AVODART SOFT.CAPS 0,5MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AVODART 0,5MG/CAP
Θεραπεία μέτριων έως σοβαρών συμπτωμάτων καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (ΚΥΠ).
Μείωση του κινδύνου οξείας επίσχεσης ούρων (AUR) και χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα ΚΥΠ.
Πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματα της θεραπείας και ομάδες ασθενών που έχουν συμπεριληφθεί στις κλινικές δοκιμές παρέχονται στην παράγραφο 5.1.
Το Avodart μπορεί να χορηγηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με τον ανταγωνιστή των άλφα- αδρενεργικών υποδοχέων ταμσουλοσίνη (0,4 mg) (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).
Ενήλικες (περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων)
Η συνιστώμενη δόση του Avodart είναι ένα καψάκιο (0,5 mg) την ημέρα λαμβανόμενο από το στόμα. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα χωρίς να μασώνται ή να ανοίγονται, καθώς η επαφή με το περιεχόμενο του καψακίου μπορεί να οδηγήσει σε ερεθισμό του στοματοφαρυγγικού βλεννογόνου. Τα καψάκια μπορούν να λαμβάνονται πριν ή μετά το φαγητό. Αν και κάποια βελτίωση των συμπτωμάτων ενδέχεται να εμφανισθεί νωρίς, προκειμένου να επιτευχθεί η ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να χρειαστούν έως και 6 μήνες. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί. Εκτιμάται ότι προσαρμογή της δοσολογίας σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας δεν είναι απαραίτητη (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί, επομένως χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).
1
Η χρήση του Avodart αντενδείκνυται σε:
-
γυναίκες, παιδιά και εφήβους (βλέπε παράγραφο 4.6).
-
ασθενείς με υπερευαισθησία στη δουταστερίδη, άλλους αναστολείς της 5-άλφα-αναγωγάσης, τη σόγια, τα φιστίκια ή οποιοδήποτε άλλο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
H συνδυασμένη θεραπεία θα πρέπει να συνταγογραφείται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους κινδύνου, λόγω του δυνητικά αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών (περιλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας) και μετά από εξέταση του ενδεχόμενου εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών περιλαμβανομένης της μονοθεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Καρκίνος του προστάτη και όγκοι υψηλού βαθμού κακοήθειας
Στη μελέτη REDUCE, μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 4 ετών, διερευνήθηκε η επίδραση της δουταστερίδης στη δόση των 0,5 mg ημερησίως σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη (συμπεριλήφθηκαν άνδρες ηλικίας 50 έως 75 ετών με επίπεδα PSA 2,5 έως 10 ng/ml και αρνητική βιοψία προστάτη
6 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αποκάλυψαν υψηλότερη επίπτωση καρκίνου του προστάτη Gleason 8-10 στους άνδρες που έλαβαν δουταστερίδη (n=29, 0,9%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=19, 0,6%). Η συσχέτιση μεταξύ δουταστερίδης και καρκίνου του προστάτη Gleason 8-10 δεν είναι σαφής. Ως εκ τούτου, οι άνδρες που λαμβάνουν Avodart θα πρέπει να αξιολογούνται σε τακτική βάση για καρκίνο του προστάτη (βλέπε παράγραφο 5.1).
Ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA)
Τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) στον ορό αποτελούν βασικό μέσο για την ανίχνευση προστατικού καρκίνου. Το Avodart προκαλεί μείωση των μέσων επιπέδων PSA ορού κατά 50% περίπου μετά από 6 μήνες θεραπείας.
Ασθενείς που λαμβάνουν το Avodart θα πρέπει να έχουν μία νέα βασική τιμή PSA μετά από 6 μήνες θεραπείας με Avodart. Στη συνέχεια συνιστάται ο τακτικός έλεγχος των τιμών PSA. Οποιαδήποτε επιβεβαιωμένη αύξηση από το χαμηλότερο επίπεδο PSA κατά τη διάρκεια της αγωγής με Avodart μπορεί να σημαίνει την παρουσία καρκίνου του προστάτη ή μη συμμόρφωσης προς τις οδηγίες λήψης του Avodart και θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά, ακόμα και αν αυτές οι τιμές είναι εντός του φυσιολογικού εύρους για άνδρες που δεν λαμβάνουν αναστολέα 5-άλφα-αναγωγάσης (βλέπε παράγραφο 5.1). Για την ερμηνεία της τιμής PSA σε ασθενή που λαμβάνει Avodart, θα πρέπει να συγκρίνονται προηγούμενες τιμές PSA.
Η θεραπεία με Avodart δεν παρεμποδίζει τη χρήση του PSA ως εργαλείο για να βοηθήσει στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη μετά τον καθορισμό νέας βασικής τιμής.
Το ολικό επίπεδο PSA ορού επανέρχεται στην αρχική τιμή εντός 6 μηνών από τη διακοπή της θεραπείας. Ο λόγος τιμών μεταξύ ελεύθερου και ολικού PSA δεν επηρεάζεται από το Avodart. Εάν ο γιατρός επιλέξει να χρησιμοποιήσει το ποσοστό του ελεύθερου PSA ως μέσο ανίχνευσης προστατικού καρκίνου, δεν απαιτείται προσαρμογή της τιμής σε ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο.
Πριν από την έναρξη χορήγησης του Avodart, καθώς και σε τακτικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται με δακτυλική εξέταση δια του ορθού και με άλλες εξετάσεις για την ανίχνευση προστατικού καρκίνου.
Καρδιαγγειακά ανεπιθύμητα συμβάντα
Σε δύο κλινικές μελέτες διάρκειας 4 ετών, η συχνότητα καρδιακής ανεπάρκειας (σύνθετος όρος αναφερθέντων συμβάντων, πρωτογενούς καρδιακής ανεπάρκειας και συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας) ήταν οριακά υψηλότερη μεταξύ των ατόμων που ελάμβαναν Avodart σε συνδυασμό με έναν ανταγωνιστή των άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων, κυρίως ταμσουλοσίνη, από ό,τι μεταξύ των
ατόμων που δεν ελάμβαναν το συνδυασμό. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας σε αυτές τις μελέτες ήταν χαμηλότερη σε όλες τις ομάδες που έλαβαν δραστική θεραπεία από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ενώ τα υπόλοιπα διαθέσιμα δεδομένα για τη δουταστερίδη ή τους ανταγωνιστές των άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων δεν υποστηρίζουν το συμπέρασμα του αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου (βλέπε παράγραφο 5.1).
