YUVANCI F.C.TAB (10+20)MG/TAB

Το Yuvanci ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για τη μακροχρόνια θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) σε ενήλικες ασθενείς με λειτουργική κατηγορία (FC) II έως III κατά ΠΟΥ, οι οποίοι ήδη λαμβάνουν θεραπεία με το συνδυασμό μακιτεντάνης και ταδαλαφίλης που χορηγούνται ταυτόχρονα ως ξεχωριστά δισκία.

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται μόνο από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία της ΠΑΥ.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Yuvanci είναι ένα δισκίο των 10 mg/40 mg λαμβανόμενο από στόματος μία φορά ημερησίως.

• Για ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία με 10 mg μακιτεντάνης και 40 mg ταδαλαφίλης ως ξεχωριστά δισκία, χρησιμοποιήστε το δισκίο Yuvanci

  10 mg/40 mg

• Για ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία με 10 mg μακιτεντάνης και 20 mg ταδαλαφίλης ως ξεχωριστά δισκία, χρησιμοποιήστε το δισκίο Yuvanci

  10 mg/20 mg. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg/40 mg μία φορά την ημέρα, βάσει ανεκτικότητας.

  Το Yuvanci θα πρέπει να λαμβάνεται κάθε μέρα, την ίδια περίπου ώρα. Παραλειφθείσα δόση

  Εάν ο ασθενής παραλείψει μια δόση του Yuvanci, ο ασθενής θα πρέπει να τη λάβει το συντομότερο δυνατόν και έπειτα να λάβει την επόμενη δόση στην κανονικά προγραμματισμένη ώρα. Ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει δύο δόσεις ταυτόχρονα εάν έχει παραλειφθεί μία δόση.

  Ειδικοί πληθυσμοί

  Ηλικιωμένοι

  Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

  Νεφρική δυσλειτουργία

  Η χρήση του Yuvanci δεν συνιστάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Δεν υπάρχει ανάγκη προσαρμογής της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

  Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

  Το Yuvanci αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά έκπτωση της ηπατική λειτουργίας, με ή χωρίς κίρρωση (κατηγορίας C κατά Child-Pugh), ή με κλινικά σημαντικές αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών, μεγαλύτερες από το 3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (> 3×ULN) (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχει ανάγκη προσαρμογής της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατική λειτουργίας (κατηγορίας A ή B κατά Child-Pugh) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

  Παιδιατρικός πληθυσμός

  Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Yuvanci σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

  Τρόπος χορήγησης

  Για από στόματος χρήση.

  Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν μπορούν να σπαστούν και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό, με ή χωρίς τροφή. Η επίδραση της θραύσης ή της κονιορτοποίησης δεν διερευνήθηκε.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 90 ήμερών.

• Κύηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

• Ασθενείς με βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, με ή χωρίς κίρρωση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

• Αρχικές τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή/και αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) > 3 × ULN) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

• Βαριά υπόταση (<90/50 mm Hg).

• Συγχορήγηση με νιτρικά άλατα ή διεγέρτες γουανυλικής κυλάσης (όπως η ριοσιγουάτη, βλ. παράγραφο 4.5).

• Ασθενείς με ιστορικό μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας (NAION).

Ηπατική λειτουργία

Οι αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (AST και ALT) έχουν συσχετιστεί με την ΠΑΥ και με τους ανταγωνιστές υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA) (βλ. παράγραφο 4.8). Το Yuvanci αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, με ή χωρίς κίρρωση (κατηγορίας C κατά Child-Pugh) ή αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών, μεγαλύτερες από το 3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (> 3× ULN). Εξετάσεις ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη του Yuvanci (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ηπατικής βλάβης και συνιστάται η μηνιαία παρακολούθηση της ALT και της AST. Εάν εμφανιστούν παρατεταμένες, ανεξήγητες, κλινικά σημαντικές αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών ή εάν οι αυξήσεις συνοδεύονται από αύξηση της χολερυθρίνης > 2 × ULN ή από κλινικά συμπτώματα ηπατικης βλάβης (π.χ. ίκτερος), η θεραπεία με Yuvanci θα πρέπει να διακοπεί.

Το ενδεχόμενο επανέναρξης του Yuvanci μπορεί να εξεταστεί μετά την επαναφορά των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων εντός του φυσιολογικού εύρους σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν εμφανίσει κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης. Συνιστάται να ληφθεί η συμβουλή ηπατολόγου.

