DIGOXIN/JUVISE TABLET 0.25MG/TAB

Το Digoxin-Juvisé ενδείκνυται για τη θεραπεία των:

• Καρδιακή ανεπάρκεια.

• Κολπικός πτερυγισμός, κολπική μαρμαρυγή.

• Παροξυσμική κολπική ταχυκαρδία.

Δοσολογία

Γενικός πληθυσμός

Όπως με όλες τις καρδιακές γλυκοσίδες, η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται με προσοχή στις απαιτήσεις του κάθε ασθενή.

Οι συνιστώμενες δόσεις προτείνονται ως κατευθυντηρίες:

(Η διαφορά στην βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ της ενέσιμης διγοξίνης και των από του στόματος μορφών, πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν γίνονται αλλαγές από τη μία οδό χορήγησης στην άλλη. Για παράδειγμα, αν στους ασθενείς γίνει αλλαγή από την από του στόματος σε ενδοφλέβια οδό χορήγησης, η δόση πρέπει να ελαττωθεί περίπου κατά 33%).

Ενήλικες ασθενείς και παιδιά άνω των 10 ετών

Ταχεία από του στόματος φόρτιση (ταχύς δακτυλιδισμός) (24 έως 36 ώρες) σε επείγοντα περιστατικά

0,75 έως 1,5 mg = 3 έως 6 δισκία, ακολουθούμενα σε μεσοδιαστήματα των 4 έως 6 ωρών από 0,25 mg = 1 δισκίο έως ότου επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση.

Όπου λιγότερο επείγουσα ανάγκη δακτυλιδισμού ή μεγαλύτερος κίνδυνος τοξικότητας π.χ. στους ηλικιωμένους, η δόση από του στόματος πρέπει να δίδεται διηρημένη ανά 6 ώρες, με

περίπου το ήμισυ της συνολικής δόσης, να δίδεται ως πρώτη δόση.

Η κλινική ανταπόκριση πρέπει να αξιολογείται πριν δοθεί κάθε επιπρόσθετη δόση

Βραδεία από του στόματος φόρτιση (βραδύς δακτυλιδισμός) (3 έως 5 ημέρες)

0,25 έως 0,75 mg = 1 έως 3 δισκία ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις έως ότου επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση.

Κλινική ανταπόκριση θα πρέπει να φανεί μέσα σε μία εβδομάδα.

Η επιλογή μεταξύ ταχέος και βραδέος δακτυλισμού εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς και το επείγον της κατάστασης.

Θεραπεία συντήρησης

Η δόση συντήρησης θα πρέπει να βασίζεται στο ποσοστό των μέγιστων αποθεμάτων διγοξίνης σώματος που αποβάλλονται καθημερινά. Ο τύπος που παρατίθεται έχει ευρεία κλινική χρήση:

Δόση συντήρησης = Μέγιστα αποθέματα σώματος x καθημερινή απώλεια (%)

100

όπου :

Μέγιστα αποθέματα διγοξίνης σώματος = δόση φόρτισης (δακτυλιδισμού): Καθημερινή απώλεια (%) = 14 + κάθαρση κρεατινίνης (Clcr)/5.

Clcr είναι η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμοσμένη σε 70 χιλιόγραμμα βάρους σώματος ή 1,73 m3 επιφανείας σώματος. Αν διαθέτουμε μόνο τις συγκεντρώσεις της κρεατινίνης του ορού (Scr), ή Clcr (προσαρμοσμένη σε 70 χιλιόγραμμα βάρους σώματος) μπορεί να υπολογισθεί στους άνδρες ως εξής :

Clcr = (140 - ηλικία σε έτη) Scr (σε mg/100ml)

• Για τις γυναίκες αυτό το αποτέλεσμα πρέπει να πολλαπλασιάζεται με 0,85.

• Αυτοί οι υπολογισμοί δεν ισχύουν για την κάθαρση κρεατινίνης σε παιδιά.

  ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Για να μετατραπούν οι τιμές της συγκεντρώσεως της κρεατινίνης του ορού (Scr) από μmol/L(SΙ) σε mg/100 ml διαιρούνται τα μmol/L δια του αριθμού 88,4.

  Στην πράξη αυτό σημαίνει ότι οι περισσότεροι ασθενείς θα συντηρούνται με 0,125-0,75 mg διγοξίνης καθημερινά.

  Όμως σε εκείνους που δείχνουν αυξημένη ευαισθησία στις ανεπιθύμητες ενέργειες της διγοξίνης, μία δόση 0,0625mg ημερησίως ή λιγότερο μπορεί να είναι αρκετή.

  Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας μέχρι 10 ετών (αν δεν έχουν χορηγηθεί σε αυτά καρδιακοί γλυκοσίδες τις προηγούμενες εβδομάδες). Στα νεογνά και ιδιαίτερα στα πρόωρα, η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης είναι ελαττώμενη και πρέπει να γίνουν οι κατάλληλες μειώσεις στη δοσολογία, πέρα από τις γενικές δοσολογικές οδηγίες. Αμέσως μετά τη νεογνική περίοδο, τα παιδιά εν γένει χρειάζονται σε αναλογία μεγαλύτερες δόσεις από τους ενήλικες με βάση το βάρος σώματος ή την επιφάνεια σώματος σύμφωνα με τον πιο κάτω πίνακα.

  Ειδικοί πληθυσμοί

  Νεφρική δυσλειτουργία

  Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τη νεφρική λειτουργία στην αρχή της θεραπείας και στη συνέχεια να τροποποιούνται με βάση την ανταπόκριση και τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

  Ηπατική δυσλειτουργία

  Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

  Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας άνω των 10 ετών)

  Όμοια με τους ενηλίκους ασθενείς σε αναλογία με το βάρος του σώματός τους.

  Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας κάτω των 10 ετών)

  Ταχεία από του στόματος φόρτιση (ταχύς δακτυλιδισμός) (24 έως 36 ώρες) σε επείγοντα περιστατικά

  Η δόση φόρτισης (δακτυλισμός) από του στόματος για παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών χορηγείται σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα

  Πρόωρα νεογνά <1,5 kg -25 μg/kg ανά 24 ώρες

  Πρόωρα νεογνά 1,5 – 2,5 kg -30 μg/kg ανά 24 ώρες

  Νεογνά έως 2 ετών -45 μg/kg ανά 24 ώρες

  2 έως 5 ετών -35 μg/kg ανά 24 ώρες

  5 έως 10 ετών -25 μg/kg ανά 24 ώρες

  Η δόση φόρτισης πρέπει να χορηγείται σε διηρημένες δόσεις με περίπου το ήμισυ της συνολικής δόσης να δίνεται ως πρώτη δόση και τα υπόλοιπα κλάσματα της συνολικής δόσης να δίνονται σε μεσοδιαστήματα 4 έως 8 ωρών, αξιολογώντας την κλινική ανταπόκριση πριν δοθεί κάθε περαιτέρω δόση.

  Θεραπεία συντήρησης

  Η δόση συντήρησης πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τα παρακάτω σχήματα:

• Πρόωρα νεογνά: Ημερήσια δόση = 20% της 24ώρου δόσης φόρτισης

• Νεογνά και παιδιά έως 10 ετών: Ημερήσια δόση = 25% της 24ώρου δόσης φόρτισης

Μετά από μερικές μέρες θεραπείας θα πρέπει να γίνεται έλεγχος και όπου είναι απαραίτητο να προσαρμόζεται η δόση.

Αυτά τα δοσολογικά σχήματα έχουν την έννοια των κατευθηντήριων γραμμών και πρέπει η προσεκτική κλινική παρατήρηση και ο έλεγχος των επιπέδων της διγοξίνης του ορού να χρησιμοποιούνται ως βάση για τη ρύθμιση της δοσολογίας σάυτή την ομάδα των παιδιατρικών ασθενών.

