EVRENZO F.C.TAB 50MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EVRENZO 50MG/TAB
Το Evrenzo ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με συμπτωματική αναιμία η οποία συσχετίζεται με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ).
Η θεραπεία με roxadustat θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της αναιμίας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Evrenzo, καθώς και κατά την απόφαση αύξησης της δόσης, θα πρέπει να αξιολογούνται όλα τα υπόλοιπα αίτια για την αναιμία.
Τα συμπτώματα της αναιμίας και τα επακόλουθα ενδέχεται να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη συνολική επιβάρυνση της νόσου. Είναι απαραίτητη η ιατρική αξιολόγηση της κλινικής πορείας και της κατάστασης κάθε μεμονωμένου ασθενούς. Επιπρόσθετα ως προς την παρουσία συμπτωμάτων αναιμίας, κριτήρια όπως ο ρυθμός πτώσης της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης (Hb), προηγούμενη ανταπόκριση σε θεραπεία με σίδηρο, καθώς και ο κίνδυνος να απαιτηθεί μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) θα μπορούσαν να έχουν συσχετιστεί κατά την αξιολόγηση της κλινικής πορείας και της κατάστασης του μεμονωμένου ασθενούς.
Δοσολογία
Η κατάλληλη δόση του roxadustat πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος τρεις φορές την εβδομάδα και όχι σε διαδοχικές ημέρες.
Η δόση θα πρέπει να εξατομικεύεται ώστε να επιτυγχάνονται και να διατηρούνται στοχευόμενα επίπεδα Hb της τάξης των 10 έως 12 g/dl όπως περιγράφεται παρακάτω.
Η θεραπεία με roxadustat δεν θα πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 24 εβδομάδων εφόσον δεν επιτευχθεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της Hb. Θα πρέπει να αναζητηθούν εναλλακτικές εξηγήσεις και να αντιμετωπιστούν οι λόγοι για την ανεπαρκή ανταπόκριση πριν την επανέναρξη του Evrenzo.
Δόση έναρξης κατά την έναρξη της θεραπείας
Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να διασφαλίζονται επαρκή αποθέματα σιδήρου.
Ασθενείς που δεν υποβάλλονται επί του παρόντος σε θεραπεία με παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA)
Για τους ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία για την αναιμία και οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ESA, η συνιστώμενη δόση έναρξης του roxadustat είναι 70 mg τρεις φορές την εβδομάδα σε ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 100 kg και 100 mg τρεις φορές την εβδομάδα σε ασθενείς με σωματικό βάρος 100 kg και άνω.
Ασθενείς που μεταβαίνουν από θεραπεία με ESA
Οι ασθενείς που υποβάλλονται τη δεδομένη στιγμή σε θεραπεία με ESA μπορούν να μεταβούν στο roxadustat. Ωστόσο, το ενδεχόμενο μετάβασης ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, και οι οποίοι κατά τα άλλα παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA, πρέπει να αξιολογείται μόνο όταν υπάρχει έγκυρη κλινική αιτιολόγηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η μετάβαση μη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που κατά τα άλλα παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA δεν έχει διερευνηθεί. Η απόφαση για τη θεραπεία αυτών των ασθενών με roxadustat θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του roxadustat βασίζεται στη μέση συνταγογραφηθείσα δόση του ESA εντός των 4 εβδομάδων πριν από τη μετάβαση (βλ. Πίνακα 1). Η πρώτη δόση του roxadustat θα πρέπει να αντικαταστήσει την επόμενη προγραμματισμένη δόση του τρέχοντος ESA.
Πίνακας 1. Δόσεις έναρξης του roxadustat που πρέπει να λαμβάνονται τρεις φορές την εβδομάδα σε ασθενείς που μεταβαίνουν από θεραπεία με ESA
| Δαρμπεποετίνη άλφα ενδοφλέβια ή υποδόρια δόση (μικρογραμμάρια/εβδ ομάδα) | Εποετίνη ενδοφλέβια ή υποδόρια δόση (IU/εβδομάδα) | Μεθοξυπολυαιθυλενογλυκολο-εποετίνη βήτα ενδοφλέβια ή υποδόρια δόση (μικρογραμμάρια/μηνιαίως) | Δόση roxadustat (χιλιοστόγρα μμα τρειςφορές την εβδομάδα) |
| Κάτω από 25 | Κάτω από 5 000 | Κάτω από 80 | 70 |
| 25 έως κάτω από 40 | 5 000 έως 8 000 | 80 έως και 120 | 100 |
| 40 έως και 80 | Πάνω από8 000 έως και συμπεριλαμβανομ ένων16 000 | Πάνω από 120 έωςκαι συμπεριλαμβανομένων 200 | 150 |
| Πάνω από 80 | Πάνω από 16 000 | Πάνω από 200 | 200 |
ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης
Προσαρμογή της δόσης και παρακολούθηση της Hb
Η εξατομικευμένη δόση συντήρησης κυμαίνεται από 20 mg έως 400 mg τρεις φορές την εβδομάδα (βλ. παράγραφο μέγιστη συνιστώμενη δόση). Τα επίπεδα της Hb θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε δύο εβδομάδες έως ότου επιτευχθεί και σταθεροποιηθεί το επιθυμητό επίπεδο Hb
των 10 έως 12 g/dl, και εφεξής κάθε 4 εβδομάδες ή όπως ενδείκνυται κλινικά.
Η δόση του roxadustat μπορεί να προσαρμοστεί βαθμιαία προς τα πάνω ή προς τα κάτω από τη δόση έναρξης 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, και εφεξής κάθε 4 εβδομάδες εκτός και αν η Hb αυξηθεί περισσότερο από 2 g/dl, περίπτωση κατά την οποία η δόση θα πρέπει να μειώνεται αμέσως κατά ένα βήμα. Κατά την προσαρμογή της δόσης του roxadustat, λάβετε υπόψη το τρέχον επίπεδο Hb και τον πρόσφατο ρυθμό μεταβολής του επιπέδου της Hb εντός των
τελευταίων 4 εβδομάδων, και ακολουθήστε τα βήματα προσαρμογής της δόσης σύμφωνα με τον αλγόριθμό προσαρμογής της δόσης που περιγράφεται στον Πίνακα 2.
Οι βαθμιαίες προσαρμογές της δόσης προς τα επάνω ή προς τα κάτω θα πρέπει να ακολουθούν την αλληλουχία των διαθέσιμων δόσεων:
20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (μόνο για αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ).
Πίνακας 2. Κανόνες προσαρμογής δόσης
| Μεταβολή στην Hb εντός τωνπροηγούμενων 4 εβδομάδων1 | Τρέχον επίπεδο Hb (g/dl): | |||
| Κάτω από 10,5 | 10,5 έως 11,9 | 12,0 έως 12,9 | 13,0 ήυψηλότερο | |
| Μεταβολή τιμής πάνω από+1,0 g/dl | Καμία αλλαγή | Μείωση δόσης κατά ένα βήμα | Μείωση δόσης κατά ένα βήμα | Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση, παρακολουθείτε το επίπεδο της Hbκαι ξεκινήστε ξανά τη χορήγηση όταν η Hb είναι κάτω από 12,0 g/dl, σε δόση μειωμένη κατάδύο βήματα |
| Μεταβολή τιμής μεταξύ-1,0 και +1,0 g/dl | Αύξηση δόσης κατάένα βήμα | Καμία αλλαγή | Μείωση δόσης κατάένα βήμα | |
| Μεταβολή τιμής κάτω από-1,0 g/dl | Αύξηση δόσης κατά ένα βήμα | Αύξηση δόσης κατά ένα βήμα | Καμία αλλαγή | |
Η δόση του roxadustat δεν θα πρέπει να προσαρμόζεται συχνότερα από μία φορά
κάθε 4 εβδομάδες, εκτός και αν η Hb αυξηθεί κατά περισσότερα από 2 g/dl οποιαδήποτε στιγμή εντός μιας περιόδου 4 εβδομάδων, περίπτωση κατά την οποία η δόση θα πρέπει να μειώνεται αμέσως κατά ένα βήμα.
1Μεταβολή της αιμοσφαιρίνης (Hb) εντός των προηγούμενων 4 εβδομάδων = (τρέχουσα τιμή Hb) – (προηγούμενη τιμή Hb που ελήφθη πριν από 4 εβδομάδες).
Αν απαιτείται επιπλέον μείωση της δόσης για έναν ασθενή που λαμβάνει ήδη τη χαμηλότερη δόση (20 mg τρεις φορές την εβδομάδα), μην μειώσετε τη δόση των 20 mg σπάζοντας το δισκίο, απλώς μειώστε τη συχνότητα δόσης σε δύο φορές την εβδομάδα. Αν απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης, η συχνότητα δόσης μπορεί να μειωθεί περαιτέρω σε μία φορά την εβδομάδα.
Δόση συντήρησης
Αφού γίνει σταθεροποίηση στα στοχευόμενα επίπεδα Hb μεταξύ 10 και 12 g/dl, τα επίπεδα της Hb θα πρέπει να εξακολουθήσουν να παρακολουθούνται τακτικά και να ακολουθούνται οι κανόνες προσαρμογής της δόσης (βλ. Πίνακα 2).
Ασθενείς που ξεκινούν αιμοκάθαρση ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με roxadustat
Δεν απαιτείται καμία συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ΧΝΝ που ξεκινούν αιμοκάθαρση ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με roxadustat. Θα πρέπει να ακολουθούνται οι συνήθεις κανόνες προσαρμογής δόσης (βλ. Πίνακα 2).