Νεοπλασία μαστού
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές καρκίνου του μαστού σε άνδρες που λαμβάνουν τη δουταστερίδη σε κλινικές μελέτες και κατά την περίοδο της κυκλοφορίας του προϊόντος. Ωστόσο, επιδημιολογικές μελέτες δεν έδειξαν αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε άνδρες με τη χρήση αναστολέων της 5-άλφα-αναγωγάσης (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι γιατροί θα πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς τους ώστε να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε μεταβολές στον ιστό του μαστού τους, όπως οζίδια ή εκροή από τις θηλές.
Καψάκια που παρουσιάζουν διαρροή
Η δουταστερίδη απορροφάται από το δέρμα. Για το λόγο αυτό, οι γυναίκες, τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να αποφεύγουν την επαφή με καψάκια που παρουσιάζουν διαρροή (βλέπε παράγραφο 4.6). Εάν γίνει επαφή με καψάκιο που παρουσιάζει διαρροή, το δέρμα θα πρέπει να πλένεται αμέσως με σαπούνι και νερό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η δουταστερίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική νόσο. Απαιτείται προσοχή στην περίπτωση χορήγησης του φαρμάκου σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφους 5.2).
Για πληροφορίες σχετικά με τη μείωση των επιπέδων του PSA στον ορό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δουταστερίδη και οδηγίες σχετικά με την ανίχνευση προστατικού καρκίνου, βλέπε παράγραφο 4.4.
Χορήγηση 12 g χολεστυραμίνης μία ώρα πριν την απλή χορήγηση δόσης 5 mg δουταστερίδης δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης.
Επίδραση άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης Συγχορήγηση με αναστολείς CYP3A4 και/ή αναστολείς P-γλυκοπρωτεΐνης:
Η δουταστερίδη αποβάλλεται κυρίως με μεταβολισμό. Ιn vitro μελέτες δείχνουν ότι ο μεταβολισμός αυτός καταλύεται από το CYP3A4 και CYP3A5. Δεν έχουν διεξαχθεί επισήμως μελέτες αλληλεπιδράσεων με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4. Πάντως σε μία φαρμακοκινητική μελέτη πληθυσμού, οι συγκεντρώσεις της δουταστερίδης στον ορό ήταν κατά μέσο όρο 1,6 έως 1,8 φορές μεγαλύτερες, αντίστοιχα, σε ένα μικρό αριθμό ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν ταυτόχρονα με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη (μέτριους αναστολείς του CYP3A4 και αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης) από ό,τι σε άλλους ασθενείς.
Συνδυασμός για μεγάλο χρονικό διάστημα της δουταστερίδης με φάρμακα που είναι ισχυροί αναστολείς του ενζύμου CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη χορηγούμενη από το στόμα) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της δουταστερίδης στον ορό. Επιπλέον αναστολή της 5-άλφα-αναγωγάσης λόγω αυξημένης έκθεσης στη δουταστερίδη δεν είναι πιθανή. Πάντως μείωση στη συχνότητα λήψης της δουταστερίδης μπορεί να εξετασθεί, εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Πρέπει να σημειωθεί ότι στην περίπτωση αναστολής του ενζύμου ο μεγάλος χρόνος ημιζωής μπορεί να παραταθεί περαιτέρω και μπορεί να χρειασθούν περισσότερο από 6 μήνες συγχορήγησης πριν επιτευχθεί νέα κατάσταση ισορροπίας.
Χορήγηση 12 g χολεστυραμίνης μία ώρα μετά τη λήψη μονής δόσης 5 mg δουταστερίδης δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης.
Επίδραση της δουταστερίδης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων
Η δουταστερίδη δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης ή της διγοξίνης. Αυτό δείχνει ότι η δουταστερίδη δεν αναστέλλει/επάγει το CYP2C9 ή το μεταφορέα P-γλυκοπρωτεΐνης. Mελέτες αλληλεπιδράσεων in vitro δείχνουν ότι η δουταστερίδη δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP3A4.
Σε μία μικρή μελέτη (N=24) διάρκειας δύο εβδομάδων σε υγιείς άνδρες, η δουταστερίδη (0,5 mg ημερησίως) δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της ταμσουλοσίνης ή της τεραζοσίνης. Επίσης δεν υπήρξε ένδειξη φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης σε αυτήν τη μελέτη.
Η χρήση του Avodart στις γυναίκες αντενδείκνυται. Κύηση
Όπως και άλλοι αναστολείς της 5-άλφα-αναγωγάσης η δουταστερίδη αναστέλλει τη μετατροπή της
τεστοστερόνης σε διϋδροτεστοστερόνη, και ενδέχεται εάν χορηγηθεί σε γυναίκα που εγκυμονεί άρρεν έμβρυο, να εμποδίσει τη φυσιολογική ανάπτυξη των εξωτερικών γεννητικών οργάνων του εμβρύου (βλέπε παράγραφο 4.4). Μικρά ποσά δουταστερίδης έχουν ανιχνευθεί στο σπέρμα σε άτομα που έλαβαν Avodart 0,5 mg ημερησίως. Δεν είναι γνωστό εάν ένα άρρεν έμβρυο μπορεί να επηρεασθεί αρνητικά, εάν η μητέρα του εκτεθεί σε σπέρμα ασθενούς ο οποίος λαμβάνει δουταστερίδη (o κίνδυνος του οποίου είναι μεγαλύτερος κατά τη διάρκεια των πρώτων 16 εβδομάδων της κύησης).
Όπως με όλους τους αναστολείς της 5-άλφα-αναγωγάσης, όταν η σύντροφος του ασθενή είναι ή μπορεί να μείνει έγκυος, συνιστάται όπως ο ασθενής αποφεύγει την έκθεση της συντρόφου του στο σπέρμα με τη χρήση προφυλακτικού.
Για πληροφορίες σχετικά με προκλινικά δεδομένα, βλέπε παράγραφο 5.3.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η δουταστερίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Γονιμότητα
Η δουταστερίδη έχει αναφερθεί ότι επηρεάζει τα χαρακτηριστικά του σπέρματος (μείωση του συνολικού αριθμού σπερματοζωαρίων, του όγκου του σπέρματος και της κινητικότητας των σπερματοζωαρίων) σε υγιείς άνδρες (βλέπε 5.1). Η πιθανότητα μειωμένης ανδρικής γονιμότητας δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
ν
Με βάση τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της δουταστερίδης, η θεραπεία με δουταστερίδη δεν αναμένεται να επιδράσει στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
TO AVODART ΩΣ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Περίπου 19% από 2.167 ασθενείς που έλαβαν δουταστερίδη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ διάρκειας 2 ετών, ανέπτυξαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας. Η πλειονότητα αυτών των συμβάντων ήταν ήπια ή μέτρια και εμφανίσθηκε στο αναπαραγωγικό σύστημα. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν μεταβλήθηκε σε ένα διάστημα 2 επιπλέον ετών με τη συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών.
Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες είναι συμβάντα σχετιζόμενα με το φάρμακο κατά την κρίση του ερευνητή (με συχνότητα εμφάνισης μεγαλύτερη ή ίση του 1%) που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν δουταστερίδη συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια του πρώτου
χρόνου θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου αναγνωρίστηκαν από αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία; επομένως η πραγματική τους συχνότητα είναι άγνωστη: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1,000, <1/100), Σπάνιες (≥1/10,000, <1/1,000), Πολύ σπάνιες (< 1/10,000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα εμφάνισης από δεδομένακλινικών μελετών | |
| Συχνότητα εμφάνισης κατά τη διάρκεια του 1ουέτους θεραπείας (n=2.167) | Συχνότητα εμφάνισης κατά τη διάρκεια του 2ουέτους θεραπείας (n=1.744) | ||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Ανικανότητα* | 6,0% | 1,7% |
| Επηρεασμένη (μειωμένη)libido* | 3,7% | 0,6% | |
| Διαταραχές εκσπερμάτισης*^ | 1,8% | 0,5% | |
| Διαταραχές του μαστού+ | 1,3% | 1,3% | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αλλεργικές αντιδράσεις περιλαμβανομένου του εξανθήματος, του κνησμού, της κνίδωσης, του τοπικού οιδήματος και τουαγγειοοιδήματος | Συχνότητα εμφάνισης από δεδομένα μετάτην κυκλοφορία του φαρμάκου | |
| Μη γνωστές | |||
| Ψυχιατρικέςδιαταραχές | Κατάθλιψη | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές τουδέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία (πρωτίστωςαπώλεια σωματικού τριχώματος), υπερτρίχωση | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | Πόνος και οίδημα των όρχεων | Μη γνωστές | |
* Αυτές οι σεξουαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με τη χορήγηση δουταστερίδης (συμπεριλαμβανομένης της μονοθεραπείας και του συνδυασμού με ταμσουλοσίνη). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να επιμείνουν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο ρόλος της δουταστερίδης σε αυτήν την επιμονή των συμπτωμάτων είναι άγνωστη
^ Περιλαμβάνει μειωμένο όγκο σπέρματος
+ Περιλαμβάνει ευαισθησία του μαστού κα μεγέθυνση του μαστού
ΤΟ AVODART ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΤΟΝ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗ ΤΩΝ ΑΛΦΑ-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΑΜΣΟΥΛΟΣΙΝΗ
Δεδομένα από την 4ετή μελέτη CombAT όπου συγκρίθηκε η δουταστερίδη 0,5 mg (n=1.623) και η ταμσουλοσίνη 0,4 mg (n=1.611) μία φορά την ημέρα ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό (n=1.610) έχουν δείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας σχετιζόμενης με το φάρμακο κατά την κρίση του ερευνητή κατά τη διάρκεια του πρώτου, δεύτερου, τρίτου και τέταρτου έτους θεραπείας αντίστοιχα ήταν 22%, 6%, 4% και 2% για τη θεραπεία συνδυασμού δουταστερίδης και ταμσουλοσίνης 15%, 6%, 3% και 2% για τη μονοθεραπεία με δουταστερίδη και 13%, 5%, 2% και 2% για τη μονοθεραπεία με ταμσουλοσίνη.
Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα της θεραπείας συνδυασμού στο πρώτο έτος θεραπείας οφειλόταν στην υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών του αναπαραγωγικού συστήματος, συγκεκριμένα των διαταραχών εκσπερμάτισης που παρατηρήθηκε σε αυτήν την ομάδα.
Σχόλιο [CK1]:Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το φάρμακο κατά την κρίση του ερευνητή έχουν αναφερθεί με συχνότητα μεγαλύτερη ή ίση του 1% κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας στη μελέτη CombAT. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια των τεσσάρων ετών θεραπείας φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.
| Κατηγορία οργάνου συστήματος | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα εμφάνισης κατά τη διάρκεια της περιόδουθεραπείας | ||||
| Έτος 1 | Έτος 2 | Έτος 3 | Έτος 4 | |||
| Συνδυασμόςα (n) | (n=1.610) | (n=1.428) | (n=1.283) | (n=1.200) | ||
| Δουταστερίδη | (n=1.623) | (n=1.464) | (n=1.325) | (n=1.200) | ||
| Ταμσουλοσίνη | (n=1.611) | (n=1.468) | (n=1.281) | (n=1.112) | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | |||||
| Συνδυασμόςα | 1,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% | ||
| Δουταστερίδη | 0,7% | 0,1% | <0,1% | <0,1% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 1,3% | 0,4% | <0,1% | 0% | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Καρδιακή ανεπάρκεια(σύνθετος όροςβ) | |||||
| Συνδυασμόςα | 0,2% | 0,4% | 0,2% | 0,2% | ||
| Δουταστερίδη | <0,1% | 0,1% | <0,1% | 0% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 0,1% | <0,1% | 0,4% | 0,2% | ||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Ανικανότηταγ | |||||
| Συνδυασμόςα | 6,3% | 1,8% | 0,9% | 0,4% | ||
| Δουταστερίδη | 5,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 3,3% | 1,0% | 0,6% | 1,1% | ||
| Επηρεασμένη(μειωμένη) libidoγ | ||||||
| Συνδυασμόςα | 5,3% | 0,8% | 0,2% | 0% | ||
| Δουταστερίδη | 3,8% | 1,0% | 0,2% | 0% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 2,5% | 0,7% | 0,2% | <0,1% | ||
| Διαταραχέςεκσπερμάτισηςγ^ | ||||||
| Συνδυασμόςα | 9,0% | 1,0% | 0,5% | <0,1% | ||
| Δουταστερίδη | 1,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 2,7% | 0,5% | 0,2% | 0,3% | ||
| Διαταραχές τουμαστούδ | ||||||
| Συνδυασμόςα | 2,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% | ||
| Δουταστερίδη | 1,7% | 1,2% | 0,5% | 0,7% | ||
| Ταμσουλοσίνη | 0,8% | 0,4% | 0,2% | 0% | ||
α Συνδυασμός = δουταστερίδη 0,5 mg άπαξ ημερησίως συν ταμσουλοσίνη 0,4 mg άπαξ ημερησίως.
