ZOLGENSMA SOL.INF 2x1013vg/ml

ONASEMNOGENE ABEPARVOVEC

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ.ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ : MΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΑ ΜΕΤΡΑ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΟΥ ΠΕΡΙΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΠΑΡ.ΙΙ ΤΗΣ Α.Κ.

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί χρήσης

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

ZOLGENSMA SOL.INF 2x1013vg/ml

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

NOVARTIS EUROPHARM LIMITED, IRELAND

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - ZOLGENSMA 2x1013vg/ml

Ενδείξεις

Το Zolgensma ενδείκνυται για τη θεραπεία:

ασθενών με 5q νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA) με διαλληλική μετάλλαξη στο γονίδιο SMN1 και κλινική διάγνωση SMA τύπου 1, ή
ασθενών με 5q SMA με διαλληλική μετάλλαξη στο γονίδιο SMN1 και έως και 3 αντίγραφα του γονιδίου SMN2.

Δοσολογία

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να χορηγείται σε κλινικά κέντρα και να επιβλέπεται από γιατρό πεπειραμένο στη διαχείριση ασθενών με SMA.

Πριν τη χορήγηση του onasemnogene abeparvovec, απαιτούνται εργαστηριακές εξετάσεις στη γραμμή βάσης, οι οποίες περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε:

εξέταση των αντισωμάτων AAV9 χρησιμοποιώντας έναν κατάλληλα επικυρωμένο προσδιορισμό,
ηπατική λειτουργία: αλανινική αμινοτρανσφεράση (AST), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (ALT), ολική χολερυθρίνη, αλβουμίνη, χρόνο προθρομβίνης, χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης (PTT), και διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR),
κρεατινίνη,
πλήρη εξέταση αίματος (συμπεριλαμβανομένης αιμοσφαιρίνης και αριθμού αιμοπεταλίων), και
τροπονίνη-Ι.

Η ανάγκη για στενή παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας και του αριθμού των αιμοπεταλίων μετά από τη χορήγηση και η ανάγκη για θεραπεία με κορτικοστεροειδή πρέπει να μελετηθούν όταν καθορίζεται ο χρόνος χορήγησης της θεραπείας με onasemnogene abeparvovec (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου για σοβαρή συστηματική ανοσοαπόκριση, συνιστάται οι ασθενείς να είναι κλινικά σταθεροί στη γενική κατάσταση της υγείας τους (π.χ. ενυδάτωση και κατάσταση διατροφής, απουσία λοίμωξης) πριν από την έγχυση του onasemnogene abeparvovec. Σε περίπτωση οξείων ή χρόνιων μη ελεγχόμενων ενεργών λοιμώξεων, η θεραπεία θα πρέπει να αναβληθεί μέχρι η λοίμωξη να επιλυθεί και ο ασθενής να είναι κλινικά σταθερός (βλ. υποπαραγράφους 4.2

«Ανοσορρυθμιστικό σχήμα» και 4.4 «Συστηματική ανοσοαπόκριση»). Δοσολογία

Για εφάπαξ δόση ενδοφλέβιας έγχυσης μόνο.

Οι ασθενείς θα λάβουν μία ονομαστική δόση 1,1 x 10¹⁴ vg/kg onasemnogene abeparvovec. Ο συνολικός όγκος καθορίζεται από το σωματικό βάρος του ασθενούς.

Ο Πίνακας 1 δείχνει τη συνιστώμενη δοσολογία για ασθενείς με σωματικό βάρος 2,6 kg έως 21,0 kg.

Πίνακας 1 Συνιστώμενη δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς

Εύρος βάρους ασθενούς (kg)	Δόση (vg)	Συνολικός όγκος δόσης ^α (mL)
2,6 – 3,0	3,3 × 10¹⁴	16,5
3,1 – 3,5	3,9 × 10¹⁴	19,3
3,6 – 4,0	4,4 × 10¹⁴	22,0
4,1 – 4,5	5,0 × 10¹⁴	24,8
4,6 – 5,0	5,5 × 10¹⁴	27,5
5,1 – 5,5	6,1 × 10¹⁴	30,3
5,6 – 6,0	6,6 × 10¹⁴	33,0
6,1 – 6,5	7,2 × 10¹⁴	35,8
6,6 – 7,0	7,7 × 10¹⁴	38,5
7,1 – 7,5	8,3 × 10¹⁴	41,3
7,6 – 8,0	8,8 × 10¹⁴	44,0
8,1 – 8,5	9,4 × 10¹⁴	46,8
8,6 – 9,0	9,9 × 10¹⁴	49,5
9,1 – 9,5	1,05 × 10¹⁵	52,3
9,6 – 10,0	1,10 × 10¹⁵	55,0
10,1 – 10,5	1,16 × 10¹⁵	57,8
10,6 – 11,0	1,21 × 10¹⁵	60,5
11,1 – 11,5	1,27 × 10¹⁵	63,3

11,6 – 12,0	1,32 × 10¹⁵	66,0
12,1 – 12,5	1,38 × 10¹⁵	68,8
12,6 – 13,0	1,43 × 10¹⁵	71,5
13,1 – 13,5	1,49 × 10¹⁵	74,3
13,6 – 14,0	1,54 × 10¹⁵	77,0
14,1 – 14,5	1,60 × 10¹⁵	79,8
14,6 – 15,0	1,65 × 10¹⁵	82,5
15,1 – 15,5	1,71 × 10¹⁵	85,3
15,6 – 16,0	1,76 × 10¹⁵	88,0
16,1 – 16,5	1,82 × 10¹⁵	90,8
16,6 – 17,0	1,87 × 10¹⁵	93,5
17,1 – 17,5	1,93 × 10¹⁵	96,3
17,6 – 18,0	1,98 × 10¹⁵	99,0
18,1 – 18,5	2,04 × 10¹⁵	101,8
18,6 – 19,0	2,09 × 10¹⁵	104,5
19,1 – 19,5	2,15 × 10¹⁵	107,3
19,6 – 20,0	2,20 × 10¹⁵	110,0
20,1 – 20,5	2,26 × 10¹⁵	112,8
20,6 – 21,0	2,31 × 10¹⁵	115,5

α ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Ο αριθμός των φιαλιδίων ανά κιτ και ο απαιτούμενος αριθμός κιτ είναι εξαρτώμενα από το βάρος. Ο όγκος δόσης υπολογίζεται χρησιμοποιώντας το ανώτατο όριο του εύρους βάρους του ασθενούς.

Ανοσορρυθμιστικό σχήμα

Μία ανοσοαπόκριση στο καψίδιο του AAV9 θα συμβεί μετά από τη χορήγηση του onasemnogene abeparvovec (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις στις ηπατικές αμινοτρανσφεράσες, αυξήσεις στην τροπονίνη Ι, ή σε μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.8). Προκειμένου να μετριαστεί η ανοσοαπόκριση συνιστάται ανοσορρύθμιση με κορτικοστεροειδή. Όταν είναι εφικτό, το πρόγραμμα εμβολιασμών του ασθενούς θα πρέπει να ρυθμίζεται προκειμένου να πραγματοποιείται ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοστεροειδών πριν και μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec (βλ. παράγραφο 4.5).

Πριν από την έναρξη του ανοσορρυθμιστικού σχήματος και πριν από τη χορήγηση του onasemnogene abeparvovec, ο ασθενής πρέπει να ελέγχεται για σημεία και συμπτώματα ενεργών λοιμωδών νόσων οποιασδήποτε φύσης.

Ξεκινώντας 24 ώρες πριν από την έγχυση του onasemnogene abeparvovec συνιστάται να ξεκινά το ανοσορρυθμιστικό σχήμα ακολουθώντας το χρονοδιάγραμμα παρακάτω (Πίνακας 2). Εάν σε οποιοδήποτε χρόνο οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στο ισοδύναμο του 1 mg/kg/ημέρα από στόματος πρεδνιζολόνης, με βάση την κλινική πορεία του ασθενούς, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο έγκαιρης γνωμοδότησης ενός παιδο-γαστρεντερολόγου ή παιδο-ηπατολόγου και προσαρμογής στο συνιστώμενο ανοσορρυθμιστικό σχήμα, η οποία περιλαμβάνει αυξημένη δόση, μεγαλύτερη διάρκεια ή παράταση της σταδιακής μείωσης του κορτικοστεροειδούς (βλ.

παράγραφο 4.4). Εάν η θεραπεία με από στόματος κορτικοστεροειδές δεν είναι ανεκτή, η ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοστεροειδούς μπορεί να θεωρηθεί κλινικά ενδεδειγμένη.