Ταυτόχρονη θεραπεία με roxadustat και επαγωγείς ή αναστολείς
Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της ταυτόχρονης θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς (π.χ. γεμφιβροζίλη) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη) του CYP2C8, ή αναστολείς (π.χ. προμπενεσίδη) του UGT1A9: τα επίπεδα της Hb θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά και να ακολουθούνται οι κανόνες προσαρμογής δόσης (βλ. Πίνακα 2, βλ. επίσης παραγράφους 4.5 και 5.2).
Μέγιστη συνιστώμενη δόση
Μη αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς
Να μην υπερβαίνουν μια δόση roxadustat των 3 mg/kg σωματικού βάρους ή 300 mg τρεις φορές την εβδομάδα, όποια εξ αυτών είναι χαμηλότερη.
Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς
Να μην υπερβαίνουν μια δόση roxadustat 3 mg/kg σωματικού βάρους ή 400 mg τρεις φορές την εβδομάδα, όποια εξ αυτών είναι χαμηλότερη.
Παραληφθείσα δόση
Αν παραληφθεί μια δόση και απομένει πάνω από 1 ημέρα έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση, η δόση που παραλήφθηκε πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό. Αν απομένει μία ημέρα ή λιγότερη μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση, η δόση πρέπει να παραλείπεται και να λαμβάνεται η επόμενη δόση την επόμενη προγραμματισμένη ημέρα. Σε κάθε περίπτωση, από εκεί και μετά θα πρέπει να συνεχίζεται το τακτικό δοσολογικό πρόγραμμα.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή του επιπέδου της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Συνιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του roxadustat σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση έναρξης πρέπει να μειώνεται στο μισό ή στο επίπεδο δόσης που είναι πλησιέστερο προς το ήμισυ της δόσης έναρξης κατά την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Το Evrenzo δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του roxadustat σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία του Evrenzo πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην μασώνται, να μην σπάνε ή να θρυμματίζονται, λόγω απουσίας κλινικών δεδομένων υπό τις συγκεκριμένες συνθήκες, καθώς και για να προστατεύεται ο φωτοευαίσθητος πυρήνας του δισκίου από τη φωτοαποδόμηση.
Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη χορήγηση δεσμευτικών του φωσφόρου (πλην του λανθανίου) ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, όπως ασβέστιο, σίδηρο, μαγνήσιο ή αργίλιο (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στα φιστίκια, στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
-
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Καρδιαγγειακός κίνδυνος και κίνδυνος θνησιμότητας
Συνολικά, έχει εκτιμηθεί ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος και ο κίνδυνος θνησιμότητας για τη θεραπεία με roxadustat είναι συγκρίσιμοι με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τον κίνδυνο θνησιμότητας για τη θεραπεία με ESA, βάσει δεδομένων από απευθείας σύγκριση αμφότερων των θεραπειών (βλ. παράγραφο 5.1). Δεδομένου ότι, για τους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με ΧΝΝ, αυτός ο κίνδυνος δεν ήταν δυνατό να εκτιμηθεί με επαρκή βαθμό εμπιστοσύνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, μια απόφαση για τη θεραπεία αυτών των ασθενών με roxadustat θα πρέπει να βασίζεται σε παρόμοια ζητήματα τα οποία θα εφαρμόζονταν πριν από τη θεραπεία με έναν ESA. Επιπλέον, έχουν προσδιοριστεί μερικοί παράγοντες που συντελούν στην επιβολή αυτού του κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της απουσίας ανταπόκρισης στη θεραπεία και της μετάβασης αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ESA και βρίσκονται σε σταθερή κατάσταση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1). Σε περίπτωση απουσίας ανταπόκρισης, η θεραπεία με roxadustat δεν θα πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 24 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Το ενδεχόμενο μετάβασης ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, και οι οποίοι κατά τα άλλα παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA, πρέπει να αξιολογείται μόνο όταν υπάρχει έγκυρη κλινική αιτιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.2). Για μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με ΧΝΝ που παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA, δεν ήταν δυνατή η εκτίμηση του κινδύνου, καθότι δεν έχει διεξαχθεί μελέτη για αυτούς τους ασθενείς. Η απόφαση για τη θεραπεία αυτών των ασθενών με roxadustat θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.
Θρομβωτικά αγγειακά συμβάματα
Ο αναφερόμενος κίνδυνος θρομβωτικών αγγειακών συμβαμάτων (TVE) συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT), της πνευμονικής εμβολής (PE) και του εγκεφαλικού εμφράγματος θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του οφέλους από τη θεραπεία με το roxadustat, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση TVE, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας και του προηγούμενου ιστορικού TVE. Στην πλειονότητά τους, τα επεισόδια εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, πνευμονικής εμβολής και εγκεφαλικού εμφράγματος ήταν σοβαρά. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες περιπτώσεις εγκεφαλικού εμφράγματος.
Σε ορισμένες περιπτώσεις αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων παρατηρήθηκε γρήγορη αύξηση στις τιμές της Hb.
Η θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης (VAT) αναφέρθηκε ως πολύ συχνή μεταξύ των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με ΧΝΝ σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε αυτούς τους ασθενείς, τα ποσοστά της VAT στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με roxadustat ήταν υψηλότερα τις πρώτες 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, συγκεκριμένα σε τιμές Hb πάνω από 12 g/dl και με αύξηση της Hb πάνω από 2 g/dl
εντός 4 εβδομάδων. Συνιστάται να γίνεται στενή παρακολούθηση των επιπέδων της Hb και προσαρμογή της δόσης με χρήση των κανόνων προσαρμογής δόσης (βλ. Πίνακα 2) προκειμένου να αποφεύγονται αυτά τα επίπεδα.
Οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα TVE θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης. Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται σε μια εξατομικευμένη αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου.
Επιληπτικές κρίσεις
Συμβάματα επιληπτικών κρίσεων αναφέρθηκαν ως συχνά μεταξύ των ασθενών σε κλινικές μελέτες, οι οποίοι λάμβαναν roxadustat (βλ. παράγραφο 4.8). Το roxadustat θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (σπασμών), επιληψίας
ή ιατρικών παθήσεων που συσχετίζονται με προδιάθεση για επιληπτική δραστηριότητα, όπως λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον εκάστοτε ασθενή.
Σοβαρές λοιμώξεις
Οι πλέον συχνά αναφερόμενες σοβαρές λοιμώξεις ήταν η πνευμονία και οι ουρολοιμώξεις. Οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα λοίμωξης θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης.
Σηψαιμία
Η σηψαιμία ήταν μία από τις πλέον συχνά αναφερόμενες σοβαρές λοιμώξεις και συμπεριλάμβανε θανατηφόρα συμβάματα. Οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα σηψαιμίας (π.χ. λοίμωξη που εξαπλώνεται σε ολόκληρο τον οργανισμό με χαμηλή αρτηριακή πίεση και δυνητική οργανική ανεπάρκεια) θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης.
Δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός
Έχουν αναφερθεί περιστατικά δευτεροπαθούς υποθυρεοειδισμού με τη χρήση του roxadustat (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι αντιδράσεις ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του roxadustat.
Συνιστάται παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς όπως ενδείκνυται κλινικά. Ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία
Η ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία με roxadustat θα πρέπει να δίνει έναυσμα για την αναζήτηση των αιτιολογικών παραγόντων. Οι ανεπάρκειες θρεπτικών συστατικών θα πρέπει να διορθώνονται. Οι διαμεσολαβούσες λοιμώξεις, η λανθάνουσα απώλεια αίματος, η αιμόλυση, η τοξικότητα του αλουμινίου, οι υποκείμενες αιματολογικές ασθένειες ή η ίνωση του μυελού των οστών μπορεί επίσης να μειώσουν την ερυθροποιητική ανταπόκριση. Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων θα πρέπει να θεωρείται μέρος της αξιολόγησης. Στην περίπτωση που οι τυπικές αιτίες μη ανταπόκρισης έχουν αποκλειστεί, και ο ασθενής εμφανίζει δικτυοερυθροκυτταροπενία, θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση ελέγχου του μυελού των οστών. Χωρίς αντιμετωπίσιμη αιτία της ανεπαρκούς ανταπόκρισης, η θεραπεία με το Evrenzo δεν θα πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 24 εβδομάδων θεραπείας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Απαιτείται προσοχή όταν το roxadustat χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B κατά Child-Pugh). Το Evrenzo δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2).
Εγκυμοσύνη και αντισύλληψη
Η θεραπεία με roxadustat δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή όταν κατά την εγκυμοσύνη διαγνωστεί αναιμία σχετιζόμενη με ΧΝΝ. Στις περιπτώσεις αυτές, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία, εφόσον ενδείκνυται. Αν υπάρξει εγκυμοσύνη ενώ γίνεται χορήγηση του roxadustat, η θεραπεία θα πρέπει να σταματά και να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία, εφόσον ενδείκνυται. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της
θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Evrenzo (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Κακή χρήση
Η κακή χρήση μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αύξηση του συμπιεσμένου όγκου κυττάρων. Αυτό μπορεί να συσχετιστεί με απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές του καρδιαγγειακού συστήματος.