Αν στις προηγούμενες δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με διγοξίνη, έχουν χορηγηθεί καρδιακοί γλυκοσίδες, τότε πρέπει να αναμένεται ότι οι ιδανικές δόσεις φόρτισης (δακτυλιδισμού) της διγοξίνης θα είναι μικρότερες από τις παραπάνω συνιστώμενες.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας άνω των 65 ετών)

Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τη νεφρική λειτουργία στην αρχή της θεραπείας και στη συνέχεια να τροποποιούνται με βάση την ανταπόκριση και τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ηλικιωμένοι έχουν συχνά μειωμένη νεφρική λειτουργία και χαμηλή μάζα σώματος (αποστεατωμένοι) και αυτό επηρεάζει την φαρμακοκινητική της διγοξίνης, έτσι ώστε υψηλά επίπεδα της διγοξίνης του ορού και η συνεπαγόμενη τοξικότητα μπορεί εύκολα να

παρατηρηθούν άμεσα, εκτός αν χορηγηθούν δόσεις διγοξίνης μικρότερες από εκείνες που χρησιμοποιούνται σε ενήλικες ασθενείς

Τα επίπεδα της διγοξίνης του ορού θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά, ενώ πρέπει να αποφεύγεται η υποκαλιαιμία.

Έλεγχος:

Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό μπορεί να εκφρασθούν σε Συμβατικές Μονάδες ng/ml ή SI Μονάδες nmol/L. Για να μετατρέψετε τα nmol/L, πολλαπλασιάστε τα ng/ml με 1,28.

Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό μπορούν να προσδιορισθούν με ραδιοανοσολογική μέθοδο. Πρέπει να λαμβάνεται αίμα 6 ώρες ή περισσότερο μετά την τελευταία δόση διγοξίνης.

Δεν υπάρχουν αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές ως προς το εύρος των συγκεντρώσεων του ορού, οι οποίες είναι οι πιο αποτελεσματικές, αλλά οι περισσότεροι ασθενείς θα ωφεληθούν, με μικρό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, με συγκεντρώσεις διγοξίνης από 0,8ng/ml (1,02 nmol/L) έως 2,0 ng/ml (2,56 nmol/L). Πάνω από αυτό το εύρος, τα τοξικά συμπτώματα και σημεία γίνονται πιο συχνά και επίπεδα υψηλότερα από 3,0 ng/ml (3,84 nmol/L) είναι πολύ πιθανό να είναι τοξικά.

Πάντως για να αποφασισθεί αν τα συμπτώματα ενός ασθενούς έχουν ως αίτιο τη διγοξίνη, πρέπει να συνεκτιμηθούν, η κλινική κατάσταση, τα επίπεδα καλίου στον ορό και η λειτουργία του θυρεοειδούς.

Άλλοι γλυκοσίδες, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών της διγοξίνης, μπορεί να επηρεάσουν τις μεθόδους προσδιορισμού που διαθέτουμε και μπορεί να δώσουν τιμές οι οποίες δεν συσχετίζονται με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Τρόπος χορήγησης

Το Digoxin-Juvisé μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

• Γνωστή υπερευαισθησία στη διγοξίνη, σε άλλες καρδιακές γλυκοσίδες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

• Υποψία τοξικού δακτυλιδισμού.

• Κολποκοιλιακός αποκλεισμός δευτέρου ή τρίτου βαθμού, δυσλειτουργία φλεβόκομβου (με εξαίρεση ασθενείς με βηματοδότη).

• Κοιλιακή ταχυκαρδία ή κοιλιακή μαρμαρυγή.

• Υποψία ή επιβεβαιωμένες παραπληρωματικές κολποκοιλιακές οδοί (π.χ. σύνδρομο Wolff- Parkinson-White).

• Υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία.

• Υποξία.

• Υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια.

• Ταυτόχρονη ενδοφλέβια χορήγηση αλάτων ασβεστίου (βλ. παράγραφο 4.5).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Digoxin-Juvisé, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για την αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω υπερδοσολογίας.