Πίνακας 2 Ανοσορρυθμιστικό σχήμα πριν και μετά την έγχυση

Πριν την έγχυση	24 ώρες πριν το onasemnogene abeparvovec	Πρεδνιζολόνη από στόματος1 mg/kg/ημέρα (ή ισοδύναμο εάν χρησιμοποιείται κάποιο άλλο κορτικοστεροειδές)
Μετά την έγχυση	30 ημέρες (συμπεριλαμβάνοντας την ημέρα χορήγησης του onasemnogene abeparvovec)	Πρεδνιζολόνη από στόματος1 mg/kg/ημέρα (ή ισοδύναμο εάν χρησιμοποιείται κάποιο άλλο κορτικοστεροειδές)
Μετά την έγχυση	Ακολουθούμενη από 28 ημέρες:Για ασθενείς με ασήμαντα ευρήματα (φυσιολογική κλινική εξέταση, φυσιολογική ολική χολερυθρίνη, και των οποίων οι τιμές των ALT και AST είναι αμφότερες κάτω από 2 × ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN)) στο τέλος της περιόδου των 30 ημερών:ήΓια ασθενείς με ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας στο τέλος της περιόδου των30 ημερών: συνέχιση έως ότου οι τιμές των AST και ALT είναι κάτω από 2 × ULN και όλες οι άλλες αξιολογήσεις (π.χ. ολικήχολερυθρίνη) επιστρέψουν στο φυσιολογικόεύρος, ακολουθούμενη από σταδιακή μείωση επί 28 ημέρες ή περισσότερο εάν απαιτείται.	Τα συστηματικά κορτικοστεροειδήθα πρέπει να μειωθούν σταδιακά.Σταδιακή μείωση της πρεδνιζολόνης (ή ισοδύναμου εάν χρησιμοποιείται κάποιο άλλο κορτικοστεροειδές), π.χ.2 εβδομάδες στα 0,5 mg/kg/ημέρα και κατόπιν 2 εβδομάδες στα0,25 mg/kg/ημέρα από στόματος πρεδνιζολόνηΣυστηματικά κορτικοστεροειδή (ισοδύναμα με από στόματος πρεδνιζολόνη 1 mg/kg/ημέρα)Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μειωθούν σταδιακά.

Η ηπατική λειτουργία (ALT, AST, ολική χολερυθρίνη) θα πρέπει να παρακολουθείται σε τακτά διαστήματα για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec (εβδομαδιαία τον πρώτο μήνα και κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου σταδιακής μείωσης του κορτικοστεροειδούς, και ακολούθως κάθε δύο εβδομάδες για άλλον ένα μήνα), και στον υπόλοιπο χρόνο όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς με αποτελέσματα των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας τα οποία επιδεινώνονται ή/και με σημεία ή συμπτώματα οξείας ασθένειας θα πρέπει άμεσα να αξιολογούνται κλινικά και να παρακολουθούνται στενά (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν χρησιμοποιείται κάποιο άλλο κορτικοστεροειδές από τον γιατρό στη θέση της πρεδνιζολόνης, πρέπει να γίνουν παρόμοιες εκτιμήσεις και προσέγγιση για σταδιακή μείωση της δόσης μετά από 30 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του onasemnogene abeparvovec δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και το ενδεχόμενο θεραπείας με onasemnogene abeparvovec θα πρέπει να μελετάται προσεκτικά. Δεν θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Στις κλινικές μελέτες με το onasemnogene abeparvovec δεν έχουν μελετηθεί ασθενείς με επίπεδα ALT, AST, ολικής χολερυθρίνης (με εξαίρεση την αιτιολογία του νεογνικού ίκτερου) >2 × ULN ή με θετική ορολογική εξέταση για ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C. Η θεραπεία με το onasemnogene abeparvovec θα πρέπει να μελετάται προσεκτικά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Δεν θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης.

Γονότυπος 0SMN1/1SMN2

Δεν θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης σε ασθενείς με διαλληλική μετάλλαξη στο γονίδιο SMN1 και μόνο ένα αντίγραφο του SMN2 (βλ. παράγραφο 5.1).

Αντισώματα αντι-AAV9

Δεν θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης σε ασθενείς με τίτλους του αντισώματος AAV9 στη γραμμή βάσης πάνω από 1:50 (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του onasemnogene abeparvovec σε πρόωρα νεογνά προτού αποκτήσουν τελειόμηνη ηλικία κύησης δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Η χορήγηση του onasemnogene abeparvovec θα πρέπει να μελετάται προσεκτικά επειδή η συγχορηγούμενη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ενδέχεται να επηρεάσει δυσμενώς τη νευρολογική ανάπτυξη.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω ή με σωματικό βάρος άνω των 13,5 κιλών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του onasemnogene abeparvovec σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην

παράγραφο 5.1. Δεν θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης (βλ. Πίνακα 1). Τρόπος χορήγησης

Για ενδοφλέβια χρήση.

Το onasemnogene abeparvovec χορηγείται ως εφάπαξ δόση ενδοφλέβιας έγχυσης. Θα πρέπει να χορηγείται με την αντλία σύριγγας χορηγούμενο ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση με αργή έγχυση διάρκειας περίπου 60 λεπτών. Δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια δόση εφόδου ή ταχεία έγχυση (bolus).

Συνιστάται η εισαγωγή ενός δευτερεύοντος («εφεδρικού») καθετήρα σε περίπτωση απόφραξης στον κύριο καθετήρα. Μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, θα πρέπει να γίνεται έκπλυση της γραμμής με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%).

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ένα γενετικά τροποποιημένο οργανισμό. Κατά συνέπεια, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να λάβουν κατάλληλες προφυλάξεις (χρήση γαντιών, γυαλιών ασφαλείας, εργαστηριακής ποδιάς και μανικιών) κατά το χειρισμό ή τη χορήγηση του προϊόντος (βλ. παράγραφο 6.6).

Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία, το χειρισμό, την τυχαία έκθεση και την απόρριψη (συμπεριλαμβανομένου του σωστού χειρισμού των σωματικών απεκκρίσεων) του onasemnogene abeparvovec, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Προϋπάρχουσα ανοσία έναντι του AAV9

Ο σχηματισμός αντισωμάτων αντι-AAV9 μπορεί να λάβει χώρα μετά από φυσική έκθεση. Έχουν γίνει αρκετές μελέτες όσον αφορά τον επιπολασμό των αντισωμάτων AAV9 στο γενικό πληθυσμό οι οποίες δείχνουν χαμηλά ποσοστά προηγούμενης έκθεσης στο AAV9 στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για την παρουσία αντισωμάτων AAV9 πριν από την έγχυση του onasemnogene abeparvovec. Επανεξέταση μπορεί να πραγματοποιηθεί εάν οι τίτλοι του αντισώματος AAV9 αναφέρονται άνω του 1:50. Δεν είναι ακόμα γνωστό εάν ή υπό ποιες συνθήκες το onasemnogene abeparvovec μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα παρουσία αντισωμάτων αντι-AAV9 άνω του 1:50 (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Προχωρημένη SMA

Καθώς η SMA καταλήγει σε προϊούσα και μη αναστρέψιμη βλάβη των κινητικών νευρώνων, το όφελος του onasemnogene abeparvovec σε συμπτωματικούς ασθενείς εξαρτάται από το βαθμό του φορτίου της νόσου κατά το χρόνο της θεραπείας, και όσο συντομότερα ξεκινήσει η θεραπεία θα υπάρξει ενδεχομένως μεγαλύτερο όφελος. Ενώ συμπτωματικοί ασθενείς με προχωρημένη SMA δεν θα επιτύχουν την ίδια μακροσκοπική κινητική ανάπτυξη με εκείνη των μη προσβεβλημένων υγιών συνομηλίκων τους, ενδέχεται να ωφεληθούν κλινικά από γονιδιακή θεραπεία υποκατάστασης, γεγονός που θα εξαρτάται από την εξέλιξη της νόσου κατά το χρόνο της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 5.1).

Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να λάβει υπόψη ότι το όφελος μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς με έντονη μυϊκή αδυναμία και αναπνευστική ανεπάρκεια, ασθενείς με μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής, και ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν.

Η σχέση οφέλους-κινδύνου του onasemnogene abeparvovec σε ασθενείς με προχωρημένη SMA, οι οποίοι διατηρούνται στη ζωή μέσω μόνιμης μηχανικής υποστήριξης και χωρίς την ικανότητα ανάπτυξης, δεν έχει τεκμηριωθεί.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και αναφυλακτικές αντιδράσεις

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων, έχουν προκληθεί κατά την διάρκεια, ή/και λίγο μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κλινικά σημεία και συμπτώματα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων. Εάν προκληθεί μία αντίδραση, πρέπει να διακοπεί η έγχυση και να χορηγηθεί θεραπεία όπως απαιτείται. Με βάση την κλινική αξιολόγηση και τις συνήθεις πρακτικές, η χορήγηση μπορεί να συνεχιστεί προσεκτικά.

