AQUIPTA TABLET 60MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, ανταγωνιστές πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), κωδικός ATC: N02CD07

Μηχανισμός δράσης

Μη κλινικές δοκιμασίες πρόσδεσης στον υποδοχέα και λειτουργικές δοκιμασίες in vitro υποδεικνύουν τη συμμετοχή περισσότερων του ενός τύπων υποδοχέων στις φαρμακολογικές επιδράσεις της ατογκεπάντης. Η ατογκεπάντη δείχνει συγγένεια με διάφορους υποδοχείς της οικογένειας υποδοχέων της καλσιτονίνης/του CGRP. Δεδομένων των κλινικά σημαντικών συγκεντρώσεων της ελεύθερης ατογκεπάντης στο πλάσμα (Cmax > 20 nM για μια δόση 60 mg) και του γεγονότος ότι οι υποδοχείς του CGRP και της αμυλίνης-1 θεωρείται ότι συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της ημικρανίας, οι ανασταλτικές επιδράσεις της ατογκεπάντης σε αυτούς τους υποδοχείς (τιμή Ki 26 pM και 2,4 nM, αντίστοιχα) θα μπορούσαν να έχουν κλινική σημασία. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός δράσης της ατογκεπάντης στην προφύλαξη από την ημικρανία ή στη θεραπεία της μένει να τεκμηριωθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία οξείας φάσης της ημικρανίας

Η αποτελεσματικότητα του AQUIPTA στη θεραπεία οξείας φάσης της ημικρανίας με ή χωρίς αύρα σε ενήλικες μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (ECLIPSE). Κατά την περίοδο τυφλοποιημένης θεραπείας διάρκειας 16 εβδομάδων, 1.328 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 1 από τις 4 ομάδες αλληλουχίας για τη θεραπεία 4 επιλέξιμων (που πληρούσαν τις προϋποθέσεις) κρίσεων ημικρανίας μέτριας ή σοβαρής έντασης κεφαλαλγίας είτε με ατογκεπάντη

60 mg (3 κρίσεις) είτε με εικονικό φάρμακο (1 κρίση) με προκαθορισμένη σειρά. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την τυφλοποιημένη περίοδο της μελέτης αντιμετώπισαν τις επόμενες κρίσεις με ατογκεπάντη 60 mg στο πλαίσιο ανοικτής επισήμανσης μέχρι το τέλος της εβδομάδας 24. Περίπου το 22% των ασθενών χρησιμοποιούσαν ταυτόχρονα φαρμακευτική αγωγή προφύλαξης από την ημικρανία (π.χ. τοπιραμάτη, αμιτριπτυλίνη, προπρανολόλη). Η φαρμακευτική αγωγή διάσωσης επιτράπηκε να ξεκινήσει 2 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου της μελέτης. Η χρήση συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που δρα στην οδό του CGRP δεν επιτρεπόταν ούτε στη θεραπεία οξείας φάσης ούτε στην προληπτική αγωγή της ημικρανίας.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου της μελέτης, 1.037 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για

4 επιλέξιμες κρίσεις ημικρανίας. Η μέση συχνότητα ημικρανίας ήταν περίπου 4 κρίσεις ημικρανίας μέτριας ή σοβαρής έντασης ανά μήνα κατά τη διάρκεια των 3 μηνών πριν από την ένταξη.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η απαλλαγή από τον πόνο (οριζόμενη ως μείωση της σοβαρότητας της κεφαλαλγίας από μέτρια/έντονη σε καθόλου πόνο) στις 2 ώρες κατά τη διάρκεια της Κρίσης 1 (Πίνακας 3). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την απουσία του πιο ενοχλητικού συμπτώματος που εντόπισε ο ασθενής στις 2 ώρες, την ανακούφιση από τον πόνο (οριζόμενη ως μείωση της σοβαρότητας της κεφαλαλγίας από μέτρια/έντονη σε ήπια/χωρίς πόνο) στις 2 ώρες και τη συνεχιζόμενη απαλλαγή από τον πόνο από 2 ώρες έως 48 ώρες. Το AQUIPTA επέδειξε στατιστικά σημαντική και κλινικά ουσιαστική βελτίωση για αυτά τα καταληκτικά σημεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές ενέργειες για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία χρήσης φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης εντός 24 ωρών και την ικανότητα φυσιολογικής λειτουργίας στις 2 ώρες.