Έκδοχα
Λακτόζη
Το Evrenzo περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Λάκα αργιλίου Allura Red AC
Το Evrenzo περιέχει τη χρωστική λάκα αργιλίου Allura Red AC η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Λεκιθίνης σόγιας
Το Evrenzo περιέχει λεκιθίνης σόγιας και αντενδείκνυται σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί στα φιστίκια ή στη σόγια (βλ. παράγραφο 4.3).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο roxadustat
Δεσμευτικά του φωσφόρου και άλλα προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα
Η συγχορήγηση του roxadustat με τα δεσμευτικά του φωσφόρου ανθρακική σεβελαμέρη ή οξικό ασβέστιο σε υγιή άτομα μείωσε την AUC του roxadustat κατά 67% και 46% και την Cmax
κατά 66% και 52%, αντίστοιχα. Το roxadustat μπορεί να σχηματίσει χηλική ένωση με πολυσθενή κατιόντα, όπως στα δεσμευτικά του φωσφόρου ή άλλα προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο, μαγνήσιο ή αργίλιο. Η σταδιακή χορήγηση των δεσμευτικών του φωσφόρου (με διαφορά τουλάχιστον 1 ώρας) δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο roxadustat σε ασθενείς με ΧΝΝ. Το roxadustat θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη χορήγηση των δεσμευτικών του φωσφόρου ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων ή συμπληρωμάτων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (βλ. παράγραφο 4.2). Αυτός ο περιορισμός δεν ισχύει για το ανθρακικό λανθάνιο, καθώς η συγχορήγηση του roxadustat με ανθρακικό λανθάνιο δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή στην έκθεση του roxadustat στο πλάσμα.
Τροποποιητικά της δράσης του CYP2C8 ή του UGT1A9
Το roxadustat είναι υπόστρωμα των CYP2C8 και UGT1A9. Η συγχορήγηση του roxadustat με γεμφιβροζίλη (αναστολέας του CYP2C8 και του OATP1B1) ή της προμπενεσίδης (αναστολέας της UGT και των OAT1/OAT3) σε υγιή άτομα αύξησε την AUC του roxadustat κατά 2,3 φορές και την Cmax κατά 1,4 φορές. Τα επίπεδα της Hb πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη ή τη διακοπή συγχορηγούμενης θεραπείας με γεμφιβροζίλη, προμπενεσίδη, άλλους ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP2C8 ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του UGT1A9. Η δόση του roxadustat πρέπει να προσαρμόζεται ακολουθώντας τους κανόνες προσαρμογής δόσης (βλ.
Πίνακα 2) με βάση την παρακολούθηση της Hb. Επιδράσεις του roxadustat σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα του OATP1B1 ή της BCRP
Το roxadustat είναι αναστολέας των BCRP και OATP1B1. Αυτοί οι μεταφορείς διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εντερική και ηπατική πρόσληψη και αποβολή των στατινών. Η συγχορήγηση 200 mg του roxadustat με σιμβαστατίνη σε υγιή άτομα αύξησε την AUC και την Cmax της σιμβαστατίνης 1,8 φορές και 1,9 φορές, αντίστοιχα, και την AUC και την Cmax του οξέος
της σιμβαστατίνης (του ενεργού μεταβολίτη της σιμβαστατίνης) 1,9 φορές και 2,8 φορές, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης αυξήθηκαν επίσης όταν η σιμβαστατίνη χορηγήθηκε 2 ώρες πριν ή 4 ή 10 ώρες μετά το roxadustat. Η συγχορήγηση 200 mg του roxadustat με ροσουβαστατίνη αύξησε την AUC και την Cmax της ροσουβαστατίνης 2,9 και 4,5 φορές, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση 200 mg του roxadustat με ατορβαστατίνη αύξησε την AUC και την Cmax της ατορβαστατίνης 2,0 και 1,3 φορές, αντίστοιχα.
Αλληλεπιδράσεις αναμένονται επίσης με άλλες στατίνες. Όταν γίνεται συγχορήγηση με το roxadustat, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίζονται με τις στατίνες για την ανάγκη μείωσης της δόσης στατίνης. Ανατρέχετε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της στατίνης κατά την απόφαση της κατάλληλης δόσης στατίνης για τον εκάστοτε ασθενή.
Το roxadustat μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία αποτελούν υποστρώματα της BCRP ή του OATP1B1. Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να παρακολουθούνται και οι δόσεις να προσαρμόζονται αντίστοιχα.
Roxadustat και ESA
Δεν συνιστάται να συνδυάζεται η χορήγηση του roxadustat με ESA, καθώς ο συνδυασμός δεν έχει μελετηθεί.
Κύηση, γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και αντισύλληψη
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του roxadustat σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το roxadustat αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Το roxadustat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Αν προκύψει εγκυμοσύνη ενώ γίνεται χορήγηση του Evrenzo, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να γίνεται μετάβαση σε εναλλακτικές θεραπείες, εφόσον ενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το roxadustat/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του roxadustat στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ.
παράγραφο 5.3). Το Evrenzo αντενδείκνυται κατά την διάρκεια του θηλασμού (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε ζώα, δεν υπήρξαν επιδράσεις του roxadustat στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν μεταβολές στα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα των αρουραίων. Οι πιθανές επιδράσεις του roxadustat στην ανδρική γονιμότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες. Σε μια δόση τοξική για τη μητέρα, παρατηρήθηκε αυξημένη εμβρυϊκή απώλεια (βλ. παράγραφο 5.3). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Evrenzo.
ν
Το roxadustat έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Evrenzo (βλ. παράγραφο 4.4). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια του Evrenzo αξιολογήθηκε σε 3 542 μη αιμοκαθαιρόμενους (NDD) ασθενείς και σε 3 353 αιμοκαθαιρόμενους (DD) ασθενείς με αναιμία και ΧΝΝ που έχουν λάβει τουλάχιστον μία δόση roxadustat.
Οι πλέον συχνές (≥ 10%) ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίστηκαν με το roxadustat είναι υπέρταση (13,9%), θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης (12,8%), διάρροια (11,8%), περιφερικό
οίδημα (11,7%), υπερκαλιαιμία (10,9%) και ναυτία (10,2%).
Οι πλέον συχνές (≥ 1%) σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίστηκαν με το roxadustat ήταν σηψαιμία (3,4%), υπερκαλιαιμία (2,5%), υπέρταση (1,4%) και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (1,2%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και/ή μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου παρατίθενται σε αυτήν την παράγραφο ανά κατηγορία συχνότητας.
Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες
(< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα σύμφωνα με τηβάση δεδομένων MedDRA (SOC) | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές | Σηψαιμία |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | Θρομβοκυτοπενία |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Μη γνωστής συχνότητας | Δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπερκαλιαιμία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Αϋπνία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Επιληπτικές κρίσεις, κεφαλαλγία |
| Όχι συχνές | Εγκεφαλικό έμφραγμα | |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπέρταση, θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης (VAT)1 |
| Συχνές | Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση(DVT) | |
| Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Όχι συχνές | Πνευμονική εμβολή |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Ναυτία, διάρροια |
| Συχνές | Δυσκοιλιότητα, έμετος | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Όχι συχνές | Υπερχολερυθριναιμία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Μη γνωστής συχνότητας | Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα (DEG) |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Περιφερικό οίδημα |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μη γνωστής συχνότητας | Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) αίματος μειωμένη, χαλκός αίματος αυξημένος |
1Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια συσχετίζεται με ασθενείς ΧΝΝ που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση ενώ λάμβαναν roxadustat.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Θρομβωτικά αγγειακά επεισόδια
Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, τα συμβάματα ΕΦΘ ήταν όχι συχνά, εμφανιζόμενα στο 1,0% (0,6 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat και 0,2% (0,2 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, συμβάματα ΕΦΘ εμφανίστηκαν στο 1,3% (0,8 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat και 0,3% (0,1 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. παράγραφο 4.4).
Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, πνευμονική εμβολή παρατηρήθηκε στο 0,4% (0,2 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat συγκριτικά με το 0,2% (0,1 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, πνευμονική εμβολή παρατηρήθηκε
στο 0,6% (0,3 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat συγκριτικά με το 0,5% (0,3 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. παράγραφο 4.4).
Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης παρατηρήθηκε στο 12,8% (7,6 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat, συγκριτικά με το 10,2% (5,4 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. παράγραφο 4.4).
Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών συμβαμάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος ήταν υψηλότερη στην ομάδα του roxadustat (3,9%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (2,4%) και η προσαρμοσμένη έπειτα από την παρακολούθηση συχνότητα εμφάνισης ήταν υψηλότερη στην ομάδα του roxadustat (2,3) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (1,8). Το εγκεφαλικό έμφραγμα παρουσίασε 0,2% υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα του roxadustat σε σύγκριση με του εικονικού φαρμάκου (0,6% έναντι 0,4%).
Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, η συνολική συχνότητα εμφάνισης συμβάντων από ισχαιμικά αγγειακά συμβάματα του κεντρικού νευρικού συστήματος ήταν παρεμφερής στην ομάδα θεραπείας του roxadustat (4,8%) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου δραστικής ουσίας (4,2%). H συχνότητα εμφάνισης/100 ασθενοέτη έκθεσης (PEY) ήταν 2,8 στην ομάδα θεραπείας του roxadustat σε σύγκριση με 2,2 στην ομάδα ελέγχου δραστικής ουσίας. Το ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο παρουσίασε 0,2% υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα του roxadustat σε σύγκριση με τον παράγοντα σύγκρισης δραστικής (0,8% έναντι 0,6%).
Επιληπτικές κρίσεις
Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, επιληπτικές κρίσεις εμφανίστηκαν στο 1,1%
(0,6 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat και στο 0,2% (0,2 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).
Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, επιληπτικές κρίσεις εμφανίστηκαν στο 2,0%
(1,2 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat και στο 1,6% (0,8 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ.
παράγραφο 4.4).