β Ο σύνθετος όρος καρδιακή ανεπάρκεια αποτελείται από συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενές σοκ, οξεία ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας, οξεία ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας, κοιλιακή ανεπάρκεια, καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια, συμφορητική μυοκαρδιοπάθεια.
γ Αυτές οι σεξουαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με τη χορήγηση δουταστερίδης
(συμπεριλαμβανομένης της μονοθεραπείας και του συνδυασμού με ταμσουλοσίνη). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να επιμείνουν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο ρόλος της δουταστερίδης σε αυτήν την επιμονή των συμπτωμάτων είναι άγνωστος.
δ Περιλαμβάνει ευαισθησία του μαστού και μεγέθυνση του μαστού.
^ Περιλαμβάνει μειωμένο όγκο σπέρματος
ΑΛΛΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Η μελέτη REDUCE αποκάλυψε μία υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη Gleason 8-10 στους άνδρες που έλαβαν δουταστερίδη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1). Δεν έχει τεκμηριωθεί εάν η δράση της δουταστερίδης να μειώσει τον όγκο του προστάτη ή παράγοντες σχετιζόμενοι με τη μελέτη επηρέασαν τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης.
Το παρακάτω έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και χρήση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος: καρκίνος του μαστού σε άνδρες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
Σε μελέτες του Avodart επί εθελοντών, χορηγήθηκε δουταστερίδη σε μία ημερήσια δόση έως 40 mg (80πλάσια της θεραπευτικής δόσης) επί 7 ημέρες, χωρίς ουσιώδη προβλήματα ασφάλειας. Σε κλινικές μελέτες, χορηγήθηκαν δόσεις 5 mg ημερησίως επί 6 μήνες χωρίς επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες από αυτές που παρατηρήθηκαν με τη θεραπευτική δόση του 0,5 mg. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το Avodart, επομένως, σε περιπτώσεις πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας θα πρέπει να χορηγείται η ενδεδειγμένη συμπτωματική και υποστηρικτική αγωγή.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AVODART 0,5MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς της 5-άλφα-αναγωγάσης της τεστοστερόνης Κωδικός ATC G04C B02
Η δουταστερίδη ελαττώνει τα επίπεδα της διϋδροτεστοστερόνης (DHT) στην κυκλοφορία, μέσω αναστολής των ισοενζύμων τύπου 1 και 2 της 5-άλφα-αναγωγάσης, η οποία είναι υπεύθυνη για τη μετατροπή της τεστοστερόνης σε DHT.
TO AVODART ΩΣ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Επιδράσεις στη DHT/Τεστοστερόνη
Η επίδραση του Avodart στα επίπεδα της DHT είναι δοσοεξαρτώμενη και παρατηρείται εντός 1-2 εβδομάδων (85% και 90% μείωση αντίστοιχα).
Σε ασθενείς με ΚΥΠ που αντιμετωπίσθηκαν με δουταστερίδη σε ημερήσια δόση 0,5 mg, η διάμεση μείωση της DHT στον ορό ήταν 94% το πρώτο έτος και 93% το δεύτερο έτος και η διάμεση αύξηση της τεστοστερόνης στον ορό ήταν 19% τόσο το πρώτο όσο και το δεύτερο έτος.
Επίδραση στον όγκο του προστάτη
Ουσιώδης ελάττωση του όγκου του προστάτη διαπιστώθηκε ακόμη και ένα μήνα από την έναρξη της αγωγής και η τάση αυτή διατηρείται ως τον 24ο μήνα (p<0,001). Το Avodart επέφερε μέση μείωση του προστατικού όγκου κατά 23,6% (από 54,9 ml προ της αγωγής σε 42,1 ml) τον 12ο μήνα έναντι μέσης
μείωσης 0,5% (από 54,0 ml σε 53,7 ml) με εικονικό φάρμακο. Σημαντικές μειώσεις (p<0,001) εμφανίσθηκαν επίσης στον όγκο της μεταβατικής ζώνης του προστάτη από τον πρώτο μήνα συνεχιζόμενες μέχρι τον 24ο μήνα, με μέση μείωση στον όγκο της μεταβατικής ζώνης του προστάτη 17,8% (από 26,8 ml αρχικά σε 21,4 ml) στην ομάδα του Avodart συγκριτικά με μέση αύξηση 7,9% (από 26,8 ml σε 27,5 ml) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου τον 12o μήνα. Η μείωση που παρατηρήθηκε στον όγκο του προστάτη κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών διπλής τυφλής θεραπείας, διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με τη συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών. Μείωση του μεγέθους του προστάτη οδηγεί σε βελτίωση των συμπτωμάτων και μείωση του κινδύνου για οξεία επίσχεση ούρων (AUR) και η χειρουργική επέμβαση σχετιζόμενη με ΚΥΠ.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Το Avodart 0,5 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο εκτιμήθηκαν σε 4.325 άνδρες με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, οι οποίοι είχαν προστάτη ≥30 ml και τιμή PSA εντός του ορίου των 1,5-10 ng/ml σε τρεις πολυεθνικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές μελέτες αποτελεσματικότητας διάρκειας 2 ετών. Οι μελέτες συνεχίστηκαν ως ανοικτού τύπου έως τα 4 έτη με όλους τους ασθενείς που παρέμειναν στη μελέτη να λαμβάνουν δουταστερίδη στην ίδια δόση 0,5 mg. 37% των ασθενών αρχικά τυχαιοποιημένων σε εικονικό φάρμακο και 40% των ασθενών τυχαιοποιημένων σε δουταστερίδη παρέμειναν στη μελέτη στα 4 έτη. Η πλειονότητα (71%) των 2.340 ατόμων στην ανοικτού τύπου μελέτη συμπλήρωσε τα επιπλέον 2 έτη της ανοικτής θεραπείας.
Οι πιο σημαντικές παράμετροι κλινικής αποτελεσματικότητας ήταν ο δείκτης συμπτωμάτων της Αμερικανικής Ουρολογικής Εταιρείας (AUA-SI), η μέγιστη ροή ούρων (Qmax) και η συχνότητα οξείας επίσχεσης ούρων και χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενη με ΚΥΠ.
Το AUA-SI είναι ένα ερωτηματολόγιο επτά σημείων σχετικά με τα συμπτώματα που σχετίζονται με ΚΥΠ με μέγιστη βαθμολογία 35. Στην αρχή των μελετών η μέση βαθμολογία ήταν περίπου 17. Μετά από έξι μήνες, ένα και δύο έτη θεραπείας η ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχε μία μέση βελτίωση 2,5, 2,5 και 2,3 βαθμών αντίστοιχα, ενώ η ομάδα του Avodart βελτιώθηκε 3,2, 3,8 και 4,5 βαθμούς αντίστοιχα. Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντικές. Η βελτίωση του AUA-SΙ που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών της διπλής τυφλής θεραπείας διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με τη συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών.
