Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BALVERSA 3MG/TAB
Το Balversa ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα (UC), οι οποίοι φέρουν ευαισθητοποιητικές γενετικές αλλοιώσεις του FGFR3 και έχουν λάβει στο παρελθόν τουλάχιστον μία γραμμή θεραπείας που περιέχει έναν αναστολέα PD-1 ή PD-L1, σε θεραπευτικό περιβάλλον μη εγχειρήσιμης ή μεταστατικής νόσου (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία με το Balversa θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Πριν από τη λήψη του Balversa, ο ιατρός πρέπει να έχει επιβεβαίωση ευαισθητοποιητικής(ων) αλλοίωσης(εων) του γονιδίου FGFR3 (βλ. παράγραφο 5.1) κατόπιν αξιολόγησης με in vitro διαγνωστικό (IVD) ιατροτεχνολογικό προϊόν με σήμανση CE με την αντίστοιχη προβλεπόμενη χρήση. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Balversa είναι 8 mg από στόματος μία φορά ημερησίως.
Αυτή η δόση θα πρέπει να διατηρείται και το επίπεδο των φωσφορικών στον ορό θα πρέπει να αξιολογείται μεταξύ της 14ης και της 21ης ημέρας μετά την έναρξη της θεραπείας. Τιτλοποιήστε προς τα άνω τη δόση σε 9 mg μία φορά ημερησίως, εάν το επίπεδο φωσφορικών στον ορό είναι <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l) και δεν υπάρχει τοξικότητα σχετιζόμενη με το φάρμακο. Αν το επίπεδο των φωσφορικών είναι 9,0 mg/dl ή υψηλότερο ακολουθήστε τις σχετικές τροποποιήσεις της δόσης στον Πίνακα 2. Μετά την ημέρα 21, το επίπεδο φωσφορικών στον ορό δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για να καθοδηγήσει την απόφαση για ανοδική τιτλοποίηση.
Εάν εμφανιστεί έμετος οποιαδήποτε στιγμή μετά τη λήψη του Balversa, η επόμενη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται την επόμενη ημέρα.
Διάρκεια θεραπείας
Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Παραλειφθείσα δόση
Εάν παραλειφθεί μια δόση του Balversa, μπορεί να ληφθεί το συντομότερο δυνατό. Το τακτικό ημερήσιο πρόγραμμα χορήγησης δόσεων του Balversa θα πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη ημέρα. Δεν θα πρέπει να λαμβάνονται επιπλέον δισκία για να αναπληρωθεί η δόση που παραλήφθηκε.
Μείωση δόσης και διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών
Για το συνιστώμενο πρόγραμμα μείωσης της δόσης, βλ. Πίνακες 1 έως 5.
Πίνακας 1: Πρόγραμμα μείωσης της δόσης του Balversa
| Δόση | 1η μείωση δόσης | 2η μείωση δόσης | 3η μείωση δόσης | 4η μείωση δόσης | 5η μείωση δόσης |
| 9 mg (π.χ. τρία δισκία των3 mg) | 8 mg (π.χ. δύοδισκία των 4 mg) | 6 mg(δύο δισκία των 3 mg) | 5 mg(ένα δισκίο των 5 mg) | 4 mg(ένα δισκίο των 4 mg) | Διακοπή |
| 8 mg (π.χ. δύο δισκία των4 mg) | 6 mg(δύο δισκία των 3 mg) | 5 mg(ένα δισκίο των 5 mg) | 4 mg(ένα δισκίο των 4 mg) | Διακοπή | |
Διαχείριση υπερφωσφαταιμίας
Η υπερφωσφαταιμία είναι μια αναμενόμενη, παροδική φαρμακοδυναμική επίδραση των αναστολέων του FGFR (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1). Οι συγκεντρώσεις των φωσφορικών θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την πρώτη δόση και στη συνέχεια να παρακολουθούνται μηνιαίως. Για αυξημένες συγκεντρώσεις φωσφορικών σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Balversa, θα πρέπει να ακολουθούνται οι κατευθυντήριες οδηγίες τροποποίησης της δόσης στον Πίνακα 2. Για αυξημένες συγκεντρώσεις φωσφορικών που επιμένουν, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης ενός
δεσμευτή φωσφορικών που δεν περιέχει ασβέστιο (π.χ. ανθρακική σεβελαμέρη) όπως απαιτείται (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης με βάση τις συγκεντρώσεις φωσφορικών στον ορό με τη χρήση του Balversa μετά από ανοδική τιτλοποίηση
| Συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό | Διαχείριση του Balversa |
| Για συγκεντρώσεις φωσφορικών ≥5,5 mg/dl (1,75 mmol/l), περιορίστε τη λήψη φωσφορικών στα 600-800 mg/ημέρα. | |
| <6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l) | Συνεχίστε το Balversa στην τρέχουσα δόση. |
| 7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l) | Συνεχίστε τη θεραπεία με το Balversa.Ξεκινήστε φωσφοροδεσμευτικό με την τροφή μέχρις ότου το επίπεδο των φωσφορικών να γίνει <7,00 mg/dl.Θα πρέπει να εφαρμόζεται μείωση της δόσης όταν τα φωσφορικά στον ορό παραμένουν σε επίπεδο ≥7,00 mg/dl για διάστημα2 μηνών ή σε περίπτωση πρόσθετων ανεπιθύμητων συμβάντων ή πρόσθετων διαταραχών ηλεκτρολυτών που συνδέονται με παρατεταμένη υπερφωσφαταιμία. |
| 9,00-10,00 mg/dl(2,91-3,20 mmol/l) | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με Balversa μέχρις ότου το επίπεδο των φωσφορικών στον ορό να επανέλθει στα <7,00 mg/dl (συνιστάται εβδομαδιαία εξέταση).Ξεκινήστε φωσφοροδεσμευτικό με την τροφή μέχρις ότου το επίπεδο των φωσφορικών στον ορό να επανέλθει στα <7,00 mg/dl.Ξεκινήστε εκ νέου τη θεραπεία στο ίδιο επίπεδο δόσης (βλ. Πίνακα 1).Θα πρέπει να εφαρμοστεί μείωση της δόσης όταν τα φωσφορικά στον ορό παραμένουν σε επίπεδο ≥9,00 mg/dl για διάστημα 1 μήνα ή σε περίπτωση πρόσθετων ανεπιθύμητων συμβάντων ή πρόσθετων διαταραχών ηλεκτρολυτών που συνδέονται μεπαρατεταμένη υπερφωσφαταιμία. |
| >10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l) | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με Balversa μέχρις ότου το επίπεδο των φωσφορικών στον ορό να επανέλθει στα <7,00 mg/dl (συνιστάται εβδομαδιαία εξέταση).Ξεκινήστε εκ νέου τη θεραπεία στο πρώτο επίπεδο μείωσης της δόσης (βλ. Πίνακα 1).Εάν τα φωσφορικά στον ορό διατηρούνται σε επίπεδο≥10,00 mg/dl για >2 εβδομάδες, το Balversa θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.Ιατρική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων ως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Σημαντική μεταβολή από τη νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη ή υπασβεστιαιμία Βαθμού 3 λόγωυπερφωσφαταιμίας. | Το Balversa θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Ιατρική αντιμετώπιση ως ενδείκνυται κλινικά. |
Διαχείριση διαταραχών του οφθαλμού
Η θεραπεία με Balversa θα πρέπει να διακόπτεται ή να τροποποιείται βάσει της τοξικότητας που σχετίζεται με τo erdafitinib, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Κατευθυντήρια οδηγία για τη διαχείριση διαταραχών του οφθαλμού με τη χρήση του Balversa
| Βαθμονόμηση της βαρύτητας | Διαχείριση της δόσης του Balversa |
| Βαθμού 1 | Παραπέμψτε για οφθαλμολογική εξέταση (ΟΕ). Εάν δεν είναι δυνατή η |
| Ασυμπτωματική νόσος | διεξαγωγή ΟΕ μέσα σε διάστημα 7 ημερών, διακόψτε προσωρινά το |
| ή με ήπια συμπτώματα· | Balversa έως ότου να μπορέσει να διεξαχθεί ΟΕ. |
| μόνο κλινικές ή | Εάν από την ΟΕ δεν προκύψουν ενδείξεις οφθαλμικής τοξικότητας, |
| διαγνωστικές | συνεχίστε το Balversa στο ίδιο επίπεδο δόσης. |
| παρατηρήσεις, ή μη | Εάν η διάγνωση από την ΟΕ είναι κερατίτιδα ή ανωμαλία του |