Σηψαιμία
Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, σηψαιμία παρατηρήθηκε στο 2,1% (1,3 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat, συγκριτικά με το 0,4% (0,3 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, σηψαιμία παρατηρήθηκε στο 3,4% (2,0 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat, συγκριτικά με
το 3,4% (1,8 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. παράγραφο 4.4).
Δερματικές αντιδράσεις
Γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα, μέρος των σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (SCARs), έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία και έχει δείξει συσχέτιση με τη θεραπεία με roxadustat ( μη γνωστή συχνότητα).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Εφάπαξ υπερθεραπευτικές δόσεις του roxadustat 5 mg/kg (έως και 510 mg) σε υγιή άτομα συσχετίστηκαν με παροδική αύξηση της καρδιακής συχνότητας, αυξημένη συχνότητα ήπιου έως μέτριου μυοσκελετικού άλγους, κεφαλαλγίες, φλεβοκομβική ταχυκαρδία και, λιγότερο συχνά, χαμηλή αρτηριακή πίεση, αυτά τα ευρήματα ήταν στο σύνολό τους μη σοβαρά. Η υπερδοσολογία του roxadustat μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της Hb πάνω από το επιθυμητό επίπεδο (10 - 12 g/dl), κάτι που θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με διακοπή ή μείωση της δοσολογίας του roxadustat (βλ. παράγραφο 4.2) και με προσεκτική παρακολούθηση και θεραπεία, όπως ενδείκνυται κλινικά. Το roxadustat και οι μεταβολίτες του δεν απομακρύνονται σημαντικά μέσω αιμοκάθαρσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EVRENZO 50MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαναιμικά σκευάσματα, άλλα αντιαναιμικά σκευάσματα, κωδικός ATC: B03XA05.
Μηχανισμός δράσης
Το roxadustat είναι ένας αναστολέας των προλυλο-υδροξυλασών του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα (HIF-PHI). Η δράση των ενζύμων του HIF-PH ελέγχει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα του HIF, ενός μεταγραφικού παράγοντα ο οποίος ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων που συμμετέχουν στην ερυθροποίηση. Η ενεργοποίηση του μονοπατιού του HIF είναι σημαντική για την απόκριση προσαρμογής στην υποξία προκειμένου να αυξηθεί η παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων. Μέσω της αναστρέψιμης αναστολής του HIF-PH, το roxadustat διεγείρει μια συντονισμένη ερυθροποιητική απόκριση η οποία περιλαμβάνει την αύξηση των επιπέδων ενδογενούς ερυθροποιητίνης (EPO) πλάσματος, τη ρύθμιση των πρωτεϊνών μεταφοράς σιδήρου και τη μείωση της εψιδίνης (μιας πρωτεΐνης ρύθμισης του σιδήρου η οποία αυξάνεται κατά τη φλεγμονή στη ΧΝΝ). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας σιδήρου, αυξημένη παραγωγή Hb και αυξημένη μάζα ερυθροκυττάρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Επιδράσεις στο διάστημα QTc και στην καρδιακή συχνότητα
Μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT (TQT) σε υγιή άτομα με το roxadustat σε εφάπαξ θεραπευτική δόση 2,75 mg/kg και εφάπαξ υπερθεραπευτική δόση 5 mg/kg (έως και 510 mg) δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QTc. Η ίδια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT κατέδειξε διορθωμένη από το εικονικό φάρμακο αύξηση της καρδιακής συχνότητας έως και 9 με 10 παλμούς ανά λεπτό (bpm) στις 8 έως 12 ώρες μετά τη δόση των 2,75 mg/kg και 15 έως 18 bpm
στις 6 έως 12 ώρες μετά τη δόση των 5 mg/kg. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Πρόγραμμα ανάπτυξης στην αναιμία με ΧΝΝ
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του roxadustat αξιολογήθηκαν για
τουλάχιστον 52 εβδομάδες σε ένα πρόγραμμα φάσης 3, το οποίο διενεργήθηκε παγκοσμίως και αποτελούταν από 8 πολυκεντρικές και τυχαιοποιημένες μελέτες σε μη αιμοκαθαιρόμενους (NDD) και αιμοκαθαιρόμενους (DD) ασθενείς με ΧΝΝ και αναιμία (βλ. Πίνακα 4).
Τρεις μελέτες που διενεργήθηκαν σε NDD ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-5 ήταν διπλά τυφλές και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (μελέτη ALPS, 1517-CL-0608, μελέτη ANDES,
FGCL-4592-060, μελέτη OLYMPUS, D5740C00001), ενώ μία μελέτη ήταν ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ESA (μελέτη DOLOMITES, 1517-CL-0610) με χρήση δαρμπεποετίνης άλφα ως συγκριτικού παράγοντα. Όλες οι μελέτες NDD αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε μη υποβαλλόμενους σε θεραπεία με ESA ασθενείς,
διορθώνοντας και στη συνέχεια διατηρώντας την Hb στο στοχευόμενο εύρος των 10 έως 12 g/dl (ρύθμιση διόρθωσης της Hb).
Τέσσερις ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενες με ESA μελέτες DD (παράγοντας ελέγχου: εποετίνη άλφα ή/και δαρμπεποετίνη άλφα) σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση, αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε κλινικές μελέτες με διαφορετικό σχεδιασμό:
-
με σχεδιασμό για τη διόρθωση της Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).
-
με σχεδιασμό για τη μετάβαση από ESA σε roxadustat, για τη διατήρηση της Hb εντός του στοχευόμενου εύρους (μελέτη PYRENEES, 1517-CL-0613, μελέτη SIERRAS,
FGCL-4592-064).
-
ή με συνδυασμό των προσεγγίσεων διόρθωσης της Hb και μετάβασης από ESA (μελέτη ROCKIES, D5740C00002).
Οι ασθενείς στις μελέτες NDD είχαν ΧΝΝ σταδίου 3 έως 5 και δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Όλοι οι ασθενείς είχαν μέση τιμή Hb ≤ 10,0 g/dl πλην των ασθενών στη μελέτη DOLOMITES (1517-CL-0610), η οποία επέτρεπε μέση τιμή Hb ≤ 10,5 g/dl. Τα επίπεδα φερριτίνης έπρεπε να είναι ≥ 30 ng/ml (μελέτη ALPS, 1517-CL-0608, μελέτη ANDES, FGCL-4592-060),
≥ 50 ng/ml (μελέτη OLYMPUS, D5740C00001) ή ≥ 100 ng/ml (μελέτη DOLOMITES, 1517-CL-0610). Εξαιρουμένων των ασθενών στη μελέτη (OLYMPUS,
D5740C00001), η οποία επέτρεπε τη θεραπεία με ESA έως 6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς δεν έπρεπε να είχαν λάβει καμία θεραπεία με ESA εντός 12 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση.
Οι ασθενείς στις μελέτες DD έπρεπε να υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση: stable DD για τους ασθενείς στη μελέτη PYRENEES (1517-CL-0613), η οποία οριζόταν ως η αιμοκάθαρση για διάστημα μεγαλύτερο των 4 μηνών, ή incident (ID) DD για τους ασθενείς στη μελέτη HIMALAYAS (FGCL-4592-063), η οποία οριζόταν ως αιμοκάθαρση για διάστημα ≥ 2 εβδομάδες και ≤ 4 μήνες. Οι ασθενείς στις μελέτες SIERRAS (FGCL-4592-064) και ROCKIES (D5740C00002) περιλάμβαναν ασθενείς τόσο υπό σταθερή (περίπου το 80% με 90%) όσο και υπό ID (περίπου 10% έως 20%) DD. Η φερριτίνη έπρεπε να είναι ≥ 100 ng/ml σε όλους τους ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς απαιτούσαν ενδοφλέβιο ή υποδόριο ESA για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση, πλην των ασθενών στη μελέτη HIMALAYAS (FGCL-4592-063), η οποία απέκλειε τους ασθενείς που είχαν λάβει οποιαδήποτε θεραπεία με ESA εντός 12 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση.
Η θεραπεία με roxadustat ακολουθούσε τις αρχές των οδηγιών χορήγησης που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2.
Τα δημογραφικά στοιχεία και όλα τα χαρακτηριστικά έναρξης σε όλες τις μεμονωμένες μελέτες ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων του roxadustat και των ομάδων ελέγχου. Η διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 55 έως 69 έτη, με 16,6% έως 31,1% να εμπίπτουν στο εύρος των 65-74 ετών, και 6,8% έως 35% να είναι ηλικίας ≥ 75 ετών. Το ποσοστό των γυναικών ασθενών κυμαινόταν από 40,5% έως 60,7%. Οι συχνότερα εκπροσωπούμενες φυλές σε όλες τις
μελέτες ήταν η λευκή, η μαύρη ή αφροαμερικανική και η ασιατική. Οι συχνότερες αιτιολογίες της ΧΝΝ ήταν διαβητική και υπερτασική νεφροπάθεια. Η διάμεση τιμή των επιπέδων Hb κυμαινόταν από 8,60 έως 10,78 g/dl. Περίπου το 50-60% των ασθενών NDD και το 80-90% των ασθενών DD είχε επαρκή αποθέματα σιδήρου κατά την αρχική αξιολόγηση.
Συγκεντρώθηκαν δεδομένα από επτά μελέτες φάσης 3 για δύο ξεχωριστούς πληθυσμούς (τρεις NDD και τέσσερις DD) (βλ. Πίνακα 4).
Τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες NDD (2 386 ασθενείς υπό αγωγή με
roxadustat, 1 884 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο) συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο NDD.