Χρήση σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας

Η θεραπεία με Yuvanci θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας μόνο εφόσον έχει επαληθευτεί η απουσία κύησης, όταν έχουν δοθεί κατάλληλες συμβουλές για λήψη αντισύλληψης και εφόσον χρησιμοποιείται αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6). Οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες για 1 μήνα μετά τη διακοπή του Yuvanci. Συνιστάται να γίνονται μηνιαία τεστ εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Yuvanci για την έγκαιρη ανίχνευση της κύησης.

Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης

Η μείωση στις συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης έχει σχετιστεί με ανταγωνιστές υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA) συμπεριλαμβανομένης της μακιτεντάνης (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι σχετιζόμενες με τη μακιτεντάνη μειώσεις της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης δεν ήταν προοδευτικές, σταθεροποιήθηκαν μετά τις πρώτες 4-12 εβδομάδες θεραπείας και παρέμειναν σταθερές στη διάρκεια χρόνιας θεραπείας. Περιπτώσεις αναιμίας στις οποίες ήταν αναγκαία η μετάγγιση αιμοσφαιρίων έχουν αναφερθεί με τη μακιτεντάνη και άλλους ERA. Η έναρξη του Yuvanci δεν συνιστάται σε ασθενείς με βαριάς μορφής αναιμία. Συνιστάται να μετρώνται οι συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με Yuvanci και να επαναλαμβάνονται οι εξετάσεις στη διάρκεια της θεραπείας σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.

Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια

Περιπτώσεις πνευμονικού οιδήματος έχουν αναφερθεί με αγγειοδιασταλτικά (κυρίως με προστακυκλίνες), όταν αυτά χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια. Συνεπώς, εάν εμφανιστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος όταν το Yuvanci χορηγηθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Καθώς δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη χορήγηση του Yuvanci σε ασθενείς με φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια, η χορήγηση του Yuvanci σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.

Όραση

Οπτικά ελλείμματα, συμπεριλαμβανομένης της κεντρικής ορώδους χοριοαμφιβληστροειδοπάθειας (CSCR), και περιστατικά NAION έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με τη λήψη ταδαλαφίλης και άλλων αναστολέων PDE5. Οι περισσότερες περιπτώσεις CSCR επιλύθηκαν αυτόματα μετά τη διακοπή της ταδαλαφίλης. Αναφορικά με τη ΝΑΙΟΝ, αναλύσεις δεδομένων παρατήρησης υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για οξεία ΝΑΙΟΝ σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία μετά από έκθεση στην ταδαλαφίλη ή σε άλλους αναστολείς PDE5. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Yuvanci θα πρέπει να ενημερώνονται ότι, σε περίπτωση αιφνίδιου οπτικού ελλείμματος, διαταραχής της οπτικής οξύτητας ή/και οπτικής παραμόρφωσης, θα πρέπει να σταματήσουν να παίρνουν Yuvanci και να συμβουλευτούν άμεσα ιατρό (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με γνωστές κληρονομικές εκφυλιστικές διαταραχές του αμφιβληστροειδούς, συμπεριλαμβανομένης της μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας, δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες και η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.

Μείωση ακοής ή αιφνίδια απώλεια ακοής

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αιφνίδιας απώλειας της ακοής μετά τη χρήση ταδαλαφίλης. Παρόλο που, σε μερικές περιπτώσεις, υπήρχαν άλλοι παράγοντες κινδύνου (όπως ηλικία, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση, ιστορικό προηγούμενης απώλειας ακοής και σχετιζόμενες ασθένειες του συνδετικού ιστού), θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αναζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια σε περίπτωση αιφνίδιας μείωσης ή απώλειας της ακοής.

Πριαπισμός και ανατομική δυσμορφία του πέους

Έχει αναφερθεί πριαπισμός σε άνδρες που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς της PDE5. Οι ασθενείς που εμφανίζουν στύσεις, οι οποίες διαρκούν 4 ώρες ή περισσότερο, θα πρέπει να ενημερώνονται κατάλληλα, ώστε να αναζητήσουν άμεση ιατρική βοήθεια. Εάν ο πριαπισμός δεν αντιμετωπιστεί αμέσως, μπορεί να προκληθεί βλάβη του πεϊκού ιστού και μόνιμη απώλεια της στυτικής ικανότητας. Το Yuvanci θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ανατομική δυσμορφία του πέους (όπως η κάμψη, η ίνωση σηραγγωδών σωμάτων ή η νόσος Peyronie) ή από ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από παθήσεις που ενδέχεται να προδιαθέτουν για πριαπισμό (όπως η δρεπανοκυτταρική αναιμία, το πολλαπλό μυέλωμα ή η λευχαιμία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση του Yuvanci σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, επομένως το Yuvanci δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό. Η χρήση του Yuvanci σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν υπόταση και αναιμία στη διάρκεια της θεραπείας με μακιτεντάνη. Συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης και της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια της χρήσης του Yuvanci.