| φυσιολογικό τεστ | αμφιβληστροειδούς (π.χ. CSRα), διακόψτε προσωρινά το Balversa μέχρι |
| πλέγματος Amsler. | την αποκατάσταση. Εάν είναι αναστρέψιμη μέσα σε 4 εβδομάδες, |
| σύμφωνα με ΟΕ, συνεχίστε με την επόμενη χαμηλότερη δόση. | |
| Μετά την επανέναρξη του Balversa, παρακολουθείτε για επανεμφάνιση | |
| κάθε 1-2 εβδομάδες διάστημα ενός μήνα και ως ενδείκνυται κλινικά στη | |
| συνέχεια. Εξετάστε το ενδεχόμενο νέας κλιμάκωσης της δόσης σε | |
| περίπτωση μη επανεμφάνισης. | |
| Βαθμού 2 | Αμέσως, διακόψτε προσωρινά το Balversa και παραπέμψτε τον ασθενή |
| Μέτρια· περιορίζει τις | για ΟΕ. |
| κατάλληλες για την | Εάν δεν υπάρχουν ενδείξεις οφθαλμικής τοξικότητας, ξεκινήστε εκ νέου |
| ηλικία λειτουργικές | τη θεραπεία με erdafitinib στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης μετά |
| δραστηριότητες της | την αποκατάσταση. |
| καθημερινής ζωής | Εάν υπάρξει αποκατάσταση (πλήρης αποκατάσταση ή σταθεροποίηση |
| (ΔΚΖ). | και απουσία συμπτωμάτων) εντός 4 εβδομάδων, σύμφωνα με ΟΕ, |
| ξεκινήστε εκ νέου το Balversa στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. | |
| Μετά την επανέναρξη του Balversa, παρακολουθείτε για επανεμφάνιση | |
| κάθε 1 έως 2 εβδομάδες για διάστημα ενός μήνα και ως ενδείκνυται | |
| κλινικά στη συνέχεια. | |
| Βαθμού 3 | Αμέσως, διακόψτε προσωρινά το Balversa και παραπέμψτε τον ασθενή |
| Βαριά ή ιατρικά | για ΟΕ. |
| σημαντική, αλλά όχι | Εάν υπάρξει αποκατάσταση (πλήρης αποκατάσταση ή σταθεροποίηση |
| άμεσα απειλητική για | και απουσία συμπτωμάτων) εντός 4 εβδομάδων, τότε το Balversa μπορεί |
| την όραση· περιορίζει | να ξεκινήσει εκ νέου σε δόση μειωμένη κατά 2 επίπεδα. |
| τις ΔΚΖ αυτοφροντίδας. | Μετά την επανέναρξη του Balversa, παρακολουθείτε για επανεμφάνιση |
| κάθε 1 έως 2 εβδομάδες για διάστημα ενός μήνα και ως ενδείκνυται | |
| κλινικά στη συνέχεια. | |
| Εξετάστε το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του Balversa σε περίπτωση | |
| επανεμφάνισης. | |
| Βαθμού 4 | Διακόψτε οριστικά το Balversa. |
| Συνέπειες απειλητικές | Παρακολουθήστε έως την πλήρη αποκατάσταση ή τη σταθεροποίηση. |
| για την όραση· τύφλωση | |
| (20/200 ή χειρότερη). |
α Κεντρική ορώδης αμφιβληστροειδοπάθεια (CSR), βλ. παράγραφο 4.4
Μεταβολές των ονύχων, του δέρματος και των βλεννογόνων
Mεταβολές των ονύχων, του δέρματος και των βλεννογόνων έχουν παρατηρηθεί με το Balversa. Η θεραπεία με Balversa θα πρέπει να διακόπτεται ή να τροποποιείται βάσει της τοξικότητας που σχετίζεται με τo erdafitinib, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες των ονύχων, του δέρματος και των βλεννογόνων με τη χρήση του Balversa
| Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειας | Balversa |
| Διαταραχή ονύχων | Διαχείριση της δόσης του Balversa |
| Βαθμού 1 | Συνεχίστε το Balversa στην τρέχουσα δόση. |
| Βαθμού 2 | Διακόψτε προσωρινά το Balversa, με επαναξιολόγηση σε 1-2 εβδομάδες.Εάν είναι η πρώτη εμφάνιση και υποχωρήσει σε ≤Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση εντός 2 εβδομάδων, ξεκινήστε εκ νέου με την ίδια δόση.Εάν υπάρξει υποτροπιάζον συμβάν ή απαιτούνται >2 εβδομάδες για να υποχωρήσει σε ≤Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση, τότε ξεκινήστε εκ νέου με την επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Βαθμού 3 | Διακόψτε προσωρινά το Balversa, με επαναξιολόγηση σε 1-2 εβδομάδες.Όταν υποχωρήσει σε ≤Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση, ξεκινήστε εκ νέου με την επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Βαθμού 4 | Διακόψτε το Balversa. |
| Ξηρό δέρμα και τοξικότητα στο δέρμα | |
| Βαθμού 1 | Συνεχίστε το Balversa στην τρέχουσα δόση. |
| Βαθμού 2 | Συνεχίστε το Balversa στην τρέχουσα δόση. |
| Βαθμού 3 | Διακόψτε προσωρινά το Balversa (για έως 28 ημέρες), με εβδομαδιαίες επαναξιολογήσεις της κλινικής κατάστασης.Όταν υποχωρήσει σε ≤Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση, ξεκινήστε εκ νέου με την επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Βαθμού 4 | Διακόψτε το Balversa. |
| Στοματική βλεννογονίτιδα | |
| Βαθμού 1 | Συνεχίστε το Balversa στην τρέχουσα δόση. |
| Βαθμού 2 | Διακόψτε προσωρινά Balversa εάν το άτομο εμφανίζει ταυτόχρονα άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 οι οποίες σχετίζονται με τη χορήγηση erdafitinib.Διακόψτε προσωρινά το Balversa εάν το άτομο βρισκόταν ήδη υπό διαχείριση συμπτωμάτων για περισσότερο από μία εβδομάδα.Εάν η χορήγηση του Balversa διακοπεί προσωρινά, επαναξιολογήστε σε 1-2 εβδομάδες.Εάν αυτή είναι η πρώτη εμφάνιση τοξικότητας και υποχωρήσει σε≤Βαθμού 1 ή στον αρχική κατάσταση εντός 2 εβδομάδων, ξεκινήστε εκ νέου με την ίδια δόση.Εάν υπάρξει υποτροπιάζον συμβάν ή απαιτούνται >2 εβδομάδες για να υποχωρήσει σε ≤Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση, τότε ξεκινήστε εκ νέου με την επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Βαθμού 3 | Διακόψτε προσωρινά το Balversa, με επαναξιολογήσεις της κλινικής κατάστασης σε 1-2 εβδομάδες.Όταν υποχωρήσει σε ≤Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση, ξεκινήστε εκ νέου με την επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Βαθμού 4 | Διακόψτε το Balversa. |
| Ξηρό στόμα | |
| Βαθμού 1 | Συνεχίστε το Balversa στην τρέχουσα δόση. |
| Βαθμού 2 | Συνεχίστε το Balversa στην τρέχουσα δόση. |
| Βαθμού 3 | Διακόψτε προσωρινά το Balversa (για έως 28 ημέρες), με εβδομαδιαίες επαναξιολογήσεις της κλινικής κατάστασης. Όταν υποχωρήσει σε ≤Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση, ξεκινήστε εκ νέου με την επόμενη χαμηλότερη δόση. |
Πίνακας 5: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη χρήση του Balversa
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειεςα | |
| Βαθμού 3 | Διακόψτε προσωρινά το Balversa μέχρι η τοξικότητα να υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση και, στη συνέχεια, μπορείτε να ξεκινήσετε εκ νέου το Balversa με την επόμενη χαμηλότερηδόση. |
| Βαθμού 4 | Διακόψτε οριστικά. |
α Η προσαρμογή της δόσης ταξινομήθηκε με τη χρήση των Κοινών Κριτηρίων Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI CTCAEv5.0).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση φαρμακοκινητικές (ΦΚ) αναλύσεις πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Balversa σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Balversa σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Δεν θεωρούνται απαραίτητες ειδικές προσαρμογές της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 85 ετών. Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του erdafitinib στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του erdafitinib σε παιδιατρικούς ασθενείς (< 18 ετών) δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας περιγράφονται στην παράγραφο 4.8.