Δεδομένα από την ελεγχόμενη με ESA, NDD μελέτη φάσης 3 DOLOMITES
(1517-CL-0610, 323 ασθενείς υπό αγωγή με roxadustat και 293 ασθενείς υπό αγωγή με δαρμπεποετίνη άλφα) δεν συμπεριλαμβάνονται στις συγκεντρωτικές αναλύσεις NDD, καθώς αυτή
η μελέτη είναι η μόνη ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα στον πληθυσμό NDD.
Τέσσερις ελεγχόμενες με ESA μελέτες DD [2 354 ασθενείς υπό αγωγή με
roxadustat, 2 360 ασθενείς υπό αγωγή με ESA (εποετίνη άλφα ή/και δαρμπεποετίνη άλφα)] συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο DD. Εντός του συνόλου DD, δημιουργήθηκαν δύο υποσύνολα ώστε να αντικατοπτριστούν οι διαφορετικές ομάδες θεραπείας:
-
Οι ασθενείς στον πληθυσμό DD, οι οποίοι υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση για περισσότερο από 2 εβδομάδες και λιγότερο από 4 μήνες, θεωρούνταν ασθενείς υπό incident DD (ID) (σύνολο ID DD), αντικατοπτρίζοντας την ομάδα διόρθωσης της Hb.
-
Οι ασθενείς DD, οι οποίοι υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση μετά από το όριο των τεσσάρων μηνών, θεωρούνταν ασθενείς υπό σταθερή DD (σύνολο σταθερής DD), αντικατοπτρίζοντας την ομάδα μετάβασης από ESA.
Πίνακας 4. Επισκόπηση του προγράμματος ανάπτυξης Φάσης 3 του roxadustat στην αναιμία με ΧΝΝ
| Μελέτες σε ασθενείς NDD | ||||
| Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (σύνολο NDD) | Παράγοντας ελέγχου ESA(Δαρμπεποετίν η άλφα) | |||
| Ομάδα | Διόρθωση της Hb | |||
| Μελέτη | ALPS (1517-CL-0608) | ANDES (FGCL-4592-060) | OLYMPUS (D5740C00001) | DOLOMITES (1517-CL-0610) |
| Τυχαιοποιημέν η(roxadustat/ παράγοντας σύγκρισης) | 594 (391/203) | 916 (611/305) | 2760 (1384/1376) | 616 (323/293) |
| Μελέτες σε ασθενείς DD | ||||
| Ελεγχόμενες με ESA μελέτες (σύνολο DD) (Εποετίνη άλφα ή δαρμπεποετίνη άλφα) | ||||
| Ομάδα | Μετάβαση σε ESA | Διόρθωση της Hb | Μετάβαση σε ESA και διόρθωση τηςHb | |
| Μελέτη | PYRENEES (1517-CL-0613) | SIERRAS (FGCL-4592-064) | HIMALAYAS (FGCL-4592-063) | ROCKIES (D5740C00002) |
| Τυχαιοποιημέν η(roxadustat/ παράγοντας σύγκρισης) | 834 (414/420) | 740 (370/370) | 1039 (522/517) | 2101 (1048/1053) |
DD: αιμοκαθαιρόμενοι, ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης, Hb: αιμοσφαιρίνη, NDD: μη αιμοκαθαιρόμενοι.
Ασθενείς NDD με ΧΝΝ Στοιχεία αποτελεσματικότητας
Πορεία της Hb κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Σε κλινικές μελέτες, το roxadustat ήταν αποτελεσματικό όσον αφορά την επίτευξη και τη διατήρηση των στοχευόμενων επιπέδων Hb (10-12 g/dl) σε μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ και αναιμία (βλ. Εικόνα 1).
Εικόνα 1. Μέση (SE) Hb (g/dl) με την πάροδο του χρόνου έως την εβδομάδα 52 (FAS), σύνολο NDD (διόρθωση της Hb)
FAS: πλήρες σύνολο ανάλυσης, Hb: αιμοσφαιρίνη, NDD: μη αιμοκαθαιρόμενοι, SE: τυπικό σφάλμα.
Κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της Hb στους ασθενείς NDD με ΧΝΝ Στους ασθενείς NDD, οι οποίοι έχρηζαν αντιαναιμικής θεραπείας για διόρθωση της Hb, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση της Hb κατά τη διάρκεια των
πρώτων 24 εβδομάδων ήταν υψηλότερη στην ομάδα του roxadustat (80,2%) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (8,7%). Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική αύξηση της Hb από την αρχική αξιολόγηση μέχρι τις εβδομάδες 28 έως 36 στην ομάδα του roxadustat (1,91 g/dl) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (0,14 g/dl), ενώ το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% υπερβαίνει το 1. Στις μελέτες NDD, επιτεύχθηκε αύξηση της Hb τουλάχιστον 1 g/dl με διάμεσο χρόνο 4,1 εβδομάδες (βλ. Πίνακα 5).
Στην ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ESA μελέτη NDD DOLOMITES (1517-CL-0610), η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση της Hb κατά τη διάρκεια των
πρώτων 24 εβδομάδων ήταν μη κατώτερη στην ομάδα του roxadustat (89,5%) συγκριτικά με τη δαρμπεποετίνη άλφα (78%) (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5. Κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της Hb (NDD)
| Πληθυσμός | Ασθενείς NDD με ΧΝΝ | |||
| Περιβάλλον | Διόρθωση της Hb | Διόρθωση της Hb | ||
| Καταληκτικό σημείο/Παράμετρος | Σύνολο NDD (FAS) | DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610 | ||
| Roxadustat n = 2. 368 | Εικονικό φάρμακο n = 1. 865 | Roxadustat n = 286 | Δαρμπεποετίνη άλφαn = 273 | |
| Αναλογία ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση της Hb1 | ||||
| Ανταποκριθέντες, n (%) [95% CI] | 1. 899 (80,2)[78,5; 81,8] | 163 (8,7)[7,5; 10,1] | 256 (89,5)[85,4; 92,8] | 213 (78,0)[72,6; 82,8] |
| Διαφορά αναλογιών [95% CI] | 71,5 [69,40; 73,51] | 11,51 [5,66; 17,36] | ||
| Λόγος πιθανοτήτων [95% CI] | 40,49 [33,01; 49,67] | 2,48 [1,53; 4,04] | ||
| Τιμή P | < 0,0001 | ΔΔ | ||
| Πληθυσμός | Ασθενείς NDD με ΧΝΝ | |||
| Περιβάλλον | Διόρθωση της Hb | Διόρθωση της Hb | ||
| Καταληκτικό σημείο/Παράμετρος | Σύνολο NDD (FAS) | DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610 | ||
| Roxadustat n = 2. 368 | Εικονικόφάρμακο n = 1. 865 | Roxadustat n = 286 | Δαρμπεποετίνη άλφαn = 273 | |
| Μεταβολή στην Hb από την αρχική αξιολόγηση (g/dl)2 | ||||
| Μέση τιμή (SD) κατά την αρχική αξιολόγηση | 9,10 (0,74) | 9,10 (0,73) | 9,55 (0,76) | 9,54 (0,69) |
| Μέση τιμή (SD) CFB | 1,85 (1,07) | 0,17 (1,08) | 1,85 (1,08) | 1,84 (0,97) |
| Μέση τιμή LS | 1,91 | 0,14 | 1,85 | 1,84 |
| Μέση διαφορά LS [95% CI] | 1,77 [1,69; 1,84] | 0,02 [-0,13; 0,16] | ||
| Τιμή P | < 0,0001 | 0,844 | ||
CFB: μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ΧΝΝ: χρόνια νεφρική νόσος, FAS: πλήρες σύνολο ανάλυσης, Hb: αιμοσφαιρίνη, LS: ελάχιστα τετράγωνα, ΔΔ: δεν διενεργήθηκε, NDD: μη αιμοκαθαιρόμενοι, PPS: σύνολο βάσει πρωτοκόλλου, SD: τυπική απόκλιση. 1Ανταπόκριση της Hb εντός των πρώτων 24 εβδομάδων.
2Μεταβολή σε σχέση με την έναρξη στην Hb τις Εβδομάδες 28 έως 36.
Ασθενείς DD με ΧΝΝ
Πορεία της Hb κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Σε κλινικές μελέτες, το roxadustat ήταν αποτελεσματικό στην επίτευξη και τη διατήρηση των στοχευόμενων επιπέδων Hb (10-12 g/dl) σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, ανεξαρτήτως προηγούμενης θεραπείας με ESA (βλ. Εικόνες 2 και 3).
Εικόνα 2. Μέση (SE) Hb έως την εβδομάδα 52 (FAS), υποσύνολο ID DD (διόρθωση της Hb)
DD: αιμοκαθαιρόμενοι, FAS: πλήρες σύνολο ανάλυσης, Hb: αιμοσφαιρίνη, ID: συμβάν, SE: τυπικό σφάλμα.
Εικόνα 3. Μέση (SE) Hb (g/dl) με την πάροδο του χρόνου έως την εβδομάδα 52 (FAS), υποσύνολο σταθερής DD (μετάβαση σε ESA)
DD: αιμοκαθαιρόμενοι, ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης, FAS: πλήρες σύνολο ανάλυσης, Hb: αιμοσφαιρίνη, SE: τυπικό σφάλμα.
Κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της Hb στους ασθενείς DD με ΧΝΝ
Στους ασθενείς DD που έχρηζαν αντιαναιμικής θεραπείας για διόρθωση της Hb και στους ασθενείς που μετέβησαν από τη θεραπεία με ESA, παρατηρήθηκε αύξηση της Hb από την αρχική αξιολόγηση μέχρι τις εβδομάδες 28 έως 36 στην ομάδα του roxadustat. Αυτή η αύξηση ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε στην ομάδα του ESA και υπερέβαινε το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας των -0,75 g/dl. Η αναλογία ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση της Hb κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων ήταν παρόμοια στις ομάδες του roxadustat και του ESA (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6. Κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της Hb (DD)
| Πληθυσμός | Ασθενείς DD | |||
| Περιβάλλον | Διόρθωση της Hb | Μετάβαση σε ESA | ||
| Καταληκτικό σημείο/Παράμετρος | Σύνολο ID DD (FAS/PPS) | Σύνολο stable DD (PPS) | ||
| Roxadustat n = 756 | ESA n = 759 | Roxadustat n = 1. 379 | ESAn = 1. 417 | |
| Μεταβολή στην Hb από την αρχική αξιολόγηση (g/dl) | ||||
| Μέση τιμή (SD) κατά την αρχική αξιολόγηση | 8,77 (1,20) | 8,82 (1,20) | 10,32 (0,99) | 10,37 (0,99) |
| Μέση τιμή (SD) CFB | 2,37 (1,57) | 2,12 (1,46) | 0,65 (1,15) | 0,36 (1,23) |
| Μέση τιμή LS | 2,17 | 1,89 | 0,58 | 0,28 |
| Μέση διαφορά LS [95% CI] | 0,28 [0,110; 0,451] | 0,30 [0,228; 0,373] | ||
| Τιμή P | 0,0013 | < 0,0001 | ||
| Αναλογία ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση της Hb1, 2 | ||||
| Ανταποκριθέντες, n (%) [95% CI] | 453 (59,9)[56,3; 63,4] | 452 (59,6)[56,0; 63,1] | 978 (70,9)[68,4; 73,3] | 959 (67,7)[65,2; 70,1] |
| Διαφορά αναλογιών [95% CI] | 0,3 [-4,5; 5,1] | 2,7 [-0,7; 6,0] | ||
| Λόγος πιθανοτήτων [95% CI] | ΔΔ | ΔΔ | ||
| Τιμή P | ΔΔ | ΔΔ | ||
CFB: μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ΧΝΝ: χρόνια νεφρική νόσος, DD: αιμοκαθαιρόμενους , ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης, FAS: πλήρες
σύνολο ανάλυσης, Hb: αιμοσφαιρίνη, ID:συμβάν, LS: ελάχιστα τετράγωνα, ΔΔ: δεν διενεργήθηκε, PPS: σύνολο βάσει πρωτοκόλλου, SD: τυπική απόκλιση.
1Hb εντός του στοχευόμενου εύρους των 10,0 έως 12,0 g/dl κατά τη διάρκεια των
εβδομάδων 28 έως 36 χωρίς τη λήψη θεραπείας διάσωσης εντός 6 εβδομάδων πριν από και κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου αξιολόγησης 8 εβδομάδων.
2Τα δεδομένα στο σύνολο ID DD αναλύθηκαν μόνο για τις εβδομάδες 28 έως 52.
Θεραπεία διάσωσης, μετάγγιση RBC και ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου
Οι επιδράσεις της θεραπείας με roxadustat στη χρήση θεραπείας διάσωσης, τη μετάγγιση RBC και την ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου, παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 (NDD) και στον
Πίνακα 8 (DD). Σε κλινικές μελέτες, το roxadustat μείωσε την εψιδίνη (ρυθμιστής του μεταβολισμού του σιδήρου), μείωσε τη φερριτίνη, αύξησε τον σίδηρο ορού ενώ ο κορεσμός τρανσφερίνης ήταν σταθερός. Στο σύνολό τους αξιολογήθηκαν με την πάροδο του χρόνου ως δείκτες της κατάστασης του σιδήρου.
Χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL)
Οι επιδράσεις της θεραπείας με roxadustat στην LDL χοληστερόλη παρουσιάζονται στους Πίνακες 7 και 8. Υπήρξε μια μείωση στα μέσα επίπεδα της LDL και της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL) στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με roxadustat συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ESA. Η επίδραση στην LDL χοληστερόλη ήταν εντονότερη, οδηγώντας σε μείωση της αναλογίας LDL/HDL και παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη χρήση στατινών.
Πίνακας 7. Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας: χρήση θεραπείας διάσωσης, μηνιαία χρήση ενδοφλέβιου σιδήρου και μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην LDL χοληστερόλη (NDD)
| Πληθυσμός | Ασθενείς NDD με ΧΝΝ | |||
| Παρέμβαση | Διόρθωση | Διόρθωση | ||
| Καταληκτικό σημείο/Παράμετρος | Σύνολο NDD (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | ||
| Roxadustat n = 2. 368 | Εικονικό φάρμακο n = 1 865 | Roxadustat n = 322 | Δαρμπεποετίνη άλφαn = 292 | |
| Αριθμός ασθενών με θεραπεία διάσωσης,n (%)1 | 211 (8,9) | 580 (31,1) | ΔΔ | |
| RBC | 118 (5,0) | 240 (12,9) | ||
| IV σίδηρος | 50 (2,1) | 90 (4,8) | ||
| ESA | 48 (2,0) | 257 (13,8) | ||
| IR | 10,4 | 41,0 | ||
| Αναλογία κινδύνου | 0,19 | ΔΔ | ||
| 95% CI | 0,16; 0,23 | |||
| Τιμή P | < 0,0001 | |||
| Αριθμός ασθενών με IV σίδηρο, n (%)2 | ΔΔ | 20 (6,2) | 37 (12,7) | |
| IR | 9,9 | 21,2 | ||
| Αναλογία κινδύνου | 0,45 | |||
| 95% CI | 0,26; 0,78 | |||
| Τιμή P | 0,004 | |||
| Πληθυσμός | Ασθενείς NDD με ΧΝΝ | |||
| Παρέμβαση | Διόρθωση | Διόρθωση | ||
| Καταληκτικό σημείο/Παράμετρος | Σύνολο NDD (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | ||
| Roxadustat n = 2. 368 | Εικονικό φάρμακοn = 1 865 | Roxadustat n = 322 | Δαρμπεποετίνη άλφαn = 292 | |
| Μεταβολή σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση στην LDL χοληστερόλη (mmol/l) μέχρι τιςεβδομάδες 12 έως 283 | ||||
| Ανάλυση με χρήση της μεθόδου ANCOVA | ||||
| Μέση τιμή LS | -0,446 | 0,066 | -0,356 | 0,047 |
| 95% CI | -0,484; -0,409 | 0,017; 0,116 | -0,432; -0,280 | -0,033; 0,127 |
| Μέση διαφορά LS (Συγκριτικόςπαράγοντας R) | -0,513 | -0,403 | ||
| 95% CI | -0,573; -0,453 | -0,510; -0,296 | ||
| Τιμή P | < 0,0001 | < 0,001 | ||
Οι τιμές p που παρουσιάζονται για το σύνολο NDD είναι ονομαστικές τιμές p.
ANCOVA: ανάλυση συνδιακύμανσης, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης, FAS: πλήρες σύνολο ανάλυσης, IR: συχνότητα εμφάνισης
(ανά 100 ασθενοέτη σε κίνδυνο), IV: ενδοφλέβιος, LDL: λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας, LS: ελάχιστα τετράγωνα, ΔΔ: δεν διενεργήθηκε, NDD: μη αιμοκαθαιρόμενοι, R: roxadustat, RBC: ερυθρό αιμοσφαίριο,
1Για χρήση της θεραπείας διάσωσης, το σύνολο NDD αναλύθηκε έως και την εβδομάδα 52.
2Κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 1-36.
3Η μεταβολή στη βαθμολογία της LDL χοληστερόλης σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση αξιολογήθηκε μόνο έως την εβδομάδα 24 για τη μελέτη OLYMPUS (D5740C00001).
Πίνακας 8. Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας: χρήση θεραπείας διάσωσης, μηνιαία χρήση ενδοφλέβιου σιδήρου και μεταβολή από την έναρξη στην LDL χοληστερόλη (DD)
| Πληθυσμός | Ασθενείς DD με ΧΝΝ | |||
| Παρέμβαση | Διόρθωση | Μετάβαση | ||
| Καταληκτικό σημείο/Παράμετρος | Σύνολο ID DD (FAS) | Σύνολο stable DD (FAS) | ||
| Roxadustat n = 756 | ESA n = 759 | Roxadustat n = 1 586 | ESAn = 1 589 | |
| Μέση μηνιαία χρήση IV σιδήρου τις εβδομάδες 28 - 52 (mg)1 | ||||
| n | 606 | 621 | 1 414 | 1 486 |
| Μέση τιμή (SD) | 53,57(143,097) | 70,22(173,33) | 42,45(229,80) | 61,99(148,02) |
| Μεταβολή σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση στην LDL χοληστερόλη (mmol/l) μέχρι τις εβδομάδες 12 έως 28 | ||||
| Ανάλυση με χρήση της μεθόδου ANCOVA | ||||
| Μέση τιμή LS | -0,610 | -0,157 | -0,408 | -0,035 |
| 95% CI | -0,700; -0,520 | -0,245; -0,069 | -0,449; -0,368 | -0,074; 0,003 |
| Μέση διαφορά LS(Συγκριτικός παράγοντας R) | -0,453 | -0,373 | ||
| 95% CI | -0,575; -0,331 | -0,418; -0,328 | ||
| Τιμή P | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
Οι τιμές p που παρουσιάζονται για τα σύνολα ID DD και σταθερής DD είναι ονομαστικές τιμές p.