Η τοξικότητα με διγοξίνη είναι συχνή και μπορεί να οφείλεται σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή σε αύξηση της ευαισθησίας στη διγοξίνη.

Δυσαπορρόφηση

Υψηλότερες δόσεις διγοξίνης μπορεί να είναι απαραίτητες εάν η διγοξίνη χορηγείται από το στόμα σε ασθενείς με δυσαπορρόφηση (π.χ. χρόνια διάρροια) ή μετά από χειρουργική

επέμβαση στο γαστρεντερικό σύστημα. Η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική κατάσταση.

Πνευμονική και Νεφρική δυσλειτουργία

Σε περιπτώσεις όπου συνυπάρχει χρόνια πνευμονική καρδία, στεφανιαία ανεπάρκεια, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, και νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, η δόση θα πρέπει να ελαττώνεται. Αυτό συνεπάγεται προσεκτική ρύθμιση της δοσολογίας, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς, στους οποίους μπορεί να υπάρχει μία ή περισσότερες από αυτές τις καταστάσεις. Καθώς στη νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μεταβάλλεται η φαρμακοκινητική, η ρύθμιση της δοσολογίας θα πρέπει να εκτιμάται με βάση τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5). Όταν αυτό δεν είναι εφικτό, οι ακόλουθες συμβουλές μπορεί να είναι χρήσιμες:

Γενικά, η δόση θα πρέπει να ελαττώνεται κατά το ίδιο περίπου ποσοστό με το ποσοστό μείωσης της κάθαρσης της κρεατινίνης. Εάν δεν έχει προσδιοριστεί η κάθαρση της κρεατινίνης, μπορεί να υπολογιστεί στους άνδρες από τη συγκέντρωση της κρεατινίνης στον ορό (scr) με την εφαρμογή του τύπου (140 μείον την ηλικία)/scr. Στις γυναίκες το αποτέλεσμα θα πρέπει να πολλαπλασιάζεται με το 0,85.

Σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να προσδιορίζονται ανά 2 εβδομάδες περίπου, τουλάχιστον στην αρχική περίοδο της θεραπείας. Παρά τη νεφρική δυσλειτουργία, σε αυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό μπορεί να είναι φυσιολογικά λόγω μειωμένης μυϊκής μάζας και χαμηλής παραγωγής κρεατινίνης.

Καρδιαγγειακό σύστημα

Η διγοξίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε μερικό καρδιακό αποκλεισμό, καθώς ο μηχανισμός δράσης της μπορεί να επάγει πλήρη καρδιακό αποκλεισμό.

Ειδικά σε ασθενείς με διαταραχές στο σύστημα παραγωγής και αγωγής των διεγέρσεων μπορεί να παρουσιάσουν πλήρη αποκλεισμό και κρίσεις ADAM-STOKES, ενώ ασθενείς με σύνδρομο Wolf-Parkinson-White μπορεί να εμφανίσουν κοιλιακή μαρμαρυγή. Τοξική δράση συνήθως παρατηρείται, όταν τα επίπεδα διγοξίνης στον ορό είναι πάνω από 2 ng/ml.

Επίσης, απαιτείται προσοχή σε οξεία μυοκαρδίτιδα (όπως η ρευματική καρδίτιδα), σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια και σε σοβαρή πνευμονική νόσο, λόγω της αυξημένης ευαισθησίας του μυοκαρδίου. Η δόση θα πρέπει να μειώνεται σε περίπτωση ασθενούς με στεφανιαία ανεπάρκεια. Η διγοξίνη μπορεί επίσης να επάγει την εμφάνιση αρρυθμιών σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιακή ανάταξη δια ηλεκτρικού ρεύματος και, εάν εφαρμόζει, η χορήγησή της θα πρέπει να διακόπτεται 1 έως 2 ημέρες πριν από τέτοιες διαδικασίες. Εάν η καρδιακή ανάταξη δια ηλεκτρικού ρεύματος είναι απαραίτητη και έχει ήδη χορηγηθεί διγοξίνη, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται shock χαμηλής ενέργειας.

