Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η τοφασιτινίμπη σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη (MTX) ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής, ενεργής ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ), σε ενήλικες ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDs) (βλ. παράγραφο 5.1).

Η τοφασιτινίμπη μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση μη ανεκτικότητας στη μεθοτρεξάτη ή όταν η θεραπεία με μεθοτρεξάτη δεν είναι κατάλληλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ψωριασική αρθρίτιδα

Η τοφασιτινίμπη σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργής ψωριασικής αρθρίτιδας (ΨΑ), σε ενήλικες ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε προηγούμενη θεραπεία με τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο (DMARD) (βλ. παράγραφο 5.1).

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Η τοφασιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ) οι οποίοι παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία.

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικούς ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία παθήσεων για τα οποίες ενδείκνυται η τοφασιτινίμπη.

Δοσολογία

Ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα και αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης των 11 mg, χορηγούμενο μία φορά ημερησίως, την οποία δεν θα πρέπει να υπερβαίνετε.

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης κατά τη χρήση, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

Για πληροφορίες σχετικά με την αλλαγή μεταξύ επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης και δισκίων τοφασιτινίμπης παρατεταμένης αποδέσμευσης, δείτε τον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Αλλαγή μεταξύ επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης και δισκίων τοφασιτινίμπης παρατεταμένης αποδέσμευσης.

α Δείτε την παράγραφο 5.2 για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής των σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης και επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο σκευασμάτων.

Προσωρινή διακοπή της δόσης και οριστική διακοπή (της θεραπείας)

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, εάν ο ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξη.

Μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της χορήγησης της δόσης για τη διαχείριση παθολογικών εργαστηριακών τιμών που σχετίζονται με τη δόση, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοπενίας, της ουδετεροπενίας και της αναιμίας. Όπως περιγράφεται στους Πίνακες 2, 3 και 4 παρακάτω, οι συστάσεις για την προσωρινή διακοπή της δόσης ή τη μόνιμη διακοπή της θεραπείας γίνονται σύμφωνα με τη σοβαρότητα των παθολογικών εργαστηριακών τιμών (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC) χαμηλότερο από 750 κύτταρα/mm³.

Πίνακας 2: Χαμηλός απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων

Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm³.

Πίνακας 3: Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης χαμηλότερη από 9 g/dL.

Πίνακας 4: Χαμηλή τιμή αιμοσφαιρίνης

Αλληλεπιδράσεις

Η συνολική ημερήσια δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται στο μισό σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη) και σε ασθενείς που λαμβάνουν 1 ή περισσότερα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία προκαλούν τόσο μέτρια αναστολή του CYP3A4 όσο και ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ., φλουκοναζόλη) (βλ. παράγραφο 4.5) ως εξής:

• Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 5 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης των 11 mg μία φορά ημερησίως.

Διακοπή της δόσης στην ΑΣ

Τα διαθέσιμα δεδομένα καταδεικνύουν ότι κλινική βελτίωση στην ΑΣ παρατηρείται εντός

16 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετάζεται με προσοχή σε ασθενή που δεν παρουσιάζει καμία κλινική βελτίωση εντός αυτού του χρονικού πλαισίου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω. Βλ. παράγραφο 4.4 για χρήση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Ηπατική δυσλειτουργία

Πίνακας 5: Προσαρμογή της δόσης για ηπατική δυσλειτουργία

Νεφρική δυσλειτουργία

Πίνακας 6: Προσαρμογή της δόσης για νεφρική δυσλειτουργία

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης τοφασιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας από 0 ετών έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Η τοφασιτινίμπη χορηγείται από στόματος, με ή χωρίς τροφή.

Τα δισκία τοφασιτινίμπης 11 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα, για να διασφαλιστεί η σωστή λήψη όλης της δόσης. Δεν πρέπει να συνθλίβονται, να κόβονται ή να μασώνται.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ενεργή φυματίωση (Tuberculosis - TB), άλλες σοβαρές λοιμώξεις, όπως σηψαιμία ή ευκαιριακές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4).

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

• Κύηση και γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

Χρήση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω

Δεδομένου του αυξημένου κινδύνου σοβαρών λοιμώξεων, εμφράγματος του μυοκαρδίου, κακοηθειών και θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας με την τοφασιτινίμπη σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται στους εν λόγω ασθενείς μόνο εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. περισσότερες λεπτομέρειες στην παράγραφο 4.4 και στην παράγραφο 5.1).

Συνδυασμός με άλλες θεραπείες

Η τοφασιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί και η χρήση της θα πρέπει να αποφεύγεται σε συνδυασμό με βιολογικά φάρμακα, όπως οι ανταγωνιστές του TNF, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης (IL)-1R, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-6R, τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά του CD20, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-17, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-12/IL-23, οι αντι-ιντεγκρίνες, οι εκλεκτικοί τροποποιητές της συνδιέγερσης και τα ισχυρά ανοσοκατασταλτικά όπως η αζαθειοπρίνη, η 6-μερκαπτοπουρίνη, η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους, λόγω της πιθανότητας αυξημένης ανοσοκαταστολής και αυξημένου κινδύνου λοίμωξης.

Υπήρχε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών με τον συνδυασμό τοφασιτινίμπης και μεθοτρεξάτης, έναντι της τοφασιτινίμπης ως μονοθεραπεία στις κλινικές μελέτες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης 4 δεν έχει μελετηθεί στις κλινικές μελέτες της τοφασιτινίμπης.

Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)

Σοβαρά συμβάντα ΦΘΕ, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), ορισμένα από τα οποία ήταν θανατηφόρα, θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου (ΘΦΚΕ) και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη (βλ.

Πίνακα 7 στην ενότητα 4.8). Σε μία τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών ή άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα

καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση του κινδύνου ΦΘΕ με τη τοφασιτινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Σε μία post hoc διερευνητική ανάλυση στο πλαίσιο αυτής της μελέτης, σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου VTE, παρατηρήθηκαν συχνότερα εμφανίσεις επακόλουθων ΦΘΕ στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη, οι οποίοι, στους 12 μήνες θεραπείας, είχαν επίπεδο D-διμερών ≥2× ULN έναντι των ασθενών με επίπεδο D-διμερών <2× ULN. Αυτό δεν ήταν εμφανές στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολέα TNF. Η ερμηνεία περιορίζεται από τον χαμηλό αριθμό των συμβάντων ΦΘΕ και την περιορισμένη διαθεσιμότητα της εξέτασης D-διμερών (τα οποία αξιολογούνταν μόνο κατά την έναρξη της θεραπείας, στον Μήνα 12 και στο τέλος της μελέτης). Στους ασθενείς που δεν είχαν ΦΘΕ κατά τη διάρκεια της μελέτης, τα μέσα επίπεδα D-διμερών ήταν σημαντικά μειωμένα στον Μήνα 12 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης σε όλα τα σκέλη θεραπείας. Ωστόσο, επίπεδα D-διμερών ≥2× ULN στον Μήνα 12 παρατηρήθηκαν στο 30% περίπου των ασθενών χωρίς επακόλουθα συμβάντα ΦΘΕ, υποδεικνύοντας την περιορισμένη ειδικότητα της εξέτασης D-διμερών σε αυτήν τη μελέτη.

Στους ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ή παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου)» και «Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή») η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Στους ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, εκτός από τους παράγοντες κινδύνου για MACE ή κακοήθεια, η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Οι άλλοι παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ εκτός από τους παράγοντες κινδύνου για MACE ή κακοήθεια περιλαμβάνουν προηγούμενη ΦΘΕ, ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση, ακινητοποίηση, χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, κληρονομούμενη διαταραχή πηκτικότητας. Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοφασιτινίμπη για την αξιολόγηση τυχόν αλλαγών του κινδύνου ΦΘΕ.

Για τους ασθενείς με ΡΑ και γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, εξετάστε το ενδεχόμενο εξέτασης των επιπέδων D-διμερών μετά από περίπου 12 μήνες θεραπείας. Εάν το αποτέλεσμα της εξέτασης D-διμερών είναι ≥ 2× ULN, επιβεβαιώστε ότι τα κλινικά οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους πριν από την απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας με τοφασιτινίμπη.

Να αξιολογείτε αμέσως τους ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΦΘΕ και να διακόπτετε την τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ΦΘΕ, ανεξάρτητα από τη δόση ή την ένδειξη.

Φλεβική θρόμβωση του αμφιβληστροειδούς

Έχει αναφερθεί εμφάνιση φλεβικής θρόμβωσης του αμφιβληστροειδούς (ΦΘΑ) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τοφασιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα εάν παρουσιάσουν συμπτώματα που υποδηλώνουν ΦΘΑ.

Σοβαρές λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ορισμένες φορές θανατηφόρες λοιμώξεις που οφείλονται σε βακτηριακά, μυκοβακτηριακά, διηθητικά μυκητιασικά, ιικά ή άλλα ευκαιριακά παθογόνα, σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων είναι υψηλότερος σε γεωγραφικές περιοχές της Ασίας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή ενδέχεται να έχουν προδιάθεση για λοίμωξη.

Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των εντοπισμένων λοιμώξεων.

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη χορήγησης της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς:

• με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις,

• με ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης,

• οι οποίοι έχουν μείνει ή ταξιδέψει σε περιοχές με ενδημικές μυκητιάσεις,

• οι οποίοι έχουν υποκείμενες παθήσεις που μπορεί να τους προδιαθέσουν για λοίμωξη.

  Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εκδήλωση σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, μια ευκαιριακή λοίμωξη ή σηψαιμία. Ένας ασθενής που εκδηλώνει νέα λοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να υποβληθεί σε άμεσες και πλήρεις διαγνωστικές εξετάσεις, κατάλληλες για έναν ανοσοκατεσταλμένο ασθενή, θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.

  Καθώς υπάρχει υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων στους ηλικιωμένους και στον διαβητικό πληθυσμό γενικά, η θεραπεία των ηλικιωμένων και των ασθενών με διαβήτη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς 65 ετών και άνω, η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).

  Ο κίνδυνος λοίμωξης ενδέχεται να είναι υψηλότερος με την αύξηση των βαθμών της λεμφοπενίας και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αριθμός των λεμφοκυττάρων κατά την αξιολόγηση του κινδύνου λοίμωξης του εκάστοτε ασθενούς. Τα κριτήρια διακοπής και παρακολούθησης για τη λεμφοπενία παρατίθενται στην παράγραφο 4.2.

  Φυματίωση

  Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη χορήγησης της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς:

• οι οποίοι έχουν εκτεθεί σε φυματίωση,

• οι οποίοι έχουν μείνει ή ταξιδέψει σε περιοχές με ενδημική φυματίωση.