Qmax (Μέγιστη ροή ούρων)
Η μέση τιμή έναρξης Qmax για τις μελέτες ήταν περίπου 10 ml/sec (φυσιολογική Qmax ≥15 ml/sec). Μετά από ένα και δύο έτη θεραπείας η ροή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου βελτιώθηκε κατά 0,8 και 0,9 ml/sec αντίστοιχα και 1,7 και 2,0 ml/sec αντίστοιχα στην ομάδα του Avodart. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική από το μήνα 1 έως το μήνα 24. Η αύξηση του ρυθμού μέγιστης ροής ούρων που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών της διπλά τυφλής θεραπείας διατηρήθηκε για 2 επιπλέον έτη με τη συνέχιση ανοικτού τύπου μελετών.
Οξεία επίσχεση ούρων και χειρουργικές επεμβάσεις
Μετά από δύο έτη θεραπείας η συχνότητα της οξείας επίσχεσης ούρων (AUR) ήταν 4,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 1,8% στην ομάδα του Avodart (57% μείωση κινδύνου). Η διαφορά αυτή είναι στατιστικά σημαντική και σημαίνει ότι 42 ασθενείς (95% CI 30-73) χρειάζεται να κάνουν θεραπεία για δύο έτη για να αποφευχθεί μία περίπτωση οξείας επίσχεσης ούρων (AUR).
Η συχνότητα χειρουργικών επεμβάσεων σχετιζόμενων με ΚΥΠ μετά από δύο έτη ήταν 4,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 2,2% στην ομάδα του Avodart (48% μείωση κινδύνου). Αυτή η διαφορά είναι στατιστικά σημαντική και σημαίνει ότι 51 ασθενείς (95% CI 33-109) χρειάζεται να κάνουν θεραπεία για δύο έτη για να αποφευχθεί μία χειρουργική επέμβαση.
Κατανομή των μαλλιών
Η επίδραση της δουταστερίδης στην κατανομή των μαλλιών δεν μελετήθηκε επίσημα κατά τη διάρκεια του προγράμματος φάσης III, πάντως οι αναστολείς της 5-άλφα-αναγωγάσης μπορούν να μειώσουν την απώλεια τριχών και μπορεί να ενισχύσουν την ανάπτυξη μαλλιών σε άτομα με ανδρικού τύπου απώλεια μαλλιών (ανδρογενής αλωπεκία).
Λειτουργία του θυρεοειδούς
Η λειτουργία του θυρεοειδούς εξετάσθηκε σε μία μελέτη ενός έτους σε υγιείς άνδρες. Τα επίπεδα της ελεύθερης θυροξίνης ήταν σταθερά κατά τη διάρκεια θεραπείας με δουταστερίδη, αλλά τα επίπεδα της TSH αυξήθηκαν ελαφρά (κατά 0,4 MCIU/ml) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στο τέλος της θεραπείας ενός έτους. Πάντως καθώς τα επίπεδα της TSH ήταν μεταβλητά, οι μέσες διακυμάνσεις TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων (0,5-5 / 6 MCIU/ml), τα επίπεδα ελεύθερης θυροξίνης ήταν σταθερά εντός των φυσιολογικών ορίων και παρόμοια τόσο για το εικονικό φάρμακο όσο και τη δουταστερίδη, οι μεταβολές στη TSH δε θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Σε όλες τις κλινικές μελέτες δεν υπήρξε ένδειξη ότι η δουταστερίδη έχει ανεπιθύμητη δράση στη λειτουργία του θυρεοειδούς.
Νεοπλασία μαστού
Σε κλινικές μελέτες 2 ετών, που έδωσαν 3.374 ανθρωποέτη έκθεσης ασθενών στη δουταστερίδη, και κατά το χρόνο εγγραφής στη διετή ανοικτή παράταση, υπήρξαν 2 περιπτώσεις ανδρικού καρκίνου του μαστού που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν δουταστερίδη και 1 περίπτωση ασθενούς που ελάμβανε εικονικό φάρμακο.
Στις 4ετούς διάρκειας κλινικές δοκιμές CombAT και REDUCE που παρείχαν 17.489 ανθρωποέτη έκθεσης στη δουταστερίδη και 5.027 ανθρωποέτη έκθεσης στη δουταστερίδη και στο συνδυασμό με ταμσουλοσίνη δεν υπήρξαν περιστατικά καρκίνου του μαστού που να αναφέρθηκαν σε κάποια από τις θεραπευτικές ομάδες.
Δύο επιδημιολογικές μελέτες ελέγχου περιπτώσεων, μία που διενεργήθηκε σε μία βάση δεδομένων υγειονομικής περίθαλψης των ΗΠΑ (n=339 περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και n=6.780 περιπτώσεις ελέγχου) και μια άλλη που διενεργήθηκε σε μια βάση δεδομένων υγειονομικής περίθαλψης του Ηνωμένου Βασιλείου (n=398 περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και n=3.930 περιπτώσεις ελέγχου), δεν έδειξαν αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού στους άνδρες με τη χρήση αναστολέων της 5-άλφα-αναγωγάσης (βλέπε παράγραφο 4.4). Από τα αποτελέσματα της πρώτης μελέτης δεν προέκυψε θετική συσχέτιση για τον καρκίνο του μαστού στους άνδρες (σχετικός κίνδυνος για ≥ 1 έτος χρήσης πριν από τη διάγνωση καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με < 1 έτος χρήσης: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Στη δεύτερη μελέτη, η εκτιμώμενη αναλογία πιθανοτήτων για το σχετιζόμενο με τη χρήση αναστολέων της 5-άλφα-αναγωγάσης καρκίνο του μαστού σε σύγκριση με τη μη χρήση ήταν 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).
Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ εμφάνισης καρκίνου του μαστού στους άνδρες και μακροπρόθεσμης χρήσης της δουταστερίδης.
