καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη, όπως περιγράφονται παρακάτω.
Επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αναφέρθηκαν επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας (τα οποία περιελάμβαναν καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια, καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, μειωμένο κλάσμα εξώθησης και ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας) (βλ. παράγραφο 4.8).
Καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη απαιτείται περιοδική παρακολούθηση για σημεία ή συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας. Για την αντιμετώπιση των επεισοδίων καρδιακής ανεπάρκειας ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή ή οριστική διακοπή και/ή μείωση της δόσης της θεραπείας με αξιτινίμπη.
Υπέρταση
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC η υπέρταση αναφέρθηκε πολύ συχνά (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη, ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της υπέρτασης (συστολική αρτηριακή πίεση > 150 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση > 100 mmHg) ήταν μέσα στον πρώτο μήνα από την έναρξη της θεραπείας με αξιτινίμπη και οι αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης παρατηρήθηκαν ακόμη και 4 ημέρες μετά την έναρξη της αξιτινίμπης.
Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται καλά πριν από την έναρξη της θεραπείας με αξιτινίμπη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για υπέρταση και να λαμβάνουν όπως απαιτείται τη συνήθη αντιυπερτασική αγωγή. Σε περίπτωση εμμένουσας υπέρτασης, παρά την χρήση αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων, η δόση της αξιτινίμπης θα πρέπει να ελαττωθεί. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της χορήγησης αξιτινίμπης σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση και επανέναρξη της θεραπείας με χαμηλότερη δόση μόλις η αρτηριακή πίεση επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα. Αν διακοπεί η χορήγηση αξιτινίμπης, οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική αγωγή πρέπει να παρακολουθούνται για υπόταση (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε περίπτωση σοβαρής ή εμμένουσας αρτηριακής υπέρτασης και συμπτωμάτων ενδεικτικών του συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) (βλ. παρακάτω), θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διεξαγωγή μίας διαγνωστικής μαγνητικής τομογραφίας (MRI) εγκεφάλου.
Δυσλειτουργία του θυρεοειδούς
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC αναφέρθηκαν περιστατικά υποθυρεοειδισμού και, σε μικρότερο βαθμό, υπερθυρεοειδισμού (βλ. παράγραφο 4.8).
H θυρεοειδική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την έναρξη και περιοδικά καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη. Ο υποθυρεοειδισμός ή ο υπερθυρεοειδισμός πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική για τη διατήρηση της ευθυρεοειδικής κατάστασης.
Αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη αναφέρθηκαν αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένου του παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου, του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της απόφραξης της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας) (βλ. παράγραφο 4.8).
Η αξιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που κινδυνεύουν να παρουσιάσουν ή έχουν ιστορικό αυτών των συμβάντων. Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υπέστησαν αρτηριακό εμβολικό ή θρομβωτικό επεισόδιο εντός των προηγούμενων 12 μηνών.
Φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη αναφέρθηκαν φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής, της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της απόφραξης/θρόμβωσης φλέβας του αμφιβληστροειδούς) (βλ. παράγραφο 4.8).
Η αξιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο για ή έχουν ιστορικό αυτών των συμβαμάτων. Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υπέστησαν φλεβικό εμβολικό ή θρομβωτικό επεισόδιο εντός των προηγούμενων 6 μηνών.
Αύξηση της αιμοσφαιρίνης ή του αιματοκρίτη
Είναι πιθανό να προκληθούν αυξήσεις της αιμοσφαιρίνης ή του αιματοκρίτη, οι οποίες αντικατοπτρίζουν τις αυξήσεις της μάζας των ερυθροκυττάρων, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8, πολυκυτταραιμία). Η αύξηση της μάζας των ερυθροκυττάρων ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμβολικών και θρομβωτικών επεισοδίων.
H αιμοσφαιρίνη ή ο αιματοκρίτης θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη και περιοδικά καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη. Αν η αιμοσφαιρίνη ή ο αιματοκρίτης αυξηθούν πάνω από τα φυσιολογικά επίπεδα, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική ώστε να μειωθεί η αιμοσφαιρίνη ή ο αιματοκρίτης σε αποδεκτά επίπεδα.
Αιμορραγία
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη αναφέρθηκαν αιμορραγικά επεισόδια (βλ. παράγραφο 4.8).
Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που παρουσιάζουν ενδείξεις εγκεφαλικής μετάστασης για την οποία δεν έχουν λάβει θεραπεία ή πρόσφατης ενεργούς αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς. Αν οποιαδήποτε αιμορραγία χρήζει ιατρικής παρέμβασης, η δόση αξιτινίμπης πρέπει να διακόπτεται προσωρινά.
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί
Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Axitinib Accord σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.
Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και σχηματισμός συριγγίου
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη αναφέρθηκαν περιστατικά διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα και συριγγίων (βλ. παράγραφο 4.8).
Θα πρέπει να γίνεται περιοδική παρακολούθηση των συμπτωμάτων διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα ή συριγγίων καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη.
Επιπλοκές επούλωσης τραύματος
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για την επίδραση της αξιτινίμπης στην επούλωση τραύματος.
Η θεραπεία με αξιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από την προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Η απόφαση να ξαναρχίσει η θεραπεία με αξιτινίμπη μετά την επέμβαση θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική αξιολόγηση της επαρκούς επούλωσης του τραύματος.
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη αναφέρθηκαν περιστατικά PRES (βλ. παράγραφο 4.8).