Πίνακας 3: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας κατά την Κρίση 1 στη μελέτη ECLIPSE

Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AQUIPTA 60 mg πέτυχε απαλλαγή από τον πόνο ξεκινώντας από 1,5 ώρα κατά τη διάρκεια της Κρίσης 1 σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1). Η ατογκεπάντη επέδειξε επίσης κλινικά σημαντική και συνεπή δράση, με το 26,3% των ασθενών να πετυχαίνουν απαλλαγή από τον πόνο σε 2 ώρες σε τουλάχιστον 2 από τις 3 κρίσεις ημικρανίας.

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν απαλλαγή από τον πόνο

Σχήμα 1: Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν απαλλαγή από τον πόνο εντός 2 ωρών για την Κρίση 1 στη μελέτη ECLIPSE

Χρόνος μετά τη δόση (ώρες)

Εικονικό φάρμακο ^{AQUIPTA 60 mg}

† p <0,001 (μη προσαρμοσμένο για πολλαπλές συγκρίσεις)

‡ p <0,0001 (προσαρμοσμένο για πολλαπλές συγκρίσεις)

Προφύλαξη από την ημικρανία

Η ατογκεπάντη αξιολογήθηκε για την προφύλαξη από την ημικρανία σε δύο βασικές μελέτες που αφορούσαν όλο το φάσμα της ημικρανίας, στη χρόνια και επεισοδιακή ημικρανία. Στη μελέτη για την επεισοδιακή ημικρανία (ADVANCE) εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια της Διεθνούς Ταξινόμησης των Διαταραχών Κεφαλαλγίας (ICHD) για διάγνωση ημικρανίας με ή χωρίς αύρα. Στη μελέτη για τη χρόνια ημικρανία (PROGRESS) εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν επίσης τα κριτήρια της ICHD για τη χρόνια ημικρανία. Και από τις δύο μελέτες αποκλείστηκαν ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικά ισχαιμικά επεισόδια εντός έξι μηνών πριν από τη διαλογή.

Επεισοδιακή ημικρανία

Η ατογκεπάντη αξιολογήθηκε για την προφύλαξη από επεισοδιακή ημικρανία (4 έως 14 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα) σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (ADVANCE). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε AQUIPTA 60 mg (N = 235) είτε εικονικό φάρμακο (N = 223) μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες. Στους ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν θεραπείες της οξείας φάσης κεφαλαλγίας (δηλαδή, τριπτάνες, παράγωγα της εργοταμίνης, ΜΣΑΦ, παρακεταμόλη και οπιοειδή), ανάλογα με τις ανάγκες. Η χρήση συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που δρα στην οδό του CGRP δεν επιτρεπόταν ούτε για τη θεραπεία οξείας φάσης ούτε για την προληπτική θεραπεία της ημικρανίας.

Τη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης διάρκειας 12 εβδομάδων ολοκλήρωσε συνολικά το 88% των ασθενών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 42 έτη (εύρος: 18 έως 73 έτη), το 4% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, το 89% ήταν γυναίκες και το 83% ήταν λευκοί. Η μέση συχνότητα της ημικρανίας κατά την έναρξη ήταν περίπου 8 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα και ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό των ημερών ημικρανίας ανά μήνα (ΗΗΜ) κατά την περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων. Στα ελεγμένα ως προς την πολλαπλότητα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβανόταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό των ημερών ημικρανίας ανά μήνα, η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό ημερών χρήσης φαρμάκων οξείας φάσης ανά μήνα, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική τιμή στον μέσο αριθμό ΗΗΜ (μέσος όρος 3 μηνών) και διάφορα μέτρα αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων για την αξιολόγηση της λειτουργικότητας. Στη μελέτη ADVANCE καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικά ευρήματα για το AQUIPTA έναντι του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη ADVANCE