Επίδραση στην ανδρική γονιμότητα:
Οι επιδράσεις της δουταστερίδης 0,5 mg/ημέρα στα χαρακτηριστικά του σπέρματος αξιολογήθηκαν σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 18 έως 52 ετών (n=27 δουταστερίδη, n=23 εικονικό φάρμακο) μέσω θεραπείας 52 εβδομάδων και παρακολούθησης μετά τη θεραπεία για 24 εβδομάδες. Στις 52 εβδομάδες, η μέση ποσοστιαία μείωση από την αρχική τιμή στο συνολικό αριθμό των σπερματοζωαρίων, στον όγκο του σπέρματος και στην κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ήταν 23%, 26% και 18% αντίστοιχα, στην ομάδα της δουταστερίδης όταν προσαρμόσθηκαν για μεταβολές από την αρχική τιμή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η συγκέντρωση των σπερματοζωαρίων και η μορφολογία των σπερματοζωαρίων δεν επηρεάστηκαν. Μετά από παρακολούθηση 24 εβδομάδων από τη λήξη της θεραπείας η μέση ποσοστιαία μεταβολή του συνολικού αριθμού σπερματοζωαρίων στην ομάδα της δουταστερίδης παρέμεινε 23% χαμηλότερη από την αρχική τιμή. Παρότι οι μέσες τιμές για όλες τις παραμέτρους του σπέρματος σε όλα τα χρονικά σημεία παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων και δεν έφτασαν τα προκαθορισμένα κριτήρια για κλινικά σημαντική μεταβολή (30%), δύο άτομα της ομάδας της δουταστερίδης είχαν μειώσεις στον αριθμό των σπερματοζωαρίων μεγαλύτερες από 90% της αρχικής τιμής στις 52 εβδομάδες, με μερική ανάκτηση στις 24 εβδομάδες παρακολούθησης. Η πιθανότητα μειωμένης ανδρικής γονιμότητας δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
ΤΟ AVODART ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΤΟΝ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗ ΤΩΝ ΑΛΦΑ-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΑΜΣΟΥΛΟΣΙΝΗ
Το Avodart 0,5 mg/ημέρα (n = 1.623), η ταμσουλοσίνη 0,4 mg/ημέρα (n=1.611) ή ο συνδυασμός Avodart
0,5 mg και ταμσουλοσίνη 0,4 mg (n = 1.610) αξιολογήθηκαν σε άρρενες με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα ΚΥΠ που είχαν προστάτη ≥30 ml και τιμή PSA εντός του ορίου των 1,5-10 ng/ml σε μία πολυεθνική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή παράλληλων ομάδων μελέτη (μελέτη CombAT). Περίπου 52% των ατόμων είχαν προηγούμενη έκθεση σε θεραπεία με αναστολέα της 5- άλφα-αναγωγάσης ή ανταγωνιστή των άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων. Τα βασικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών θεραπείας ήταν η μεταβολή του International Prostate Symptom Score (IPSS), ένα εργαλείο 8 στοιχείων βασισμένο στο AUA-SI με μία επιπλέον ερώτηση σχετικά με την ποιότητα ζωής. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στα 2 χρόνια περιελάμβαναν μέγιστό ρυθμό ροής ούρων (Qmax) και όγκο του προστάτη. Ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά ως προς το IPSS από τον 3ο μήνα συγκριτικά με το Avodart και από τον 9ο μήνα συγκριτικά με την ταμσουλοσίνη. Ως προς το Qmax ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά από τον 6ο μήνα συγκριτικά τόσο με το Avodart όσο και με την ταμσουλοσίνη.
Το βασικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας στα 4 χρόνια θεραπείας ήταν ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση του πρώτου επεισοδίου οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ. Μετά από 4 χρόνια θεραπείας, η θεραπεία συνδυασμού μείωσε στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ (65,8% μείωση του κινδύνου p<0,001 [95% CI 54,7% έως 74,1%]) συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με ταμσουλοσίνη. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ το 4ο έτος ήταν 4,2% για τη θεραπεία συνδυασμού και 11,9% για την ταμσουλοσίνη (p<0,001). Συγκριτικά με μονοθεραπεία με Avodart, η θεραπεία συνδυασμού μείωσε τον κίνδυνο οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ κατά 19,6% (p=0,18 [95% CI-10,9% έως 41,7%]). Η συχνότητα εμφάνισης οξείας επίσχεσης ούρων ή χειρουργικής επέμβασης σχετιζόμενης με ΚΥΠ το 4ο έτος ήταν 4,2% για τη θεραπεία συνδυασμού και 5,2% για το Avodart.
Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας μετά από 4 χρόνια θεραπείας περιελάμβαναν το χρόνο που απαιτείται για την κλινική εξέλιξη (ορίσθηκε ως ένας συνδυασμός: επιδείνωσης του IPSS κατά ≥4 βαθμούς, συμβάντα οξείας επίσχεσης ούρων σχετιζόμενα με ΚΥΠ, ακράτεια, ουρολοίμωξη και νεφρική ανεπάρκεια), τη μεταβολή του International Prostate Symptom Score (IPSS), το μέγιστο ρυθμό ροής ούρων (Qmax) και τον όγκο του προστάτη. Τα αποτελέσματα μετά από 4 χρόνια θεραπείας παρουσιάζονται παρακάτω:
| Παράμετρος | Χρονικό σημείο | Συνδυασμός | Avodart | Ταμσουλοσίνη |
| Οξεία Επίσχεση Ούρων ή Χειρουργική επέμβασησχετιζόμενη με ΚΥΠ (%) | Συχνότητα εμφάνισης το Μήνα 48 | 4,2 | 5,2 | 11,9α |
| Κλινική εξέλιξη* (%) | Μήνας 48 | 12,6 | 17,8β | 21,5α |
| IPSS (μονάδες) | [Αρχική τιμή] Μήνας 48(Μεταβολή από αρχική τιμή) | [16,6]-6,3 | [16,4]-5,3β | [16,4]-3,8α |
| Qmax (ml/sec) | [Αρχική τιμή] Μήνας 48(Μεταβολή από αρχική τιμή) | [10,9]2,4 | [10,6]2,0 | [10,7]0,7α |
| Όγκος προστάτη | [Αρχική τιμή] (ml) Μήνας 48(% Μεταβολή από αρχική τιμή) | [54,7]-27,3 | [54,6]-28,0 | [55,8]4,6α |
| Όγκος μεταβατικής ζώνηςτου προστάτη# | [Αρχική τιμή] (ml) Μήνας 48(% Μεταβολή από αρχική τιμή) | [27,7]17,9 | [30,3]-26,5 | [30,5]18,2α |
| ΚΥΠ Δείκτης επίπτωσης(BII) (μονάδες) | [Αρχική τιμή] Μήνας 48(Μεταβολή από αρχική τιμή) | [5,3]-2,2 | [5,3]-1,8β | [5,3]-1,2α |
| IPSS Ερώτηση 8(κατάσταση υγείας, σχετιζόμενη με ΚΥΠ) | [Αρχική τιμή] Μήνας 48 (Μεταβολή από αρχική τιμή) | [3,6]-1,5 | [3,6]-1,3β | [3,6]-1,1α |
Οι τιμές έναρξης είναι οι μέσες τιμές και οι μεταβολές από την τιμή έναρξης είναι προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές.