Αλληλεπιδράσεις

Η χρήση του Yuvanci θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 και δεν συνιστάται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς

αναστολείς του CYP3A4. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το Yuvanci χορηγείται ταυτόχρονα με έναν μέτριο αναστολέα τόσο του CYP3A4 όσο και του CYP2C9 (βλ. παράγραφο 4.5).

Καρδιαγγειακές παθήσεις

Η χρήση του Yuvanci δεν συνιστάται σε ασθενείς με οποιαδήποτε από τις παρακάτω καρδιαγγειακές παθήσεις, καθώς δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα.

• κλινικά σημαντική πάθηση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας

• συμπίεση του περικαρδίου

• περιοριστική ή συμφορητική μυοκαρδιοπάθεια

• σημαντική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

• απειλητικές για τη ζωή αρρυθμίες

• συμπτωματική στεφανιαία νόσος

• μη ελεγχόμενη υπέρταση.

Η ταδαλαφίλη έχει ιδιότητες συστηματικής αγγειοδιαστολής που μπορεί να οδηγήσουν σε παροδικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης. Οι ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά κατά πόσο οι ασθενείς τους με ορισμένες υποκείμενες παθήσεις, όπως βαριά απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας, ένδεια υγρών, αυτόνομη υπόταση, ή οι ασθενείς με υπόταση σε ανάπαυση θα μπορούσαν να επηρεαστούν αρνητικά από αυτές τις αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις.

Σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν α1 αποκλειστές, η συγχορήγηση ταδαλαφίλης ενδέχεται να οδηγήσει σε συμπτωματική υπόταση σε ορισμένους ασθενείς. Συνεπώς, ο συνδυασμός Yuvanci και δοξαζοσίνης δεν συνιστάται.

Στο διπλά τυφλό τμήμα της μελέτης A DUE, αναφέρθηκαν συμβάντα καρδιακής ανεπάρκειας (n=4) εντός ενός μήνα από την έναρξη θεραπείας με Yuvanci σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα ειδικά για την ΠΑΥ. Δύο περιστατικά από τέσσερα επιλύθηκαν ενόσω οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία, ενώ στις δύο άλλες περιπτώσεις η θεραπεία διακόπηκε λόγω άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών [πρόσφατα τεκμηριωμένη διάγνωση Φλεβοαποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (αίτιο αποκλεισμού σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης) και αναιμία].

Έκδοχα με γνωστή δράση

Το Yuvanci περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Yuvanci Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4

Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων της ριφαμπικίνης, του βαλσαμόχορτου (St. John’s wort), της καρβαμαζεπίνης και της φαινυτοΐνης, μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του Yuvanci. Η ταυτόχρονη χρήση του Yuvanci θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η ριφαμπικίνη (600 mg ημερησίως) μείωσε την έκθεση σταθερής κατάστασης στη μακιντεντάνη κατά 79%, αλλά δεν επηρέασε την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη απροσιτεντάνη.

Η ριφαμπικίνη (600 mg ημερησίως) μείωσε την AUC της ταδαλαφίλης κατά 88% και τη Cmax κατά 46%, συγκριτικά με τις τιμές AUC και Cmax μετά τη χορήγηση μόνο της ταδαλαφίλης (10 mg).

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4

Ο συνδυασμός του Yuvanci με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη και σακουϊναβίρη δεν συνιστάται.

Η κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά ημερησίως) αύξησε την έκθεση στην μακιτεντάνη κατά περίπου 2 φορές. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της μακιτεντάνης μειώθηκε κατά 26%.

Η κετοκοναζόλη (200 mg ημερησίως) αύξησε την έκθεση σε εφάπαξ δόση (AUC) ταδαλαφίλης (10 mg) στο 2πλάσιο και τη Cmax κατά 15%, συγκριτικά με τις τιμές AUC και Cmax μόνο της ταδαλαφίλης.

Η κετοκοναζόλη (400 mg ημερησίως) αύξησε την έκθεση σε εφάπαξ δόση (AUC) ταδαλαφίλης (20 mg) στο 4πλάσιο και τη Cmax κατά 22%.

Η ριτοναβίρη (200 mg δις ημερησίως), που είναι αναστολέας των CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6, αύξησε την έκθεση σε εφάπαξ δόση (AUC) ταδαλαφίλης (20 mg) στο 2πλάσιο, χωρίς μεταβολή της Cmax.