Ανοσογονικότητα

Μία ανοσοαπόκριση στο καψίδιο του AAV9 θα συμβεί μετά από την έγχυση του onasemnogene abeparvovec, συμπεριλαμβάνοντας το σχηματισμό αντισωμάτων έναντι του καψιδίου AAV9 και ανοσοαπάντηση μεσολαβούμενη από Τ-κύτταρα, παρά το ανοσορρυθμιστικό σχήμα που συστήθηκε στην παράγραφο 4.2 (βλ. επίσης υπο-παράγραφο «Συστηματική ανοσοαπόκριση» παρακάτω).

Ηπατοτοξικότητα

Η ανοσομεσολαβούμενη ηπατοτοξικότητα εκδηλώνεται γενικά με αυξημένα επίπεδα ALT ή/και AST. Οξεία σοβαρή ηπατική βλάβη και οξεία ηπατική ανεπάρκεια, που περιλαμβάνουν θανατηφόρα περιστατικά, έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση του onasemnogene abeparvovec, τυπικά εντός 2 μηνών μετά την έγχυση και παρά τη λήψη κορτικοστεροειδών πριν και μετά την έγχυση. Η ανοσομεσολαβούμενη ηπατοτοξικότητα ενδέχεται να απαιτεί προσαρμογή του ανοσορρυθμιστικού

σχήματος συμπεριλαμβάνοντας μεγαλύτερη διάρκεια, αυξημένη δόση, ή παράταση της σταδιακής μείωσης του κορτικοστεροειδούς (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας με το onasemnogene abeparvovec θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία.
Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία ή οξεία ηπατική ιογενή λοίμωξη ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο οξείας σοβαρής ηπατικής βλάβης (βλ. παράγραφο 4.2).
Δεδομένα από μία μικρή μελέτη σε παιδιά βάρους ≥8,5 kg έως ≤21 kg (ηλικίας περίπου 1,5 έως 9 ετών), υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα αυξήσεων της AST ή της ALT (σε 23 από τους 24 ασθενείς) συγκριτικά με τις συχνότητες των αυξήσεων AST/ALT που παρατηρήθηκαν με άλλες μελέτες σε ασθενείς βάρους <8,5 kg (σε 31 από 99 ασθενείς) (βλ. παράγραφο 4.8).
Η χορήγηση του φορέα AAV συχνά καταλήγει σε αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών.
Έχουν παρουσιαστεί οξεία, βαριά ηπατική βλάβη και οξεία ηπατική ανεπάρκεια με το onasemnogene abeparvovec. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας ηπατικής ανεπάρκειας με θανατηφόρο κατάληξη (βλ. παράγραφο 4.8).
Πριν από την έγχυση, η ηπατική λειτουργία όλων των ασθενών θα πρέπει να αξιολογείται μέσω κλινικής εξέτασης και εργαστηριακών εξετάσεων (βλ. παράγραφο 4.2).
Προκειμένου να μετριαστούν οι πιθανές αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών, θα πρέπει να χορηγηθεί ένα συστηματικό κορτικοστεροειδές σε όλους τους ασθενείς πριν και μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec (βλ. παράγραφο 4.2).
Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται σε τακτά διαστήματα για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την έγχυση, και τον υπόλοιπο χρόνο όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς με αποτελέσματα των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας τα οποία επιδεινώνονται ή/και με σημεία ή συμπτώματα οξείας ασθένειας θα πρέπει άμεσα να αξιολογούνται κλινικά και να παρακολουθούνται στενά.
Σε περίπτωση υποψίας ηπατικής βλάβης, συνιστάται έγκαιρη γνωμοδότηση ενός παιδο- γαστρεντερολόγου ή παιδο-ηπατολόγου, προσαρμογή του συνιστώμενου ανοσορρυθμιστικού σχήματος και περαιτέρω έλεγχος (π.χ. αλβουμίνη, χρόνος προθρομβίνης, PTT και INR).

Οι AST/ALT/ολική χολερυθρίνη θα πρέπει να αξιολογούνται εβδομαδιαίως για τον πρώτο μήνα μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec και κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου σταδιακής μείωσης του κορτικοστεροειδούς. Η σταδιακή μείωση της πρεδνιζολόνης δεν θα πρέπει να εξετάζεται μέχρι τα επίπεδα AST/ALT να είναι μικρότερα από 2 × ULN και όλες οι υπόλοιπες αξιολογήσεις (π.χ. ολική χολερυθρίνη) να επιστρέψουν στο φυσιολογικό εύρος (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός, με μη αξιοσημείωτα ευρήματα στο τέλος της περιόδου σταδιακής μείωσης του κορτικοστεροειδούς, η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να συνεχίσει να παρακολουθείται κάθε δύο εβδομάδες για έναν ακόμη μήνα.

Θρομβοκυτοπενία

Παροδικές μειώσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων, ορισμένες από τις οποίες πληρούσαν τα κριτήρια για θρομβοκυτοπενία, παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με το onasemnogene abeparvovec. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η χαμηλότερη τιμή αιμοπεταλίων εμφανίστηκε την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία με αριθμό αιμοπεταλίων <25 x 10⁹/L εντός τριών εβδομάδων από τη χορήγηση.

Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να μετράται πριν την έγχυση του onasemnogene abeparvovec και θα πρέπει να παρακολουθείται στενά εντός των τριών πρώτων εβδομάδων που ακολουθούν την έγχυση και σε τακτική βάση μετέπειτα, τουλάχιστον εβδομαδιαίως για τον πρώτο μήνα και κάθε δεύτερη εβδομάδα για τον δεύτερο και τον τρίτο μήνα έως ότου ο αριθμός των αιμοπεταλίων επιστρέψει στη γραμμή βάσης.

Δεδομένα από μία μικρή μελέτη σε παιδιά βάρους ≥8,5 kg έως ≤21 kg (ηλικίας περίπου 1,5 έως 9 ετών), υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα θρομβοκυτοπενίας (σε 20 από τους 24 ασθενείς) συγκριτικά με τις συχνότητες της θρομβοκυτοπενίας που παρατηρήθηκαν με άλλες μελέτες σε ασθενείς βάρους <8,5 kg (σε 22 από 99 ασθενείς) (βλ. παράγραφο 4.8).

Αυξημένη τροπονίνη-Ι

Παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα της καρδιακής τροπονίνης-Ι μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec (βλ. παράγραφο 4.8). Τα αυξημένα επίπεδα τροπονίνης-Ι που βρέθηκαν σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να υποδεικνύουν πιθανή βλάβη στον ιστό του μυοκαρδίου. Βάσει αυτών των ευρημάτων και της παρατηρούμενης καρδιακής τοξικότητας σε ποντικούς, τα επίπεδα της τροπονίνης-Ι θα πρέπει να μετρώνται πριν την έγχυση του onasemnogene abeparvovec και να παρακολουθούνται όπως ενδείκνυται κλινικά. Μελετήστε το ενδεχόμενο διαβούλευσης με ειδικό καρδιολόγο όπως απαιτείται.

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Έχουν αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) με το onasemnogene abeparvovec (βλ. παράγραφο 4.8). Τα περιστατικά γενικά εμφανίστηκαν εντός των δύο πρώτων εβδομάδων από την έγχυση του onasemnogene abeparvovec. Η ΤΜΑ είναι μία οξεία και απειλητική για την ζωή κατάσταση, η οποία χαρακτηρίζεται από θρομβοκυτοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά. Έχει παρατηρηθεί επίσης οξεία νεφρική βλάβη. Σε μερικές περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ταυτόχρονη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος (π.χ. λοιμώξεις, εμβολιασμοί) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5 για πληροφορίες στη χορήγηση των εμβολιασμών).