* Η κλινική εξέλιξη ορίσθηκε ως ένας συνδυασμός: επιδείνωσης του IPSS κατά ≥4 βαθμούς, συμβάντα οξείας επίσχεσης ούρων σχετιζόμενα με ΚΥΠ, ακράτεια, ουρολοίμωξη και νεφρική ανεπάρκεια.
# Μετρήθηκε σε επιλεγμένα κέντρα (13% των τυχαιοποιημένων ασθενών)
α. Ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά (p<0,001) έναντι ταμσουλοσίνης το Μήνα 48 β. Ο συνδυασμός πέτυχε σημαντική διαφορά (p<0,001) έναντι Avodart το Μήνα 48
ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΣΥΜΒΑΝΤΑ
Σε μία 4ετή μελέτη ΚΥΠ, Avodart σε συνδυασμό με ταμσουλοσίνη σε 4.844 άνδρες (μελέτη CombAT) η συχνότητα του σύνθετου όρου της καρδιακής ανεπάρκειας στην ομάδα του συνδυασμού (14/1.610, 0,9%) ήταν υψηλότερη από ότι στις ομάδες μονοθεραπείας: Avodart, 4/1.623 (0,2%) και ταμσουλοσίνη, 10/1.611, (0,6%).
Σε μία ξεχωριστή 4ετή μελέτη σε 8.231 άνδρες ηλικίας 50 έως 75, με προηγούμενη αρνητική βιοψία για καρκίνο του προστάτη και βασική τιμή PSA μεταξύ 2,5 ng/mL και 10,0 ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας 50 έως 60 ετών, ή 3 ng/mL και 10,0 ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών (μελέτη REDUCE), υπήρξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου όρου καρδιακή ανεπάρκεια στα άτομα που έλαβαν Avodart 0,5 mg άπαξ ημερησίως (30/4.105, 0,7%) συγκριτικά με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (16/4126, 0,4%). Μία post-hoc ανάλυση αυτής της μελέτης έδειξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου όρου καρδιακή ανεπάρκεια στα άτομα που έλαβαν ταυτόχρονα Avodart και έναν ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων (12/1.152, 1,0%), συγκριτικά με τα άτομα που έλαβαν Avodart χωρίς ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων (18/2953, 0,6%), εικονικό φάρμακο και ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων (1/1.399,
<0,1%), ή εικονικό φάρμακο χωρίς ανταγωνιστή των άλφα αδρενεργικών υποδοχέων (15/2.727, 0,6%) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε μία μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό ή συγκριτικό φάρμακο κλινικών μελετών (n=18.802) στις οποίες αξιολογήθηκαν οι κίνδυνοι ανάπτυξης καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων συμβάντων από τη χρήση του Avodart (σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου), δεν βρέθηκε σταθερά στατιστικά σημαντική αύξηση στον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας (RR 1,05, 95% CI 0,71, 1,57), οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (RR 1,00, 95% CI 0,77, 1,30) ή αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου (RR 1,20, 95% CI 0,88, 1,64).
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΚΑΙ ΟΓΚΟΙ ΥΨΗΛΗΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ
Σε μία 4ετή συγκριτική μελέτη εικονικού φαρμάκου και Avodart με 8.231 άνδρες ηλικίας 50 έως 75, με προηγούμενη αρνητική βιοψία για καρκίνο του προστάτη και βασική τιμή PSA μεταξύ 2,5 ng/mL και 10,0 ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας 50 έως 60 ετών, ή 3 ng/mL και 10,0 ng/mL στην περίπτωση ανδρών ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών (μελέτη REDUCE), 6.706 άτομα είχαν δεδομένα από βιοψία προστάτη δια βελόνης (πρωτίστως βάσει πρωτοκόλλου) διαθέσιμα για ανάλυση για τον υπολογισμό των τιμών Gleason. 1.517 άτομα διαγνώσθηκαν με καρκίνο του προστάτη στη μελέτη. Η πλειονότητα καρκίνων του προστάτη που ανιχνεύθηκε με βιοψία και στις δύο θεραπευτικές ομάδες διαγνώσθηκε ως χαμηλού βαθμού κακοήθειας (Gleason 5-6, 70%).
Υπήρξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνων του προστάτη Gleason 8-10 στην ομάδα του Avodart (n=29, 0,9%) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=19, 0,6%) (p=0,15). Στα έτη 1-2, ο αριθμός των ατόμων με καρκίνους Gleason 8-10 ήταν παρόμοιος στην ομάδα του Avodart (n=17, 0,5%) και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=18, 0,5%). Στα έτη 3-4, περισσότεροι καρκίνοι Gleason 8-10 διαγνώσθηκαν στην ομάδα του Avodart (n=12, 0,5%) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δράση του Avodart μετά τα 4 έτη σε άνδρες με κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Το ποσοστό ατόμων που διαγνώσθηκε με καρκίνους Gleason 8-10 ήταν σταθερό σε όλες τις χρονικές περιόδους της μελέτης (Έτη 1-2 και Έτη 3-4) στην ομάδα του Avodart (0,5% σε κάθε χρονική περίοδο), ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, το ποσοστό ατόμων που διαγνώσθηκαν με καρκίνους Gleason 8-10 ήταν χαμηλότερο κατά τη διάρκεια των ετών 3-4 από ότι τα έτη 1-2 (<0,1% έναντι 0,5%, αντίστοιχα) (βλέπε παράγραφο 4.4). Δεν υπήρχε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης των καρκίνων Gleason 7-10 (p=0,81).
Στην επιπρόσθετη μελέτη παρακολούθησης διάρκειας 2 ετών της μελέτης REDUCE δεν διαπιστώθηκαν νέα περιστατικά καρκίνου του προστάτη Gleason 8–10.
Σε μία 4ετή μελέτη ΚΥΠ (CombAT) όπου δεν υπήρχαν βιοψίες βάσει πρωτοκόλλου και όλες οι διαγνώσεις καρκίνου του προστάτη βασίσθηκαν σε for-cause βιοψίες, τα ποσοστά καρκίνου Gleason 8- 10 ήταν (n=8, 0,5%) για τη δουταστερίδη, (n=11, 0,7%) για την ταμσουλοσίνη και (n=5, 0,3%) για τη συνδυασμένη θεραπεία.