  Πριν από τη χορήγηση, και ανάλογα με τις ισχύουσες οδηγίες, κατά τη διάρκεια της χορήγησης της τοφασιτινίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να εξετάζονται για λανθάνουσα ή ενεργή λοίμωξη.

  Οι ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση, που είχαν θετική δοκιμασία, θα πρέπει να λαμβάνουν τυπική αντιμυκοβακτηριακή θεραπεία, πριν από τη χορήγηση της τοφασιτινίμπης.

  Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιφυματικής θεραπείας πριν από τη χορήγηση της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς που είχαν αρνητική δοκιμασία για φυματίωση, αλλά που έχουν προηγούμενο ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργούς φυματίωσης, και όπου δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί ένας επαρκής κύκλος θεραπείας ή σε αυτούς που έχουν αρνητική δοκιμασία, αλλά με παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από φυματίωση. Συνιστάται να ζητείται η συμβουλή ενός επαγγελματία υγείας με ειδίκευση στη θεραπεία της φυματίωσης για να συμβάλλει στη λήψη απόφασης σχετικά με το εάν η έναρξη αντιφυματικής θεραπείας είναι κατάλληλη για τον εκάστοτε ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων φυματίωσης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν αρνητική δοκιμασία για λανθάνουσα λοίμωξη από φυματίωση πριν από την έναρξη της θεραπείας.

  Επανενεργοποίηση του ιού

  Σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη έχουν παρατηρηθεί επανενεργοποίηση του ιού και περιπτώσεις επανενεργοποίησης του ιού έρπη (π.χ., έρπης ζωστήρας) (βλ. παράγραφο 4.8).

  Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, ο κίνδυνος εμφάνισης έρπη ζωστήρα φαίνεται να είναι αυξημένος σε:

• Ιάπωνες ή Κορεάτες ασθενείς.

• Ασθενείς με ALC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3 (βλ. παράγραφο 4.2).

• Ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs).

• Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 mg δύο φορές ημερησίως.

Η επίδραση της τοφασιτινίμπης στην επανενεργοποίηση της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας είναι άγνωστη. Οι ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στον έλεγχο για ηπατίτιδα B ή C στη φάση της διαλογής αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με την τοφασιτινίμπη, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος για ιογενή ηπατίτιδα, σύμφωνα με τις κλινικές οδηγίες.

Τουλάχιστον ένα επιβεβαιωμένο περιστατικό προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) έχει αναφερθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Η προϊούσα πολυεστιακή εγκεφαλοπάθεια μπορεί να είναι θανατηφόρος και θα πρέπει να εξετάζεται στη διαφορική διάγνωση στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα νευρολογικά συμπτώματα.

Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου)

Έχουν παρατηρηθεί μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) σε ασθενείς που έλαβαν τοφασιτινίμπη.

Σε μια τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι νυν ή πρώην, μακροχρόνιοι καπνιστές, καθώς και σε ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).

Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή

Η τοφασιτινίμπη ενδέχεται να επηρεάζει τις άμυνες του ξενιστή ενάντια σε κακοήθειες.

Σε μια τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη παρακολούθησης της ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση κακοηθειών, ιδιαίτερα NMSC, καρκίνος του πνεύμονα και λέμφωμα, με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

NMSC, καρκίνος του πνεύμονα και λέμφωμα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη έχει παρατηρηθεί και σε άλλες κλινικές μελέτες, καθώς και μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Παρατηρήθηκαν άλλες κακοήθειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, του καρκίνου του μαστού, του μελανώματος, του καρκίνου του προστάτη και του καρκίνου του παγκρέατος.

Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι νυν ή πρώην, μακροχρόνιοι καπνιστές, καθώς και σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας, εκτός από επιτυχώς θεραπευμένο μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος) η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1). Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος για όλους τους ασθενείς, ειδικότερα εκείνους που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του δέρματος (βλ. Πίνακα 7 στην παράγραφο 4.8).

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Συνιστάται επίσης προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιας πνευμονοπάθειας, καθώς μπορεί να είναι περισσότερο επιρρεπείς σε λοιμώξεις. Έχουν αναφερθεί συμβάντα διάμεσης πνευμονοπάθειας (ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρα έκβαση), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη σε κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, και μετά την κυκλοφορία του στην αγορά, παρότι ο ρόλος της αναστολής της κινάσης Janus (JAK) σε αυτά τα συμβάντα δεν είναι γνωστός. Οι Ασιάτες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, είναι γνωστό ότι διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο διάμεσης πνευμονοπάθειας, συνεπώς η θεραπεία αυτών των ασθενών πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα

Έχουν αναφερθεί συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα σε κλινικές μελέτες, παρότι ο ρόλος της αναστολής της κινάσης Janus σε αυτά τα συμβάντα δεν είναι γνωστός. Η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ., ασθενείς με ιστορικό εκκολπωματίτιδας, ασθενείς με συνοδό χρήση κορτικοστεροειδών και/ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν νεοεμφανιζόμενα κοιλιακά σημεία και συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως για την πρώιμη ταυτοποίηση διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα.

Κατάγματα

Έχουν παρατηρηθεί κατάγματα σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με τοφασιτινίμπη.

Η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για κατάγματα, όπως οι ηλικιωμένοι ασθενείς, οι γυναίκες ασθενείς και οι ασθενείς με χρήση κορτικοστεροειδών, ανεξάρτητα από την ένδειξη και τη δοσολογία.