Οποιαδήποτε αρρυθμία ή μεταβολή στην καρδιακή αγωγιμότητα η οποία αναπτύσσεται σε ένα παιδί που λαμβάνει διγοξίνη, θα πρέπει αρχικά να θεωρηθεί ότι είναι συνέπεια της τοξίκωσης από τη διγοξίνη. Δεδομένου ότι οι ενήλικες ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν ορισμένα συμπτώματα τα οποία είναι κοινά με την τοξίκωση από τη διγοξίνη, μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθεί η τοξίκωση λόγω διγοξίνης από την καρδιακή ανεπάρκεια. Όταν η αιτιολογία αυτών των σημείων και συμπτωμάτων δεν είναι σαφής, θα πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό.

Η διγοξίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, και πιθανώς σε ελαττωμένη δόση, σε ασθενείς που έχουν λάβει διγοξίνη ή άλλες καρδιακές γλυκοσίδες εντός τις προηγούμενες 2 έως 3 εβδομάδες.

Διαταραχές των ηλεκτρολυτών και δυσλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών μπορεί να επηρεάσουν την ευαισθησία στη διγοξίνη, όπως και η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα. Η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνει με βάση την κλινική κατάσταση. Η δράση της διγοξίνης ενισχύεται από την υποκαλιαιμία, την υπομαγνησιαιμία, την υπερασβεστιαιμία, την υποξία (βλ. παράγραφο 4.3) και τον

υποθυρεοειδισμό. Αντίσταση στις επιδράσεις της διγοξίνης μπορεί να εμφανιστεί με τον υπερθυρεοειδισμό και την υποασβεστιαιμία. Η υπερκαλιαιμία μπορεί να μειώσει τη δράση της διγοξίνης.

Η διγοξίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή και πιθανώς σε ελαττωμένη δόση, σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει διγοξίνη ή άλλες καρδιακές γλυκοσίδες τις προηγούμενες 2 με 3 εβδομάδες. Η διακοπή λήψης της διγοξίνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την επιδείνωση της κατάστασης του ασθενούς. Η επανέναρξη της αγωγής με διγοξίνη πρέπει να γίνεται με χαμηλότερες δόσεις που θα ρυθμίζονται ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς.

Ασθενείς με σύνδρομο δυσαπορόφησης ή με αναστομωτικές επεμβάσεις στο έντερο πιθανόν να χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις διγοξίνης. Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν υπερικό, St. John’s wort (Hypericum Perforatum) δεν πρέπει να λαμβάνονται κατά τη λήψη διγοξίνης, λόγω του κινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων στο αίμα και ελάττωσης της κλινικής δράσης της διγοξίνης.

Το Digoxin-Juvisé περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να οφείλονται από επιδράσεις στη νεφρική απέκκριση, στην καθήλωση στους ιστούς, στην κατανομή, στην εντερική απορρόφηση και στην ευαισθησία στη διγοξίνη. Προληπτικά, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα μιας αλληλεπίδρασης, όποτε και θα χορηγείται άλλη επιπρόσθετη θεραπευτική αγωγή. Σε περίπτωση αμφιβολίας, θα πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό.