Το PRES είναι μία νευρολογική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από κεφαλαλγία, επιληπτική κρίση, λήθαργο, σύγχυση, τύφλωση και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Μπορεί επίσης να συνοδεύεται και από μέτρια έως σοβαρή υπέρταση. Είναι απαραίτητη η διεξαγωγή μαγνητικής τομογραφίας για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του PRES. Σε ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα PRES, η χορήγηση αξιτινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή να τερματίζεται οριστικά. Δεν είναι γνωστή η ασφάλεια της επανέναρξης της θεραπείας με αξιτινίμπη σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προηγουμένως αναπτύξει PRES.
Πρωτεϊνουρία
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη αναφέρθηκαν περιστατικά πρωτεϊνουρίας συμπεριλαμβανομένης και πρωτεϊνουρίας Βαθμού σοβαρότητας 3 και 4 (βλ. παράγραφο 4.8).
Συστήνεται η παρακολούθηση της πρωτεϊνουρίας πριν από την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη. Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν μέτρια έως σοβαρή πρωτεϊνουρία μειώστε τη δόση ή διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με αξιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.2). Η αξιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο ασθενής αναπτύξει νεφρωσικό σύνδρομο.
Ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC αναφέρθηκαν ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), στην ασπαρτική αμινοτρανφεράση (AST) και στην χολερυθρίνη αίματος (βλ. παράγραφο 4.8). Δεν παρατηρήθηκαν ταυτόχρονες αυξήσεις του ALT (> 3 φορές πάνω από το ανώτατο όριο της φυσιολογικής τιμής [ULN]) και της χολερυθρίνης (> 2 φορές πάνω από το ULN).
Σε μία κλινική μελέτη προσδιορισμού της δόσης παρατηρήθηκε ταυτόχρονη αύξηση του ALT (12 φορές πάνω από το ULN) και της χολερυθρίνης (2,3 φορές πάνω από το ULN), η οποία
θεωρήθηκε ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία, σε 1 ασθενή που έλαβε αξιτινίμπη με δόση έναρξης τα 20 mg δύο φορές την ημέρα (4πλάσια από τη συνιστώμενη αρχική δόση).
Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη και περιοδικά καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη, η συστηματική έκθεση στην αξιτινίμπη ήταν περίπου διπλάσια σε ασθενείς µε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Συνιστάται μείωση της δόσης κατά τη χορήγηση αξιτινίμπης σε ασθενείς µε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.2).
Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά
Child-Pugh) και δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται στον πληθυσμό αυτό.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών) και φυλή
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC, το 34% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αξιτινίμπη ήταν ≥ 65 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν Λευκοί (77%) ή Ασιάτες (21%). Παρόλο που δεν μπορεί να αποκλειστεί η μεγαλύτερη ευαισθησία στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών σε ορισμένους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και Ασιάτες ασθενείς, συνολικά, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της αξιτινίμπης μεταξύ των ασθενών που ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και μη ηλικιωμένων ασθενών, και μεταξύ λευκών ασθενών και ασθενών από άλλες φυλές.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία του ασθενή ή τη φυλή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Έκδοχα
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η αξιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4/5 και, σε μικρότερο βαθμό, από τα CYP1A2, CYP2C19 και τη γλυκουρονοσυλοτρανσφεράση της φωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1.
Αναστολείς του CYP3A4/5
Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4/5, όταν χορηγήθηκε σε υγιείς εθελοντές σε δόση των 400 mg μια φορά την ημέρα για 7 ημέρες, αύξησε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και τη Cmax της εφάπαξ από στόματος δόσης αξιτινίμπης 5 mg κατά 2 φορές και 1,5 φορές, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση αξιτινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5 (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη και τελιθρομυκίνη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αξιτινίμπης στο πλάσμα. Το γκρέιπφρουτ μπορεί επίσης να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αξιτινίμπης στο πλάσμα. Συνιστάται η επιλογή συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του CYP3A4/5. Αν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4/5, συνιστάται η προσαρμογή της δόσης της αξιτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).
Αναστολείς του CYP1A2 και του CYP2C19
Τα CYP1A2 και CYP2C19 αποτελούν ελάσσονες οδούς (< 10%) μεταβολισμού της αξιτινίμπης. Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων αυτών των ισοενζύμων στη φαρμακοκινητική της αξιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί. Συνιστάται προσοχή λόγω του κινδύνου αύξησης των συγκεντρώσεων αξιτινίμπης στο πλάσμα σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς αυτών των ισοενζύμων.
Επαγωγείς του CYP3A4/5
Η ριφαμπικίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4/5, όταν χορηγήθηκε σε υγιείς εθελοντές σε δόση των 600 mg μια φορά την ημέρα για 9 ημέρες, μείωσε τη μέση AUC και τη Cmax της εφάπαξ δόσης αξιτινίμπης 5 mg κατά 79% κατά 71%, αντίστοιχα.
Η συγχορήγηση της αξιτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4/5 (π.χ. ριφαμπικίνη, δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, φαινοβαρβιτάλη και Hypericum perforatum [γνωστό και ως St. John’s Wort]) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της αξιτινίμπης στο πλάσμα.
Συνιστάται η επιλογή συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4/5. Αν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4/5, συνιστάται η προσαρμογή της δόσης της αξιτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).
In vitro μελέτες αναστολής και επαγωγής του CYP και της UGΤ
In vitro μελέτες έδειξαν ότι η αξιτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ή UGT1A1 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
In vitro μελέτες έδειξαν ότι η αξιτινίμπη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει το CYP1A2. Συνεπώς, η συγχορήγηση της αξιτινίμπης με υποστρώματα του CYP1A2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των υποστρωμάτων του CYP1A2 (π.χ. θεοφυλλίνη).