Η ριτοναβίρη (500 mg ή 600 mg δις ημερησίως) αύξησε την έκθεση σε εφάπαξ δόση (AUC) ταδαλαφίλης (20 mg) κατά 32% και μείωσε τη Cmax κατά 30%.

Διπλοί μέτριοι αναστολείς CYP3A4 και CYP2C9

Απαιτείται προσοχή όταν το Yuvanci χορηγείται ταυτόχρονα με μέτριους διπλούς αναστολείς του CYP3A4 και του CYP2C9 (π.χ. φλουκοναζόλη και αμιωδαρόνη).

Παρουσία φλουκοναζόλης 400 mg ημερησίως, ενός μέτριου διπλού αναστολέα του CYP3A4 και του CYP2C9, ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στη μακιτεντάνη κατά περίπου 3,8 φορές, με βάση ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής βασισμένο στη φυσιολογία (PBPK). Ωστόσο, δεν υπήρξε κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της μακιτεντάνης. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι αβεβαιότητες ενός τέτοιου μοντέλου.

Συγχορήγηση μέτριων αναστολέων του CYP3A4 με μέτριους αναστεολείς του CYP2C9

Ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. σιπροφλοξασίνη, κυκλοσπρίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη) και ένας μέτριος αναστολέας του CYP2C9 (π.χ. μικοναζόλη και πιπερίνη) θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή εάν χορηγούνται ταυτόχρονα με το Yuvanci.

Συγχορήγηση μέτριων αναστολέων του CYP3A

Σε μελέτες in vivo, η κυκλοσπορίνη A (100 mg δις ημερησίως), ένας συνδυαστικός αναστολέας των CYP3A4 και OATP, δεν μετέβαλε σε κλινικά σημαντικό βαθμό την έκθεση σε σταθερή κατάσταση στη μακιτεντάνη και τον ενεργό της μεταβολίτη.

Επιδράσεις του Yuvanci σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Από στόματος αντισυλληπτικό δισκίο

Σε in vivo μελέτες, η μακιτεντάνη σε δόση 10 mg άπαξ ημερησίως δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική ενός από στόματος χοηγούμενου αντισυλληπτικού (νορεθιστερόνη 1 mg και αιθινυλική οιστραδιόλη 35 µg). Σε σταθερή κατάσταση, η ταδαλαφίλη (40 mg άπαξ ημερησίως) αύξησε την έκθεση (AUC) ^{στην αιθυνυλοιστραδιόλη κατά 26% και τη C}max ^{κατά 70% συγκριτικά με τη χορήγηση του από} στόματος αντισυλληπτικού μαζί με εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική επίδραση της ταδαλαφίλης στη λεβονοργεστρέλη, γεγονός το οποίο υποδηλώνει ότι η επίδραση στην αιθινυλεστραδιόλη οφείλεται στην αναστολή της εντερικής σουλφορυλίωσης από την ταδαλαφίλη. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι αβέβαιη, ωστόσο η αξιόπιστη αντισύλληψη είναι υποχρεωτική γαι τους χρήστες του Yuvanci (βλ. παράγραφο 4.6).

Τερβουταλίνη

Παρόμοια αύξηση της AUC και της Cmax με αυτήν που παρατηρήθηκε με την αιθινυλοιστραδιόλη μπορεί να αναμένεται με την από στόματος χορήγηση τερβουταλίνης, πιθανώς λόγω αναστολής της εντερικής σουλφορυλίωσης από την ταδαλαφίλη. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι αβέβαιη.

Υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. θεοφυλλίνη)

Όταν ταδαλαφίλη 10 mg χορηγήθηκε με θεοφυλλίνη (ένας μη εκλεκτικός αναστολέας φωσφοδιεστεράσης) δεν υπήρξε καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Η μόνη φαρμακοδυναμική επίδραση ήταν μια μικρή (κατά 3,5 παλμούς ανά λεπτό) αύξηση του καρδιακού ρυθμού.

Υποστρώματα του CYP2C9 (π.χ. R-βαρφαρίνη)

Η μακιτεντάνη, όταν χορηγήθηκε σε πολλαπλές δόσεις των 10 mg μία φορά ημερησίως δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην S-βαρφαρίνη (υπόστρωμα του CYP2C9) ή στην R-βαρφαρίνη (υπόστρωμα του CYP3A4) μετά από μία εφάπαξ δόση 25 mg βαρφαρίνης. Η φαρμακοδυναμική επίδραση της βαρφαρίνης στο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) δεν επηρεάστηκε από τη μακιτεντάνη. Η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και του ενεργού της μεταβολίτη δεν επηρεάστηκαν από τη βαρφαρίνη. Η ταδαλαφίλη (10 και 20 mg) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση (AUC) στην S-βαρφαρίνη ή την R-βαρφαρίνη, δεν επηρέασε τις μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης που επάγονται από τη βαρφαρίνη και δεν ενίσχυσε την αύξηση του χρόνου ροής που προκαλείται από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. διγοξίνη)

Η ταδαλαφίλη (40 mg μία φορά την ημέρα) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης (υπόστρωμα της P-gp).