Η θρομβοκυτοπενία είναι ένα κύριο χαρακτηριστικό της ΤΜΑ, κατά συνέπεια ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά εντός των τριών πρώτων εβδομάδων μετά την έγχυση και σε τακτική βάση στη συνέχεια (βλ. υποπαράγραφο «Θρομβοκυτοπενία»). Σε περίπτωση θρομβοκυτοπενίας, πρέπει να πραγματοποιείται άμεσα περαιτέρω αξιολόγηση συμπεριλαμβανομένου διαγνωστικού ελέγχου για αιμολυτική αναιμία και νεφρική δυσλειτουργία. Εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν κλινικά σημεία, συμπτώματα ή εργαστηριακά ευρήματα συμβατά με ΤΜΑ, θα πρέπει ένας ειδικός να κληθεί άμεσα ώστε να διαχειριστεί την ΤΜΑ όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι φροντιστές θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα σημεία και συμπτώματα της ΤΜΑ και θα πρέπει να καθοδηγηθούν ώστε να αναζητήσουν επείγουσα ιατρική φροντίδα εάν προκληθούν τέτοια συμπτώματα.

Συστηματική ανοσοαπόκριση

Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά ταυτόχρονα με ενεργές λοιμώξεις, είτε οξείες (όπως οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις ή οξεία ηπατίτιδα) ή μη ελεγχόμενες χρόνιες (όπως χρόνια ενεργός ηπατίτιδα Β), έως ότου η λοίμωξη να έχει επιλυθεί και ο ασθενής να είναι κλινικά σταθερός (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Το ανοσορρυθμιστικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2) ενδέχεται επίσης να έχει επίδραση στην ανοσοαπόκριση σε λοιμώξεις (π.χ. αναπνευστικές), καταλήγοντας ενδεχομένως σε πιο βαριάς μορφής κλινική πορεία της λοίμωξης. Οι ασθενείς με λοίμωξη αποκλείστηκαν από τη συμμετοχή στις κλινικές μελέτες με το onasemnogene abeparvovec. Συνιστάται αυξημένη επαγρύπνηση στην πρόληψη, την παρακολούθηση, και τη διαχείριση της λοίμωξης πριν και μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec. Εποχικές προφυλακτικές θεραπείες οι οποίες αποτρέπουν λοιμώξεις από τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) συνιστώνται και θα πρέπει να είναι επικαιροποιημένες. Όταν είναι εφικτό, το πρόγραμμα εμβολιασμών του ασθενούς θα πρέπει να ρυθμίζεται προκειμένου να πραγματοποιείται ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοστεροειδών πριν και μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν η διάρκεια της θεραπείας με κορτικοστεροειδή παρατείνεται ή η δόση αυξάνεται, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει την πιθανότητα επινεφριδιακής ανεπάρκειας.

Κίνδυνος ογκογένεσης ως αποτέλεσμα της ενσωμάτωσης του φορέα

Υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος ογκογένεσης λόγω της ενσωμάτωσης του DNA του φορέα AAV στο γονιδίωμα.

Το onasemnogene abeparvovec αποτελείται από ένα μη-αντιγραφόμενο φορέα AAV9 του οποίου το DNA παραμένει σε μεγάλο βαθμό σε επισωματική μορφή. Σπάνιες περιπτώσεις τυχαίας ενσωμάτωσης του φορέα στο ανθρώπινο DNA είναι πιθανές με τον ανασυνδυασμένο AAV. H κλινική συνάφεια των μεμονωμένων συμβάντων ενσωμάτωσης είναι άγνωστη, αλλά αναγνωρίζεται ότι μεμονωμένα περιστατικά ενσωμάτωσης, θα μπορούσαν δυνητικά να συμβάλλουν σε κίνδυνο ογκογένεσης.

Μέχρι στιγμής, δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά κακοηθειών οι οποίες να σχετίζονται με τη θεραπεία με το onasemnogene abeparvovec. Σε περίπτωση εμφάνισης όγκου, θα πρέπει να γίνει επικοινωνία με τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ώστε να δοθούν οδηγίες για τη συλλογή δειγμάτων από τον ασθενή προς έλεγχο.

Αποβολή

Παρουσιάζεται προσωρινή αποβολή του onasemnogene abeparvovec, κυρίως μέσω των σωματικών απεκκρίσεων. Οι φροντιστές και οι οικογένειες των ασθενών θα πρέπει να συμβουλεύονται τις ακόλουθες οδηγίες σχετικά με τον σωστό χειρισμό των κοπράνων του ασθενούς:

απαιτείται καλή υγιεινή των χεριών όταν έρχονται σε άμεση επαφή με σωματικές απεκκρίσεις του ασθενούς για τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη θεραπεία με το onasemnogene abeparvovec.
οι πάνες μίας χρήσης μπορούν να σφραγίζονται σε διπλές πλαστικές σακούλες και να απορρίπτονται στα οικιακά απορρίμματα (βλ. παράγραφο 5.2).

Δωρεά αίματος, οργάνων, ιστών και κυττάρων

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Zolgensma δεν πρέπει να δίνουν αίμα, όργανα, ιστούς ή κύτταρα για μεταμόσχευση.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 4,6 mg νατρίου ανά mL, που ισοδυναμεί με 0,23% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα. Κάθε φιαλίδιο των 5,5 mL περιέχει 25,3 mg νατρίου, και κάθε φιαλίδιο των 8,3 mL περιέχει 38,2 mg νατρίου.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η εμπειρία με τη χρήση του onasemnogene abeparvovec σε ασθενείς που λαμβάνουν ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα ή χρησιμοποιούν ηπατοτοξικές ουσίες είναι περιορισμένη. Η ασφάλεια του onasemnogene abeparvovec σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί.

Η εμπειρία με τη χρήση ταυτόχρονων παραγόντων που στοχεύουν στην 5q SMA είναι περιορισμένη.

Εμβολιασμοί

Όπου είναι εφικτό, το πρόγραμμα εμβολιασμών του ασθενούς θα πρέπει να ρυθμίζεται προκειμένου να πραγματοποιείται ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοστεροειδών πριν και μετά την έγχυση του onasemnogene abeparvovec (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Συνιστάται εποχική προφύλαξη από τον RSV (βλ. παράγραφο 4.4). Ζώντα εμβόλια, όπως το MMR (ιλαράς, παρωτίτιδας, ερυθράς) και της ανεμοβλογιάς, δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική δόση στεροειδών (δηλ. ≥ 2 εβδομάδες ημερήσιας λήψης 20 mg ή 2 mg/kg σωματικού βάρους πρεδνιζολόνης ή ισοδύναμου).

Κύηση

Aνθρώπινα δεδομένα σχετικά με τη χρήση κατά την κύηση ή το θηλασμό δεν είναι διαθέσιμα και δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονιμότητας ή αναπαραγωγής σε ζώα.

Οδήγηση

Το onasemnogene abeparvovec δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η ασφάλεια του onasemnogene abeparvovec αξιολογήθηκε σε 99 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν onasemnogene abeparvovec στη συνιστώμενη δόση (1,1 x 10¹⁴ vg/kg) σε 5 κλινικές μελέτες ανοιχτής επισήμανσης. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες έπειτα από τη χορήγηση ήταν αύξηση των ηπατικών ενζύμων (24,2%), ηπατοτοξικότητα (9,1%), έμετος (8,1%), θρομβοκυτοπενία (6,1%), αυξημένη τροπονίνη (5,1%) και πυρεξία (5,1%) (βλ. παράγραφο 4.4).

Kατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν με το onasemnogene abeparvovec σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια έγχυση στη συνιστώμενη δόση με αιτιώδη συνάφεια στη θεραπεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομήθηκαν σύμφωνα με την ταξινόμηση κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα κατά MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας καθορίζονται σύμφωνα με τις ακόλουθες συμβάσεις: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000); μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3 Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών του onasemnogene abeparvovec σε μορφή