In vitro μελέτες έδειξαν επίσης ότι η αξιτινίμπη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει το CYP2C8. Ωστόσο, η συγχορήγηση της αξιτινίμπης με πακλιταξέλη, ένα γνωστό υπόστρωμα του CYP2C8, δεν οδήγησε σε αυξημένες συγκεντρώσεις της πακλιταξέλης στο πλάσμα σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, γεγονός που υποδηλώνει έλλειψη αναστολής του CYP2C8 σε κλινικό επίπεδο.
In vitro μελέτες σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα έδειξαν επίσης ότι η αξιτινίμπη δεν επάγει τα CYP1A1, CYP1A2 ή CYP3A4/5. Συνεπώς, η συγχορήγηση της αξιτινίμπης δεν αναμένεται να μειώσει in vivo τη συγκέντρωση στο πλάσμα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων των CYP1A1, CYP1A2 ή CYP3A4/5.
In vitro μελέτες με Ρ-γλυκοπρωτεΐνη
In vitro μελέτες έδειξαν ότι η αξιτινίμπη αναστέλλει την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη. Ωστόσο, η αξιτινίμπη δεν αναμένεται να αναστείλει την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
Συνεπώς, η συγχορήγηση της αξιτινίμπης δεν αναμένεται να αυξήσει in vivo τη συγκέντρωση στο πλάσμα της διγοξίνης ή άλλων υποστρωμάτων της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αξιτινίμπης σε εγκύους. Βάσει των φαρμακολογικών του ιδιοτήτων, η αξιτινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων των δυσπλασιών (βλ. παράγραφο 5.3). Η αξιτινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωσή της.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η αξιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα θηλάζοντα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η αξιτινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Βάσει μη κλινικών ευρημάτων, η αξιτινίμπη έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει την αναπαραγωγική λειτουργία και τη γονιμότητα στους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η αξιτινίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι πιθανόν να παρουσιάσουν εκδηλώσεις όπως ζάλη και/ή κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αξιτινίμπη.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι παρακάτω κίνδυνοι, συμπεριλαμβανομένων των κατάλληλων ενεργειών που πρέπει να ληφθούν, συζητούνται αναλυτικότερα στην παράγραφο 4.4: επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας, υπέρταση, δυσλειτουργία του θυρεοειδούς, αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια, φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια, αύξηση της αιμοσφαιρίνης ή του αιματοκρίτη, αιμορραγία, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και σχηματισμός συριγγίου, επιπλοκές επούλωσης τραύματος, σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES), πρωτεϊνουρία και αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων.
Οι συχνότερες (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μετά τη θεραπεία με αξιτινίμπη ήταν διάρροια, υπέρταση, κόπωση, μειωμένη όρεξη, ναυτία, σωματικό βάρος μειωμένο, δυσφωνία, σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (σύνδρομο παλαμών-πελμάτων), αιμορραγία, υποθυρεοειδισμός, έμετος, πρωτεϊνουρία, βήχας και δυσκοιλιότητα.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ένα συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων από 672 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αξιτινίμπη σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία ασθενών με RCC (βλ. παράγραφο 5.1). Συμπεριλαμβάνονται επίσης οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία στην αγορά που διαπιστώθηκαν σε κλινικές μελέτες.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος, κατηγορία συχνότητας και βαθμό σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές
( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Η ισχύουσα βάση δεδομένων ασφαλείας για η αξιτινίμπη είναι πολύ μικρή για την ανίχνευση σπάνιων και πολύ σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Οι κατηγορίες καθορίστηκαν με βάση τις απόλυτες συχνότητες στα συγκεντρωτικά δεδομένα κλινικών μελετών. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες με την ίδια συχνότητα παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μελέτες του RCC σε ασθενείς που έλαβαν αξιτινίμπη (Ν = 672)
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειεςα | Όλοι οι Βαθμοίβ% | Βαθμού3β % | Βαθμού4β % |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | Αναιμία | 6,3 | 1,2 | 0,4 |
| Θρομβοπενία | 1,6 | 0,1 | 0 | ||
| Πολυκυτταραιμίαγ | 1,5 | 0,1 | 0 | ||
| Όχι συχνές | Ουδετεροπενία | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| Λευκοπενία | 0,4 | 0 | 0 | ||
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υποθυρεοειδισμόςγ | 24,6 | 0,3 | 0 |
| Συχνές | Υπερθυρεοειδισμόςγ | 1,6 | 0,1 | 0,1 | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Μειωμένη όρεξη | 39,0 | 3,6 | 0,3 |
| Συχνές | Αφυδάτωση | 6,7 | 3,1 | 0,3 | |
| Υπερκαλιαιμία | 2,7 | 1,2 | 0,1 | ||
| Υπερασβεστιαιμία | 2,2 | 0,1 | 0,3 | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία | 16,2 | 0,7 | 0 |