Τρόπος χορήγησης
Το Balversa προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ή χωρίς τροφή περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Το γκρέιπφρουτ ή τα πορτοκάλια Σεβίλλης θα πρέπει να αποφεύγονται ενώ παίρνετε Balversa, λόγω ισχυρής αναστολής του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Οφθαλμικές διαταραχές
Πριν από την έναρξη του Balversa, θα πρέπει να πραγματοποιείται οφθαλμολογική εξέταση αναφοράς που θα περιλαμβάνει εξέταση πλέγματος Amsler, βυθοσκόπηση, οπτική οξύτητα και, εάν είναι διαθέσιμη, οπτική τομογραφία συνοχής (OCT).
Το Balversa μπορεί να προκαλέσει οφθαλμικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της κεντρικής ορώδους αμφιβληστροειδοπάθειας (CSR) (ομαδοποιημένος όρος που περιλαμβάνει την αποκόλληση του μελαγχρωστικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED)), η οποία οδηγεί σε έλλειμμα οπτικού πεδίου (βλ. παραγράφους 4.7 και 4.8). Η συνολική επίπτωση της κεντρικής ορώδους αμφιβληστροειδοπάθειας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (33,3%) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας <65 ετών (28,8%). Συμβάντα RPED αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας
≥65 ετών (6,3%) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας <65 ετών (2,1%). Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, καθώς και σε ασθενείς με κλινικά σημαντικές ιατρικές οφθαλμικές διαταραχές όπως διαταραχές του αμφιβληστροειδούς, που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε κεντρική ορώδη αμφιβληστροειδοπάθεια, εκφύλισης της ωχράς κηλίδας / του αμφιβληστροειδούς, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και προηγούμενη αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (βλ. παράγραφο 4.8).
Συμπτώματα ξηρού οφθαλμού εμφανίστηκαν στο 16,7% των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Balversa και ήταν Βαθμού 3 ή 4 στο 0,3% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8). Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή για την ξηροφθαλμία ή θεραπεία με οφθαλμικά αντιερεθιστικά (για παράδειγμα, τεχνητά υποκατάστατα δακρύων, ενυδατικά ή λιπαντικά οφθαλμικά τζελ ή αλοιφές) τουλάχιστον κάθε 2 ώρες κατά τις ώρες εγρήγορσης. Η βαριάς μορφής σχετιζόμενη με τη θεραπεία ξηροφθαλμία θα πρέπει να αξιολογείται από οφθαλμίατρο.
Πραγματοποιείτε μηνιαίες οφθαλμολογικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένης εξέτασης πλέγματος Amsler, κατά τους 4 πρώτους μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες και επειγόντως, ανά πάσα στιγμή, για οφθαλμολογικά συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν παρατηρηθεί οποιαδήποτε ανωμαλία, ακολουθήστε τις κατευθυντήριες οδηγίες διαχείρισης στον Πίνακα 3. Η οφθαλμολογική εξέταση θα πρέπει να περιλαμβάνει αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας, εξέταση με σχισμοειδή λυχνία, βυθοσκόπηση και οπτική τομογραφία συνοχής. Στενή παρακολούθηση που περιλαμβάνει κλινικές οφθαλμολογικές εξετάσεις θα πρέπει να διενεργείται σε ασθενείς που ξεκίνησαν εκ νέου το Balversa μετά από ένα οφθαλμικό ανεπιθύμητο συμβάν.
Όταν εμφανιστεί CSR το Balversa θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να διακόπτεται οριστικά εάν δεν υποχωρήσει εντός 4 εβδομάδων ή εάν είναι Βαθμού βαρύτητας 4. Για οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ακολουθήστε τις κατευθυντήριες οδηγίες τροποποίησης της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2, Διαχείριση οφθαλμικών διαταραχών).
Υπερφωσφαταιμία
Το Balversa μπορεί να προκαλέσει υπερφωσφαταιμία. Η παρατεταμένη υπερφωσφαταιμία μπορεί να οδηγήσει σε επιμετάλλωση μαλακών μορίων, δερματική ασβέστωση, μη ουραιμική ασβεστοποιό αρτηριοπάθεια, υπασβεστιαιμία, αναιμία, δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, μυϊκές κράμπες, δραστηριότητα επιληπτικών κρίσεων, παράταση του διαστήματος QT και αρρυθμίες.
Υπερφωσφαταιμία αναφέρθηκε νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Balversa, με τα περισσότερα συμβάντα να εμφανίζονται εντός των πρώτων 3-4 μηνών και συμβάντα Βαθμού 3 να εμφανίζονται εντός του πρώτου μήνα.
Παρακολουθήστε για υπερφωσφαταιμία καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η διατροφική πρόσληψη φωσφορικών (600-800 mg ημερησίως) θα πρέπει να περιοριστεί και η ταυτόχρονη χρήση παραγόντων που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα των φωσφορικών στον ορό θα πρέπει να αποφεύγεται για επίπεδα φωσφορικών στον ορό ≥5,5 mg/dl (βλ. παράγραφο 4.2). Η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D σε ασθενείς που λαμβάνουν erdafitinib δεν συνιστάται, λόγω της πιθανής συνεισφοράς της σε αύξηση των επιπέδων των φωσφορικών και του ασβεστίου στον ορό.
Εάν τα φωσφορικά στον ορό είναι πάνω από 7,0 mg/dl, εξετάστε το ενδεχόμενο προσθήκης ενός από στόματος χορηγούμενου φωσφοροδεσμευτικού μέχρις ότου το επίπεδο των φωσφορικών στον ορό να επανέλθει στα <7,0 mg/dl. Εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής, μείωσης της δόσης ή οριστικής διακοπής του Balversa ανάλογα με τη διάρκεια και τη βαρύτητα της υπερφωσφαταιμίας, σύμφωνα με τον Πίνακα 2 (βλ. παράγραφο 4.2).
Χρήση με προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT
Συνιστάται προσοχή όταν το Balversa χορηγείται μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν την πιθανότητα να προκαλέσουν κοιλιακές ταχυκαρδίες δίκην ριπιδίου, όπως κατηγορίας IA (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή κατηγορίας III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, ιμπουτιλίδη) αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, μακρολιδικά αντιβιοτικά, SSRIs (π.χ. σιταλοπράμη, εσκιταλοπράμη), μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη και αντιψυχωσικά (π.χ. αλοπεριδόλη και θειοριδαζίνη).
Υποφωσφαταιμία
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Balversa μπορεί να εμφανιστεί υποφωσφαταιμία. Το επίπεδο φωσφορικών στον ορό θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με erdafitinib και κατά τις διακοπές της θεραπείας με erdafitinib. Εάν το επίπεδο των φωσφορικών στο αίμα πέσει κάτω από το φυσιολογικό, οι αγωγές που μειώνουν τα φωσφορικά και ο διαιτητικός περιορισμός της πρόσληψης φωσφορικών (εάν εφαρμόζονται) θα πρέπει να διακόπτονται. Η βαριά υποφωσφαταιμία μπορεί να εκδηλωθεί με σύγχυση, επιληπτικούς σπασμούς, εστιακά νευρολογικά ευρήματα, καρδιακή ανεπάρκεια, αναπνευστική ανεπάρκεια, μυϊκή αδυναμία, ραβδομυόλυση και αιμολυτική αναιμία. Για τροποποιήσεις της δόσης, βλ. παράγραφο 4.2. Οι αντιδράσεις υποφωσφαταιμίας ήταν Βαθμού 3-4 στο 1,0% των ασθενών.
Διαταραχές των ονύχων
Διαταραχές των νυχιών περιλαμβανομένης της ονυχόλυσης, του αποχρωματισμού όνυχα και της παρωνυχίας μπορούν να εμφανιστούν πολύ συχνά με τη θεραπεία με Balversa (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα τοξικοτήτων των ονύχων. Στους ασθενείς θα πρέπει να δοθούν συμβουλές σχετικά με προληπτικές θεραπείες, όπως πρακτικές καλής υγιεινής, μη συνταγογραφούμενα δυναμωτικά νυχιών όπως απαιτείται και παρακολούθηση για σημεία λοίμωξης. Η θεραπεία με Balversa θα πρέπει να διακόπτεται ή να τροποποιείται βάσει της τοξικότητας που σχετίζεται με το erdafitinib, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4.