Παρατηρούμενες αλληλεπιδράσεις που θα πρέπει να εξετάζονται

Ενίσχυση της φαρμακολογικής δράσης της διγοξίνης ή/και της τοξικότητας

• Ασβέστιο (δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια): ενισχύει την τοξικότητα των γλυκοσιδών

• Φάρμακα που έχουν επίδραση στην ομοιόσταση των ηλεκτρολυτών, π.χ. διουρητικά, υπακτικά (κατάχρηση), βενζυλοπενικιλίνη, αμφοτερικίνη B, καρμπενοξολόνη, κορτικοστεροειδή, φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη (ACTH), σαλικυλικά, άλατα λιθίου: ενισχύουν την τοξικότητα των γλυκοσιδών μέσω επαγόμενης από το φάρμακο υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας

• Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (π.χ. βεραπαμίλη, φελοδιπίνη, τιαπαμίλη), καπτοπρίλη, σπιρονολακτόνη, ιτρακοναζόλη, κινίνη, ατροπίνη, αντιαρρυθμικοί παράγοντες (κινιδίνη, αμιοδαρόνη, φλεκαϊνίδη, προπαφενόνη), ινδομεθακίνη, αλπραζολάμη, πραζοσίνη, προπανθελίνη, αντιβιοτικά (π.χ. μακρολιδικά αντιοβιοτικά [κλαριθυρομυκίνη, ερυθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη], τετρακυκλίνες, γενταμικίνη, τριμεθοπρίμη), ατορβαστατίνη, κυκλοσπορίνη, κονιβαπτάνη, ριτοναβίρη και σακιναβίρη: αυξάνουν τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό

• Οι Βήτα αποκλειστές μπορεί να επιμηκύνουν το χρόνο της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας και να ενισχύσουν τις βραδυκαρδιακές επιπτώσεις

• Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη είναι πιο ευαίσθητοι σε επιδεινωθείσα υπερκαλιαιμία από σουκκινυλοχολίνη. Σουκκινυλοχολίνη χλωριούχος, ρεσερπίνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, συμπαθομιμητικά, αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (π.χ. θεοφυλλίνη): αυξάνουν τον κίνδυνο αρρυθμιών

• Διφαινοξυλικό: αυξάνει την απορρόφηση της διγοξίνης μέσω μείωσης της εντερικής κινητικότητας.

• Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα των γλυκοσιδών στον ορό λόγω προκλήσεως νεφρικής ανεπάρκειας

• Ταυτόχρονη θεραπεία με θυρεοειδικές ορμόνες (βλέπε συμπαθητικομιμητικά), αυξάνει την ευαισθησία του ατόμου σε τοξικό δακτυλιδισμό.

  Εξασθένηση φαρμακολογικής επίδρασης διγοξίνης

• Φάρμακα που αυξάνουν τα επίπεδα καλίου (σπιρονολακτόνη, κανρενόνη καλιούχος, αμιλορίδη, τριαμτερένη, άλατα καλίου): μειώνουν τη θετική ινότροπο δραση της διγοξίνης και αυξάνουν τον κίνδυνο αρρυθμιών

• Ενεργός άνθρακας, χολεστυραμίνη, κολεστιπόλη, αντιόξινα, καολίνη/πηκτίνη, ορισμένα υπακτικά κορεσμού, σουκραλφάτη: μειώνουν την απορρόφηση των γλυκοσιδών μέσω πρόσδεσης και διακοπής της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας – επομένως, η διγοξίνη πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες πριν

• Νεομυκίνη, 4-αμινοσαλικυλικό οξύ (PAS), ριφαμπικίνη, κυτταροστατικά φάρμακα, σουλφασαλαζίνη, μετοκλοπραμίδη, αδρεναλίνη, σαλβουταμόλη, φαινυτοΐνη, πενικιλλαμίνη, υπερικό (Hypericum perforatum), ακαρβόζη: μειώνουν τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό

  Παρεμβολή ενδογενών και εξωγενών ουσιών παρόμοιων με τη διγοξίνη στον υπολογισμό των συγκεντρώσεων διγοξίνης στον ορό ή το πλάσμα