Φάρμακα που είναι υποστρώματα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP):

Σε in vivo μελέτες, η μακιτεντάνη σε δόση 10 mg άπαξ ημερησίως δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική ενός φαρμάκου που είναι υπόστρωμα της BCRP (ριοσιγουάτη 1 mg, ροσουβαστατίνη 10 mg).

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Νιτρικά άλατα

Σε κλινικές μελέτες, έχει δειχθεί ότι η ταδαλαφίλη (5, 10 και 20 mg) ενισχύει τις υποτασικές επιδράσεις των νιτρικών αλάτων. Αυτή η αλληλεπίδραση είχε διάρκεια περισσότερο από 24 ώρες και δεν ήταν πλέον ανιχνεύσιμη όταν είχαν παρέλθει 48 ώρες από την τελευταία δόση της ταδαλαφίλης. Συνεπώς, η χορήγηση του Yuvanci σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν οργανικά νιτρικά άλατα σε οποιαδήποτε μορφή, όπως νιτρογλυκερίνη, ισοσορβίτης και νιτρώδες αμύλιο, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ριοσιγουάτη

Σε κλινικές μελέτες, έχει δειχθεί ότι η ριοσιγουάτη ενισχύει τις υποτασικές επιδράσεις των αναστολέων PDE5. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ευνοϊκής κλινικής επίδρασης αυτού του συνδυασμού στον πληθυσμό που μελετήθηκε. Η ταυτόχρονη χρήση ριοσιγουάτης και αναστολέων PDE5, συμπεριλαμβανομένης της ταδαλαφίλης, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αντιυπερτασικά (περιλαμβανομένων των Αποκλειστών διαύλων ασβεστίου)

Η συγχορήγηση δοξαζοσίνης (4 και 8 mg ημερησίως) και ταδαλαφίλης (5 mg ημερήσια δόση και 20 mg ως εφάπαξ δόση) ενισχύει την υποτασική επίδραση αυτού του α-αποκλειστή σε σημαντικό βαθμό. Η επίδραση αυτή διαρκεί τουλάχιστον δώδεκα ώρες και μπορεί να έχει συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της συγκοπής. Συνεπώς, ο συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται.

Σε μελέτες αλληλεπίδρασης που διεξήχθησαν σε περιορισμένο αριθμό υγιών εθελοντών, δεν αναφέρθηκαν τέτοιες επιδράσεις με την αλφουζοσίνη ή την ταμσουλοζίνη.

Σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα, η ταδαλαφίλη σε δόση 20 mg ενδέχεται να επαγάγει μείωση της αρτηριακής πίεσης, η οποία (με εξαίρεση τη δοξαζοσίνη - βλ. παραπάνω) είναι γενικά μικρή και δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντική.

Αλκοόλ

Οι συγκεντρώσεις αλκοόλ δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση με ταδαλαφίλη (10 mg ή 20 mg). Επιπλέον, δεν διαπιστώθηκαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις της ταδαλαφίλης μετά τη συγχορήγηση με αλκοόλ.

Η ταδαλαφίλη (20 mg) δεν ενίσχυσε τη μέση μείωση της αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από το αλκοόλ (0,7 g/kg ή περίπου 180 ml αλκοόλ 40% [βότκα] σε άνδρα βάρους 80 kg), αλλά σε ορισμένα άτομα παρατηρήθηκαν ορθοστατική ζάλη και ορθοστατική υπόταση. Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν γνώση αυτών των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. H επίδραση του αλκοόλ στη γνωστική λειτουργία δεν ενισχύθηκε από την ταδαλαφίλη (10 mg).

Προστακυκλίνη και ανάλογά της όπως εποπροστενόλη ή ιλοπρόστη

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Yuvanci όταν συγχορηγείται με προστακυκλίνη ή ανάλογά της δεν έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή σε περίπτωση συγχορήγησης.