Δερματικές διαταραχές
Δερματικές διαταραχές περιλαμβανομένου του ξηρού δέρματος, του συνδρόμου παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES), της αλωπεκίας και του κνησμού μπορούν να εμφανιστούν πολύ συχνά με τη θεραπεία με Balversa (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να τους παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα όπως αποφυγή της περιττής έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία και της υπερβολικής χρήσης σαπουνιού και μπάνιου. Οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν τακτικά ενυδατικά προϊόντα και να αποφεύγουν τα προϊόντα με άρωμα. Η θεραπεία με Balversa θα πρέπει να διακόπτεται ή να τροποποιείται βάσει της τοξικότητας που σχετίζεται με το erdafitinib, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4.
Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας
Απαιτείται προσοχή κατά την έκθεση στον ήλιο, φορώντας προστατευτικά ρούχα και/ή αντηλιακό λόγω του πιθανού κινδύνου αντιδράσεων φωτοτοξικότητας που σχετίζονται με τη θεραπεία με Balversa.
Διαταραχές των βλεννογόνων
Στοματίτιδα και ξηρό στόμα μπορούν να εμφανιστούν πολύ συχνά με τη θεραπεία με Balversa (βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς θα πρέπει να γίνει σύσταση να ζητήσουν ιατρική φροντίδα σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να τους παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα όπως καλή στοματική υγιεινή, στοματικές πλύσεις με μαγειρική σόδα 3 ή 4 φορές την ημέρα όπως απαιτείται και αποφυγή πικάντικων και/ή όξινων τροφών. Η
θεραπεία με Balversa θα πρέπει να διακόπτεται ή να τροποποιείται βάσει της τοξικότητας που σχετίζεται με το erdafitinib, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης, υπονατριαιμία, αύξηση των επιπέδων τρανσαμινασών και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν Balversa (βλ. παράγραφο 4.8). Πλήρης γενική εξέταση αίματος και βιοχημεία ορού θα πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Balversa για την παρακολούθηση αυτών των αλλαγών.
Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα
Με βάση τον μηχανισμό δράσης και τα ευρήματα σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, το erdafitinib είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο (βλ. παράγραφο 5.3). Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο. Στις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δοθεί συμβουλή να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6). Στους άνδρες ασθενείς θα πρέπει να γίνει σύσταση να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (π.χ. προφυλακτικό) και να μην δωρίζουν ή φυλάσσουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Balversa (βλ. παράγραφο 4.6).
Πριν από την έναρξη του Balversa συνιστάται η διεξαγωγή τεστ εγκυμοσύνης με μέθοδο υψηλής ευαισθησίας για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
Συνδυασμός με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP2C9 ή του CYP3A4
Για την ταυτόχρονη χρήση του Balversa με μέτριους αναστολείς του CYP2C9 ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.5).
Συνδυασμός με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Balversa με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4. Για την ταυτόχρονη χρήση του Balversa με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.5).
Συνδυασμός με ορμονικά αντισυλληπτικά
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Balversa ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών. Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν εναλλακτικό αντισυλληπτικό μέτρο που δεν επηρεάζεται από τους ενζυμικούς επαγωγείς (π.χ. μη ορμονική ενδομήτρια συσκευή) ή πρόσθετη μη ορμονική αντισύλληψη (π.χ. προφυλακτικό) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Balversa (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg), είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Balversa
Μέτριοι αναστολείς του CYP2C9 ή ισχυροί αναστολείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση με έναν μέτριο αναστολέα του CYP2C9 ή έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 αύξησε την έκθεση στο erdafitinib και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα σχετιζόμενη με το φάρμακο. Οι μέσοι λόγοι (90% CI) της Cmax και της AUC∞ για το erdafitinib ήταν 121% (99,9, 147) και 148% (120, 182), αντίστοιχα, όταν συγχορηγήθηκε με φλουκοναζόλη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP2C9 και του CYP3A4, σε σχέση με τη μονοθεραπεία με erdafitinib. Η Cmax του erdafitinib ήταν 105% (90% CI: 86,7, 127) και η AUC∞ ήταν 134% (90% CI: 109, 164) όταν συγχορηγήθηκε με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 και αναστολέα της P-gp, σε σχέση με τη μονοθεραπεία με erdafitinib. Εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικών παραγόντων χωρίς καθόλου ή με ελάχιστο δυναμικό αναστολής ενζύμων. Εάν το Balversa συγχορηγείται με έναν μέτριο
αναστολέα του CYP2C9 ή έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη, μικοναζόλη, σεριτινίμπη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, ελβιτεγκραβίρη, ριτοναβίρη, παριταπρεβίρη, σακουιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, τιπραναβίρη, λοπιναβίρη, αμιωδαρόνη, πιπερίνη), μειώστε τη δόση του Balversa στην επόμενη χαμηλότερη δόση με βάση την ανεκτικότητα (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν διακοπεί ο μέτριος αναστολέας του CYP2C9 ή ο ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, η δόση του Balversa μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την ανεκτικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).
Το γκρέιπφρουτ ή τα πορτοκάλια Σεβίλλης θα πρέπει να αποφεύγονται ενόσω παίρνετε Balversa, λόγω ισχυρής αναστολής του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.2).
Ισχυροί ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση με καρβαμαζεπίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 και ασθενή επαγωγέα του CYP2C9, οδηγεί σε μειωμένη έκθεση στο erdafitinib. Οι μέσοι λόγοι της Cmax και της AUC∞ για το erdafitinib ήταν 65,4% (90% CI: 60,8, 70,5) και 37,7% (90% CI: 35,4, 40,2), αντίστοιχα, όταν συγχορηγήθηκε με καρβαμαζεπίνη σε σχέση με τη μονοθεραπεία με erdafitinib. Αποφύγετε τη συγχορήγηση του Balversa με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (όπως απαλουταμίδη, ενζαλουταμίδη, λουμακαφτόρη, ιβοσιδενίμπη, μιτοτάνη, ριφαπεντίνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και βαλσαμόχορτο (St. John’s wort)). Εάν το Balversa συγχορηγείται με έναν μέτριο επαγωγέα του CYP3A4 (όπως δαμπραφενίμπη, βοσεντάνη, κενομπαμάτη, ελαγολίξη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, λορλατινίμπη, μιταπιβάτη, μοδαφινίλη, πεξινταρτινίμπη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, ρεποτρεκτινίμπη, ριφαμπουτίνη, σοτορασίμπη, αιθυλική τελοτριστάτη), η δόση θα πρέπει να αυξηθεί προσεκτικά κατά 1 έως 2 mg και να προσαρμόζεται σταδιακά κάθε δύο έως τρεις εβδομάδες με βάση την κλινική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες, χωρίς να υπερβαίνει τα 9 mg. Εάν διακοπεί ο μέτριος επαγωγέας του CYP3A4, η δόση του Balversa μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Επίδραση του Balversa σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Κύρια υποστρώματα ισομορφών του CYP (συμπεριλαμβανομένων των ορμονικών αντισυλληπτικών)
Οι μέσοι λόγοι της Cmax και της AUC∞ για τη μιδαζολάμη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4) ήταν 86,3% (90% CI: 73,5, 101) και 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), αντίστοιχα, όταν συγχορηγήθηκε με erdafitinib σε σχέση με τη μονοθεραπεία με μιδαζολάμη. Το erdafitinib δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ της μιδαζολάμης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η επαγωγή του CYP3A4 μετά τη χορήγηση μονοθεραπείας με Balversa ή τη συγχορήγηση άλλων επαγωγέων του CYP3A4 με το Balversa να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών.
Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν εναλλακτικό αντισυλληπτικό μέτρο που δεν επηρεάζεται από τους ενζυμικούς επαγωγείς (π.χ. μη ορμονική ενδομήτρια συσκευή) ή πρόσθετη μη ορμονική αντισύλληψη (π.χ. προφυλακτικό) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Balversa (βλ. παράγραφο 4.4).
Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
Το erdafitinib είναι ένας αναστολέας της P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Balversa με υποστρώματα της P-gp ενδέχεται να αυξήσει τη συστηματική τους έκθεση. Τα από στόματος χορηγούμενα υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη (όπως η κολχικίνη, η διγοξίνη, η δαβιγατράνη και η απιξαμπάνη) θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή μετά το erdafitinib, ώστε να ελαχιστοποιείται το ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων.