Ηπατικά ένζυμα

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση αύξησης των ηπατικών ενζύμων σε ορισμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8, δοκιμασίες ηπατικών ενζύμων). Θα πρέπει να ασκείται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο έναρξης της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), ιδιαιτέρως όταν ξεκινάει σε συνδυασμό με δυνητικά ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως η μεθοτρεξάτη. Μετά την έναρξη, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των ηπατικών δοκιμασιών και η έγκαιρη διερεύνηση των αιτίων οποιωνδήποτε αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων παρατηρηθούν, για την αναγνώριση των πιθανών περιπτώσεων φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης. Επί υποψίας φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης, η χορήγηση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, μέχρι να αποκλειστεί αυτή η διάγνωση.

Υπερευαισθησία

Μετά την κυκλοφορία της τοφασιτινίμπης στην αγορά, αναφέρθηκαν περιπτώσεις υπερευαισθησίας που συνδέονται με τη χορήγησή του. Παρατηρήθηκαν αλλεργικές αντιδράσεις όπως αγγειοοίδημα και κνίδωση και σημειώθηκαν σοβαρές αντιδράσεις. Σε περίπτωση σοβαρής αλλεργικής ή αναφυλακτικής αντίδρασης, η χρήση της τοφασιτινίμπης πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Εργαστηριακές παράμετροι

Λεμφοκύτταρα

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση λεμφοπενίας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Αριθμοί λεμφοκυττάρων μικρότεροι από 750 κύτταρα/mm³, συσχετίστηκαν με μία αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων. Δεν συνιστάται η έναρξη ή η συνέχιση της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με επιβεβαιωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από

750 κύτταρα/mm³. Τα λεμφοκύτταρα θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας

και κάθε 3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει των αριθμών των λεμφοκυττάρων (βλ. παράγραφο 4.2).

Ουδετερόφιλα

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση ουδετεροπενίας (κάτω από

2.000 κύτταρα/mm³) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ANC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm³. Ο ANC θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη και μετά από 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας, καθώς και κάθε

3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει του ANC (βλ. παράγραφο 4.2).

Αιμοσφαιρίνη

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με μειώσεις των επιπέδων αιμοσφαιρίνης. Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 9 g/dL. Η αιμοσφαιρίνη θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη και μετά από 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας, καθώς και κάθε 3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης (βλ. παράγραφο 4.2).

Παρακολούθηση λιπιδίων

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξήσεις των παραμέτρων των λιπιδίων, όπως η ολική χοληστερόλη, η χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) και η χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL). Οι μέγιστες επιδράσεις γενικά παρατηρήθηκαν εντός

6 εβδομάδων. Η αξιολόγηση των παραμέτρων των λιπιδίων θα πρέπει να πραγματοποιείται μετά από 8 εβδομάδες, έπειτα από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη. Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση της υπερλιπιδαιμίας. Οι αυξήσεις στην ολική και την LDL χοληστερόλη που συσχετίστηκαν με τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη ενδέχεται να μειωθούν στα επίπεδα που είχαν πριν από τη θεραπεία, με τη θεραπεία με στατίνες.

Υπογλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για τον διαβήτη

Έχουν υπάρξει αναφορές για υπογλυκαιμία μετά την έναρξη της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή για τον διαβήτη. Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθμιση της δόσης της αντιδιαβητικής φαρμακευτικής αγωγής σε περίπτωση που θα εμφανιστεί υπογλυκαιμία.

Εμβολιασμοί

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη, συνιστάται η πραγματοποίηση όλων των απαραίτητων ανοσοποιήσεων σε όλους τους ασθενείς, σε συμφωνία με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Συνιστάται να μη χορηγούνται εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών ταυτόχρονα με την τοφασιτινίμπη. Η απόφαση της χρήσης εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς πριν από τη θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τυχόν προϋπάρχουσα ανοσοκαταστολή σε κάθε ασθενή.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμβολιασμού προφύλαξης για τον έρπη ζωστήρα σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά, DMARDs. Εάν χορηγηθεί εμβόλιο έρπη ζωστήρα από ζώντες ιούς, θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό ανεμευλογιάς ή σε όσους είναι οροθετικοί για τον ιό του έρπη ζωστήρα (VZV). Εάν το ιστορικό της ανεμευλογιάς θεωρείται αμφίβολο ή αναξιόπιστο, συνιστάται ο έλεγχος των αντισωμάτων έναντι του ιού του έρπη ζωστήρα (VZV).

Ο εμβολιασμός με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να πραγματοποιείται τουλάχιστον 2 εβδομάδες, αλλά κατά προτίμηση 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της χορήγησης της τοφασιτινίμπης ή σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού αναφορικά με ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δευτεροπαθή

μετάδοση λοίμωξης από εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη.

Απόφραξη του γαστρεντερικού με μη παραμορφώσιμο σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση δισκίων τοφασιτινίμπης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα στένωση του γαστρεντερικού βαριάς μορφής (παθολογική ή ιατρογενή). Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές για αποφρακτικά συμπτώματα σε ασθενείς με γνωστές στενώσεις που συνδέονται με την κατάποση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούν μη παραμορφώσιμο σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Περιεχόμενο εκδόχων

Τα δισκία τοφασιτινίμπης παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχουν σορβιτόλη. Η προσθετική επίδραση της συγχορήγησης προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και της πρόσληψης σορβιτόλης (ή φρουκτόζης) μέσω της τροφής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

Η περιεκτικότητα της σορβιτόλης στα φαρμακευτικά προϊόντα για χρήση από του στόματος μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για χρήση από του στόματος.