Θεραπείες για τη στυτική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα συνδυασμών της ταδαλαφίλης και άλλων αναστολέων PDE5 ή άλλων θεραπειών για τη στυτική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μην λαμβάνουν Yuvanci με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η θεραπεία με Yuvanci θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας μόνο εφόσον έχει επαληθευτεί η απουσία κύησης, όταν έχουν δοθεί κατάλληλες συμβουλές για λήψη αντισύλληψης και εφόσον χρησιμοποιείται αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες για 1 μήνα μετά τη διακοπή του Yuvanci. Συνιστάται να γίνονται μηνιαία τεστ εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Yuvanci για την έγκαιρη ανίχνευση της κύησης.

Το Yuvanci αντενδείκνυται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Yuvanci σε εγκύους.

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μακιτεντάνης σε εγκύους. Μελέτες με την μακιταντένη σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο παραμένει άγνωστος.

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ταδαλαφίλης σε εγκύους. Το Yuvanci αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν οι δραστικές ουσίες του Yuvanci απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της μακιτεντάνης στο γάλα. Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Το Yuvanci αντενδείκνυται κατά την διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Ανδρική γονιμότητα

Αναπτυξη ατροφίας των ορχικών σωληναρίων σε αρσενικά ζώα παρατηρήθηκε μετά από θεραπεία με μακιτεντάνη (βλ. παράγραφο 5.3). Μειώσεις του αριθμού σπερματοζωαρίων έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ERAs. Η μακιτεντάνη, όπως και άλλοι ERAs, μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στη σπερματογένεση στους άνδρες.

Δύο κλινικές μελέτες με ταδαλαφίλη δεν υποδήλωσαν διαταραχή της γονιμότητας στον άνθρωπο, παρόλο που παρατηρήθηκε μια μείωση στη συγκέντρωση του σπέρματος σε ορισμένους άνδρες.

ν

Το Yuvanci έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, ενδέχεται να επέλθουν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. κεφαλαλγία, υπόταση) που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν ποια είναι η αντίδρασή τους στο Yuvanci, πριν οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίστηκαν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Yuvanci) από τα δεδομένα της συνδυασμένης διπλά τυφλής / ανοικτής επισήμανσης μελέτης A DUE ήταν αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης (24,9%), οίδημα/κατακράτηση υγρών (18,4%) και κεφαλαλγία (15,1%). Βάσει των προσδιορισμένων όρων ανεπιθύμητων ενεργειών για το Yuvanci, τη μακιτεντάνη και την ταδαλαφίλη, οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας στη συνδυασμένη διπλά τυφλή και ανοικτής επισήμανσης περίοδο ήταν βρογχίτιδα που αναφέρθηκε σε 3 (1,6%) ασθενείς, αναιμία και αίσθημα παλμών που αναφέρθηκαν η κάθε μία σε 2 ασθενείς (1,1%), ημικρανία, υπόταση, αιμορραγία εντός του εμμηνορυσιακού κύκλου, οίδημα/κατακράτηση υγρών και γρίπη, που αναφέρθηκαν η κάθε μία σε 1 ασθενή (0,5%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Το προφίλ ασφάλειας που παρουσιάζεται παρακάτω βασίζεται σε δεδομένα για το Yuvanci και στο γνωστό προφίλ ασφάλειας των επιμέρους συστατικών, της μακιτεντάνης και της ταδαλαφίλης.

Τα δεδομένα αασφάλειας για το Yuvanci λήφθηκαν από μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο κλινική μελέτη Φάσης 3 (A DUE) και μια παράταση ανοικτής επισήμανσης σε ασθενείς με ΠΑΥ. Ο συνολικός αριθμός των ασθενών που έλαβαν Yuvanci ήταν 185 ασθενείς με διάμεση έκθεση στο Yuvanci 105,1 εβδομάδων.

Γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες για τη μακιτεντάνη και την ταδαλαφίλη οι οποίες δεν παρατηρήθηκαν στη μελέτη A DUE, συμπεριλαμβάνονται στον πίνακα 1, βάσει των συνταγογραφικών πληροφοριών για τα επιμέρους συστατικά, τη μακιτεντάνη και την ταδαλαφίλη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος στο MedDRA και με τη συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα

διαθέσιμα δεδομένα). Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με ΠΑΥ οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Yuvanci, μακιτεντάνη ή/και ταδαλαφίλη

α Όταν η ίδια ανεπιθύμητη ενέργεια έχει παρατηρηθεί με περισσότερα του ενός φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. μακιτεντάνη, ταδαλαφίλη και Yuvanci), παρουσιάζεται η κατηγορία που εμφάνισε την υψηλότερη συχνότητα.

β Δεν παρατηρήθηκε με το Yuvanci στα δεδομένα της διπλά τυφλής μελέτης, αλλά αναφέρθηκε με τη μονοθεραπεία με μακιτεντάνη.