  Ενδογενείς και εξωγενείς ουσίες (για παράδειγμα Chan Su, Siberian Ginseng, Asian Ginseng, Ashwagandha, Danshen, σπειρονολακτόνη, κανρενόνη και καλιούχος κανρενόνη) μπορούν να παρέμβουν στις τυποποιημένες τεχνικές των ανοσολογικών δοκιμασιών που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση των συγκεντρώσεων της διγοξίνης σε πλάσμα / ορό. Η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της ελεύθερης διγοξίνης αντί για την ολική διγοξίνη μπορεί να μετριάσει την παρεμβολή των παρόμοιων με τη διγοξίνη ενδογενών ουσιών. Προτείνεται η χρήση μεθόδου LC-MS/MS (Liquid Chromatography tandem Mass Spectrometry – Yγρή Χρωματογραφία με διαδοχική Φασματομετρία Μάζας) ώστε να αποφευχθεί η παρεμβολή τόσο από τις ενδογενείς όσο και από τις εξωγενείς ουσίες.

  Προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις που θα πρέπει να εξετάζονται

• Η διγοξίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (Ρ-gp). Επομένως, οι αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό ενισχύοντας την απορρόφηση και/ή μειώνοντας τη νεφρική κάθαρση

• Η λοπεραμίδη μπορεί να αυξήσει την απορρόφηση της διγοξίνης. Αυτό μπορεί να συμβεί λόγω της μειωμένης εντερικής κινητικότητας και της μεταβολής της δράσης της P- γλυκοπρωτεΐνης (Ρ-gp) από τη λοπεραμίδη.

Δεν υπάρχουν ειδικές συστάσεις για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Κύηση

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της διγοξίνης σε έγκυες γυναίκες. Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στη συχνότητα των δυσπλασιών σε απογόνους αρουραίων ή κουνελιών που έλαβαν καρδιακές γλυκοσίδες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε δόσεις εκατό φορές μεγαλύτερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το έμβρυο/μητέρα είναι άγνωστος. Το Digoxin- Juvisé θα πρέπει να δίνεται σε έγκυες γυναίκες μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων.

ΘηλασμόςΗ διγοξίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Μέχρι σήμερα δεν έχουν αναφερθεί βλαβερές επιδράσεις στο βρέφος, καθώς η προσλαμβανόμενη ποσότητα είναι πολύ μικρή (περίπου 1/1000 της δόσης συντήρησης). Η διγοξίνη μπορεί να λαμβάνεται στη διάρκεια του θηλασμού, εάν ενδείκνυται κλινικά.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της διγοξίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα.

ν

Το Digoxin- Juvisé μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα από το ΚΝΣ και οφθαλμικές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.8), τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την αντίδραση του ασθενή. Οι ασθενείς πρέπει επομένως να ενημερώνονται για τα πιθανά συμπτώματα από το ΚΝΣ και την οπτική διαταραχή. Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, οι ασθενείς δεν θα πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

Η μελέτη Ομάδα Διερεύνησης Δακτυλίτιδας (Digitalis Investigation Group – DIG) ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με σκοπό τη διερεύνηση της επίδρασης της διγοξίνης στη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (πρωτεύον τελικό σημείο) και στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (κύριο δευτερεύον τελικό σημείο) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας

< 0,45 με φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό. Στην κύρια μελέτη εισήχθησαν 6.800 ασθενείς και η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 37 μήνες. Τα αποτελέσματα της κύριας μελέτης κατέδειξαν ότι η διγοξίνη δεν μείωσε τη συνολική θνησιμότητα (34,8% στην ομάδα της διγοξίνης έναντι 35,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις στον αριθμό των νοσηλειών συνολικά (6% λιγότερες) και για την επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (περίπου 8% λιγότερες) στους ασθενείς που έλαβαν διγοξίνη. Η επίπτωση της νοσηλείας για υποπτευόμενη τοξικότητα από διγοξίνη ήταν 2% σε ασθενείς που λάμβαναν διγοξίνη συγκριτικά με 0,9% σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προέλθει από πολλαπλές πηγές, συμπεριλαμβανομένης και της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του Digoxin- Juvisé. Επειδή αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί εθελοντικά από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί με αξιοπιστία η συχνότητα τους και για το λόγο αυτό κατηγοριοποιείται ως μη γνωστή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται σύμφωνα με τις κατηγορίες οργανικού συστήματος στο MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες Ενέργειες (συχνότητα μη γνωστή)

*ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς με αρτηριοσκλήρυνση

†συσχετίζεται με τοξικότητα από διγοξίνη

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Οι κύριες εκδηλώσεις δηλητηρίασης από διγοξίνη είναι καρδιακές αρρυθμίες και συμπτώματα από το γαστρεντερικό και το ΚΝΣ. Η υπερκαλιαιμία μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα δηλητηρίασης από διγοξίνη. Καρδιακή ανακοπή από ασυστολία ή κοιλιακή μαρμαρυγή μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Θεραπευτικά μέτρα

Η σειρά των θεραπευτικών μέτρων βασίζεται στη σοβαρότητα της δηλητηρίασης. Σε περιπτώσεις ήπιας υπερδοσολογίας, η διακοπή της γλυκοσίδης και η στενή παρακολούθηση του ασθενούς μπορεί να επαρκεί.

Σε περιπτώσεις σοβαρής, δυνητικά απειλητικής για τη ζωή, υπερδοσολογίας λόγω πρόσφατης λήψης, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα και χολεστυραμίνης για την πρόληψη της απορρόφησης ή της εντερικής επανακυκλοφορίας. Πρόκληση εμετού ή πλύση στομάχου θα πρέπει γενικά να εξετάζονται μόνο την πρώτη ώρα μετά την κατάποση μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή δόσης. Η πρόκληση εμετού ή η απόπειρα διέλευσης γαστρικού καθετήρα είναι πιθανό να προκαλέσει οξύ πνευμονογαστρικό επεισόδιο, το οποίο μπορεί να επιδεινώσει τις σχετιζόμενες με τη δακτυλίτιδα αρρυθμίες.

Κλάσμα Fab αντισώματος ειδικό για τη διγοξίνη, ένα ειδικό αντίδοτο για τη διγοξίνη συνιστάται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση δυνητικά απειλητικής για τη ζωή δηλητηρίασης από διγοξίνη. Οι εκδηλώσεις δυνητικά απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας περιλαμβάνουν σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες, όπως κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή ή προϊούσες βραδυαρρυθμίες ή καρδιακό αποκλεισμό. Τα ειδικά για τη διγοξίνη αντισώματα συνιστώνται επίσης για την υπερκαλιαιμία που προκαλείται από εκτεταμένο τοξικό δακτυλιδισμό λόγω μετακίνησης καλίου από το εσωτερικό στο εξωτερικό των κυττάρων. Αρχική αγωγή με

γλυκόζη και ινσουλίνη μπορεί να χρειάζεται αν η υπερκαλιαιμία καθαυτή απειλεί άμεσα τη ζωή.

Εάν είναι παρούσα υποκαλιαιμία, θα πρέπει να διορθώνεται με συμπληρώματα καλίου χορηγούμενα από του στόματος ή ενδοφλεβίως, ανάλογα με τη σοβαρότητα της περίπτωσης. Χαμηλότερα επίπεδα καλίου αυξάνουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα άλατα καλίου μπορεί να είναι επικίνδυνα σε ασθενείς με βραδυκαρδία ή καρδιακό αποκλεισμό οφειλόμενο στη διγοξίνη και στην περίπτωση εκτεταμένου δακτυλιδισμού από υπερδοσολογία με υπερκαλιαιμία. Πριν τη χορήγηση καλίου σε υπερδοσολογία διγοξίνης το επίπεδο καλίου στον ορό θα πρέπει να είναι γνωστό.

Οι βραδυαρρυθμίες μπορεί να ανταποκριθούν σε ατροπίνη, ωστόσο, πιθανώς να χρειάζεται προσωρινή καρδιακή βηματοδότηση. Οι κοιλιακές αρρυθμίες μπορεί να ανταποκριθούν σε φαινυτοΐνη, λιδοκαΐνη ή βήτα αποκλειστές.