PEMETREXED FRESENIUS KABI PD.C.SO.IN 100MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PEMETREXED 100MG/VIAL
Κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα
Το Pemetrexed Fresenius Kabi σε συνδυασμό με σισπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, με ανεγχείρητο κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα.
Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Το Pemetrexed Fresenius Kabi σε συνδυασμό με σισπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής, ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, εκτός από τις περιπτώσεις που κυριαρχούν ιστολογικά τα πλακώδη κύτταρα (βλέπε παράγραφο 5.1).
Το Pemetrexed Fresenius Kabi ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία συντήρησης, ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, εκτός από τις περιπτώσεις που κυριαρχούν ιστολογικά τα πλακώδη κύτταρα, των οποίων η νόσος δεν έχει επιδεινωθεί, αμέσως μετά την χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη (βλέπε παράγραφο 5.1).
Το Pemetrexed Fresenius Kabi ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής, ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, εκτός από τις περιπτώσεις που κυριαρχούν ιστολογικά τα πλακώδη κύτταρα (βλέπε παράγραφο 5.1).
Το Pemetrexed Fresenius Kabi πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικευμένου στη χορήγηση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.
Δοσολογία
Το Pemetrexed Fresenius Kabi σε συνδυασμένη αγωγή με σισπλατίνη
Η συνιστώμενη δόση του Pemetrexed Fresenius Kabi είναι 500 mg/m2 επιφάνειας σώματος,
χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών, την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών. Η συνιστώμενη δόση της σισπλατίνης είναι 75 mg/m2 επιφάνειας σώματος και εγχύεται για δύο
ώρες, περίπου 30 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης της πεμετρεξίδης, την πρώτη ημέρα του
κάθε κύκλου 21 ημερών. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκή αντιεμετική αγωγή και κατάλληλη ενυδάτωση πριν από και/ή μετά από τη λήψη της σισπλατίνης (βλέπε παράγραφο 6.2 και την
Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της σισπλατίνης για ειδικές οδηγίες δοσολογίας).
Το Pemetrexed Fresenius Kabi ως μονοθεραπεία
Σε ασθενείς, που λαμβάνουν θεραπεία για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά από
προηγούμενη χημειοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση του Pemetrexed Fresenius Kabi είναι 500 mg/m2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση, διάρκειας 10 λεπτών, την πρώτη
ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών.
Σχήμα προκαταρκτικής χορήγησης φαρμάκων
Για να μειωθεί η επίπτωση και η σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων πρέπει να χορηγείται ένα κορτικοστεροειδές την προηγουμένη, την ίδια και την επομένη ημέρα από τη χορήγηση της πεμετρεξίδης. Το κορτικοστεροειδές πρέπει να ισοδυναμεί με 4 mg δεξαμεθαζόνης και να χορηγείται από του στόματος δύο φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Για να μειωθεί η τοξικότητα, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με πεμετρεξίδη πρέπει, επίσης, να λαμβάνουν συμπληρώματα βιταμινών (βλέπε παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν από του στόματος φυλλικό οξύ ή ένα πολυβιταμινούχο σκεύασμα που περιέχει φυλλικό οξύ (350 έως 1000 μικρογραμμάρια) σε καθημερινή βάση. Θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον πέντε δόσεις φυλλικού οξέος τις επτά προηγούμενες ημέρες πριν από την πρώτη δόση της πεμετρεξίδης και η χορήγηση των δόσεων αυτών πρέπει να συνεχιστεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας καθώς και για
διάστημα 21 ημερών μετά την τελευταία δόση της πεμετρεξίδης. Οι ασθενείς πρέπει επίσης να λάβουν μία ενδομυϊκή ένεση βιταμίνης Β12 (1000 μικρογραμμάρια) κατά την προηγούμενη εβδομάδα από την πρώτη δόση της πεμετρεξίδης και κατόπιν μία φορά κάθε τρεις κύκλους χορήγησης. Οι επόμενες ενέσεις βιταμίνης Β12 μπορούν να χορηγηθούν την ίδια ημέρα με την πεμετρεξίδη.
Παρακολούθηση ασθενών
Οι ασθενείς που λαμβάνουν πεμετρεξίδη πρέπει να παρακολουθούνται πριν από κάθε δόση, με μία γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού και του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων και του αριθμού των αιμοπεταλίων. Πριν από κάθε χορήγηση χημειοθεραπείας πρέπει να γίνονται βιοχημικές εξετάσεις αίματος, για να εκτιμηθεί η νεφρική και η ηπατική λειτουργία. Πριν από την έναρξη κάθε κύκλου χορήγησης χημειοθεραπείας, οι ασθενείς απαιτείται να έχουν τις εξής
μετρήσεις: o απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC-absolute neutrophil count) πρέπει να είναι ≥
1.500 κύτταρα/mm3 και ο αριθμός αιμοπεταλίων πρέπει να είναι ≥ 100.000 κύτταρα/mm3.
Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να είναι ≥ 45 ml/min.
H ολική χολερυθρίνη πρέπει να είναι ≤ 1,5 φορά της ανώτερης φυσιολογικής τιμής. Η αλκαλική φωσφατάση (AP), η ασπαραγινική αμινοτρανσφεράση (ASΤ ή SGOT) και η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT ή SGPT) πρέπει να είναι ≤ 3 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής. Για την αλκαλική φωσφατάση, την AST και την ALT είναι αποδεκτές τιμές ≤ 5 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, εάν υπάρχει όγκος στο ήπαρ.
Προσαρμογές της δόσης
Οι δοσολογικές προσαρμογές κατά την έναρξη του επόμενου κύκλου πρέπει να γίνονται με βάση το αιματολογικό ναδίρ ή τη μέγιστη μη αιματολογική τοξικότητα που παρατηρήθηκαν κατά τον προηγούμενο κύκλο χημειοθεραπείας. Η χορήγηση της θεραπείας μπορεί να καθυστερήσει ώστε να μεσολαβήσει ικανοποιητικό χρονικό διάστημα για την ανάκτηση του ασθενούς. Μετά την ανάκτηση, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη χημειοθεραπεία, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των Πινάκων 1, 2 και 3, οι οποίες ισχύουν για τη χορήγηση του Pemetrexed Fresenius Kabi σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη.
| Πίνακας 1 – Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για την πεμετρεξίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Αιματολογικές τοξικότητες | |
| Ναδίρ ANC < 500/mm3 και ναδίρ αιμοπεταλίων≥ 50.000 /mm3 | 75 % της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη) |
| Ναδίρ αιμοπεταλίων < 50.000/mm3, ανεξάρτητααπό το ναδίρ ANC | 75 % της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη) |
| Ναδίρ αιμοπεταλίων < 50.000/mm3 με αιμορραγίαα, ανεξάρτητα από το ναδίρ ANC | 50 % της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη) |
α Τα Κριτήρια αυτά είναι σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute, ορισμός του ≥ CTC Βαθμού 2 αιμορραγία.
Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν μη αιματολογικές τοξικότητες ≥ Βαθμού 3 (εκτός της νευροτοξικότητας), η χορήγηση του Pemetrexed Fresenius Kabi πρέπει να διακοπεί και να καθυστερήσει, έως την υποχώρηση αυτών, σε τιμή μικρότερη ή ίση με την τιμή προ της χορήγησης χημειοθεραπείας, για το συγκεκριμένο ασθενή.
Η θεραπεία μπορεί να επαναρχίσει σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του Πίνακα 2.
| Πίνακας 2 – Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για το Pemetrexed Fresenius Kabi (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Μη Αιματολογικέςτοξικότητες α, β | ||
| Δόση πεμετρεξίδης (mg/m2) | Δόση σισπλατίνης (mg/m2) | |
| Οποιαδήποτε τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4, εκτός της βλεννογονίτιδας | 75 % της προηγούμενης δόσης | 75 % της προηγούμενης δόσης |
| Οποιαδήποτε διάρροια που απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο(ανεξαρτήτως βαθμού) ή διάρροια Βαθμού 3 ή 4 | 75 % της προηγούμενης δόσης | 75 % της προηγούμενηςδόσης |
| Βλεννογονίτιδα Βαθμού 3 ή 4 | 50 % της προηγούμενης δόσης | 100 % προηγούμενης δόσης |
α Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute
β Εκτός της νευροτοξικότητας
Σε περίπτωση εμφάνισης νευροτοξικότητας, η συνιστώμενη προσαρμογή της δόσης για το Pemetrexed Fresenius Kabi και τη σισπλατίνη αναφέρεται στον Πίνακα 3. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί εάν εμφανισθεί νευροτοξικότητα Βαθμού 3 ή 4, στους συγκεκριμένους ασθενείς.