πίνακα

Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά MedDRA SOC/PT και συχνότητα
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Συχνές	Θρομβοκυτοπενία¹⁾
Όχι συχνές	Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια²⁾³⁾
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες	Αναφυλακτικές αντιδράσεις
Γαστρεντερικές διαταραχές
Συχνές	Έμετος
Ηπατοχολικές διαταραχές
Συχνές	Ηπατοτοξικότητα⁴⁾
Όχι συχνές	Οξεία ηπατική ανεπάρκεια²⁾³⁾
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Συχνές	Πυρεξία
Όχι συχνές	Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές	Αυξημένο ηπατικό ένζυμο⁵⁾
Συχνές	Αυξημένη τροπονίνη⁶⁾
1)Η θρομβοκυτοπενία περιλαμβάνει θρομβοκυτοπενία και μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων. 2)Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία οι οποίες αναφέρθηκαν εκτός των κλινικών μελετών πριν την κυκλοφορία, συμπεριλαμβανομένων των αναφορών μετά την κυκλοφορία.3)Περιλαμβάνει θανατηφόρα περιστατικά.4)Η ηπατοξικότητα περιλαμβάνει ηπατική στεάτωση και υπερτρανσαμιναιμία.5)Το αυξημένο ηπατικό ένζυμο περιλαμβάνει: αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αμμωνία, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη γαμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση, αυξημένο ηπατικό ένζυμο, αυξημένη δοκιμασία της ηπατικής λειτουργίας και αυξημένες τρανσαμινάσες.6)Η αυξημένη τροπονίνη περιλαμβάνει αυξημένη τροπονίνη, αυξημένη τροπονίνη-Τ και αυξημένητροπονίνη-Ι (αναφέρθηκαν εκτός των κλινικών μελετών, συμπεριλαμβανομένων των αναφορών μετά την κυκλοφορία).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης (βλ. παράγραφο 5.1), αυξημένες τρανσαμινάσες > 2 × ULN (και σε ορισμένες περιπτώσεις > 20 × ULN) παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 31% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στη συνιστώμενη δόση. Αυτοί οι ασθενείς ήταν κλινικά ασυμπτωματικοί και κανένας από αυτούς δεν παρουσίασε κλινικά σημαντικές αυξήσεις της χολερυθρίνης. Οι αυξήσεις της τρανσαμινάσης ορού συνήθως αντιμετωπίστηκαν με θεραπεία πρεδνιζολόνης και οι ασθενείς ανέκαμψαν χωρίς κλινικά επακόλουθα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Μετά την κυκλοφορία, έχουν υπάρξει αναφορές για παιδιά που εμφανίζουν σημεία και συμπτώματα οξείας ηπατικής ανεπάρκειας (π.χ. ίκτερο, διαταραχές πήξης, εγκεφαλοπάθεια) τυπικά εντός 2 μηνών από τη θεραπεία με το onasemnogene abeparvovec, παρά τη λήψη κορτικοστεροειδών πριν και μετά την έγχυση. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας ηπατικής ανεπάρκειας με θανατηφόρο κατάληξη.

Σε μία μελέτη (COAV101A12306) που περιλαμβάνει 24 παιδιά βάρους ≥8,5 kg έως ≤21 kg (ηλικίας περίπου 1,5 έως 9 ετών, τα 21 διέκοψαν προηγούμενη θεραπεία για την SMA) παρατηρήθηκαν αυξημένες τρανσαμινάσες σε 23 από τους 24 ασθενείς. Οι ασθενείς ήταν ασυμπτωματικοί και δεν υπήρχαν αυξήσεις της χολερυθρίνης. Οι αυξήσεις των ASΤ και ALT αντιμετωπίστηκαν με τη χρήση κορτικοστεροειδών, τυπικά με παρατεταμένη διάρκεια (την Εβδομάδα 26, 17 ασθενείς συνέχιζαν την πρεδνιζολόνη, την Εβδομάδα 52, 6 ασθενείς συνέχιζαν ακόμη τη λήψη πρεδνιζολόνης) ή/και με αυξημένη δόση.

Παροδική θρομβοκυτοπενία

Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης (βλ. παράγραφο 5.1), παροδική θρομβοκυτοπενία παρατηρήθηκε σε πολλαπλά χρονικά σημεία μετά τη δόση και συνήθως επιλύθηκε εντός δύο εβδομάδων. Οι μειώσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων ήταν πιο έντονες κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία με παροδική μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων σε επίπεδα <25 x 10⁹/L εντός τριών εβδομάδων από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε μία μελέτη (COAV101A12306) που περιλαμβάνει 24 παιδιά βάρους ≥8,5 kg έως ≤21 kg (ηλικίας περίπου 1,5 έως 9 ετών), παρατηρήθηκε θρομβοκυτοπενία σε 20 από τους 24 ασθενείς.

Αυξήσεις στα επίπεδα της τροπονίνης-Ι

Παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα της καρδιακής τροπονίνης-Ι έως και 0,2 mcg/L έπειτα από έγχυση του onasemnogene abeparvovec. Στο πρόγραμμα κλινικής μελέτης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικώς εμφανή καρδιακά ευρήματα έπειτα από χορήγηση του onasemnogene abeparvovec

(βλ. παράγραφο 4.4).

Ανοσογονικότητα

Οι τίτλοι των αντισωμάτων αντι-AAV9 πριν και μετά τη γονιδιακή θεραπεία μετρώνται στις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.4). Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν το onasemnogene abeparvovec είχαν τίτλους αντι-AAV9 ίσο ή λιγότερο από 1:50 πριν τη θεραπεία. Μέσες αυξήσεις από τη γραμμή βάσης στους τίτλους AAV9 παρατηρήθηκαν σε όλους τους ασθενείς σε όλα εκτός από 1 χρονικό σημείο για επίπεδα τίτλων αντισωμάτων στο πεπτίδιο AAV9, αντικατοπτρίζοντας φυσιολογική απόκριση σε ξένα ιογενή αντιγόνα. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν τίτλους AAV9 που υπερβαίνουν το επίπεδο της ποσοτικοποίησης, ωστόσο οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς δεν είχαν δυνητικά κλινικώς σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Επομένως, δεν έχει τεκμηριωθεί σχέση μεταξύ των υψηλών τίτλων αντισωμάτων αντι-AAV9 και της δυνατότητας για ανεπιθύμητες ενέργειες ή παραμέτρους αποτελεσματικότητας.

Στην κλινική μελέτη AVXS-101-CL-101, έγινε εξέταση διαλογής σε 16 ασθενείς για τίτλους αντισωμάτων αντι-AAV9: οι 13 είχαν τίτλους λιγότερο από 1:50 και εγγράφηκαν στη μελέτη, τρεις ασθενείς είχαν τίτλους περισσότερο από 1:50, δύο εκ των οποίων επανεξετάστηκαν μετά από διακοπή του θηλασμού και οι τίτλοι τους μετρήθηκαν σε λιγότερο από 1:50 και αμφότεροι εγγράφηκαν στη μελέτη. Δεν υπάρχουν πληροφορίες εάν θα πρέπει να περιοριστεί ο θηλασμός σε μητέρες οι οποίες ενδέχεται να είναι οροθετικές για αντισώματα αντι-AAV9. Όλοι οι ασθενείς είχα λιγότερο ή ίσο με 1:50 τίτλους αντισωμάτων αντι-AAV9 πριν από τη θεραπεία με onasemnogene abeparvovec και ακολούθως κατέδειξαν μία αύξηση στους τίτλους αντισωμάτων AAV9 σε τουλάχιστον 1:102.400 και έως σε μεγαλύτερη από 1:819.200.

Η ανίχνευση του σχηματισμού αντισωμάτων εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ευαισθησία και την ειδικότητα του προσδιορισμού. Επιπλέον, η παρατηρούμενη επίπτωση θετικότητας στο αντίσωμα (συμπεριλαμβανομένου του εξουδετερωτικού αντισώματος) σε έναν προσδιορισμό μπορεί να επηρεαστεί από αρκετούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων της μεθοδολογίας του προσδιορισμού, του χειρισμού του δείγματος, του χρόνου συλλογής του δείγματος, των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών αγωγών και της υποκείμενης νόσου.

Κανένας ασθενής που έλαβε θεραπεία με onasemnogene abeparvovec δεν κατέδειξε ανοσοαπόκριση στο διαγονίδιο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές μελέτες σχετικά με υπερδοσολογία από το onasemnogene abeparvovec. Συνιστάται ρύθμιση της δόσης της πρεδνιζολόνης, στενή κλινική παρατήρηση και παρακολούθηση των εργαστηριακών παραμέτρων (συμπεριλαμβανομένων των κλινικών βιοχημικών και αιματολογικών εξετάσεων) για συστηματική ανοσοαπόκριση (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZOLGENSMA 2x1013vg/ml

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά φάρμακα για τη θεραπεία των μυοσκελετικών παθήσεων, κωδικός ATC: M09AX09

Μηχανισμός δράσης

Το onasemnogene abeparvovec είναι μία γονιδιακή θεραπεία σχεδιασμένη να εισαγάγει ένα λειτουργικό αντίγραφο του γονιδίου επιβίωσης του κινητικού νευρώνα (SMN1) στα διαμολυσμένα κύτταρα προκειμένου να αντιμετωπίσει τη μονογονιδιακή αιτία της νόσου. Παρέχοντας μία εναλλακτική πηγή έκφρασης της πρωτεΐνης SMN στους κινητικούς νευρώνες, αναμένεται να προωθηθεί η επιβίωση και η λειτουργία των κινητικών νευρώνων που έχουν υποστεί μεταγωγή.