Ενδεχόμενο επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική (ΦΚ) της τοφασιτινίμπης

Καθώς η τοφασιτινίμπη μεταβολίζεται από το CYP3A4, η αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 είναι πιθανή. Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη αυξάνεται κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη), ή όταν η χορήγηση ενός ή περισσότερων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων προκαλεί τόσο μέτρια αναστολή του CYP3A4 όσο και ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ., φλουκοναζόλη), (βλ. παράγραφο 4.2).

Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη μειώνεται κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP (π.χ., ριφαμπικίνη). Οι αναστολείς του CYP2C19 ως μονοθεραπεία, ή της P-γλυκοπρωτεΐνης είναι απίθανο να αλλάξουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της τοφασιτινίμπης.

Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4), φλουκοναζόλη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ισχυρός αναστολέας του CYP2C19), τακρόλιμους (ήπιος αναστολέας του CYP3A4) και κυκλοσπορίνη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4) αύξησε την AUC της τοφασιτινίμπης, ενώ η ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας του CYP) μείωσε την AUC της τοφασιτινίμπης. Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP (π.χ., τη ριφαμπικίνη) ενδέχεται να προκαλέσει απώλεια ή μείωση της κλινικής ανταπόκρισης (βλ. Σχήμα 1). Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 με την τοφασιτινίμπη δεν συνιστάται. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη και φλουκοναζόλη αύξησε τη Cmax της τοφασιτινίμπης, ενώ με τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη και ριφαμπικίνη μείωσε τη Cmax της τοφασιτινίμπης. Η ταυτόχρονη χορήγηση με μεθοτρεξάτη 15-25 mg μία φορά την εβδομάδα δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. Σχήμα 1).

έας των CYP3A

παγωγέας του

Αναστολέας του CYP3A

Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί^α

Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί^α

Μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα

Σχήμα 1. Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της τοφασιτινίμπης

Κετοκοναζόλη

AUC

Cmax

Αναστολ

Φλουκοναζόλη

και CYP2C19

AUC

Cmax

Ε

Ριφαμπικίνη

CYP^AUC

Cmax

Μεθοτρεξάτη AUC Cmax

Τακρόλιμους

AUC

Cmax

Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με το τακρόλιμους

Κυκλοσπορίνη

AUC

Cmax

Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με την κυκλοσπορίνη

Καμία προσαρμογή της δόσης

Σημείωση: Η ομάδα αναφοράς είναι η χορήγηση τοφασιτινίμπης ως μονοθεραπεία.

α Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg (ως επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο) μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 11 mg (ως δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης) μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Ενδεχόμενο επίδρασης της τοφασιτινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος, λεβονοργεστρέλη και αιθινυλοιστραδιόλη, σε υγιείς γυναίκες εθελόντριες.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με μεθοτρεξάτη 15-25 mg μία φορά την εβδομάδα μείωσε την AUC και τη Cmax της μεθοτρεξάτης κατά 10% και 13%, αντίστοιχα. Ο βαθμός της μείωσης της έκθεσης στη μεθοτρεξάτη δεν επιβάλλει τροποποιήσεις στην εξατομικευμένη δοσολογία της μεθοτρεξάτης.

Κύηση

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση της τοφασιτινίμπης σε εγκύους. Η τοφασιτινίμπη έχει καταδειχθεί ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια και ότι επιδρά στον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την τοφασιτινίμπη και για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Θηλασμός

Με βάση δημοσιευμένα δεδομένα, η τοφασιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι επιδράσεις της τοφασιτινίμπης στο θηλάζον βρέφος από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά είναι άγνωστες και περιορίζονται σε μικρό αριθμό περιπτώσεων χωρίς ανεπιθύμητα συμβάντα με αιτιώδη σχέση. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη δυνητική επίδραση αναφορικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Η τοφασιτινίμπη μείωσε τη γονιμότητα των θηλυκών, αλλά όχι τη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Η τοφασιτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4). Σε όλο τον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας που εκτέθηκε, οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν με την τοφασιτινίμπη ήταν η πνευμονία(1,7%), ο έρπης ζωστήρας (0,6%), η ουρολοίμωξη (0,4%), η κυτταρίτιδα (0,4%), η εκκολπωματίτιδα (0,3%) και η σκωληκοειδίτιδα (0,2%). Μεταξύ των ευκαιριακών λοιμώξεων, αναφέρθηκαν φυματίωση και άλλες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, από κρυπτόκοκκο, ιστοπλάσμωση, καντιντίαση του οισοφάγου, έρπης ζωστήρας σε πολλά δερμοτόμια, λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό και ιό BK, καθώς και λιστερίωση με την τοφασιτινίμπη. Ορισμένοι ασθενείς έχουν παρουσιάσει διάχυτη αντί για εντοπισμένη νόσο. Μπορεί επίσης να παρουσιαστούν άλλες σοβαρές λοιμώξεις που δεν αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (π.χ., κοκκιδιοειδομυκητίαση).

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών σε διπλά τυφλές, εικονικού φαρμάκου ή MTX ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ήταν η κεφαλαλγία (3,9%), οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος(3,8%), η ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (3,3%), η διάρροια (2,9%), η ναυτία (2,7%) και η υπέρταση (2,2%).

Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών των διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο ή με μεθοτρεξάτη μελετών, ήταν 3,8% για ασθενείς που έλαβαν τοφασιτινίμπη. Οι πιο συχνές λοιμώξεις που είχαν ως αποτέλεσμα διακοπή της θεραπείας κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, ήταν ο έρπης ζωστήρας (0,19%) και η πνευμονία (0,15%).

Ψωριασική αρθρίτιδα

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα προέρχονται από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και ελκώδη κολίτιδα και παρουσιάζονται ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) και κατηγορία συχνότητας και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες

*Αυθόρμητη αναφορά δεδομένων

**Η φλεβική θρομβοεμβολή περιλαμβάνει την ΠΕ, την ΕΒΦΘ, τη Φλεβική Θρόμβωση του Αμφιβληστροειδούς και τη Θρόμβωση των Φλεβωδών Κόλπων του Εγκεφάλου

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Φλεβική θρομβοεμβολή

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Σε μια μεγάλη (N=4.362), τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, παρατηρήθηκε αυξημένη και δοσοεξαρτώμενη επίπτωση ΦΘΕ σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παράγραφο 5.1). Η πλειονότητα αυτών των συμβάντων ήταν σοβαρά και ορισμένα προκάλεσαν τον

θάνατο. Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για την ΠΕ για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) και 0,06 (0,01-0,17) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα. Συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF, ο λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) για την ΠΕ ήταν 2,93 (0,79-10,83) και 8,26 (2,49, 27,43) για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1). Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη όπου παρατηρήθηκε ΠΕ, η πλειονότητα (97%) είχε παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Στις συνδυασμένες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και Φάσης 3, δεν παρατηρήθηκαν καθόλου συμβάντα ΦΘΕ σε 420 ασθενείς (233 ασθενο-έτη παρατήρησης) που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη έως και 48 εβδομάδες.

Συνολικές λοιμώξεις

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης 3, τα ποσοστά λοιμώξεων στο διάστημα 0 – 3 μηνών, στις ομάδες μονοθεραπείας με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικά 616 ασθενείς) και 10 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικά 642 ασθενείς) ήταν 16,2% (100 ασθενείς) και 17,9% (115 ασθενείς), αντίστοιχα, συγκριτικά με 18,9% (23 ασθενείς) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (συνολικά 122 ασθενείς). Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης 3 με λήψη DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου, τα ποσοστά λοιμώξεων στο διάστημα 0 – 3 μηνών, στις ομάδες θεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικά 973 ασθενείς) και 10 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικά 969 ασθενείς) συν DMARDs ήταν 21,3% (207 ασθενείς) και 21,8% (211 ασθενείς), αντίστοιχα, συγκριτικά με 18,4% (103 ασθενείς) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν DMARDs (συνολικά 559 ασθενείς).

Οι πιο συχνά αναφερόμενες λοιμώξεις ήταν η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και η ρινοφαρυγγίτιδα (3,7% και 3,2%, αντίστοιχα).

Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων με την τοφασιτινίμπη στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας σε όλες τις εκθέσεις (σύνολο 4.867 ασθενείς) ήταν 46,1 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη (43,8 και 47,2 ασθενείς με συμβάντα για τα 5 mg και για τα 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα). Για τους ασθενείς (συνολικά 1.750) που έλαβαν μονοθεραπεία, η επίπτωση ήταν 48,9 και

41,9 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για τα 5 mg και για τα 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Για τους ασθενείς (συνολικά 3.117) που έλαβαν DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου, η επίπτωση ήταν 41,0 και 50,3 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για τα 5 mg και για τα 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Στις συνδυασμένες κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και Φάσης 3, κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου έως και 16 εβδομάδων, η συχνότητα των λοιμώξεων στην ομάδα της τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως (185 ασθενείς) ήταν 27,6% και η συχνότητα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (187 ασθενείς) ήταν 23,0%. Στις συνδυασμένες κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και Φάσης 3, μεταξύ των 316 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως για έως και 48 εβδομάδες, η συχνότητα των λοιμώξεων ήταν 35,1%.

Σοβαρές λοιμώξεις

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διάρκειας 6 μηνών και 24 μηνών, η επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 1,7 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη. Στην ομάδα μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, η επίπτωση ήταν 1,6 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, 0 συμβάντα ανά

100 ασθενο-έτη για τον πληθυσμό του εικονικού φαρμάκου και 1,9 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την ομάδα της μεθοτρεξάτης.

Σε μελέτες διάρκειας 6, 12 ή 24 μηνών, η επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων στις ομάδες τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και 10 mg δύο φορές ημερησίως συν DMARDs ήταν 3,6 και 3,4 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 1,7 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν DMARD.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας σε όλες τις εκθέσεις, τα συνολικά ποσοστά σοβαρών λοιμώξεων ήταν 2,4 και 3,0 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για τις ομάδες τοφασιτινίμπης των 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Στις πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις συγκαταλέγονταν η πνευμονία, ο έρπης ζωστήρας, η ουρολοίμωξη, η κυτταρίτιδα, η γαστρεντερίτιδα και η εκκολπωματίτιδα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε μια μεγάλη (N=4.362), τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ΡΑ, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση των σοβαρών λοιμώξεων με την τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για τις σοβαρές λοιμώξεις για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 2,86 (2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23) και 2,44 (2,02, 2,92) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα. Συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF, ο λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) για τις σοβαρές

λοιμώξεις ήταν 1,17 (0,92, 1,50) και 1,48 (1,17, 1,87) για την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Στις συνδυασμένες κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και Φάσης 3, μεταξύ των 316 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως για έως και 48 εβδομάδες, υπήρξε μία σοβαρή λοίμωξη (άσηπτη μηνιγγίτιδα) η οποία απέδωσε αναλογία 0,43 ασθενών με συμβάντα ανά

100 ασθενο-έτη.