γ Περιλαμβάνει αναιμία, σιδηροπενική αναιμία, αναιμία χρόνιας νόσου, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, ορθόχρωμη αναιμία, πανκυτταροπενία, αναιμία από απώλεια αίματος και μυελοΐνωση.

δ Κνησμός αναφέρθηκε με τη μακιτεντάνη, με συχνότητα όχι συχνές.

ε Δεν παρατηρήθηκε με το Yuvanci στα δεδομένα της διπλά τυφλής μελέτης, αλλά αναφέρθηκε με τη μονοθεραπεία με ταδαλαφίλη.

στ Συμβάντα που δεν αναφέρθηκαν στις εγκριτικές μελέτες και δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν περιληφθεί στον πίνακα ως αποτέλεσμα των δεδομένων που προέκυψαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος ή από κλινικές μελέτες από τη χρήση της ταδαλαφίλης για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειουργίας.

ζ Περιλαμβάνει ερυθρίαση και έξαψη.

η Περιλαμβάνει έντονη εμμηνορροϊκή αιμορραγία, αιμορραγία εντός του εμμηνορυσιακού κύκλου, πολυμηνορραγία και κολπική αιμορραγία. Η συχνότητα βασίστηκε στην έκθεση σε γυναίκες.

θ Περιλαμβάνει οίδημα περιφερικό, περιφερική διόγκωση, γενικευμένο οίδημα, οίδημα του μυελού των οστών, κατακράτηση υγρών, διόγκωση άρθρωσης, οίδημα, υπερογκαιμία και περικαρδιακή συλλογή.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπόταση

Η υπόταση έχει συσχετιστεί με τη χρήση των ERAs συμπεριλαμβανομένης της μακιτεντάνης. Στη διπλά-τυφλή περίοδο της μελέτης A DUE με το Yuvanci σε ασθενείς με ΠΑΥ, η επίπτωση της υπότασης ήταν 7,5% στο σκέλος του Yuvanci. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα υπότασης στα σκέλη μονοθεραπείας με μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη. Η επίπτωση της υπότασης για το Yuvanci στη συνδυασμένη διπλά-τυφλή / ανοικτής επισήμανσης μελέτη ήταν 6,5%.

Στη SERAPHIN, μια μακροχρόνια, διπλά-τυφλή μελέτη της μακιτεντάνης σε ασθενείς με ΠΑΥ, υπόταση αναφερθηκε για το 7,0% και το 4,4% στα σκέλη των ασθενών υπό μονοθεραπεία με 10 mg μακιτεντάνης και υπό εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Οίδημα/κατακράτηση υγρών

Το οίδημα/η κατακράτηση υγρών συσχετίστηκαν με τη χρήση των ERAs, συμπεριλαμβανομένης της μακιτεντάνης. Στη διπλά-τυφλή περίοδο της μελέτης A DUE με το Yuvanci σε ασθενείς με ΠΑΥ, η επίπτωση του Οιδήματος/της κατακράτησης υγρών ήταν 20,6%, 14,3% και 15,9% στα σκέλη του Yuvanci, της μακιτεντάνης και της ταδαλαφίλης, αντίστοιχα. Η επίπτωση οιδήματος/κατακράτησης υγρών για το Yuvanci στη συνδυασμένη διπλά-τυφλή / ανοικτής επισήμανσης φάση ήταν 18,4%.

Στη SERAPHIN, η επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων οιδήματος στα σκέλη μονοθεραπείας με 10 mg μακιτεντάνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 21,9% και 20,5%, αντίστοιχα.

Εργαστηριακές ανωμαλίες Ηπατικές αμινοτρανσφεράσες

Στη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης A DUE με το Yuvanci σε ασθενείς με ΠΑΥ, η επίπτωση των αυξημένων τρανσαμινασών ≥ 3 × ULN ήταν 1,0% και 4,5% στα σκέλη του Yuvanci και της ταδαλαφίλης, αντίστοιχα. Δεν αναφέρθηκε αύξηση των τρανσαμινασών ≥ 3 × ULN στο σκέλος της μακιτεντάνης. Η επίπτωση των αυξημένων αμινοτρανσφερασών ≥ 3 × ULN ήταν 3,4% και η επίπτωση των αυξημένων αμινοτρανσφερασών ≥ 8 × ULN ήταν 1,1% για το Yuvanci στη συνδυασμένη διπλά-τυφλή / ανοικτής επισήμανσης φάση.