Υποστρώματα του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2)
Οι μέσοι λόγοι της Cmax και της AUC∞ για τη μετφορμίνη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του OCT2) ήταν 109% (90% CI: 90,3, 131) και 114% (90% CI: 93,2, 139), αντίστοιχα, όταν συγχορηγήθηκε με erdafitinib σε σχέση με τη μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Το erdafitinib δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ της μετφορμίνης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να τροποποιήσουν τα επίπεδα φωσφορικών στον ορό
Σε ασθενείς που λαμβάνουν Balversa, φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να τροποποιήσουν τα επίπεδα των φωσφορικών στον ορό θα πρέπει να αποφεύγονται μέχρι την αξιολόγηση του επιπέδου των φωσφορικών στον ορό μεταξύ της 14ης και της 21ης ημέρας μετά την έναρξη της θεραπείας, λόγω πιθανής επίδρασης στην απόφαση για ανοδική τιτλοποίηση.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Με βάση τον μηχανισμό δράσης και τα ευρήματα σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, το erdafitinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Balversa. Οι άνδρες ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (π.χ. προφυλακτικό) και να μην δωρίζουν ή φυλάσσουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Balversa.
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Balversa ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών. Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν εναλλακτικό αντισυλληπτικό μέτρο που δεν επηρεάζεται από τους ενζυμικούς επαγωγείς (π.χ. μη ορμονική ενδομήτρια συσκευή) ή πρόσθετη μη ορμονική αντισύλληψη (π.χ. προφυλακτικό) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Balversa (βλ. παράγραφο 4.5).
Τεστ εγκυμοσύνης
Πριν από την έναρξη του Balversa συνιστάται η διεξαγωγή τεστ εγκυμοσύνης με μέθοδο υψηλής ευαισθησίας για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του erdafitinib σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση τον μηχανισμό δράσης του erdafitinib και τα ευρήματα από μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, το Balversa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση των γυναικών απαιτεί θεραπεία με erdafitinib.
Εάν το Balversa χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το Balversa, ενημερώστε την ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο και συμβουλεύστε την ασθενή σχετικά με τις κλινικές και θεραπευτικές επιλογές της. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλέυονται να επικοινωνήσουν με τον επαγγελματία υγείας τους εάν μείνουν έγκυες ή εάν υπάρχει υποψία εγκυμοσύνης ενόσω λαμβάνουν θεραπεία με Balversa και έως 1 μήνα μετά.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την απέκκριση του erdafitinib στο ανθρώπινο γάλα ή τις επιδράσεις του erdafitinib στα θηλάζοντα βρέφη ή στην παραγωγή γάλακτος.
Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Balversa.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του erdafitinib στη γονιμότητα. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας σε ζώα με το erdafitinib (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση την προκαταρκτική αξιολόγηση της γονιμότητας σε γενικές μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3) και τη φαρμακολογία του erdafitinib, δεν μπορεί να αποκλειστεί μείωση της αρσενικής και θηλυκής γονιμότητας.
ν
Το Balversa έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Διαταραχές του οφθαλμού όπως κεντρική ορώδης αμφιβληστροειδοπάθεια ή κερατίτιδα έχουν σημειωθεί με αναστολείς του FGFR και με τη θεραπεία με Balversa. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν σχετιζόμενα με τη θεραπεία συμπτώματα τα οποία επηρεάζουν την όρασή τους, συνιστάται να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να υποχωρήσει η επίδραση (βλ. παράγραφο 4.4).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπερφωσφαταιμία (78,5%), διάρροια (55,5%), στοματίτιδα (52,8%), ξηρό στόμα (39,9%), μειωμένη όρεξη (31,7%), αναιμία (28,2%), ξηρό δέρμα
(28,0%), κεντρική ορώδης αμφιβληστροειδοπάθεια (28,0%), δυσκοιλιότητα (27,3%), δυσγευσία
(26,3%), σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES) (25,5%), αλωπεκία (23,2%),
εξασθένιση (23,0%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (21,7%), ονυχόλυση (21,7%), κόπωση (20,3%), ναυτία (18,6%), σωματικό βάρος μειωμένο (18,4%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (18,0%), ξηρός οφθαλμός (16,7%), αποχρωματισμός όνυχα (15,9%), έμετος
(13,8%), αυξημένη κρεατινίνη αίματος (13,8%), υπονατριαιμία (13,4%), παρωνυχία (12,5%), δυστροφία όνυχα (11,9%), τέλεια απόπτωση των ονύχων (11,5%), επίσταξη (10,6%), διαταραχή ονύχων (10,2%) και κοιλιακό άλγος (10,0%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) Βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν στοματίτιδα (10,6%), υπονατριαιμία (8,8%), σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (7,9%), ονυχόλυση (4,8%), διάρροια (4,0%), υπερφωσφαταιμία (2,9%), μειωμένη όρεξη (2,5%) και δυστροφία όνυχα
(2,5%). Βαθμού 3 ή 4 σχετιζόμενα TEAE (47,6% έναντι 43,5%) και σχετιζόμενα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (14,6% έναντι 10,5%) αναφέρθηκαν πιο συχνά για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω έναντι ασθενών ηλικίας <65 ετών.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης εμφανίστηκαν στο 59,7% των ασθενών. Στοματίτιδα (15,4%), σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (9,6%), ονυχόλυση (7,3%) και υπερφωσφαταιμία (5,2%) ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας εμφανίστηκαν στο 19,4% των ασθενών. Η αποκόλληση του μελαγχρωστικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (1,7%) και η στοματίτιδα (1,5%) ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 479 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Balversa σε κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με το Balversa σε δόση έναρξης 8/9 mg από στόματος μία φορά ημερησίως. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 4,8 μήνες (εύρος 0,1 έως 43,4 μήνες).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 6 ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες
(≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε κλινικές μελέτες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | συχνές | υπερπαραθυρεοειδισμός |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | πολύ συχνές | υπερφωσφαταιμία, υπονατριαιμία, μειωμένη όρεξη |
| συχνές | υπερασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | πολύ συχνές | δυσγευσία |
| Διαταραχές του οφθαλμού | πολύ συχνές | κεντρική ορώδης αμφιβληστροειδοπάθειαα,ξηρός οφθαλμός |
| συχνές | ελκώδης κερατίτιδα, κερατίτιδα,επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία, καταρράκτης, βλεφαρίτιδα, δακρύρροια αυξημένη | |
| Αγγειακές διαταραχές | όχι συχνές | αγγειακή ασβέστωση |
| Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | πολύ συχνές | επίσταξη |
| συχνές | ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | πολύ συχνές | διάρροια, στοματίτιδαβ, ξηρό στόμα, δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος |
| συχνές | δυσπεψία | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | πολύ συχνές | παρωνυχία, ονυχόλυση, τέλεια απόπτωση των ονύχων, δυστροφία όνυχα, διαταραχή ονύχων, αποχρωματισμός όνυχα, σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας,αλωπεκία, ξηρό δέρμα |
| συχνές | ονυχοαλγία, ρήξη όνυχα, ραβδώσεις όνυχα, ρωγμές δέρματος, κνησμός, αποφολίδωση δέρματος, ξηρόδερμα, υπερκεράτωση,δερματική βλάβη, έκζεμα, εξάνθημα | |
| όχι συχνές | αιμορραγία κοίτης όνυχα, ενόχλημα σε όνυχα, ατροφία δέρματος, παλαμιαίο ερύθημα, τοξικότητα στο δέρμα | |
| Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος | συχνές | οξεία νεφρική βλάβη, νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική ανεπάρκεια |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | συχνές | ηπατική κυτταρόλυση, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, υπερχολερυθριναιμία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | πολύ συχνές | εξασθένιση, κόπωση |
| όχι συχνές | ξηρότητα βλεννογόνου | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | πολύ συχνές | αναιμία |
| Διερευνήσεις | πολύ συχνές | σωματικό βάρος μειωμένο, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένηασπαρτική αμινοτρανσφεράση |
α Η κεντρική ορώδης αμφιβληστροειδοπάθεια περιλαμβάνει Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, Αποκόλληση του υαλοειδούς, Οίδημα του αμφιβληστροειδούς, Αμφιβληστροειδοπάθεια, Χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια, Αποκόλληση του μελαγχρωστικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς, Αποκόλληση του μελαγχρωστικού επιθηλίου της ωχράς κηλίδας του αμφιβληστροειδούς, Αποκόλληση της ωχράς κηλίδας, Ορώδη αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, Yποαμφιβληστροειδικό υγρό, Πάχυνση του αμφιβληστροειδούς, Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, Ορώδη αμφιβληστροειδοπάθεια, Ωχροπάθεια, Χοριοειδή συλλογή, όραση θαμπή, ελάττωση της όρασης, οπτική οξύτητα μειωμένη.