| Δυσγευσία | 11,5 | 0 | 0 | ||
| Συχνές | Ζάλη | 9,1 | 0,6 | 0 | |
| Όχι συχνές | Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειαςε | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Συχνές | Εμβοές | 3,1 | 0 | 0 |
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειαςγ,δ,στ | 1,8 | 0,3 | 0,7 |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπέρτασηζ | 51,2 | 22,0 | 1,0 |
| Αιμορραγίαγ,δ,η | 25,7 | 3,0 | 1,0 | ||
| Συχνές | Φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδιαγ,δ, θ | 2,8 | 0,9 | 1,2 | |
| Αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδιαγ,δ,ι | 2,8 | 1,2 | 1,3 | ||
| Μη γνωστές | Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί | - | - | - |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Πολύ συχνές | Δύσπνοια δ | 17,1 | 3,6 | 0,6 |
| Βήχας | 20,4 | 0,6 | 0 | ||
| Δυσφωνία | 32,7 | 0 | 0,1 | ||
| Συχνές | Στοματοφαρυγγικό άλγος | 7,4 | 0 | 0 | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια | 55,4 | 10,1 | 0,1 |
| Έμετος | 23,7 | 2,7 | 0,1 | ||
| Ναυτία | 33,0 | 2,2 | 0,1 | ||
| Κοιλιακό άλγος | 14,7 | 2,5 | 0,3 | ||
| Δυσκοιλιότητα | 20,2 | 1,0 | 0 | ||
| Στοματίτιδα | 15,5 | 1,8 | 0 | ||
| Δυσπεψία | 11,2 | 0,1 | 0 | ||
| Συχνές | Άλγος άνω κοιλιακήςχώρας | 9,4 | 0,9 | 0 | |
| Μετεωρισμός | 4,5 | 0 | 0 | ||
| Αιμορροΐδες | 3,3 | 0 | 0 | ||
| Γλωσσοδυνία | 2,8 | 0 | 0 | ||
| Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και συρίγγιογ,ια | 1,9 | 0,9 | 0,3 | ||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Υπερχολερυθριναιμία | 1,3 | 0,1 | 0,1 |
| Συχνές | Χολοκυστίτιδαιδ | 1,0 | 1,6 | 0,1 | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Σύνδρομο παλαμο- πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας(σύνδρομο παλαμών πελμάτων) | 32,1 | 7,6 | 0 |
| Εξάνθημα | 14,3 | 0,1 | 0 | ||
| Ξηρό δέρμα | 10,1 | 0,1 | 0 | ||
| Συχνές | Κνησμός | 6,0 | 0 | 0 | |
| Ερύθημα | 3,7 | 0 | 0 | ||
| Αλωπεκία | 5,7 | 0 | 0 | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Αρθραλγία | 17,7 | 1,9 | 0,3 |
| Άλγος στα άκρα | 14,1 | 1,0 | 0,3 | ||
| Συχνές | Μυαλγία | 8,2 | 0,6 | 0,1 | |
| Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος | Πολύ συχνές | Πρωτεϊνουρίαιβ | 21,1 | 4,8 | 0,1 |
| Συχνές | Νεφρική ανεπάρκειαιγ | 1,6 | 0,9 | 0,1 | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση | 45,1 | 10,6 | 0,3 |
| Ασθένειαδ | 13,8 | 2,8 | 0,3 | ||
| Φλεγμονή βλεννογόνου | 13,7 | 1,0 | 0 |
| Διερευνήσεις | Πολύ συχνές | Μειωμένο σωματικό βάρος | 32,7 | 4,9 | 0 |
| Συχνές | Λιπάση αυξημένη | 3,7 | 0,7 | 0,7 | |
| Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη | 6,5 | 1,2 | 0 | ||
| Αμυλάση αυξημένη | 3,4 | 0,6 | 0,4 | ||
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηαυξημένη | 6,1 | 1,0 | 0 | ||
| Αλκαλική φωσφατάση αυξημένη | 4,8 | 0,3 | 0 | ||
| Κρεατινίνη αυξημένη | 5,7 | 0,4 | 0 | ||
| Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αυξημένη | 7,9 | 0 | 0 |
α Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με βάση τη συχνότητα εμφάνισής τους κατά τη θεραπεία και ανεξαρτήτως αιτιολογίας.
β Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ, έκδοση 3.0.
γ Βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».
δ Αναφέρθηκαν θανατηφόρες περιπτώσεις (Βαθμού 5).
ε Συμπεριλαμβανομένης λευκοεγκεφαλοπάθειας.
στ Συμπεριλαμβανομένων καρδιακής ανεπάρκειας, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, καρδιοπνευμονικής ανεπάρκειας, μειωμένου κλάσματος εξώθησης, δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας και ανεπάρκειας δεξιάς κοιλίας.
ζ Συμπεριλαμβανομένων επιταχυνόμενης υπέρτασης, αυξημένης αρτηριακής πίεσης, υπέρτασης και υπερτασικής κρίσης.
η Συμπεριλαμβανομένων παράτασης του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, αιμορραγίας του πρωκτού, αιμορραγίας αρτηρίας, παρουσίας αίματος στα ούρα, αιμορραγίας κεντρικού νευρικού συστήματος, εγκεφαλικής αιμορραγίας, παράτασης του χρόνου πήξης, αιμορραγίας του επιπεφυκότα, μωλωπισμού, αιμορραγικής διάρροιας, δυσλειτουργικής αιμορραγίας της μήτρας, επίσταξης, γαστρικής αιμορραγίας, αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα, αιμορραγίας των ούλων, αιματέμεσης, αιματοχεσίας, μείωσης του αιματοκρίτη, αιματώματος, αιματουρίας, μείωσης της αιμοσφαιρίνης, αιμόπτυσης, αιμορραγίας, αιμορραγίας της στεφανιαίας αρτηρίας, αιμορραγίας του ουροποιητικού, αιμορροϊδικής αιμορραγίας, αιμόστασης, αυξημένης τάσης για εκχυμώσεις, αύξησης του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου, αιμορραγίας του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, μέλαινας, πετεχειών, φαρυγγικής αιμορραγίας, παράτασης του χρόνου προθρομβίνης, πνευμονικής αιμορραγίας, πορφύρας, αιμορραγίας από το ορθό, μείωσης ερυθρών αιμοσφαιρίων, νεφρικής αιμορραγίας, σκληριδικής αιμορραγίας, οσχεϊκής αιματοκήλης, σπληνικού αιματώματος, γραμμοειδούς αιμορραγίας, υπαραχνοειδούς αιμορραγίας, αιμορραγίας της γλώσσας, αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και κολπικής αιμορραγίας.