Το Σχήμα 2 δείχνει τη μέση μεταβολή από την έναρξη στις ΗΗΜ στη μελέτη ADVANCE. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με AQUIPTA 60 mg μία φορά την ημέρα είχαν μεγαλύτερες μέσες μειώσεις από την έναρξη στις ΗΗΜ για την περίοδο θεραπείας των 12 εβδομάδων σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Το AQUIPTA 60 mg μία φορά την ημέρα οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις από την έναρξη στον μέσο αριθμό ημερών ημικρανίας ανά μήνα εντός του διαστήματος των πρώτων 4 εβδομάδων σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο.

Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα (μέση τιμή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων ± τυπική απόκλιση)

Σχήμα 2: Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα στη μελέτη ADVANCE

Αρχική τιμή Εβδομάδες 1-4 Εβδομάδες 5-8 Εβδομάδες 9-12 Εικονικό φάρμακο AQUIPTA 60 mg μία φορά την ημέρα

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα

Σε μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης στην οποία οι 546 ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν AQUIPTA 60 mg μία φορά την ημέρα, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για έως ένα έτος. Το 68% (373/546) των ασθενών ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας. Η μείωση στον μέσο αριθμό, με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, των ημερών ημικρανίας ανά μήνα για τον πρώτο μήνα (εβδομάδες 1-4) ήταν -3,8 ημέρες και βελτιώθηκε σε μέση μείωση, με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, της τάξης των -5,2 ημερών τον τελευταίο μήνα (εβδομάδες 49-52).

Περίπου το 84%, το 70% και το 48% των ασθενών ανέφεραν μείωση ≥ 50%, ≥ 75% και 100% στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα τις εβδομάδες 49-52, αντίστοιχα.

Ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία σε 2 έως 4 κατηγορίες προφυλακτικών θεραπειών από το στόμα

Στη μελέτη ELEVATE, 315 ενήλικες ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία που προηγουμένως απέτυχαν σε 2 έως 4 κατηγορίες προφυλακτικών θεραπειών από του στόματος (π.χ. τοπιραμάτη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, βήτα-αναστολείς) με βάση την αποτελεσματικότητα ή/και την ανεκτικότητα τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε ατογκεπάντη 60 mg (Ν = 157) είτε εικονικό φάρμακο (Ν = 158) για 12 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ήταν σύμφωνα με τα κύρια ευρήματα προηγούμενων μελετών αποτελεσματικότητας επεισοδιακής ημικρανίας και στατιστικά σημαντικά για πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένων αρκετών μετρήσεων έκβασης που αναφέρθηκαν από τον ασθενή για την αξιολόγηση της λειτουργικότητας. Η θεραπεία με ατογκεπάντη οδήγησε σε μείωση του μέσου αριθμού ΗΗΜ κατά 4,2 ημέρες σε σύγκριση με 1,9 ημέρες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Το 50,6% (78/154) των ασθενών στην ομάδα της ατογκεπάντης πέτυχε τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική τιμή του μέσου αριθμού ΗΗΜ σε σύγκριση με 18,1% (28/155) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (αναλογία πιθανοτήτων [95% CI]: 4,82 [2,85, 8,14], p<0,001).