Το onasemnogene abeparvovec είναι ένας μη αντιγραφόμενος, ανασυνδυασμένος φορέας AAV που χρησιμοποιεί το καψίδιο AAV9 για να διανείμει ένα σταθερό, πλήρως λειτουργικό ανθρώπινο διαγονίδιο SMN. Η ικανότητα του καψιδίου AAV9 να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να προκαλεί μεταγωγή σε κινητικούς νευρώνες έχει καταδειχτεί. Το γονίδιο SMN1 που υπάρχει στο onasemnogene abeparvovec είναι σχεδιασμένο να παραμένει ως επισωματικό DNA στον πυρήνα των κυττάρων που έχουν υποστεί μεταγωγή και αναμένεται να εκφράζεται σταθερά για παρατεταμένο χρονικό διάστημα σε μεταμιτωτικά κύτταρα. Ο ιός AAV9 δεν είναι γνωστό ότι προκαλεί ασθένεια στον άνθρωπο. Το διαγονίδιο εισάγεται στα κύτταρα-στόχους ως αυτοσυμπληρωματικό μόριο διπλής έλικας. Η έκφραση του διαγονιδίου καθοδηγείται από ένα συνεχή υποκινητή (υβρίδιο β-ακτίνης όρνιθας, όπου η β-ακτίνη όρνιθας έχει ενισχυθεί από κυτταρομεγαλοϊό), που καταλήγει σε συνεχή και διατηρούμενη έκφραση της πρωτεΐνης SMN. Η απόδειξη για το μηχανισμό δράσης υποστηρίζεται από μη κλινικές μελέτες και από ανθρώπινα δεδομένα βιοκατανομής.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη AVXS-101-CL-303, φάσης 3, σε ασθενείς με SMA Τύπου 1

Η AVXS-101-CL-303 (Μελέτη CL-303) είναι μία φάσης 3, ανοικτή, μονού σκέλους, μίας δόσης μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης onasemnogene abeparvovec στη θεραπευτική δόση

(1,1 Χ 10¹⁴ vg/kg). Είκοσι δύο ασθενείς εγγράφηκαν με SMA Τύπου 1 και 2 αντίγραφα SMN2. Πριν τη θεραπεία με onasemnogene abeparvovec, κανένας από τους 22 ασθενείς δεν χρειαζόταν μη επεμβατική υποστήριξη αναπνευστήρα (ΝΙV) και όλοι οι ασθενείς μπορούσαν να τρέφονται αποκλειστικά από στόματος (δηλαδή, δεν είχαν ανάγκη μη από στόματος διατροφής). Η μέση βαθμολογία στην κλίμακα της Αξιολόγησης των Βρεφών με Νευρομυϊκή Νόσο του Παιδιατρικού Νοσοκομείου της Φιλαδέλφεια (CHOP-INTEND) ήταν 32,0 (εύρος 18 έως 52) κατά την έναρξη. Η μέση ηλικία των 22 ασθενών κατά τη λήψη της θεραπείας ήταν 3,7 μήνες (0,5 έως 5,9 μήνες).

Από τους 22 εγγεγραμμένους ασθενείς, 21 ασθενείς επέζησαν χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής (δηλαδή, επιβίωση ελεύθερη συμβάντων) έως ηλικία ≥10,5 μηνών, 20 ασθενείς επέζησαν έως ηλικία ≥14 μηνών (συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας) και 20 ασθενείς επέζησαν ελεύθεροι συμβάντων έως την ηλικία των 18 μηνών.

Τρεις ασθενείς δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη, εκ των οποίων 2 ασθενείς παρουσίασαν ένα συμβάν (θάνατο ή μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής) οδηγώντας σε 90,9% (95% Δ.Ε.: 79,7%, 100,0%) επιβίωση ελεύθερη συμβάντων (ζωντανοί χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής) σε ηλικία 14 μηνών, βλ. Εικόνα 1.

Εικόνα 1 Χρόνος (μήνες) έως το θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής που συγκεντρώθηκαν από μελέτες με IV onasemnogene abeparvovec (CL-101, CL-302, CL-303, κοόρτη CL-304-2 αντιγράφων)

Ηλικία (μήνες)

Μελέτη

+ Αποκόπηκαν

Πιθανότητα επιβίωσης ελεύθερης συμβάντων

Με αριθμό ατόμων σε κίνδυνο

PNCR = Δίκτυο Παιδιατρικής Νευρομυϊκής Κλινικής Έρευνας - κοόρτη φυσική ιστορίας NeuroNext = Δίκτυο αριστείας σε κλινικές δοκιμές νευροεπιστημών - κοόρτη φυσική ιστορίας

101/Coh 2	101/Κοόρτη 2
304/2 Copy	304/2 Αντιγράφων

Για τους 14 ασθενείς στη μελέτη CL-303 οι οποίοι πέτυχαν το ορόσημο του ανεξάρτητου καθίσματος για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα σε οποιαδήποτε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της μελέτης, η διάμεση ηλικία όταν επιτεύχθηκε για πρώτη φορά αυτό το ορόσημο ήταν 12,6 μηνών (εύρος 9,2 έως

18,6 μήνες). Δεκατρείς ασθενείς (59,1%) επιβεβαίωσαν το ορόσημο του ανεξάρτητου καθίσματος για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα κατά την επίσκεψη τον μήνα 18 (συν-πρωτεύον τελικό σημείο, p<0,0001). Ένας ασθενής πέτυχε το ορόσημο του ανεξάρτητου καθίσματος για τουλάχιστον

30 δευτερόλεπτα σε ηλικία 16 μηνών, αλλά αυτό το ορόσημο δεν επιβεβαιώθηκε στην επίσκεψη του Μηνός 18. Τα επιβεβαιωμένα μέσω βίντεο αναπτυξιακά ορόσημα για τους ασθενείς στη Μελέτη CL- 303 συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Τρεις ασθενείς δεν πέτυχαν κανένα κινητικό ορόσημο (13,6%) και άλλοι 3 ασθενείς (13,6%) πέτυχαν έλεγχο της κεφαλής ως το μέγιστο κινητικό ορόσημο πριν την τελική επίσκεψη μελέτης σε ηλικία 18 μηνών.

Πίνακας 4 Διάμεσος χρόνος για την τεκμηριωμένη μέσω βίντεο επίτευξη κινητικών οροσήμων Μελέτης CL-303

Ορόσημο τεκμηριωμένο μέσω βίντεο	Αριθμός ασθενών που πέτυχαν το ορόσημο n/N (%)	Διάμεση ηλικία έως την επίτευξη του οροσήμου(μήνες)	95% Διάστημα εμπιστοσύνης
Έλεγχος κεφαλής	17/20* (85,0)	6,8	(4,77, 7,57)
Κύλιση από τη ράχη προς το πλάι	13/22 (59,1)	11,5	(7,77, 14,53)
Κάθισμα χωρίς υποστήριξη για 30 δευτερόλεπτα (Bayley)	14/22 (63,6)	12,5	(10,17, 15,20)
Κάθισμα χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον10 δευτερόλεπτα (ΠΟΥ)	14/22 (63,6)	13,9	(11,00, 16,17)

* 2 ασθενείς αναφέρθηκε ότι είχαν έλεγχο της κεφαλής μέσω κλινικής αξιολόγησης στη γραμμή βάσης.

Ένας ασθενής (4,5%) μπορούσε επίσης να βαδίζει με βοήθεια στους 12,9 μήνες. Βάσει της φυσικής ιστορίας της νόσου, οι ασθενείς οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη δεν θα αναμένεται να αποκτήσουν την ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη. Επιπρόσθετα, 18 από τους 22 ασθενείς ήταν ανεξάρτητοι από μηχανική υποστήριξη της αναπνοής στην ηλικία των 18 μηνών.

Βελτιώσεις στην κινητική λειτουργία παρατηρήθηκαν επίσης σύμφωνα με την κλίμακα CHOP- INTEND, βλ. Εικόνα 2. Εικοσιένα ασθενείς (95,5%) πέτυχαν βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 40, 14 ασθενείς (63,6%) είχαν πετύχει βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 50, και 9 ασθενείς (40,9%) είχαν πετύχει βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 58. Οι ασθενείς με SMA Τύπου 1 που δεν είχαν λάβει θεραπεία, δεν πετυχαίνουν σχεδόν ποτέ βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 40. Επίτευξη του κινητικού ορόσημου παρατηρήθηκε σε ορισμένους ασθενείς παρά την οριζοντίωση της CHOP-INTEND. Δεν παρατηρήθηκε σαφής συσχέτιση μεταξύ των βαθμολογιών CHOP-INTEND και της επίτευξης του κινητικού ορόσημου.