θ Συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Budd-Chiari, εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, θρόμβωσης σφαγίτιδος, πυελικής φλεβικής θρόμβωσης, πνευμονικής εμβολής, απόφραξης φλέβας αμφιβληστροειδούς, θρόμβωσης φλέβας αμφιβληστροειδούς, θρόμβωσης υποκλειδίου φλέβας, φλεβικής θρόμβωσης και φλεβικής θρόμβωσης άκρου.
ι Συμπεριλαμβανομένων οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, εμβολής, εμφράγματος του μυοκαρδίου, απόφραξης της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας και παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου.
ια Η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και τα συρίγγια περιλαμβάνουν τους εξής προτεινόμενους όρους: κοιλιακό απόστημα, απόστημα του πρωκτού, συρίγγιο του πρωκτού, συρίγγιο, γαστρεντερική αναστομωτική διαρροή, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, διάτρηση του παχέος εντέρου, οισοφαγοβρογχικό συρίγγιο και περιτονίτιδα.
ιβ Η πρωτεϊνουρία περιλαμβάνει τους παρακάτω προτιμώμενους όρους: πρωτεΐνη ούρων, παρουσία πρωτεΐνης ούρων και πρωτεϊνουρία.
ιγ Συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας
ιδ Η χολοκυστίτιδα περιλαμβάνει οξεία χολοκυστίτιδα, χολοκυστίτιδα, χολοκυστίτιδα λοιμώδη
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.4)
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη (N = 359) για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αναφέρθηκαν επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας στο 1,7% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας (0,6%), της καρδιοαναπνευστικής ανεπάρκειας (0,6%), της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (0,3%) και της ανεπάρκειας της δεξιάς κοιλίας (0,3%). Ανεπιθύμητες ενέργειες καρδιακής ανεπάρκειας Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Θανατηφόρα καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Σε μελέτες μονοθεραπείας με αξιτινίμπη (N = 672) για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αναφέρθηκαν επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας (τα οποία περιελάμβαναν καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, μειωμένο κλάσμα εξώθησης και ανεπάρκειας της δεξιάς κοιλίας) στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Βαθμού 3/4 επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας αναφέρθηκαν στο 1,0% των ασθενών, ενώ επεισόδια θανατηφόρας καρδιακής ανεπάρκειας αναφέρθηκαν στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Δυσλειτουργία του θυρεοειδούς (βλ. παράγραφο 4.4)
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC αναφέρθηκε υποθυρεοειδισμός στο 20,9% των ασθενών και υπερθυρεοειδισμός στο 1,1% των ασθενών.
Αναφέρθηκε θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) αυξημένη ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 5,3% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Κατά τη διάρκεια εργαστηριακών εξετάσεων ρουτίνας σε ασθενείς που είχαν TSH < 5 μU/mL πριν από τη θεραπεία, σημειώθηκαν αυξήσεις της TSH έως ≥ 10 μU/mL στο 32,2% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη (N = 672) για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αναφέρθηκε υποθυρεοειδισμός στο 24,6% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Υπερθυρεοειδισμός αναφέρθηκε στο 1,6% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια (βλ. παράγραφο 4.4)
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC αναφέρθηκαν φλεβικές εμβολικές και θρομβωτικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο 3,9% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής (2,2%), της απόφραξης/θρόμβωσης αμφιβληστροειδικής φλέβας (0,6%) και της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (0,6%). Βαθμού 3/4 φλεβικές εμβολικές και θρομβωτικές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 3,1% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Θανατηφόρα πνευμονική εμβολή αναφέρθηκε σε έναν ασθενή (0,3%) που έλαβε αξιτινίμπη.
Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη (N = 672) για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αναφέρθηκαν φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια στο 2,8% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Βαθμού 3 φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 0,9% των ασθενών. Βαθμού 4 φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 1,2% των ασθενών. Θανατηφόρα φλεβικά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 0,1% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια (βλ. παράγραφο 4.4)
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC αναφέρθηκαν αρτηριακές εμβολικές και θρομβωτικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο 4,7% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου (1,4%), του παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (0,8%) και του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (0,6%). Αρτηριακές εμβολικές και θρομβωτικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 αναφέρθηκαν στο 3,3% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Ένα θανατηφόρο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο αναφέρθηκαν το καθένα σε έναν ασθενή (0,3%). Σε μελέτες μονοθεραπείας με αξιτινίμπη (Ν = 850) αναφέρθηκαν αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένου του παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου) στο 5,3% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη (N = 672) για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αναφέρθηκαν αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια στο 2,8% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Βαθμού 3 αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 1,2% των ασθενών. Βαθμού 4 αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 1,3% των ασθενών. Θανατηφόρα αρτηριακά εμβολικά και θρομβωτικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Πολυκυτταραιμία (βλ. Αύξηση της αιμοσφαιρίνης ή του αιματοκρίτη στην παράγραφο 4.4)
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC αναφέρθηκε πολυκυτταραιμία στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Κατά τη διάρκεια εργαστηριακών εξετάσεων ρουτίνας ανιχνεύτηκε αύξηση της αιμοσφαιρίνης πάνω από το ULN στο 9,7% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Σε τέσσερις κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC (Ν = 537) παρατηρήθηκε αύξηση της αιμοσφαιρίνης πάνω από το ULN στο 13,6% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη (N = 672) για τη θεραπεία ασθενών με RCC,
αναφέρθηκε πολυκυτταραιμία στο 1,5% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4)
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC από την οποία αποκλείστηκαν ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις για τις οποίες δεν είχαν λάβει θεραπεία, αναφέρθηκαν αιμορραγικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο 21,4% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Οι αιμορραγικές ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που έλαβαν αξιτινίμπη συμπεριλάμβαναν επίσταξη (7,8%), αιματουρία (3,6%), αιμόπτυση (2,5%), αιμορραγία του ορθού (2,2%), ουλορραγία (1,1%), γαστρορραγία (0,6%), εγκεφαλική αιμορραγία (0,3%) και αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (0,3%). Αιμορραγικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού > 3 αναφέρθηκαν στο 3,1% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη (συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλικής αιμορραγίας, της γαστρορραγίας, της αιμορραγίας του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και της αιμόπτυσης).