Χρόνια ημικρανία

Η ατογκεπάντη αξιολογήθηκε για την προφύλαξη από χρόνια ημικρανία (15 ή περισσότερες ημέρες ημικρανίας ανά μήνα με τουλάχιστον 8 ημέρες ημικρανίας) σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (PROGRESS). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε AQUIPTA 60 mg (N = 262) είτε εικονικό φάρμακο (N = 259) μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες. Σε ένα υποσύνολο των ασθενών (11%) επιτράπηκε η ταυτόχρονη χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος προφύλαξης από την ημικρανία (π.χ. αμιτριπτυλίνη, προπρανολόλη, τοπιραμάτη). Στους ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν θεραπείες της οξείας φάσης κεφαλαλγίας (δηλαδή, τριπτάνες, παράγωγα της εργοταμίνης, ΜΣΑΦ, παρακεταμόλη και οπιοειδή), ανάλογα με τις ανάγκες. Εντάχθηκαν επίσης ασθενείς που έκαναν κατάχρηση φαρμάκων οξείας φάσης και είχαν κεφαλαλγία οφειλόμενη σε κατάχρηση φαρμάκων. Η χρήση συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που δρα στην οδό του CGRP δεν επιτρεπόταν ούτε για τη θεραπεία οξείας φάσης ούτε για την προληπτική θεραπεία της ημικρανίας.

Τη διπλά τυφλή μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων ολοκλήρωσαν συνολικά 463 (89%) ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 42 έτη (εύρος: 18 έως 74 έτη), το 3% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, το 87% ήταν γυναίκες και το 59% ήταν λευκοί. Η μέση συχνότητα της ημικρανίας κατά την έναρξη ήταν περίπου 19 ημέρες ημικρανίας ανά μήνα και ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό των ΗΗΜ κατά την περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων. Στα ελεγμένα ως προς την πολλαπλότητα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβανόταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό των ημερών ημικρανίας ανά μήνα, η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό ημερών χρήσης φαρμάκων οξείας φάσης ανά μήνα, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική τιμή στον μέσο αριθμό ΗΗΜ (μέσος όρος 3 μηνών) και διάφορα μέτρα αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων για την αξιολόγηση της λειτουργικότητας. Στη μελέτη PROGRESS καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικά ευρήματα για το AQUIPTA έναντι του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη PROGRESS

Το Σχήμα 3 δείχνει τη μέση μεταβολή από την έναρξη στις ΗΗΜ στη μελέτη PROGRESS. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με AQUIPTA 60 mg μία φορά την ημέρα είχαν μεγαλύτερη μέση μείωση από την έναρξη στις ΗΗΜ για την περίοδο θεραπείας των 12 εβδομάδων σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο.

Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα (μέση τιμή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων ± τυπική απόκλιση)

Σχήμα 3: Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα στη μελέτη PROGRESS

Αρχική τιμή Εβδομάδες 1-4 Εβδομάδες 5-8 Εβδομάδες 9-12 Εικονικό φάρμακο AQUIPTA 60 mg μία φορά την ημέρα

Ανεκτικότητα και αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την τοπιραμάτη

Στη μελέτη TEMPLE, 540 ενήλικοι ασθενείς με επεισοδιακή ή χρόνια ημικρανία τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν είτε ατογκεπάντη 60 mg μία φορά ημερησίως (N = 273) είτε τοπιραμάτη 50 mg έως 100 mg ανά ημέρα (N = 267) για 24 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης, για την αξιολόγηση της ανεκτικότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας. Η ατογκεπάντη έδειξε ανώτερη ανεκτικότητα σε σύγκριση με την τοπιραμάτη, βάσει του ποσοστού διακοπής της θεραπείας λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών (ατογκεπάντη: 12,1%, τοπιραμάτη: 29,6%, p<0.0001, πρωτεύον καταληκτικό σημείο). Το 64,1% των ασθενών στην ομάδα της ατογκεπάντης πέτυχε τουλάχιστον 50% μείωση των ΗΗΜ κατά τους μήνες 4 έως 6 της μελέτης σε σύγκριση με το 39,3% στην ομάδα της τοπιραμάτης (p<0.0001).