Εικόνα 2 Βαθμολογίες CHOP-INTEND κινητικής λειτουργίας - Μελέτη CL-303 (Ν=22)

Βαθμολογία CHOP-INTEND

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Ηλικία (μήνες)

Μελέτη AVXS-101-CL-302, Φάσης 3, σε ασθενείς με SMA Τύπου 1

Η AVXS-101-CL-302 (Μελέτη CL-302) είναι μία μελέτη Φάσης 3, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους, εφάπαξ δόσης ενδοφλέβιας χορήγησης του onasemnogene abeparvovec στη θεραπευτική δόση (1,1 × 10¹⁴ vg/kg). Στη μελέτη εισήχθησαν τριάντα τρεις ασθενείς με SMA Τύπου 1 και

2 αντίγραφα του SMN2. Πριν τη θεραπεία με το onasemnogene abeparvovec, 9 ασθενείς (27,3%) ανέφεραν μηχανική υποστήριξη της αναπνοής και 9 ασθενείς (27,3%) ανέφεραν υποστήριξη της σίτισης. Η μέση βαμολογία CHOP-INTEND των 33 ασθενών κατά την έναρξη ήταν 27,9 (εύρος, 14 έως 55). Η μέση ηλικία των 33 ασθενών κατά τη λήψη της θεραπείας ήταν 4,1 μήνες (εύρος, 1,8 έως 6,0 μήνες).

Από τους 33 ασθενείς που εισήχθησαν (πληθυσμός στον οποίο ολοκληρώθηκε η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας), ένας ασθενής (3%) έλαβε τη δόση σε ηλικία εκτός του εύρους του πρωτοκόλλου και κατά συνέπεια δεν συμπεριλήφθηκε στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (intent-to-treat, ITT). Από τους 32 ασθενείς στον πληθυσμό ITT, ένας ασθενής (3%) πέθανε στη διάρκεια της μελέτης, λόγω της προόδου της νόσου.

Από τους 32 ασθενείς στον πληθυσμό ΙΤΤ, οι 14 ασθενείς (43,8%) πέτυχαν το ορόσημο του καθίσματος χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα σε οποιαδήποτε επίσκεψη συμπεριλαμβανομένης και της επίσκεψης κατά τον μήνα 18 (πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας). Η διάμεση ηλικία επίτευξης αυτού του οροσήμου για πρώτη φορά ήταν οι 15,9 μήνες (εύρος, 7,7 έως 18,6 μήνες). Τριάντα ένας ασθενείς (96,9%) στον πληθυσμό ΙΤΤ επιβίωσαν χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής (δηλαδή, επιβίωση ελεύθερη συμβάντος), έως ηλικία ≥ 14 μηνών (δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας).

Τα επιπρόσθετα επιβεβαιωμένα μέσω βίντεο αναπτυξιακά ορόσημα για ασθενείς του πληθυσμού στον οποίο ολοκληρώθηκε η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της Μελέτης CL-302 σε οποιαδήποτε επίσκεψη έως και την επίσκεψη κατά μήνα 18 συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Διάμεσος χρόνος για την τεκμηριωμένη μέσω βίντεο επίτευξη κινητικών οροσήμων Μελέτης CL-302 (πληθυσμός στον οποίο ολοκληρώθηκε η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας)

Ορόσημο τεκμηριωμένο μέσω βίντεο	Αριθμός ασθενών που πέτυχαν το ορόσημο n/N (%)	Διάμεση ηλικία έως την επίτευξη του οροσήμου(μήνες)	95% Διάστημα εμπιστοσύνης
Έλεγχος κεφαλής	23/30* (76,7)	8,0	(5,8, 9,2)
Κύλιση από ύπτια θέση σε πλάγια θέση	19/33 (57,6)	15,3	(12,5, 17,4)
Κάθισμα χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον30 δευτερόλεπτα	16/33 (48,5)	14,3	(8,3, 18,3)

* 3 ασθενείς αναφέρθηκαν να έχουν έλεγχο κεφαλής κατά την αξιολόγηση του κλινικού ιατρού στην έναρξη.

Ένας ασθενής (3%) πέτυχε τα κινητικά ορόσημα της τετραποδικής βάδισης, της όρθιας στάσης με βοήθεια, της όρθιας στάσης χωρίς βοήθεια, της βάδισης με βοήθεια και της ανεξάρτητης βάδισης, όλα μέχρι την ηλικία των 18 μηνών.

Από τους 33 εισαχθέντες ασθενείς, 24 ασθενείς (72,7%) πέτυχαν βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 40,

14 ασθενείς (42,4%) πέτυχαν βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 50, και 3 ασθενείς (9,1%) πέτυχαν βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 58 (βλέπε Εικόνα 3). Ασθενείς χωρίς θεραπεία για την SMA Τύπου 1 δεν πετυχαίνουν σχεδόν ποτέ βαθμολογία CHOP-INTEND ≥ 40.

Βαθμολογία CHOP-INTEND

Εικόνα 3 Βαθμολογίες κινητικής λειτουργίας CHOP-INTEND Μελέτης CL-302 (πληθυσμός στον οποίο ολοκληρώθηκε η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας, N=33)*

Ηλικία (Μήνες)

*Σημείωση: Η συνολική βαθμολογία υπολογισμένη μέσω προγράμματος για έναν ασθενή ( ) κατά τον Μήνα 7 (συνολική βαθμολογία=3) δεν θεωρείτα έγκυρη. Δεν βαθμολογήθηκαν όλα τα στοιχεία και η συνολική βαθμολογία θα έπρεπε να έχει τεθεί ως απούσα (δηλαδή, δεν υπολογίζεται).

Μελέτη AVXS-101-CL-101, Φάσης 1, σε ασθενείς με SMA Τύπου 1

Τα αποτελέσματα που παρατηρούνται στη Μελέτη CL-303 υποστηρίζονται από τη μελέτη AVXS- 101-CL-101 (Μελέτη CL-101), μία μελέτη φάσης 1 σε ασθενείς με SMA Τύπου 1, στην οποία το onasemnogene abeparvovec χορηγήθηκε ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε 12 ασθενείς από 3,6 kg έως 8,4 kg (ηλικίας 0,9 έως 7,9 μηνών). Σε ηλικία 14 μηνών, όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ήταν χωρίς συμβάματα, δηλ. επιβίωσαν χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής, σε σύγκριση με 25% στην κοόρτη φυσική ιστορίας. Στο τέλος της μελέτης (24 μήνες μετά τη δόση), όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ήταν χωρίς συμβάματα, σε σύγκριση με λιγότερο από 8% στη μελέτη φυσικής ιστορίας, βλ. Εικόνα 1.

Στους 24 μήνες παρακολούθησης μετά τη δόση, 10 από τους 12 ασθενείς ήταν σε θέση να κάθονται χωρίς υποστήριξη για ≥ 10 δευτερόλεπτα, 9 ασθενείς ήταν σε θέση να κάθονται χωρίς υποστήριξη για

≥ 30 δευτερόλεπτα και 2 ασθενείς ήταν σε θέση να στέκονται και να περπατούν χωρίς βοήθεια. Ένας από τους 12 ασθενείς δεν πέτυχε έλεγχο της κεφαλής ως το μέγιστο κινητικό ορόσημο πριν την ηλικία των 24 μηνών. Δέκα από τους 12 ασθενείς από τη Μελέτη CL-101 συνέχισαν να παρακολουθούνται σε μία μακροπρόθεσμη μελέτη (για έως και 6,6 χρόνια μετά τη χορήγηση δόσεων) και όλοι οι

10 ασθενείς επιβίωσαν και ήταν χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής στις 23 Μαΐου 2021. Όλοι οι ασθενείς είτε διατήρησαν τα προηγουμένως επιτευχθέντα ορόσημα ή κατέκτησαν νέα ορόσημα όπως κάθισμα με υποστήριξη, ικανότητα να στέκονται με βοήθεια και να περπατούν μόνοι τους. Πέντε από τους 10 ασθενείς έλαβαν συγχορηγούμενη θεραπεία με nusinersen ή risdiplam κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας μελέτης. Η διατήρηση της αποτελεσματικότητας και η επίτευξη οροσήμων δεν μπορεί επομένως να αποδοθεί αποκλειστικά στο onasemnogene abeparvovec σε όλους τους ασθενείς. Το ορόσημο της ικανότητας να στέκονται με βοήθεια ήταν νεοαποκτηθέν από 2 ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει nusinersen ή risdiplam σε οποιοδήποτε σημείο πριν από τον χρόνο επίτευξης αυτού του ορόσημου.