ANCOVA: ανάλυση συνδιακύμανσης, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ΧΝΝ: χρόνια νεφρική νόσος, DD: αιμοκαθαιρόμενοι, ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης, FAS: πλήρες σύνολο ανάλυσης, ID: συμβάν, IV: ενδοφλέβιος, LDL: λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας, LS: ελάχιστα τετράγωνα, R: roxadustat.
1Η χρονική περίοδος για τη μελέτη PYRENEES (1517-CL-0613) ήταν έως και την εβδομάδα 36, ενώ η χρονική περίοδος για τη μελέτη ROCKIES (D5740C0002) ήταν από την εβδομάδα 36 έως το τέλος της μελέτης.
Στη μελέτη αιμοκάθαρσης SIERRAS (FGCL-4592-064), μια σημαντικά χαμηλότερη αναλογία ασθενών έλαβε μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας στην ομάδα του roxadustat συγκριτικά με την ομάδα της EPO-α (12,5% έναντι 21,1%). Η αριθμητική μείωση δεν ήταν στατιστικά σημαντική στη μελέτη ROCKIES (D5740C00002) (9,8% έναντι 13,2%).
Εκβάσεις αναφερόμενες από τους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς
Στη μελέτη DOLOMITES (1517-CL-0610) η μη κατωτερότητα του roxadustat έναντι της δαρμπεποετίνης τεκμηριώθηκε αναφορικά με τα SF-36 PF και SF-36 VT.
Εκβάσεις αναφερόμενες από τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς
Στη μελέτη PYRENEES (1517-CL-0613) η μη κατωτερότητα του roxadustat έναντι των ESA τεκμηριώθηκε αναφορικά με τις μεταβολές στα SF-36 PF και SF-36 VT από την αρχική αξιολόγηση μέχρι τις εβδομάδες 12 έως 28.
Κλινική ασφάλεια
Μετα-ανάλυση συγκεντρωτικών, προσδιορισμένων καρδιαγγειακών συμβαμάτων
Διενεργήθηκε μετα-ανάλυση σε 8 984 ασθενείς των προσδιορισμένων μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων [MACE, ένας σύνθετος δείκτης αποτελούμενος από τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια (ACM), το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το εγκεφαλικό επεισόδιο] και των MACE+ (ένας σύνθετος δείκτης αποτελούμενος από τη ACM, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το εγκεφαλικό επεισόδιο και τη νοσηλεία είτε λόγω ασταθούς στηθάγχης είτε λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας), από το πρόγραμμα των μελετών φάσης 3.
Οι εκβάσεις για τα MACE, τα MACE+ και την ACM παρουσιάζονται για τρία σύνολα δεδομένων με χρήση της συγκεντρωτικής αναλογίας κινδύνου (HR) και του 95% διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) αυτής. Τα τρία σύνολα δεδομένων περιλαμβάνουν:
-
Ένα συγκεντρωτικό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σύνολο δεδομένων για τη διόρθωση της Hb σε ασθενείς NDD [περιλαμβάνει τους ασθενείς από τις μελέτες
OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) και ALPS (1517-CL-0608), βλ.
Πίνακα 4]
-
Ένα συγκεντρωτικό ελεγχόμενο με ESA σύνολο δεδομένων για τη διόρθωση της Hb σε ασθενείς NDD και ID-DD [περιλαμβάνει τους ασθενείς από τις μελέτες
DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063), και τους ασθενείς υπό ID‑DD των μελετών SIERRAS (FGCL-4592-064) και ROCKIES (D5740C00002), βλ.
Πίνακα 4]
-
Ένα συγκεντρωτικό, ελεγχόμενο με ESA σύνολο δεδομένων για τη μετάβαση σε ESA σε ασθενείς υπό σταθερή DD [περιλαμβάνει τους ασθενείς από τις μελέτες
PYRENEES (1517-CL-0613) και τους ασθενείς υπό σταθερή DD από τις μελέτες ROCKIES (D5740C00002) και SIERRAS (FGCL-4592-064), βλ. Πίνακα 4]
MACE, MACE+ και ACM στο ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σύνολο διόρθωσης της Hb μη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με ΧΝΝ
Στους ασθενείς NDD, η ανάλυση για τα MACE, τα MACE+ και την ACM των αναλύσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας περιελάμβανε όλα τα δεδομένα από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης έως το τέλος της παρακολούθησης θεραπείας, δηλαδή 28 ημέρες από το τέλος της θεραπείας. Οι αναλύσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο κατά Cox αντιστρόφως σταθμισμένο ως προς την πιθανότητα αποκοπής (μέθοδος IPCW), το οποίο στοχεύει στη διόρθωση των διαφορών στον χρόνο παρακολούθησης μεταξύ του roxadustat και του εικονικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων των προσδιορισμένων παραγόντων που συντελούν στην αύξηση του κινδύνου και την πρώιμη διακοπή, ειδικότερα παραγόντων καθορισμού του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) και της Hb κατά την έναρξη και με την πάροδο του χρόνου.
Παραμένει ανεξακρίβωτο κατά πόσο με αυτό το μοντέλο εξακολουθούν να υπάρχουν
υπολειπόμενοι συγχυτικοί παράγοντες. Οι HR για τις αναλύσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 1,26, 1,17 και 1,16 (βλ. Πίνακα 9). Οι αναλύσεις ITT περιελάμβαναν όλα τα δεδομένα από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης έως το τέλος της μεταθεραπευτικής παρακολούθησης ασφάλειας. Η ανάλυση ITT έχει συμπεριληφθεί προκειμένου να απεικονιστεί μια έλλειψη ισορροπίας στην κατανομή του κινδύνου υπέρ του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ωστόσο οι αναλύσεις ITT καταδεικνύουν γενικά μια μείωση της επίδρασης της θεραπείας με το φάρμακο της μελέτης και, σε αυτές τις αναλύσεις ITT, δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως το ενδεχόμενο σφάλματος, ειδικά καθώς η θεραπεία διάσωσης με ESA εισήχθη μετά τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης. Τα HR ήταν 1,10, 1,07 και 1,08, με ανώτατα όρια των 95% CI της τάξης του 1,27, 1,21 και 1,26, αντίστοιχα.
Πίνακας 9. Ασφάλεια από το Καρδιαγγειακό και θνησιμότητα στο ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σύνολο διόρθωσης της Hb ασθενών NDD
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roxadustat n = 2 386 | Εικονικό φάρμακο n = 1 884 | Roxadustat n = 2 386 | Εικονικό φάρμακο n = 1 884 | Roxadustat n = 2 386 | Εικονικό φάρμακο n = 1 884 | |
| Κατά τη διάρκεια της θεραπείας | ||||||
| Αριθμός ασθενών με συμβάματα (%) | 344 (14,4) | 166 (8,8) | 448 (18,8) | 242 (12,8) | 260 (10,9) | 122 (6,5) |
| FAIR | 8,7 | 6,8 | 11,6 | 10,1 | 6,4 | 5,0 |
| HR (95% CI) | 1,26 (1,02; 1,55) | 1,17 (0,99; 1,40) | 1,16 (0,90; 1,50) | |||
| ITT | ||||||
| Αριθμός ασθενών με συμβάματα (%) | 480 (20,1) | 350 (18,6) | 578 (24,2) | 432 (22,9) | 400 (16,8) | 301 (16) |
| FAIR | 10,6 | 10,3 | 13,2 | 13,2 | 8,3 | 8,1 |
| HR (95% CI) | 1,10 (0,96; 1,27) | 1,07 (0,94; 1,21) | 1,08 (0,93; 1,26) | |||
ACM: θνησιμότητα από όλα τα αίτια, η ACM είναι σύνθετος δείκτης των MACE/MACE+, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, FAIR: συχνότητα εμφάνισης προσαρμοσμένη έπειτα από την παρακολούθηση (αριθμός ασθενών με σύμβαμα/100 ασθενοέτη), HR: αναλογία κινδύνου, ITT: πρόθεση για θεραπεία, MACE: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό σύμβαμα (θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και εγκεφαλικό επεισόδιο), MACE+: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό σύμβαμα, συμπεριλαμβανομένων των νοσηλειών είτε λόγω ασταθούς στηθάγχης είτε/και λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
MACE, MACE+ και ACM στο ελεγχόμενο με ESA σύνολο διόρθωσης της Hb μη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών και αιμοκαθαιρόμενων ασθενών υπό incident DD με ΧΝΝ
Στο περιβάλλον διόρθωσης της Hb σε ό,τι αφορά τους ασθενείς NDD και ID-DD, τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των συγκεντρωτικών αριθμών ασθενών που λάμβαναν roxadustat και ασθενών που λάμβαναν ESA. Η ανάλυση των MACE, των MACE+ και της ACM που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας έδειξαν τιμές HR της τάξης του 0,79, 0,78 και 0,78, με ανώτατα όρια των 95% CI για τις HR της τάξης του 1,02, 0,98 και 1,05, αντίστοιχα (βλ. Πίνακα 10). Οι αναλύσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας υποστηρίζουν την απουσία στοιχείων αυξημένου κινδύνου για την καρδιαγγειακή ασφάλεια ή κινδύνου θνησιμότητας με το roxadustat σε σύγκριση με τον ESA στους ασθενείς με ΧΝΝ οι οποίοι χρήζουν διόρθωσης της Hb.