Μελέτη μακράς διάρκειας

Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε έως και για 3 χρόνια σε μια ανοιχτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη του AQUIPTA 60 mg μία φορά την ημέρα. Η μελέτη περιλάμβανε 270 ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία που ολοκλήρωσαν τη μελέτη ELEVATE και 325 ασθενείς με χρόνια ημικρανία που ολοκλήρωσαν τη μελέτη PROGRESS. Συνολικά, το 63% των ασθενών ολοκλήρωσε 3 χρόνια ανοιχτής θεραπείας και δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα ασφάλειας. Η μείωση από τα βασικά επίπεδα της αρχικής μελέτης στον μέσο αριθμό ΗΗΜ διατηρήθηκε κατά την περίοδο ανοιχτής θεραπείας 156-εβδομάδων τόσο για την επεισοδιακή όσο και για τη χρόνια ημικρανία. Στα άτομα που ολοκλήρωσαν τη 3-ετή μελέτη, τα ποσοστά ασθενών που ανταποκρίθηκαν με μείωση ≥ 50%, ≥ 75% και 100% στις ΗΗΜ κατά τις εβδομάδες 153-156 ήταν 79,6%, 61,7% και 35,8% για τους ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία, αντίστοιχα, και 75,4%, 52,5% και 20,3% για τους ασθενείς με χρόνια ημικρανία, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το AQUIPTA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία οξείας φάσης και στην προφύλαξη από τις κεφαλαλγίες ημικρανίας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η ατογκεπάντη απορροφάται με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου σε 1 έως 2 ώρες. Μετά από χορήγηση δόσης μία φορά την ημέρα, η ατογκεπάντη εμφανίζει φαρμακοκινητική ανάλογη της δόσης έως τα 170 mg (περίπου 3 φορές την υψηλότερη συνιστώμενη δόση), χωρίς συσσώρευση.

Επίδραση της τροφής

Όταν η ατογκεπάντη χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η AUC και η Cmax μειώθηκαν κατά περίπου 18% και 22%, αντίστοιχα, χωρίς επίδραση στον διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση της ατογκεπάντης στο πλάσμα. Στις μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας, η ατογκεπάντη χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της πρόσληψης τροφής.

Κατανομή

Η πρόσδεση της ατογκεπάντης στις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,1 έως 10 µM. Το κλάσμα της μη δεσμευμένης ατογκεπάντης ήταν περίπου 4,7% στο ανθρώπινο πλάσμα. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής της ατογκεπάντης (Vz/F) μετά την από στόματος χορήγηση είναι περίπου 292 l.

Βιομετασχηματισμός

Η ατογκεπάντη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού, κατά κύριο λόγο από το CYP3A4. Η μητρική ένωση (ατογκεπάντη) και ένας συζευγμένος με γλυκουρονικό οξύ μεταβολίτης (M23) ήταν τα πλέον επικρατούντα κυκλοφορούντα στοιχεία στο ανθρώπινο πλάσμα.

Επαγωγείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση της ατογκεπάντης με ριφαμπικίνη σταθερής κατάστασης, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της έκθεσης (Cmax κατά 30% και AUC κατά 60%) της ατογκεπάντης σε υγιή άτομα.

Η συγχορήγηση της ατογκεπάντης με τοπιραμάτη σταθερής κατάστασης, έναν ήπιο επαγωγέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της έκθεσης (Cmax κατά 24% και AUC κατά 25%) της ατογκεπάντης.

In vitro, η ατογκεπάντη δεν είναι αναστολέας των CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A ή UGT1A1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Επίσης, η ατογκεπάντη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ατογκεπάντης είναι περίπου 11 ώρες. Η μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της ατογκεπάντης στην από στόματος χορήγηση είναι περίπου 19 l/ώρα. Μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 50 mg ατογκεπάντης σημασμένης με ¹⁴C σε υγιείς άνδρες, το 42% και το 5% της δόσης ανακτήθηκε ως αμετάβλητη ατογκεπάντη στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα.