Στη SERAPHIN, η επίπτωση των αυξήσεων των αμινοτρανσφερασών (ALT/AST) σε επίπεδο

> 3 × ULN ήταν 3,4% για τη μονοθεραπεία με 10 mg μακιτεντάνης και 4,5% για το εικονικό φάρμακο. Αυξήσεις > 5 × ULN εμφανίστηκαν σε ποσοστό 2,5% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με 10 mg μακιτεντάνης έναντι 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Μειώσεις αιμοσφαιρίνης και αναιμία

Στη διπλά-τυφλή περίοδο της μελέτης A DUE με το Yuvanci σε ασθενείς με ΠΑΥ, η επίπτωση της αναιμίας ήταν 18,7%, 2,9% και 2,3% στα σκέλη του Yuvanci, της μακιτεντάνης και της ταδαλαφίλης, αντίστοιχα. Η μέση μείωση της συγκέντρωσης της αμοσφαιρίνης από την αρχική τιμή την

εβδομάδα 16 ήταν μεγαλύτερη σε μέγεθος για το Yuvanci συγκριτικά με τη μακιτεντάνη και την ταδαλαφίλη: 0,87 mmol/l (1,39 g/dl), 0,42 mmol/l (0,68 g/dl) και 0,05 mmol/l (0,08 g/dl) στα σκέλη του Yuvanci, της μακιτεντάνης και της ταδαλαφίλης, αντίστοιχα. Στη συνδυασμένη διπλά

τυφλή / ανοικτής επισήμανσης φάση της μελέτης, η θεραπεία με Yuvanci συσχετίστηκε με μείωση στη μέση συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης κατά 0,49 mmol/l (0,79 g/dl) από την έναρξη έως την εβδομάδα 120 (80 ασθενείς).

Στη SERAPHIN, η μονοθεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg συσχετίστηκε με μέση μείωση της αιμοσφαιρίνης ίση με 0,69 mmol/l (1 g/dl) έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Λευκά αιμοσφαίρια

Στη διπλά-τυφλή / ανοικτής επισήμανσης περίοδο της μελέτης A DUE με το Yuvanci σε ασθενείς με ΠΑΥ, η μέση μείωση από την αρχική τιμή των λευκοκυττάρων την εβδομάδα 16 ήταν μεγαλύτερη με το Yuvanci σε σύγκριση με τη μακιτεντάνη και την ταδαλαφίλη: 1,4 × 10⁹/l στο σκέλος του Yuvanci και 0,5 × 10⁹/l στα σκέλη της μακιτεντάνης και της ταδαλαφίλης. Στη συνδυασμένη διπλά

τυφλή / ανοικτής επισήμανσης φάση της μελέτης, η θεραπεία με Yuvanci συσχετίστηκε με μείωση του μέσου αριθμού των λευκοκυττάρων κατά 1,7 × 10⁹/l από την έναρξη έως την εβδομάδα 120 (80 ασθενείς).

Στη SERAPHIN, η μονοθεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg συσχετίστηκε με μείωση στον μέσο αριθμό λευκοκυττάρων σε σχέση με την αρχική τιμή ίση με 0,7 × 10⁹/l έναντι καμίας μεταβολής στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Αιμοπετάλια

Στη διπλά-τυφλή περίοδο της μελέτης A DUE με το Yuvanci σε ασθενείς με ΠΑΥ, η μέση μείωση από την αρχική τιμή των αιμπεταλίων την εβδομάδα 16 στο σκέλος του Yuvanci ήταν 16,2 × 10⁹/l συγκριτικά με 19,3 × 10⁹/l και 5,6 × 10⁹/l στα σκέλη της μακιτεντάνης και της ταδαλαφίλης, αντίστοιχα. Στη συνδυασμένη διπλά τυφλή / ανοικτής επισήμανσης φάση της μελέτης, η θεραπεία με Yuvanci συσχετίστηκε με μείωση του μέσου αριθμού των αιμοπεταλίων κατά 23,3 × 10⁹/l από την έναρξη έως την εβδομάδα 120 (78 ασθενείς).

Στη SERAPHIN, η μονοθεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg συσχετίστηκε με μείωση του μέσου αριθμού αιμοπεταλίων σε σχέση με την αρχική τιμή ίση με 17 × 10⁹/l, έναντι μέσης μείωσης ίσης με 11 × 10⁹/l στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Η μακιτεντάνη χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση έως τα 600 mg σε υγιή άτομα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν κεφαλαλγία, ναυτία και έμετος. Η ταδαλαφίλη χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση έως τα 500 mg σε υγιή άτομα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν με τη χορήγηση μικρότερων δόσεων. Με βάση τα δεδομένα για τα επιμέρους συστατικά, η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να φανεί αποτελεσματική. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμόζεται η συνήθης υποστηρικτική αγωγή, όπως απαιτείται.