Πίνακας 10. Ασφάλεια από το καρδιαγγειακό και θνησιμότητα στο ελεγχόμενο με ESA σύνολο διόρθωσης της Hb
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roxadustat n = 1083 | ESAn = 1 059 | Roxadustat n = 1 083 | ESAn = 1 059 | Roxadustat n = 1 083 | ESAn = 1 059 | |
| Κατά τη διάρκεια της θεραπείας | ||||||
| Αριθμός ασθενών μεσυμβάματα (%) | 105 (9,7) | 136 (12,8) | 134 (12,4) | 171 (16,1) | 74 (6,8) | 99 (9,3) |
| IR | 6,5 | 8,2 | 8,3 | 10,3 | 4,6 | 6,0 |
| HR (95% CI) | 0,79 (0,61, 1,02) | 0,78 (0,62, 0,98) | 0,78 (0,57, 1,05) | |||
ACM: θνησιμότητα από όλα τα αίτια, η ACM είναι σύνθετος δείκτης των MACE/MACE+, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης, HR: αναλογία κινδύνου, IR: συχνότητα εμφάνισης (αριθμός ασθενών με σύμβαμα/100 ασθενοέτη), MACE: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό σύμβαμα (θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και εγκεφαλικό επεισόδιο), MACE+: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό σύμβαμα, συμπεριλαμβανομένων των νοσηλειών είτε λόγω ασταθούς στηθάγχης είτε/και λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
MACE, MACE+ και ACM στο ελεγχόμενο με ESA σύνολο μετάβασης σε ESA ασθενών με ΧΝΝ υπό σταθερή DD
Στους ασθενείς υπό σταθερή DD με μετάβαση από θεραπεία με ESA, τα αποτελέσματα της ανάλυσης για τα MACE, τα MACE+ και την ACM που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας έδειξαν τιμές HR της τάξης του 1,18, 1,03 και 1,23, με ανώτατα όρια των 95% CI για τις HR της τάξης του 1,38, 1,19 και 1,49, αντίστοιχα (βλ. Πίνακα 11). Τα αποτελέσματα στον
Πίνακα 11 θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς οι ασθενείς που μετέβησαν στο roxadustat από θεραπεία με ESA κατά την έναρξη της μελέτης και ο αντίκτυπος ενός εγγενούς κινδύνου που προκύπτει από τη μετάβαση σε οποιαδήποτε νέα θεραπεία έναντι της παραμονής σε μια θεραπεία με σταθεροποιημένη Hb ενδέχεται να διαστρεβλώσει τα παρατηρούμενα αποτελέσματα, οπότε δεν μπορεί να γίνει με αξιοπιστία καμία σύγκριση των εκτιμήσεων επίδρασης της θεραπείας.
Πίνακας 11. Ασφάλεια από το καρδιαγγειακό και θνησιμότητα στο ελεγχόμενο με ESA σύνολο μετάβασης σε θεραπεία ESA ασθενών υπό σταθερή DD
| MACE | MACE+ | ACM | |||||
| Roxadustat n = 1 594 | ESAn = 1 594 | Roxadustat n = 1 594 | ESAn = 1 594 | Roxadustat n = 1 594 | ESAn = 1 594 | ||
| Αριθμός ασθενών μεσυμβάματα (%) | 297 (18,6) | 301 (18,9) | 357 (22,4) | 403 (25,3) | 212 (13,3) | 207 (13,0) | |
| IR | 10,4 | 9,2 | 12,5 | 12,3 | 7,4 | 6,3 | |
| HR (95% CI) | 1,18 (1,00; 1,38) | 1,03 (0,90; 1,19) | 1,23 (1,02; 1,49) | ||||
ACM: θνησιμότητα από όλα τα αίτια, η ACM είναι σύνθετος δείκτης των MACE/MACE+, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης, HR: αναλογία κινδύνου, IR: συχνότητα εμφάνισης (αριθμός ασθενών με σύμβαμα/100 ασθενοέτη), MACE: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό σύμβαμα (θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και εγκεφαλικό επεισόδιο), MACE+: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό σύμβαμα, συμπεριλαμβανομένων των νοσηλειών είτε λόγω ασταθούς στηθάγχης είτε/και λόγω αποφρακτικής καρδιακής ανεπάρκειας.
Η έκθεση του roxadustat στο πλάσμα (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου [AUC] και μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα [Cmax]) είναι ανάλογη της δόσης, εντός του συνιστώμενου εύρους θεραπευτικής δόσης. Σε ένα δοσολογικό σχήμα με λήψη τρεις φορές την εβδομάδα, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του roxadustat στο πλάσμα επιτυγχάνονται
εντός μίας εβδομάδας (3 δόσεις) με ελάχιστη συσσώρευση. Η φαρμακοκινητική του roxadustat δεν μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου.
Απορρόφηση
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται συνήθως στις 2 ώρες μετά τη δόση σε κατάσταση νηστείας.
Η χορήγηση του roxadustat με τροφή μείωσε την Cmax κατά 25% αλλά δεν μετέβαλε την AUC συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Ως εκ τούτου, το roxadustat μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Το roxadustat δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (περίπου 99%), κατά κύριο λόγο στη λευκωματίνη. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του roxadustat είναι 0,6. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 24 l.
Βιομετασχηματισμός
Με βάση δεδομένα in vitro, το roxadustat είναι υπόστρωμα των ενζύμων CYP2C8 και UGT1A9, καθώς και της BCRP, των OATP1B1, OAT1 και OAT3. Το roxadustat δεν αποτελεί υπόστρωμα του OATP1B3 ή της P-gp. Το roxadustat μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο σε υδροξυ-roxadustat και roxadustat-O-γλυκουρονίδιο. Το αμετάβλητο roxadustat ήταν το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα. Κανένας ανιχνεύσιμος μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα δεν αποτελούσε πάνω από το 10% του συνόλου της σχετιζόμενης με το φάρμακο υλικής έκθεσης και δεν παρατηρήθηκαν ειδικοί για τον άνθρωπο μεταβολίτες.
Αποβολή
Η μέση αποτελεσματική ημιζωή (t1/2) του roxadustat είναι περίπου 15 ώρες σε ασθενείς με ΧΝΝ. Η φαινόμενη ολική κάθαρση του οργανισμού (CL/F) από το roxadustat είναι 1,1 l/h στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ και 1,4 l/h στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ. Το roxadustat και οι μεταβολίτες του δεν απομακρύνονται σημαντικά μέσω της αιμοκάθαρσης.
Όταν ραδιοσημασμένο roxadustat χορηγήθηκε από του στόματος σε υγιή άτομα, η μέση ανακτηθείσα ραδιενέργεια ήταν 96% (50% στα κόπρανα, 46% στα ούρα). Στα κόπρανα, το 28% της δόσης απεκκρίθηκε με τη μορφή αμετάβλητου roxadustat. Λιγότερο από το 2% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή αμετάβλητου roxadustat.
Ειδικοί πληθυσμοί
Επιδράσεις ηλικίας, φύλου, σωματικού βάρους και φυλής
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του roxadustat με βάση την ηλικία (≥ 18), το φύλο, τη φυλή, το σωματικό βάρος, τη νεφρική λειτουργία (eGFR) ή την κατάσταση αιμοκάθαρσης σε ενήλικες ασθενείς με αναιμία λόγω ΧΝΝ.
Αιμοκάθαρση
Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, δεν παρατηρήθηκαν εκσεσημασμένες διαφορές στις τιμές φαρμακοκινητικών παραμέτρων όταν το roxadustat χορηγήθηκε 2 ώρες πριν ή 1 ώρα μετά την αιμοκάθαρση. Η αιμοκάθαρση αποτελεί αμελητέα οδό συνολικής απέκκρισης του roxadustat.
Ηπατική δυσλειτουργία
Έπειτα από εφάπαξ δόση 100 mg roxadustat, η μέση AUC του roxadustat ήταν 23% υψηλότερη και η μέση Cmax ήταν 16% χαμηλότερη στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B κατά Child-Pugh) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία. Τα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B κατά
Child-Pugh) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία παρουσίασαν αύξηση της AUCinf (+70%) του ελεύθερου roxadustat σε σύγκριση με τα υγιή άτομα.
Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική του roxadustat σε άτομα με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων
Με βάση δεδομένα in vitro, το roxadustat αποτελεί αναστολέα του CYP2C8, της BCRP, των OATP1B1 και OAT3 (βλ. παράγραφο 4.5). Η φαρμακοκινητική της ροσιγλιταζόνης (μέτριο ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C8) δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση του roxadustat. Το roxadustat μπορεί να αποτελεί αναστολέα του εντερικού αλλά όχι του ηπατικού UGT1A1 και δεν επέδειξε αναστολή άλλων ενζύμων μεταβολισμού ή μεταφορέων των CYP, ούτε επαγωγή ενζύμων CYP σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις. Δεν υπάρχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση του από του στόματος προσροφητικού άνθρακα ή της ομεπραζόλης στη φαρμακοκινητική του roxadustat. Η κλοπιδογρέλη δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση στο roxadustat σε ασθενείς με ΧΝΝ.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EVRENZO 50MG/TAB
Πυρήνας του δισκίου
Λακτόζη μονοϋδρική
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460 (i)) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Ποβιδόνη (E1201)
Μαγνήσιο στεατικό (E470b) Επικάλυψη δισκίου
Πολυ(βινυλική αλκοόλη) (E1203) Τάλκης (E553b) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)
Λάκα αργιλίου Allura Red AC (E129)
Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Λεκιθίνη (σόγια) (E322)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης από PVC/αλουμίνιο σε χάρτινα κουτιά. Συσκευασίες
12 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 36 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.