Μεταφορείς

Η ατογκεπάντη είναι υπόστρωμα των P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 και OAT1. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς των OATP, με βάση μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων με έναν ισχυρό αναστολέα των OATP. Η ατογκεπάντη δεν είναι υπόστρωμα του OAT3, του OCT2 ή του MATE1.

Η ατογκεπάντη δεν είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ή MRP4 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ατογκεπάντη είναι ασθενής αναστολέας των OATP1B1, OATP1B3, OCT1 και MATE1, αλλά δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική οδός αποβολής παίζει ελάσσονα ρόλο στην κάθαρση της ατογκεπάντης. Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της ατογκεπάντης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30-89 ml/λεπτό) σε σχέση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/λεπτό). Καθώς δεν έχουν μελετηθεί οι ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ, CLcr

< 30 ml/λεπτό), σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η χρήση ατογκεπάντης 10 mg.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ήπια (κατηγορία A κατά Child-Pugh), μέτρια (κατηγορία B κατά

Child-Pugh) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), η συνολική έκθεση στην ατογκεπάντη αυξήθηκε κατά 24%, 15% και 38%, αντίστοιχα. Ωστόσο, η έκθεση στη μη δεσμευμένη ατογκεπάντη ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη στους ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση του AQUIPTA σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να αποφεύγεται.

Μεταφορά στο μητρικό γάλα

Σε μια μελέτη στην οποία 12 υγιείς θηλάζουσες γυναίκες έλαβαν μία εφάπαξ από του στόματος δόση ατογκεπάντης 60 mg μεταξύ 1 και 6 μηνών μετά τον τοκετό, τα μέγιστα επίπεδα ατογκεπάντης στο μητρικό γάλα εμφανίστηκαν μεταξύ 1 έως 3 ωρών μετά τη χορήγηση. Η Cmax και η AUC της ατογκεπάντης στο μητρικό γάλα ήταν σημαντικά χαμηλότερες κατά περίπου 93% σε σύγκριση με το πλάσμα των γυναικών. Η μέση σχετική δόση για βρέφη ήταν περίπου 0,19% (εύρος 0,06 έως 0,33%) της δόσης προσαρμοσμένης στο βάρος της μητέρας με μέση αναλογία γάλακτος προς πλάσμα 0,08 (0,02 έως 0,10). Η αθροιστική ποσότητα της ατογκεπάντης που απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα σε διάστημα 24 ωρών ήταν ελάχιστη, μικρότερη από 0,01 mg.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, το φύλο, η φυλή και το σωματικό βάρος δεν είχαν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική (Cmax και AUC) της ατογκεπάντης. Συνεπώς δεν δικαιολογούνται προσαρμογές της δόσης με βάση αυτούς τους παράγοντες.

Συμπολυμερές πολυβινυλοπυρρολιδόνης/βινυλεστέρα οξικού Πολυαιθυλενογλυκόλης ηλεκτρικός εστέρας βιταμίνης Ε Μαννιτόλη

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Νάτριο χλωριούχο

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Δεν εφαρμόζεται.

3 χρόνια

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

AQUIPTA 10 mg δισκία

Κυψέλες από φύλλο αλουμινίου και PVC/PE/PCTFE, καθεμία από τις οποίες περιέχει 7 δισκία. Συσκευασίες που περιέχουν 7, 28 ή 98 δισκία.

AQUIPTA 60 mg δισκία

Κυψέλες από φύλλο αλουμινίου και PVC/PE/PCTFE που περιέχουν 2 δισκία. Συσκευασίες που περιέχουν 2 δισκία.

Κυψέλες από φύλλο αλουμινίου και PVC/PE/PCTFE, καθεμία από τις οποίες περιέχει 7 δισκία. Συσκευασίες που περιέχουν 7, 28 ή 98 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.