Θανατηφόρος αιμορραγία αναφέρθηκε σε έναν ασθενή (0,3%) που έλαβε αξιτινίμπη (γαστρορραγία). Σε μελέτες μονοθεραπείας με αξιτινίμπη (Ν = 850) αναφέρθηκε αιμόπτυση στο 3,9% των ασθενών. Αιμόπτυση Βαθμού > 3 αναφέρθηκε στο 0,5% των ασθενών.
Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη (N = 672) για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 25,7% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη. Βαθμού 3 αιμορραγικές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 3% των ασθενών. Βαθμού 4 αιμορραγικές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 1% των ασθενών, ενώ θανατηφόρος αιμορραγία αναφέρθηκε στο 0,4% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και σχηματισμός συριγγίου (βλ. παράγραφο 4.4)
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC αναφέρθηκαν επεισόδια τύπου διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα στο 1,7% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη, συμπεριλαμβανομένου του πρωκτικού συριγγίου (0,6%), του συριγγίου (0,3%) και της διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (0,3%). Σε μελέτες μονοθεραπείας με αξιτινίμπη (Ν = 850), αναφέρθηκαν επεισόδια τύπου διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα στο 1,9% των ασθενών και θανατηφόρα διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα σε έναν ασθενή (0,1%).
Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη (N = 672) για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αναφέρθηκαν διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και συρίγγιο στο 1,9% των ασθενών που έλαβαν αξιτινίμπη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία με αξιτινίμπη.
Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC, ένας ασθενής έλαβε κατά λάθος μία δόση 20 mg δύο φορές την ημέρα για 4 ημέρες και παρουσίασε ζάλη (Βαθμού 1).
Σε μία κλινική μελέτη προσδιορισμού της δόσης με αξιτινίμπη, άτομα που έλαβαν αρχικές δόσεις των 10 mg δύο φορές την ημέρα ή 20 mg δύο φορές την ημέρα παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες που περιελάμβαναν υπέρταση, επιληπτικές κρίσεις σχετιζόμενες με υπέρταση και θανατηφόρο αιμόπτυση.
Σε περιπτώσεις που υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, πρέπει να διακόπτεται η αξιτινίμπη και να χορηγείται υποστηρικτική αγωγή.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AXITINIB 1MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EK01
Μηχανισμός δράσης
Η αξιτινίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης των υποδοχέων των αγγειακών ενδοθηλιακών αυξητικών παραγόντων VEGFR-1, VEGFR-2 και VEGFR-3. Αυτοί οι υποδοχείς εμπλέκονται στην παθολογική αγγειογένεση, στην αύξηση του όγκου και στη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Έχει δειχθεί ότι η αξιτινίμπη αναστέλλει ισχυρά τον μεσολαβούμενο από το VEGF πολλαπλασιασμό και επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η αξιτινίμπη ανέστειλε τη φωσφορυλίωση του VEGFR-2 στην αγγείωση των ξενοµοσχευµατικών όγκων που εξέφραζε το στόχο in vivo και προκάλεσε καθυστέρηση της αύξησης του όγκου, υποστροφή του όγκου και αναστολή της εμφάνισης μεταστάσεων σε πολλά πειραματικά μοντέλα καρκίνου.
Επίδραση στο διάστημα QTc
Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά διασταυρούμενη μελέτη, χορηγήθηκε σε 35 υγιή άτομα εφάπαξ από στόματος δόση αξιτινίμπης (5 mg) μόνη ή σε συνδυασμό με 400 mg κετοκοναζόλης για 7 ημέρες. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι όταν η έκθεση της αξιτινίμπης στο πλάσμα ήταν έως και δύο-φορές μεγαλύτερη από τα θεραπευτικά επίπεδα που αναμενόταν μετά από δόση 5 mg, δεν προκλήθηκε κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αξιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3. Ασθενείς (Ν = 723) με προχωρημένο RCC που παρουσίασαν πρόοδο της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη συστηματική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των σχημάτων που περιείχαν σουνιτινίμπη, μπεβασιζουμάμπη, τεμσιρόλιμους ή κυτοκίνη, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) να λάβουν αξιτινίμπη (N = 361) ή σοραφενίμπη (N = 362). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS), αξιολογήθηκε μέσω τυφλοποιημένου, ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και την ολική επιβίωση (OS).
Από τους ασθενείς που εισήχθησαν σε αυτήν τη μελέτη, 389 ασθενείς (53,8%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με σουνιτινίμπη, 251 ασθενείς (34,7%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες (ιντερλευκίνη-2 ή ιντερφερόνη-α), 59 ασθενείς (8,2%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και 24 ασθενείς (3,3%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με τεμσιρόλιμους. Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων που έλαβαν αξιτινίμπη και σοραφενίμπη ως προς την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), τη γεωγραφική περιοχή και την προηγούμενη θεραπεία.