β Η στοματίτιδα περιλαμβάνει εξέλκωση στόματος.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Κεντρική ορώδης αμφιβληστροειδοπάθεια (CSR)
Ανεπιθύμητες ενέργειες τύπου CSR αναφέρθηκαν στο 31,5% των ασθενών, με διάμεσο χρόνο έως την πρώτη έναρξη, για συμβάν οποιουδήποτε βαθμού, 51 ημέρες (βλ. παράγραφο 4.4). Τα πιο συχνά
αναφερόμενα συμβάντα ήταν όραση θαμπή, χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια, αποκόλληση του μελαγχρωστικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPE), οπτική οξύτητα μειωμένη, ελάττωση της όρασης, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, αμφιβληστροειδοπάθεια και υποαμφιβληστροειδικό υγρό. CSR Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε στο 2,7% των ασθενών. Η πλειονότητα των συμβάντων κεντρικής ορώδους αμφιβληστροειδοπάθειας σημειώθηκε εντός των πρώτων 90 ημερών θεραπείας. Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, η CSR είχε υποχωρήσει για το 43,0% των ασθενών. Στους ασθενείς με CSR, σε ποσοστό 11,3% σημειώθηκαν προσωρινές διακοπές της δόσης και σε ποσοστό 14,6% μειώσεις της δόσης. Υπήρχε 3,3% των ασθενών που διέκοψαν το Balversa λόγω: αποκόλλησης του RPE (1,7%), χοριοαμφιβληστροειδοπάθειας (0,6%), μειωμένης οπτικής οξύτητας (0,6%), ωχροπάθειας (0,4%), θαμπής όρασης (0,2%), ελάττωσης της όρασης (0,2%), αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς (0,2%) και υποαμφιβληστροειδικού υγρού (0,2%).
Άλλες διαταραχές του οφθαλμού
Διαταραχές του οφθαλμού (εκτός της κεντρικής ορώδους αμφιβληστροειδοπάθειας) αναφέρθηκαν στο 36,3% των ασθενών. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα ήταν ξηρός οφθαλμός (16,7%), επιπεφυκίτιδα (9,8%), και δακρύρροια αυξημένη (9,2%). Από τους ασθενείς με συμβάντα, σε ποσοστό 4,8% σημειώθηκαν μειώσεις της δόσης και σε ποσοστό 6,7% σημειώθηκαν προσωρινές διακοπές της δόσης. Υπήρξε ένα ποσοστό 1,3% που διέκοψε οριστικά το erdafitinib λόγω διαταραχών του οφθαλμού. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη έναρξη διαταραχών του οφθαλμού ήταν
53 ημέρες (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές των ονύχων
Διαταραχές των ονύχων αναφέρθηκαν στο 62,6% των ασθενών. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα περιλάμβαναν ονυχόλυση (21,7%), αποχρωματισμό όνυχα (15,9%), παρωνυχία (12,5%), δυστροφία όνυχα (11,9%) και τέλεια απόπτωση των ονύχων (11,5%). Η επίπτωση των διαταραχών των ονύχων αυξήθηκε μετά τον πρώτο μήνα έκθεσης. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη διαταραχής των ονύχων οποιουδήποτε βαθμού ήταν 63 ημέρες.
Διαταραχές δέρματος
Διαταραχές δέρματος αναφέρθηκαν στο 54,5% των ασθενών. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα ήταν ξηρό δέρμα (28%) και σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (25,5%). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη διαταραχής δέρματος οποιουδήποτε βαθμού ήταν 47 ημέρες.
Γαστρεντερικές διαταραχές
Γαστρεντερικές διαταραχές αναφέρθηκαν στο 83,9% των ασθενών. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα ήταν διάρροια (55,5%), στοματίτιδα (52,8%) και ξηρό στόμα (39,9%). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη γαστρεντερικής διαταραχής οποιουδήποτε βαθμού ήταν 15 ημέρες.
Υπερφωσφαταιμία και επιμετάλλωση των μαλακών μορίων
Το erdafitinib μπορεί να προκαλέσει υπερφωσφαταιμία. Οι αυξήσεις στις συγκεντρώσεις φωσφορικών είναι αναμενόμενη και παροδική φαρμακοδυναμική επίδραση (βλ. παράγραφο 5.1).
Υπερφωσφαταιμία αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν στο 78,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Balversa. Υπερφωσφαταιμία αναφέρθηκε νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με erdafitinib, με συμβάντα Βαθμού 1-2 να εμφανίζονται γενικά εντός των πρώτων 3 ή 4 μηνών και συμβάντα Βαθμού 3 να εμφανίζονται εντός του πρώτου μήνα. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη συμβάντος υπερφωσφαταιμίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 16 ημέρες. Έχει παρατηρηθεί αγγειακή ασβέστωση στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Balversa (βλ. παράγραφο 4.2).
Υπερασβεστιαιμία και υπερπαραθυρεοειδισμός έχουν παρατηρηθεί στο 6,1% και στο 2,9%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Balversa (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).
Υποφωσφαταιμία
Το erdafitinib μπορεί να προκαλέσει υποφωσφαταιμία. Υποφωσφαταιμία εμφανίστηκε στο 5,6% των ασθενών. Οι αντιδράσεις υποφωσφαταιμίας ήταν Βαθμού 3-4 στο 1.0% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη για αντιδράσεις Βαθμού 3 ήταν 140 ημέρες. Κανένα από τα συμβάντα δεν ήταν σοβαρό, οδήγησε σε οριστική διακοπή ή σε μείωση της δόσης. Προσωρινή διακοπή της δόσης σημειώθηκε στο 0,2% των ασθενών.
Μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα
Μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα (εκτός της υπερφωσφαταιμίας, η οποία περιγράφεται ξεχωριστά), εμφανίστηκαν στο 53,4% των ασθενών. Οι εργαστηριακές ανωμαλίες που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν αναιμία (28,2% (135 ασθενείς), διάμεσος χρόνος έως την έναρξη 44 ημέρες, αποκαταστάθηκε στο 38,5% (52/135)), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (21,7% (104 ασθενείς), διάμεσος χρόνος έως την έναρξη 41 ημέρες, αποκαταστάθηκε στο 75% (78/104)), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (18% (86 ασθενείς), διάμεσος χρόνος έως την έναρξη 37 ημέρες, αποκαταστάθηκε στο 73,3% (63/86)), αυξημένη κρεατινίνη αίματος (14,2% (68 ασθενείς), διάμεσος χρόνος έως την έναρξη 57 ημέρες, αποκαταστάθηκε στο 44,1% (30/68)) και υπονατριαιμία (13,4% (64 ασθενείς), διάμεσος χρόνος έως την έναρξη 55 ημέρες, αποκαταστάθηκε στο 51,6% (33/64)).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Επιτάχυνση της ανάπτυξης και επιφυσιόλυση της μηριαίας κεφαλής έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (< 18 ετών) στους οποίους γίνεται, στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών, μη προβλεπόμενη και εκτός της εγκεκριμένης ένδειξης χρήση erdafitinib στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναφέρεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BALVERSA 3MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης. Κωδικός ATC: L01EN01
Μηχανισμός δράσης
Το erdafitinib είναι ένας παν-αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Φωσφορικά ορού
Το erdafitinib αυξάνει τη συγκέντρωση των φωσφορικών στον ορό, μια δευτερεύουσα επίδραση της αναστολής του FGFR (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα του Balversa αξιολογήθηκε στην Κοόρτη 1 της Μελέτης BLC3001, μιας Φάσης 3, τυχαιοποιημένης, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρικής μελέτης για την αξιολόγηση της συνολικής επιβίωσης (OS) του erdafitinib έναντι χημειοθεραπείας (δοσεταξέλη ή βινφλουνίνη) σε ασθενείς με προχωρημένο (μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό) ουροθηλιακό καρκίνο οι οποίοι φέρουν επιλεγμένες αλλοιώσεις του FGFR και παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου μετά από 1 ή 2 προηγούμενες θεραπείες, εκ των οποίων τουλάχιστον 1 περιλαμβάνει έναν αναστολέα υποδοχέων προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (PD-1) ή συνδετών προγραμματισμένου κυτταρικού
θανάτου-1 (PD-L1) (αντι-PD-(L)1) που χρησιμοποιείται σε θεραπευτικό περιβάλλον τοπικά προχωρημένου μη εγχειρήσιμου ή μεταστατικού καρκίνου. Οι ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική ή επικουρική χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία και εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από την τελευταία δόση θεωρείται ότι έχουν λάβει συστηματική θεραπεία στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου. Οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη καρδιαγγειακή νόσο εντός των προηγούμενων 3 μηνών ή με παράταση του διαστήματος QTc βαθμού 2 ή υψηλότερου (≥481 ms) και διαταραγμένη επούλωση τραυμάτων αποκλείστηκαν από τη μελέτη, όπως επίσης και οι ασθενείς με κεντρική ορώδη αμφιβληστροειδοπάθεια ή αποκόλληση του μελαγχρωστικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς οποιουδήποτε βαθμού.
Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας βασίζονται σε 266 ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντι-PD-(L)1 και τυχαιοποιήθηκαν σε erdafitinib (8 mg με εξατομικευμένη ανοδική τιτλοποίηση σε 9 mg εάν το επίπεδο φωσφορικών στον ορό είναι <9,0 mg/dl και δεν υπήρχε τοξικότητα σχετιζόμενη με το φάρμακο) έναντι χημειοθεραπείας (δοσεταξέλη 75 mg/m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες ή βινφλουνίνη 320 mg/m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες).
Στη μελέτη, οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν απαραίτητο να έχουν τουλάχιστον 1 από τις ακόλουθες συντήξεις του FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, ή 1 από
τις ακόλουθες μεταλλάξεις του γονιδίου FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Η επιλεξιμότητα με βάση μοριακά κριτήρια προσδιορίστηκε με τη χρήση αποτελεσμάτων FGFR από κεντρικό (74,6%) ή τοπικό (25,4%) εργαστήριο. Τα δείγματα όγκων εξετάστηκαν για γενετικές αλλοιώσεις του FGFR με το κιτ Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR στο κεντρικό εργαστήριο. Σε τοπικό επίπεδο, η ιστορική εξέταση σε δείγματα όγκου ή αίματος βασίστηκε σε τοπικές εξετάσεις αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS). Μεταξύ του περιορισμένου αριθμού ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη με βάση τοπική εξέταση και είχαν δείγματα όγκου διαθέσιμα για επιβεβαιωτικό έλεγχο, παρατηρήθηκε συμφωνία 75,6% κατά την εξέταση με χρήση της κεντρικής εξέτασης.
Στην κοόρτη της μελέτης, το 99,2% των ασθενών είχαν γενετικές αλλοιώσεις του FGFR (2 ασθενείς δεν είχαν αλλοιώσεις του FGFR: το 80,8% των ασθενών είχαν μεταλλάξεις του FGFR3, το 16,5% των ασθενών είχαν συντήξεις του FGFR3 και το 1,9% των ασθενών είχαν και μεταλλάξεις και συντήξεις του FGFR3). Δεν παρατηρήθηκαν ασθενείς με αλλοιώσεις του FGFR2 σε αυτήν την κοόρτη της μελέτης. Όγκος που φέρει ευαίσθητες γενετικές αλλοιώσεις του FGFR3 είναι όγκος με τουλάχιστον 1 από τις ακόλουθες συντήξεις του FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, ή 1 από τις ακόλουθες μεταλλάξεις του γονιδίου FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Όλοι οι ασθενείς στην κοόρτη της μελέτης με αλλοιώσεις του FGFR είχαν τουλάχιστον 1 αλλοίωση του FGFR3. Η μετάλλαξη
FGFR3-S249C ήταν η πιο διαδεδομένη αλλοίωση (46,6%), ακολουθούμενη από τη FGFR3-Y373C (16,9%) και τη σύντηξη FGFR3-TACC3 (9,8%).
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας με erdafitinib και με χημειοθεραπεία. Η διάμεση ηλικία κατά τη διαλογή της πλήρους μελέτης ήταν 67 έτη (εύρος: 32 έως 86 έτη). Η πλειονότητα των ασθενών ήταν 65 ετών και άνω: το 19,9% ήταν 65 έως 69 ετών, το 19,9% ήταν 70 έως 74 ετών, το 21,1% ήταν 75 ετών και άνω. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν άνδρες (71,4%), λευκοί (54,1%) και από την Ευρώπη (60,9%).
Όλοι οι ασθενείς είχαν καρκίνωμα στο μεταβατικό επιθήλιο, ενώ ένα μικρό ποσοστό (5,3%) των ασθενών είχε ελάσσονα στοιχεία (<50% συνολικά) ιστολογικής παραλλαγής. Η θέση του πρωτοπαθούς όγκου ήταν η ανώτερη οδός για το 33,5% των ασθενών και η κατώτερη οδός για το 66,5%. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία ECOG κατά την έναρξη 0 (42,9%), 1 (47,7%) ή 2 (9,4%).
Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη γραμμή αντικαρκινικής θεραπείας που πρέπει να περιλάμβανε έναν παράγοντα αντι-PD-(L)-1. Οι αντι-PD-(L)1 θεραπείες που είχαν ληφθεί πιο συχνά περιλάμβαναν πεμπρολιζουμάμπη (35,3%), αβελουμάμπη (22,2%) και ατεζολιζουμάμπη (19,5%). Δεν ήταν απαραίτητο να έχει προηγηθεί αγωγή με χημειοθεραπεία, ωστόσο η πλειονότητα των ασθενών (89,1%) είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον μία γραμμή χημειοθεραπείας. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (89,7% στην ομάδα του erdafitinib, 85,4% στην ομάδα της χημειοθεραπείας): πιο συχνά σισπλατίνη (55,9% στην ομάδα του erdafitinib, 45,4% στην ομάδα της χημειοθεραπείας) ακολουθούμενη από καρβοπλατίνη (27,2% στην ομάδα του erdafitinib, 31,5% στην ομάδα της χημειοθεραπείας).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η Συνολική Επιβίωση. Η αξιολόγηση της ακτινολογικής ανταπόκρισης πραγματοποιήθηκε από τους ερευνητές σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους, Έκδοση 1.1) μέχρι την εξέλιξη της νόσου, την εμφάνιση μη ανεκτής τοξικότητας, την ανάκληση της συναίνεσης, ή την απόφαση του ερευνητή να διακόψει τη θεραπεία ή το τέλος της μελέτης, όποιο συνέβη πρώτο. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια ανταπόκρισης συμπεριλήφθηκαν ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας.
Η θεραπεία με erdafitinib έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με erdafitinib, και μάλιστα το erdafitinib παρέτεινε την OS σε σύγκριση με τη θεραπεία με χημειοθεραπεία (διάμεση OS 12,1 μήνες έναντι 7,8 μηνών) (βλ. Πίνακα 7).
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Επισκόπηση αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας για την Κοόρτη 1 της Μελέτης BLC3001
| Erdafitinib (N=136) | Χημειοθεραπεία (N=130) | |
| Συνολική επιβίωση (OS) | ||
| Αριθμός συμβάντων (%) | 77 (56,6%) | 78 (60,0%) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI) | 12,06 (10,28, 16,36) | 7,79 (6,54, 11,07) |
| HR (95% CI) | 0,64 (0,44, 0,93)α0,0050 | |
| P-τιμή | ||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) | ||
| Αριθμός συμβάντων (%) | 101 (74,3%) | 90 (69,2%) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI) | 5,55 (4,40, 5,65) | 2,73 (1,81, 3,68) |
| HR (95% CI) | 0,58 (0,41, 0,82)α0,0002 | |
| P-τιμή | ||
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR),επιβεβαιωμένο | ||
| ORR (CR + PR) | 48 (35,3%) | 11 (8,5%) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης (DoR),αξιολογημένη από τον ερευνητή, επιβεβαιωμένη | ||
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI) | 5,55 (4,17, 8,31) | 5,75 (4,86, 7,16) |
Όλες οι p-τιμές που αναφέρονται είναι αμφίπλευρες.
α Παρέχονται επαναλαμβανόμενα διαστήματα εμπιστοσύνης.
Η καμπύλη Kaplan-Meier της OS για τα δύο σκέλη της θεραπείας παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.