Σοβαρές λοιμώξεις σε ηλικιωμένους

Από τους 4.271 ασθενείς που εντάχθηκαν στις μελέτες I-VI (βλ. παράγραφο 5.1) για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, συνολικά 608 ασθενείς με ΡΑ ήταν 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 85 ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω. Η συχνότητα σοβαρής λοίμωξης μεταξύ των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν υψηλότερη από ό,τι σε ασθενείς κάτω των 65 ετών (4,8 ανά 100 ασθενο-έτη έναντι 2,4 ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα).

Σε μια μεγάλη (N=4.362), τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ΡΑ, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε αύξηση των σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω για την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως συγκριτικά με αναστολείς του TNF και με την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4). Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για τις σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών ήταν 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30) και 3,73 (2,81, 4,85) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF, αντίστοιχα.

Συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF, ο λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) για τις σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών ήταν 1,08 (0,74, 1,58) και 1,55 (1,10, 2,19) για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Σοβαρές λοιμώξεις από μη παρεμβατική, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας

Τα δεδομένα από μια μη παρεμβατική, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας που αξιολόγησαν την τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα από ένα μητρώο (US Corrona) κατέδειξαν ότι παρατηρήθηκε αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων για το δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης 11 mg χορηγούμενο μία φορά ημερησίως σε σχέση με το

επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg χορηγούμενο δύο φορές ημερησίως. Τα αδρά ποσοστά εμφάνισης (95% CI) (δηλαδή μη προσαρμοσμένα με βάση την ηλικία ή το φύλο) από τη διαθεσιμότητα κάθε σκευάσματος στους 12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας ήταν 3,45 (1,93, 5,69) και 2,78 (1,74, 4,21) και 36 μήνες ήταν 4,71 (3,08, 6,91) και 2,79 (2,01, 3,77) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης 11 mg μία φορά ημερησίως και στην ομάδα επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 5 mg, αντίστοιχα. H μη προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου ήταν 1,30 (95% CI: 0,67, 2,50) στους 12 μήνες και 1,93 (95% CI: 1,15, 3,24) στους 36 μήνες για τη δόση του δισκίου παρατεταμένης αποδέσμευσης 11 mg μία φορά ημερησίως συγκριτικά με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg δύο φορές ημερησίως. Τα δεδομένα βασίζονται σε μικρό αριθμό ασθενών με συμβάντα που παρατηρήθηκαν με σχετικά μεγάλα διαστήματα εμπιστοσύνης και περιορισμένο χρόνο παρακολούθησης.

Επανενεργοποίηση του ιού

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τοφασιτινίμπη, οι οποίοι είναι Ιάπωνες ή Κορεάτες ή ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά, DMARDs ή ασθενείς με ALC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm³, ή ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 10 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για έρπη ζωστήρα (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε μια αύξηση στα συμβάντα έρπητα ζωστήρα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, σε σύγκριση με τους αναστολείς του TNF. Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για τον έρπητα ζωστήρα για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57) και 1,18 (0,90, 1,52) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Λεμφοκύτταρα

Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρουσιάστηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις του ALC κάτω από 500 κύτταρα/mm³ στο 0,3% των ασθενών και για τον ALC μεταξύ 500 και 750 κύτταρα/ mm³ στο 1,9% των ασθενών, για τις δόσεις των 5 mg δύο φορές ημερησίως και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, συνδυαστικά.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρουσιάστηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις του ALC κάτω από 500 κύτταρα/mm³ στο 1,3% των ασθενών και για τον ALC μεταξύ 500 και 750 κύτταρα/mm³ στο 8,4% των ασθενών, για τις δόσεις των 5 mg δύο φορές ημερησίως και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, συνδυαστικά.

Επιβεβαιωμένοι ALC μικρότεροι από 750 κύτταρα/mm³ συσχετίστηκαν με αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Ουδετερόφιλα

Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρουσιάστηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις του ANC κάτω από 1.000 κύτταρα/mm³ στο 0,08% των ασθενών για τις δόσεις των 5 mg δύο φορές ημερησίως και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, συνδυαστικά. Δεν παρατηρήθηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις στον ANC κάτω από 500 κύτταρα/mm³ σε καμία ομάδα θεραπείας. Δεν υπήρξε καμία σαφής σχέση μεταξύ της ουδετεροπενίας και της εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας με ρευματοειδή αρθρίτιδα, το μοτίβο και η επίπτωση των επιβεβαιωμένων μειώσεων του ANC παρέμειναν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.4).

Αιμοπετάλια

Οι ασθενείς στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3 (ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα) ήταν απαραίτητο να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων

≥ 100.000 κύτταρα/mm³ ώστε να είναι κατάλληλοι για ένταξη, συνεπώς, δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για τους ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 100.000 κύτταρα/mm³ πριν από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη.

Δοκιμασίες ηπατικών ενζύμων

Όχι συχνά, παρατηρήθηκαν επιβεβαιωμένες αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα μεγαλύτερες από 3 φορές υψηλότερες από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (3 x ULN) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε αυτούς τους ασθενείς που παρουσίασαν αύξηση των ηπατικών ενζύμων, η τροποποίηση του σχήματος θεραπείας, όπως η μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου τροποποιητικού της νόσου αντιρρευματικού φαρμάκου (DMARD), η διακοπή της τοφασιτινίμπης ή η μείωση της δόσης της τοφασιτινίμπης, οδήγησε σε μείωση των ηπατικών ενζύμων ή επάνοδό τους στα φυσιολογικά επίπεδα.