Στο συνολικό πληθυσμό των ασθενών και τις δύο κύριες υποομάδες (προηγούμενης θεραπείας με σουνιτινίμπη και προηγούμενης θεραπείας με κυτοκίνες) παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα για την αξιτινίμπη έναντι του σοραφενίμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της PFS (βλ. Πίνακα 2 και Σχήματα 1, 2 και 3). Το μέγεθος του αποτελέσματος στη διάμεση PFS ήταν διαφορετικό για τις υποομάδες με βάση την προηγούμενη θεραπεία. Δύο από τις υποομάδες ήταν πολύ μικρές για να δώσουν αξιόπιστα αποτελέσματα (προηγούμενης θεραπείας με τεμσιρόλιμους ή μπεβασιζουμάμπη). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των σκελών ως προς την OS στο συνολικό πληθυσμό ή στις υποομάδες με προηγούμενη θεραπεία.
Πίνακας 2. Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα
| Τελικό σημείο/πληθυσμός μελέτης | αξιτινίμπη | σοραφενίμπη | HR (95% CI) | τιμή-p |
| Συνολική ITT | N = 361 | N = 362 | ||
| Διάμεση PFSα,β σε μήνες | 6,8 (6,4, 8,3) | 4,7 (4,6, 6,3) | 0,67 (0,56,0,81) | < 0,0001γ |
| (95% CI) | ||||
| Διάμεση OSδ σε μήνες | 20,1 (16,7, 23,4) | 19,2 (17,5, 22,3) | 0,97 (0,80, 1,17) | NS |
| (95% CI) | ||||
| ORRβ,ε % (95% CI) | 19,4 (15,4, 23,9) | 9,4 (6,6, 12,9) | 2,06στ (1,41, 3,00) | NS 0,0001ζ |
| Προηγούμενη θεραπεία με | N = 194 | N = 195 | ||
| Διάμεση PFSα,β σε μήνες | 4,8 (4,5, 6,5) | 3,4 (2,8, 4,7) | 0,74 (0,58, 0,94) | 0,0063η |
| (95% CI) | ||||
| Διάμεση OSδ σε μήνες | 15,2 (12,8, 18,3) | 16,5 (13,7, 19,2) | 1,00 (0,78, 1,27) | NS |
| (95% CI) | ||||
| ORRβ,ε % (95% CI) | 11,3 (7,2, 16,7) | 7,7 (4,4, 12,4) | 1,48στ (0,79, 2,75) | NS |
| Προηγούμενη θεραπεία με κυτοκίνες | N = 126 | N = 125 | ||
| Διάμεση PFSα,β σε μήνες | 12,0 (10,1, 13,9) | 6,6 (6,4, 8,3) | 0,52 (0,38, 0,72) | < 0,0001η |
| (95% CI) | ||||
| Διάμεση OSδ σε μήνες | 29,4 (24,5, NE) | 27,8 (23,1, 34,5) | 0,81 (0,56, 1,19) | NS |
| (95% CI) | ||||
| ORRβ,ε % (95% CI) | 32,5 (24,5, 41,5) | 13,6 (8,1, 20,9) | 2,39 στ (1,43-3,99) | 0,0002θ |
CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, HR = Σχετικός κίνδυνος (αξιτινίμπη/σοραφενίμπη), ITT: Πρόθεση για θεραπεία, NE: δε μπορεί να εκτιμηθεί, NS: μη στατιστικά σημαντικό, ORR: Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS: Ολική επιβίωση, PFS: Ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση.
α Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την υποτροπή της νόσου ή το θάνατο ανεξαρτήτως αιτιολογίας, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Ημερομηνία αποκοπής: 03 Ιουνίου 2011.
β Κατόπιν αξιολόγησης με ανεξάρτητο ακτινολογικό έλεγχο βάσει των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST).
γ Μονόπλευρη τιμή-p από δοκιμασία log-rank της θεραπείας στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG και την προηγούμενη θεραπεία.
δ Ημερομηνία αποκοπής: 01 Νοεμβρίου 2011.
ε Ημερομηνία αποκοπής: 31 Αυγούστου 2010.
στ Για το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) χρησιμοποιείται ο λόγος κινδύνου. Ένας λόγος κινδύνου
> 1 έδειξε μεγαλύτερη πιθανότητα ανταπόκρισης στο σκέλος θεραπείας με αξιτινίμπη, ενώ ένας λόγος κινδύνου <
1 έδειξε μεγαλύτερη πιθανότητα ανταπόκρισης στο σκέλος θεραπείας με σοραφενίμπη.
ζ Μονόπλευρη τιμή-p από δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel της θεραπείας στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG και την προηγούμενη θεραπεία.
η Μονόπλευρή τιμή-p από δοκιμασία log-rank της θεραπείας στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG.
θ Μονόπλευρη τιμή-p από δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel της θεραπείας στρωματοποιημένη με βάση την κατάσταση ικανότητας κατά ECOG.