Log-rank p-τιμή 0,0050 Μήνες μετά την τυχαιοποίηση Άτομα σε κίνδυνο Erdafitinib Χημειοθεραπεία Erdafitinib ΧημειοθεραπείαΠιθανότητα OS (%)
Εικόνα 1. Διάγραμμα Kaplan-Meier της Συνολικής Επιβίωσης – Μη Στρωματοποιημένη Ανάλυση (Κοόρτη 1 της Μελέτης BLC3001)
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Στην κλινική μελέτη του Balversa, το 60,9% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω (το 39,8% ήταν ηλικίας 65-<75 ετών και το 21,1% των ασθενών ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω). Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά στην αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε ηλικιωμένους και νεότερους ενήλικες ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το erdafitinib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο ουροθηλιακό καρκίνωμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως, η έκθεση στο erdafitinib (μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση πλάσματος [Cmax] και περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου [AUC]) αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση σε όλο το εύρος δόσεων από 0,5 έως 12 mg. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 2 εβδομάδες με χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως και ο μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν 4πλάσιος στους ασθενείς με καρκίνο. Μετά από χορήγηση 8 mg μία φορά ημερησίως, που είναι η προτεινόμενη δόση έναρξης, η μέση (συντελεστής μεταβλητότητας [CV%]) Cmax σε σταθερή κατάσταση του erdafitinib, η AUCτ και η ελάχιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmin) ήταν 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) και 936 ng/ml (64,9%) σε ασθενείς με καρκίνο. Οι ημερήσιες διακυμάνσεις
των συγκεντρώσεων του erdafitinib στο πλάσμα ήταν χαμηλές, με μέσο (CV%) λόγο ανώτατης-κατώτατης συγκέντρωσης 1,47 (23%) σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά την ημερήσια χορήγηση δόσης.
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) ήταν 2,5 ώρες (εύρος: 2 έως 6 ώρες) σε υγιείς εθελοντές και η από στόματος απορρόφηση είναι σχεδόν πλήρης.
Επίδραση της τροφής
Η χορήγηση erdafitinib σε υγιείς εθελοντές υπό συνθήκες νηστείας και με γεύμα υψηλών λιπαρών δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μεταβολής στη Cmax και στην AUC. Οι μέσες τιμές της AUC∞ και της Cmax μειώθηκαν κατά 6% και 14%, αντίστοιχα, όταν το erdafitinib συγχορηγήθηκε με γεύμα υψηλών λιπαρών. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη του tmax καθυστέρησε περίπου 1,5 ώρα με την τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής του erdafitinib σε ασθενείς με καρκίνο ήταν 0,411 l/kg. Το erdafitinib ήταν δεσμευμένο σε ποσοστό 99,7% σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, κατά προτίμηση στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός είναι η κύρια οδός αποβολής του erdafitinib. Στον άνθρωπο, το erdafitinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C9 και το CYP3A4 και σχηματίζει τον O-απομεθυλιωμένο κύριο μεταβολίτη. Η συνεισφορά του CYP2C9 και του CYP3A4 στη συνολική κάθαρση του erdafitinib εκτιμάται ότι είναι 39% και 20%, αντίστοιχα. Το αμετάβλητο erdafitinib ήταν το κύριο σχετιζόμενο με το φάρμακο τμήμα στο πλάσμα, ενώ δεν υπήρχαν κυκλοφορούντες μεταβολίτες.
Αποβολή
Η μέση συνολική φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του erdafitinib ήταν 0,362 l/h σε ασθενείς με καρκίνο. Η μέση αποτελεσματική ημιζωή του erdafitinib σε ασθενείς με καρκίνο ήταν 58,9 ώρες.
Έως 16 ημέρες μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένου [14C]-erdafitinib, το 69% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (το 14-21% ως αμετάβλητo erdafitinib) και το 19% στα ούρα (το 13% ως αμετάβλητο erdafitinib) σε υγιείς εθελοντές.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του erdafitinib με βάση την ηλικία (21-92 ετών), το φύλο, τη φυλή (Λευκή, Ισπανόφωνη ή Ασιατική), το σωματικό βάρος
(36-166 kg), την ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και την ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του erdafitinib δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του erdafitinib μεταξύ των ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος GFR-MDRD [απόλυτος ρυθμός σπειραματικής διήθησης - τροποποίηση της δίαιτας στη νεφρική νόσο] ≥90 ml/min) και των ατόμων με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (απόλυτος GFR-MDRD 60 έως 89 ml/min) και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (απόλυτος GFR-MDRD 30 έως 59 ml/min) με βάση ΦΚ ανάλυση πληθυσμού. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (απόλυτος GFR-MDRD κάτω από τα 30 ml/min) ή με νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί αιμοδιύλιση, λόγω έλλειψης φαρμακοκινητικών δεδομένων (n=7, 0,8%).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική του erdafitinib εξετάστηκε σε συμμετέχοντες με προϋπάρχουσα ήπια (n=8) ή μέτρια (n=8) ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας A και B κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και σε υγιείς
συμμετέχοντες-μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=8). Η συνολική AUC∞ ήταν 82% και 61% σε συμμετέχοντες με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα. Η συνολική Cmax ήταν 83% και 74% σε συμμετέχοντες με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα. Η ελεύθερη AUC∞ ήταν 95% και 88% σε συμμετέχοντες με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα. Η ελεύθερη Cmax ήταν 96% και 105% σε συμμετέχοντες με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του erdafitinib ανάμεσα σε άτομα με ήπια (κατηγορίας A κατά Child-Pugh) ή μέτρια (κατηγορίας B κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία και σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του erdafitinib σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι γνωστή, λόγω περιορισμένων δεδομένων.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Επίδραση των αναστολέων της P-gp στο erdafitinib
Το erdafitinib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Οι αναστολείς της P-gp δεν αναμένεται να επηρεάσουν τη ΦΚ του erdafitinib κατά κλινικά σημαντικό τρόπο.
Επίδραση των παραγόντων μείωσης οξέων στο erdafitinib
Το erdafitinib έχει επαρκή διαλυτότητα σε όλο το εύρος του pH από 1 έως 7,4. Οι παράγοντες μείωσης οξέων (π.χ. αντιόξινα, ανταγωνιστές H2 ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων) δεν αναμένεται να επηρεάσουν τη βιοδιαθεσιμότητα του erdafitinib.
Επίδραση της Σεβελαμέρης στο erdafitinib
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του erdafitinib σε ασθενείς που έλαβαν σεβελαμέρη.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BALVERSA 3MG/TAB
Balversa 3 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου
Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο (E572)
Μαννιτόλη (E421) Μεγλουμίνη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Υμένιο επικάλυψης (Opadry amb II) Μονοκαπρυλοκαπροϊκή γλυκερόλη Τύπου Ι Πολυβινυλαλκοόλη-μερικώς υδρολυμένη Λαουρυλοθειικό νάτριο
Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)
Balversa 4 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου
Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο (E572)
Μαννιτόλη (E421) Μεγλουμίνη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Υμένιο επικάλυψης (Opadry amb II) Μονοκαπρυλοκαπροϊκή γλυκερόλη Τύπου Ι Πολυβινυλαλκοόλη-μερικώς υδρολυμένη Λαουρυλοθειικό νάτριο
Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172) Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)
Balversa 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου
Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο (E572)
Μαννιτόλη (E421) Μεγλουμίνη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Υμένιο επικάλυψης (Opadry amb II) Μονοκαπρυλοκαπροϊκή γλυκερόλη Τύπου Ι Πολυβινυλαλκοόλη-μερικώς υδρολυμένη Λαουρυλοθειικό νάτριο
Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172) Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172) Οξείδιο του σιδήρου μέλαν (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλη
Φιάλη από HDPE (πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας) με πώμα ασφαλείας για παιδιά από PP (πολυπροπυλένιο) και μεμβράνη επαγωγικής σφράγισης. Κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη με 28, 56 ή 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Δισκίο 3 mg:
-
Κάθε κουτί των 56 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων περιέχει μία φιάλη των 56 δισκίων.
-
Κάθε κουτί των 84 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων περιέχει μία φιάλη των 84 δισκίων.
Δισκίο 4 mg:
-
Κάθε κουτί των 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων περιέχει μία φιάλη των 28 δισκίων.
-
Κάθε κουτί των 56 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων περιέχει μία φιάλη των 56 δισκίων.
Δισκίο 5 mg:
-
Κάθε κουτί των 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων περιέχει μία φιάλη των 28 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.