Στο ελεγχόμενο τμήμα της μελέτης μονοθεραπείας φάσης 3 για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα

(0 – 3 μήνες) (μελέτη I, βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 1,65%, 0,41% και 0% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, τοφασιτινίμπη

5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Σε αυτήν τη μελέτη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 1,65%, 0,41% και 0% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Στη μελέτη μονοθεραπείας φάσης 3 για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (0 – 24 μήνες) (μελέτη VI, βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 7,1%, 3,0% και 3,0% των ασθενών που λάμβαναν μεθοτρεξάτη, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Σε αυτήν τη μελέτη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 3,3%, 1,6% και 1,5% των ασθενών που λάμβαναν μεθοτρεξάτη, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Στο ελεγχόμενο τμήμα των μελετών φάσης 3 για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα με DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου (0 – 3 μήνες) (μελέτες II-V, βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 0,9%, 1,24% και 1,14% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 0,72%, 0,5% και 0,31% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Στις μελέτες μακροχρόνιας επέκτασης για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, σε μονοθεραπεία, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3x ULN στο 1,1% και στο 1,4% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3x ULN σε <1,0% και στις δύο ομάδες 5 mg και 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως.

Στις μελέτες μακροχρόνιας επέκτασης για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, με DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3x ULN στο 1,8% και στο 1,6% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.

Παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3x ULN σε <1,0% και στις δύο ομάδες 5 mg και 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως.

Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες ή ίσες με

3x ULN στο 6,01%, στο 6,54% και στο 3,77% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και αναστολείς του TNF, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες ή ίσες με 3x ULN στο 3,21%, στο 4,57% και στο

2,38% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και αναστολείς του TNF, αντίστοιχα.

Λιπίδια

Οι αυξήσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη,

HDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια) αξιολογήθηκαν αρχικά στον 1 μήνα μετά την έναρξη της τοφασιτινίμπης στις ελεγχόμενες, διπλά τυφλές, κλινικές μελέτες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις σε αυτό το χρονικό σημείο και παρέμειναν σταθερές από αυτό το σημείο και έπειτα.

Οι αλλαγές στις παραμέτρους των λιπιδίων, από την έναρξη έως τη λήξη της μελέτης (6 – 24 μήνες), στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, συνοψίζονται παρακάτω:

• Η μέση LDL χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 15% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και κατά 20% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως κατά τον Μήνα 12, ενώ αυξήθηκε κατά 16% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και κατά 19% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως κατά τον Μήνα 24.

• Η μέση HDL χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 17% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και κατά 18% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως κατά τον Μήνα 12, ενώ αυξήθηκε κατά 19% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και κατά 20% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως κατά τον Μήνα 24.

Μετά τη διακοπή της θεραπείας με τοφασιτινίμπη, τα επίπεδα των λιπιδίων επέστρεψαν στις τιμές της έναρξης.

Οι μέσοι λόγοι LDL χοληστερόλης/HDL χοληστερόλη και Απολιποπρωτεΐνης Β (ApoB)/ApoA1 παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητοι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη.

Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι αυξήσεις στην LDL χοληστερόλη και στην ApoB μειώθηκαν στα επίπεδα πριν από τη θεραπεία ως ανταπόκριση στη θεραπεία με στατίνη.

Στους πληθυσμούς μακροχρόνιας ασφάλειας για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι αυξήσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων παρέμειναν σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, οι αλλαγές στις παραμέτρους των λιπιδίων από την έναρξη έως τους 24 μήνες συνοψίζονται παρακάτω:

• Η μέση LDL χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 13,80%, 17,04% και 5,50% στους ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και αναστολείς του TNF, αντίστοιχα, κατά τον Μήνα 12. Κατά τον Μήνα 24, η αύξηση ήταν 12,71%, 18,14% και 3,64%, αντίστοιχα.

• Η μέση HDL χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 11,71%, 13,63% και 2,82% στους ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και αναστολείς του TNF, αντίστοιχα, κατά τον Μήνα 12. Κατά τον Μήνα 24, η αύξηση ήταν 11,58%, 13,54% και 1,42%, αντίστοιχα.

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι ήταν 50 ετών ή άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο

φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) και 0,16 (0,07, 0,31) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν ελάχιστα θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου με παρεμφερή ποσοστά σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Στο πλαίσιο της μελέτης απαιτήθηκε η παρακολούθηση τουλάχιστον 1.500 ασθενών για 3 έτη.

Κακοήθειες εξαιρουμένου του NMSC

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι ήταν 50 ετών ή άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για τον καρκίνο του πνεύμονα για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) και 0,13 (0,05, 0,26) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Στο πλαίσιο της μελέτης απαιτήθηκε η παρακολούθηση τουλάχιστον 1.500 ασθενών για 3 έτη.

Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για το λέμφωμα για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) και 0,02 (0,00, 0,10) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα (βλ.

Παραγράφους 4.4 και 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με τοφασιτινίμπη. Η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα για έως και μια μεμονωμένη δόση των 100 mg σε υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι περισσότερο από το 95% της χορηγούμενης δόσης αναμένεται να αποβληθεί εντός 24 ωρών.