Χρόνος (μήνες)Axitinib (N=361)
Διάμεσο 6,8 μήνες
Sorafenib (N=362)
Διάμεσο 4,7 μήνες
Σχετικός Κίνδυνος = 0,67
95% CI [0,56, 0,81]
Τιμή p < 0,0001
Σχήμα 1. Καμπύλη ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για το συνολικό πληθυσμό
Time (months)
Χρόνος (μήνες)Axitinib (N=194)
Διάμεσο 4,8 μήνες
Sorafenib (N=195)
Διάμεσο 3,4 μήνες
Σχετικός Κίνδυνος =
0,74
95% CI [0,58, 0,94]
Τιμή p = 0,0063
Σχήμα 2. Καμπύλη ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για την υποομάδα προηγούμενης θεραπείας με σουνιτινίμπη
Χρόνος (μήνες)Axitinib (N=126)
Διάμεσο 12,0 μήνες
Sorafenib (N=125)
Διάμεσο 6,6 μήνες
Σχετικός Κίνδυνος=0,52 95% CI [0,38, 0,72]
Τιμή p < 0,0001
Σχήμα 3. Καμπύλη ελεύθερης προόδου νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για την υποομάδα προηγούμενης θεραπείας με κυτοκίνες
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αξιτινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος και της νεφρικής πυέλου (εξαιρώντας το νεφροβλάστωμα, τη νεφροβλαστωμάτωση, το διαυγοκυταρρικό σάρκωμα, το μεσοβλαστικό νέφρωμα, το νεφρικό μυελικό καρκίνωμα και το ραβδοειδή όγκο του νεφρού) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Μετά την από στόματος χορήγηση των δισκίων αξιτινίμπης, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 58% σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αξιτινίμπης στο πλάσμα κυμαίνεται από 2,5 έως 6,1 ώρες. Η χορήγηση αξιτινίμπης σε δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα προκάλεσε μικρότερη από διπλάσια συσσώρευση σε σύγκριση με τη χορήγηση εφάπαξ δόσης. Βάσει του σύντομου χρόνου ημίσειας ζωής της αξιτινίμπης αναμένεται να επιτευχθεί σταθερή κατάσταση εντός 2 έως 3 ημερών από την αρχική δόση.
Απορρόφηση και κατανομή
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις αξιτινίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται γενικώς μέσα σε 4 ώρες από την από στόματος χορήγηση αξιτινίμπης, ενώ ο διάμεσος Τmax κυμαίνεται από 2,5 έως 4,1 ώρες. Η χορήγηση αξιτινίμπης με ένα γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά οδήγησε σε 10% χαμηλότερη έκθεση σε σύγκριση με την ολονύκτια νηστεία. Ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας οδήγησε σε 19% υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με την ολονύκτια νηστεία. Η αξιτινίμπη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Η μέση Cmax και AUC αυξήθηκαν αναλογικά στο δοσολογικό εύρος μεταξύ 5 και 10 mg αξιτινίμπης. Η in vitro δέσμευση της αξιτινίμπης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι > 99% με επιλεκτική δέσμευση στη λευκωματίνη και μέτρια δέσμευση στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Στη δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα σε κατάσταση σίτισης, η γεωμετρική μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η 24ωρη AUC ήταν 27,8 ng/mL και 265 ng.h/mL, αντίστοιχα, σε ασθενείς με προχωρημένο RCC. Η γεωμετρική μέση κάθαρση από του στόματος και ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής ήταν 38 λίτρα/ώρα και 160 λίτρα, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η αξιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από το CYP3A4/5 και σε μικρότερο βαθμό από τα
CYP1A2, CYP2C19 και UGT1A1.
Μετά από χορήγηση ραδιενεργού δόσης αξιτινίμπης 5 mg από το στόμα, 30-60% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και 23% στα ούρα. Η αμετάβλητο αξιτινίμπη, που αντιστοιχούσε στο 12% της δόσης, ήταν το κύριο συστατικό που ταυτοποιήθηκε στα κόπρανα. Στα ούρα δεν ανιχνεύτηκε αμετάβλητη αξιτινίμπη, ενώ το καρβοξυλικό οξύ και οι σουλφοξειδικοί μεταβολίτες αντιστοιχούσαν στο μεγαλύτερο ποσοστό ραδιενέργειας στα ούρα. Στο πλάσμα, ο Ν-γλυκουρονιδικός μεταβολίτης ήταν το κύριο ραδιενεργό συστατικό (50% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας) και την αμετάβλητη αξιτινίμπη και ο σουλφοξειδικός μεταβολίτης αντιστοιχούσαν στο 20% περίπου της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας το καθένα.
Οι σουλφοξειδικοί και Ν-γλυκουρονιδικοί μεταβολίτες παρουσιάζουν περίπου 400 και 8000 φορές μικρότερη in vitro ισχύ, αντίστοιχα, έναντι του VEGFR-2 σε σύγκριση με την αξιτινίμπη.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι, φύλο και φυλή
Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμών σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο (συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου RCC) και υγιείς εθελοντές δείχνουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, του βάρους σώματος, της φυλής, της νεφρικής λειτουργίας, του γονότυπου του UGT1A1 ή του γονότυπου του CYP2C19.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας < 18 ετών.
Ηπατική δυσλειτουργία
In vitro και in vivo δεδομένα δείχνουν ότι η αξιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ.
Σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η συστηματική έκθεση μετά από εφάπαξ δόση αξιτινίμπης ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά
Child-Pugh) και υψηλότερη (περίπου διπλάσια) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) και δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται στον πληθυσμό αυτό (βλ. παράγραφο 4.2 για συστάσεις προσαρμογής της δόσης).
Νεφρική δυσλειτουργία
Στα ούρα δεν ανιχνεύτηκε αμετάβλητη αξιτινίμπη.
Η αξιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Σε κλινικές μελέτες με αξιτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με RCC, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 1,5 φορές πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια (ULN) ή εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/λεπτό.
Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμών έδειξαν ότι η κάθαρση της αξιτινίμπης δεν μεταβλήθηκε σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία και έτσι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της αξιτινίμπης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AXITINIB 1MG/TAB
Πυρήνας δισκίου Λακτόζη
Κυτταρίνη, ικροκρυσταλλική (Ε460) Οξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (300–600 mPa*s) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Τάλκης
Στεατικό μαγνήσιο (E 470b)
Επικάλυψη δισκίου µε λεπτό υµένιο Υπρομελλόζη 2910 (15 mPa*s) (E464) Μονοϋδρική λακτόζη
Διοξείδιο τιτανίου (E171) Τριακετίνη
Οξείδιο σιδήρου ερυθρό (E172)