Τέσσερις διαφορετικές επιδημιολογικές μελέτες πληθυσμού (δύο εκ των οποίων βασίστηκαν σε συνολικό πληθυσμό 174.895, μία σε πληθυσμό 13.892 και μία σε πληθυσμό 38.058) έδειξαν ότι η χρήση αναστολέων της 5-άλφα-αναγωγάσης δεν σχετίζεται με την εμφάνιση καρκίνου του προστάτη υψηλού βαθμού κακοήθειας, ή καρκίνου του προστάτη ή με τη συνολική θνησιμότητα.
Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ Avodart και καρκίνου του προστάτη υψηλής κακοήθειας.
Επιδράσεις στη σεξουαλική λειτουργία:
Οι επιδράσεις του συνδυασμού σταθερών δόσεων δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης στη σεξουαλική λειτουργία αξιολογήθηκαν σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε σεξουαλικά ενεργούς άνδρες με ΚΥΠ (n=243 συνδυασμός δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης, n=246 εικονικό φάρμακο). Στατιστικά σημαντική (p<0,001) μεγαλύτερη μείωση (επιδείνωση) της βαθμολογίας του Ερωτηματολογίου Σεξουαλικής Υγείας για τους Άνδρες (MSHQ) παρατηρήθηκε στους 12 μήνες στην ομάδα του συνδυασμού. Η μείωση σχετίστηκε κυρίως με επιδείνωση στα πεδία που αφορούν την εκσπερμάτιση και τη συνολική ικανοποίηση αντί των πεδίων που αφορούν τη στύση. Αυτές οι επιδράσεις δεν επηρέασαν την αντίληψη των συμμετεχόντων στη μελέτη για τον συνδυασμό, η οποία βαθμολογήθηκε με στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη ικανοποίηση καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p<0,05). Σε αυτήν τη μελέτη σεξουαλικά ανεπιθύμητα συμβάντα εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των 12 μηνών θεραπείας και σχεδόν τα μισά από αυτά απέδραμαν εντός 6 μηνών μετά τη θεραπεία.
Η θεραπεία με το συνδυασμό δουταστερίδης-ταμσουλοσίνης και η μονοθεραπεία με δουταστερίδη είναι γνωστό ότι προκαλούν σεξουαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8).
Όπως παρατηρήθηκε σε άλλες κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των CombAT και REDUCE, η επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με τη σεξουαλική λειτουργία μειώνεται με την πάροδο του χρόνου με τη συνέχιση της θεραπείας.
Απορρόφηση
Μετά τη χορήγηση από το στόμα μιας δόσης 0,5 mg δουταστερίδης, ο χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό κυμαίνεται μεταξύ 1 και 3 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου το 60%. Η βιοδιαθεσιμότητα της δουταστερίδης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής.
Κατανομή
Η δουταστερίδη έχει μεγάλο όγκο κατανομής (300 έως 500 L) και συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,5%). Μετά από καθημερινή χορήγηση, η συγκέντρωση της δουταστερίδης στον ορό φθάνει στο 65% της τιμής της σταθερής κατάστασης μετά από 1 μήνα και σχεδόν στο 90% μετά από 3 μήνες.
Η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης (Css), περίπου 40 ng/ml, επιτυγχάνεται μετά από 6 μήνες καθημερινής χρήσης σε δόση 0,5 mg. Η μέση κλασματική κατανομή από τον ορό προς το σπέρμα της δουταστερίδης είναι 11,5%
Βιομετασχηματισμός
Η δουταστερίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα in vivo. In vitro, η δουταστερίδη μεταβολίζεται από το κυττόχρωμα P450 3A4 και 3Α5 σε τρεις μονοϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες και ένα διϋδροξυλιωμένο μεταβολίτη.
Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ημερήσια δόση 0,5 mg έως την επίτευξη σταθερής κατάστασης, ποσοστό 1,0% έως 15,4% (μέση τιμή 5,4%) της χορηγούμενης ποσότητας αποβάλλεται ως αυτούσια δουταστερίδη με τα κόπρανα. Το υπόλοιπο αποβάλλεται στα κόπρανα με τη μορφή 4 κύριων μεταβολιτών, οι οποίοι αποτελούν το 39%, 21%, 7% και 7% της ποσότητας και 6 ελασσόνων μεταβολιτών (ο καθένας σε αναλογία μικρότερη του 5%). Στον άνθρωπο, μόνον ίχνη αναλλοίωτης
δουταστερίδης (ποσοστό μικρότερο του 0,1% της δόσης) ανιχνεύονται στα ούρα. Αποβολή
Η αποβολή της δουταστερίδης είναι δοσοεξαρτώμενη και η διαδικασία μπορεί να περιγραφεί με δύο παράλληλες οδούς αποβολής, από τις οποίες η μία εμφανίζει σημεία κορεσμού σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, ενώ η άλλη όχι.
Σε μικρές συγκεντρώσεις ορού (κάτω των 3 ng/ml), η δουταστερίδη καθαίρεται ταχύτατα και με τις δύο οδούς δηλαδή τόσο μέσω της εξαρτώμενης από τη συγκέντρωση όσο και μέσω της μη εξαρτώμενης από τη συγκέντρωση μεταβολικής οδού. Απλές δόσεις των 5 mg ή μικρότερες, έδειξαν σημεία αποβολής και βραχύ χρόνο ημιζωής από 3 έως 9 ημέρες.
Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, μετά από επανειλημμένη χορήγηση δόσης 0,5 mg/ημέρα, κυριαρχεί η βραδύτερη γραμμική κάθαρση και η ημιπερίοδος ζωής είναι περίπου 3-5 εβδομάδες.
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική της δουταστερίδης μελετήθηκε σε 36 υγιείς άνδρες, ηλικίας 24 έως 87 ετών, μετά από χορήγηση μίας απλής δόσης 0,5 mg. Δεν διαπιστώθηκε επίδραση της ηλικίας στην έκθεση της δουταστερίδης, αλλά ο χρόνος ημιζωής ήταν μικρότερος στους άνδρες κάτω των 50 ετών. Ο χρόνος ημιζωής δεν διέφερε σε βαθμό στατιστικό σημαντικό μεταξύ της ομάδας των 50-69 ετών και εκείνης άνω των 70 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, στον άνθρωπο σε σταθερή κατάσταση με χορήγηση δόσης 0,5 mg, λιγότερο από το 0,1% της ποσότητας του φαρμάκου ανιχνεύεται στα ούρα. Συνεπώς εκτιμάται ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα της δουταστερίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δουταστερίδης δεν έχει μελετηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).