Μελέτη AVXS-101-CL-304, Φάσης 3, σε προσυμπτωματικούς ασθενείς με SMA

Η Μελέτη CL-304 είναι μία διεθνής, φάσης 3, ανοικτή, μονού σκέλους, μίας δόσης μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης onasemnogene abeparvovec σε προσυμπτωματικούς νεογέννητους ασθενείς ηλικίας έως και 6 εβδομάδων με 2 (κοόρτη 1, n=14) ή 3 (κοόρτη 2, n=15) αντίγραφα του SMN2.

Κοόρτη 1

Οι 14 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 αντίγραφα του SMN2 παρακολουθήθηκαν έως την ηλικία των 18 μηνών. Όλοι οι ασθενείς επιβίωσαν ελεύθεροι συμβαμάτων έως ηλικία ≥ 14 μηνών χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής.

Όλοι οι 14 ασθενείς πέτυχαν ανεξάρτητο κάθισμα για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα σε οποιαδήποτε επίσκεψη έως την ηλικία επίσκεψης των 18 μηνών (πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας), σε ηλικίες που κυμαίνονταν από 5,7 έως 11,8 μήνες, με 11 από τους

14 ασθενείς που πέτυχαν ανεξάρτητο κάθισμα στην ηλικία των 279 ημερών ή νωρίτερα, το 99^ο εκατοστημόριο για την ανάπτυξη αυτού του οροσήμου. Εννέα ασθενείς πέτυχαν το ορόσημο να περπατούν μόνοι τους (64,3%). Όλοι οι 14 ασθενείς πέτυχαν βαθμολογία στην CHOP-INTEND ≥ 58 σε οποιαδήποτε επίσκεψη έως την ηλικία επίσκεψης των 18 μηνών. Κανένας από τους ασθενείς δεν χρειάστηκε οποιαδήποτε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής ή οποιαδήποτε υποστήριξη για τη διατροφή κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Κοόρτη 2

Οι 15 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 3 αντίγραφα του SMN2 παρακολουθήθηκαν έως την ηλικία των 24 μηνών. Όλοι οι ασθενείς επιβίωσαν ελεύθεροι συμβαμάτων έως την ηλικία των 24 μηνών χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής.

Όλοι οι 15 ασθενείς ήταν ικανοί να στέκονται μόνοι τους χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον

3 δευτερόλεπτα (πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας), σε ηλικίες από 9,5 έως 18,3 μηνών, ενώ 14 από τους 15 ασθενείς πέτυχαν να στέκονται μόνοι τους στην ηλικία των 514 ημερών ή νωρίτερα, το 99^ο εκατοστημόριο για την ανάπτυξη αυτού του οροσήμου.

Δεκατέσσερις ασθενείς (93,3%) ήταν ικανοί να κάνουν ανεξάρτητοι τουλάχιστον πέντε βήματα. Όλοι οι 15 ασθενείς πέτυχαν βαθμολογία ≥ 4 στις δοκιμασίες αδρής και λεπτής κινητικότητας της κλίμακας Bayley-III εντός 2 τυπικών αποκλίσεων της διάμεσης ηλικίας σε οποιαδήποτε επίσκεψη μετά τη γραμμή βάσης έως την ηλικία των 24 μηνών. Κανένας από τους ασθενείς δεν χρειάστηκε οποιαδήποτε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής ή οποιαδήποτε υποστήριξη για τη διατροφή κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Μελέτη COAV101A12306, Φάσης 3, σε ασθενείς με SMA βάρους ≥ 8,5 kg έως ≤ 21 kg

Η μελέτη COAV101A12306 είναι μία ολοκληρωμένη, Φάσης 3, ανοικτή, μονού σκέλους, εφάπαξ δόσης, πολυκεντρική μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης του onasemnogene abeparvovec στη θεραπευτική δόση (1,1 × 10¹⁴ vg/kg) σε 24 παιδιατρικούς ασθενείς με SMA βάρους ≥ 8,5 kg έως

≤ 21 kg (διάμεσο βάρος: 15,8 kg). Οι ασθενείς κυμαίνονταν σε ηλικία περίπου από 1,5 έως 9 έτη κατά τον χρόνο της χορήγησης. Οι ασθενείς είχαν 2 έως 4 αντίγραφα του SMN2 (δύο [n=5], τρία [n=18], τέσσερα [n=1] αντίγραφα). Πριν τη θεραπεία με το onasemnogene abeparvovec, 19/24 ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει nusinersen για μία διάμεση διάρκεια 2,1 ετών (εύρος 0,17 έως 4,81 έτη), και 2/24 ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει risdiplam για μία διάμεση διάρκεια 0,48 ετών (εύρος 0,11 έως 0,85 έτη). Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία 28,3 στη Διευρυμένη Κλίμακα Αξιολόγησης της Κινητικής Λειτουργίας κατά Hammersmith [Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE)] και μέση βαθμολογία 22,0 στην Αναθεωρημένη Αξιολόγηση των Άνω Άκρων [Revised Upper Limb Module (RULM)]. Επιπρόσθετα, όλοι οι ασθενείς επέδειξαν τα ορόσημα του ελέγχου κεφαλής και του καθίσματος με υποστήριξη, εικοσιένα ασθενείς είχαν τη δυνατότητα να καθίσουν χωρίς υποστήριξη και έξι ασθενείς επέδειξαν τα υψηλότερα δυνατά επιτεύξιμα ορόσημα της ανεξάρτητης ορθοστάτισης και της ανεξάρτητης βάδισης.

Κατά την Εβδομάδα 52, η μέση μεταβολή από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας HFMSE ήταν 3,7 (18/24 ασθενείς). Η μέση αύξηση στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας RULM ήταν 2,0 (17/24 ασθενείς) στην Εβδομάδα 52. Τέσσερις ασθενείς πέτυχαν νέα ορόσημα ανάπτυξης. Τα ορόσημα που παρατηρήθηκαν κατά την εναρκτήρια επίσκεψη διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 52 για την πλειοψηφία των ασθενών. Δύο ασθενείς που δεν επέδειξαν προηγουμένως επίτευξη αναπτυξιακών ορόσημων έδειξαν βελτίωση στην βαθμολογία της κλίμακας HFMSE από την έναρξη έως την Εβδομάδα 52.

Το onasemnogene abeparvovec δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διαλληλική μετάλλαξη στο γονίδιο

SMN1 και μόνο ένα αντίγραφο του SMN2 σε κλινικές μελέτες.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το onasemnogene abeparvovec σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην νωτιαία μυϊκή ατροφία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Πραγματοποιήθηκαν μελέτες αποβολής του φορέα onasemnogene abeparvovec, οι οποίες αξιολογούν την ποσότητα του φορέα που απεκκρίνεται από το σώμα μέσω σιέλου, ούρων, κοπράνων και ρινικών εκκρίσεων.

Ο φορέας DNA του onasemnogene abeparvovec ήταν ανιχνεύσιμος σε δείγματα αποβολής μετά την έγχυση. Η αποβολή του onasemnogene abeparvovec ήταν κυρίως μέσω κοπράνων. Η μέγιστη αποβολή μέσω των κοπράνων στους περισσότερους ασθενείς παρατηρήθηκε εντός 7 ημερών μετά τη χορήγηση, και εντός 2 ημερών μετά τη δόση μέσω του σιέλου, των ούρων και των ρινικών εκκρίσεων. Η πλειονότητα του φορέα απομακρύνεται εντός 30 ημερών μετά τη χορήγηση της δόσης.

Η βιοκατανομή αξιολογήθηκε σε 2 ασθενείς οι οποίοι απεβίωσαν στους 5,7 και 1,7 μήνες, αντίστοιχα, μετά από έγχυση του onasemnogene abeparvovec σε δόση των 1,1 x 10¹⁴ vg/kg. Και οι δύο περιπτώσεις έδειξαν ότι τα υψηλότερα επίπεδα DNA του φορέα βρέθηκαν στο ήπαρ. Ο φορέας DNA ανιχνεύτηκε επίσης στον σπλήνα, στην καρδιά, στο πάγκρεας, σε βουβωνικό λεμφαδένα, σε σκελετικούς μυς, σε περιφερικά νεύρα, στους νεφρούς, στους πνεύμονες, στα έντερα, στις γονάδες, στο νωτιαίο μυελό, στον εγκέφαλο, και στο θύμο αδένα. Η ανοσόχρωση για πρωτεΐνη SMN έδειξε γενικευμένη έκφρασης της SMN στους κινητικούς νευρώνες του νωτιαίου μυελού, σε νευρωνικά και γλοιακά κύτταρα του εγκεφάλου, και στην καρδιά, στο ήπαρ, σε σκελετικούς μυς, και σε άλλους ιστούς που αξιολογήθηκαν.