| Πίνακας 3 – Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για την πεμετρεξίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Νευροτοξικότητα | ||
| Βαθμός κατά CTCα | Δόση πεμετρεξίδης (mg/m2) | Δόση σισπλατίνης (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100 % της προηγούμενης δόσης | 100 % της προηγούμενης δόσης |
| 2 | 100 % της προηγούμενης δόσης | 50 % της προηγούμενης δόσης |
α Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute
Η θεραπεία με Pemetrexed Fresenius Kabi πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εμφανίσει οποιαδήποτε αιματολογική ή μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4 έπειτα από 2 μειώσεις της χορηγούμενης δόσης ή άμεσα εάν παρατηρηθεί νευροτοξικότητα Βαθμού 3 ή 4.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης, συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 ετών. Δεν απαιτούνται περαιτέρω μειώσεις της δόσης εκτός από τις συνιστώμενες για όλους γενικά τους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Pemetrexed Fresenius Kabi στον παιδιατρικό πληθυσμό όσον αφορά στο κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα και το μη-μικροκυτταρικό καρκίνοτου πνεύμονα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
(συνήθης τύπος-υπολογισμού των cockcroft και gault ή ρυθμός σπειραματικής διήθησης, με μετρήσεις με τη μέθοδο Tc99m-DPTA κάθαρσης ορού)
H πεμετρεξίδη αποβάλλεται, κυρίως αμετάβλητη, μέσω νεφρικής απέκκρισης. Στις κλινικές μελέτες, σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 45 ml/min, δεν χρειάστηκαν άλλες προσαρμογές της χορηγούμενης δόσης, εκτός από τις συνιστώμενες για όλους γενικά τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 45 ml/min, επομένως δεν συνιστάται η χρήση του Pemetrexed Fresenius Kabi στους ασθενείς αυτούς (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ των τιμών AST (SGOT), ALT (SGPT) ή της ολικής χολερυθρίνης και των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της πεμετρεξίδης. Παρόλα αυτά, ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, όπως με χολερυθρίνη > 1,5 φορά της ανώτερης φυσιολογικής τιμής και/ή με αμινοτρανσφεράση > 3,0 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (απουσία ηπατικών μεταστάσεων) ή > 5,0 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (με ηπατικές μεταστάσεις), δεν έχουν συστηματικά μελετηθεί.
Τρόπος χορήγησης
Το Pemetrexed Fresenius Kabi είναι για ενδοφλέβια χρήση. Το Pemetrexed Fresenius Kabi πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών την πρώτη ημέρα του κάθε κύκλου 21 ημερών.
Για τις προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν το χειρισμό ή τη χορήγηση του Pemetrexed Fresenius Kabi και για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του Pemetrexed Fresenius Kabi πριν τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να προκαλέσει καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών που εκδηλώνεται με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία (ή πανκυτταροπενία) (βλέπε παράγραφο 4.8). Η μυελοκαταστολή αποτελεί τη συνήθη δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για εκδήλωση μυελοκαταστολής κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και η
χορήγηση της πεμετρεξίδης πρέπει να αναβάλλεται στους ασθενείς, έως ότου ο απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων (ANC) να επανέλθει σε ≥ 1.500 κύτταρα/mm3 και ο αριθμός των αιμοπεταλίων να επανέλθει σε ≥ 100.000 κύτταρα/mm3. Οι μειώσεις της δόσης για τους
επόμενους κύκλους χορήγησης γίνονται με βάση το ναδίρ του ANC, του αριθμού των
αιμοπεταλίων και της μέγιστης μη αιματολογικής τοξικότητας, όπως παρατηρήθηκαν στον προηγούμενο κύκλο χορήγησης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Μικρότερη τοξικότητα καθώς και μείωση των αιματολογικών και των μη αιματολογικών τοξικοτήτων Βαθμού 3/4, όπως ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία και λοίμωξη με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε όταν χορηγήθηκε, πριν από τη χημειοθεραπεία, αγωγή με φυλλικό οξύ και βιταμίνη
Β12. Επομένως, όλοι οι ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με πεμετρεξίδη, θα πρέπει να καθοδηγούνται για τη λήψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, ως μέτρο προφύλαξης για τη μείωση της τοξικότητας της σχετιζόμενης με τη χημειοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που δεν έλαβαν, πριν από τη χημειοθεραπεία, αγωγή με ένα κορτικοστεροειδές. Η αγωγή με δεξαμεθαζόνη (ή ισοδύναμο αυτής) πριν από τη χημειοθεραπεία, μπορεί να μειώσει την επίπτωση και τη σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.2).
Επαρκής αριθμός ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 45 ml/min δεν έχει μελετηθεί. Επομένως, δεν συνιστάται η χρήση της πεμετρεξίδης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 45 ml/min. (βλέπε παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης από 45 έως 79 ml/min) θα πρέπει να αποφεύγουν τη λήψη μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), όπως την ιβουπροφαίνη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ ( > 1,3 g ημερησίως), για τουλάχιστον 2 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που ενδείκνυται να λάβουν θεραπεία με πεμετρεξίδη, η λήψη ΜΣΑΦ με μακρά ημιπερίοδο αποβολής θα πρέπει να διακόπτεται, για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και τουλάχιστον 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Σοβαρά νεφρικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, έχουν αναφερθεί με την πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Πολλοί από τους ασθενείς που εμφάνισαν τα συμπτώματα αυτά είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη νεφρικών συμβαμάτων συμπεριλαμβανομένης της αφυδάτωσης ή της προϋπάρχουσας υπέρτασης ή του διαβήτη. Νεφρογενής άποιος διαβήτης και νεφρική σωληναριακή νέκρωση αναφέρθηκαν επίσης κατά το μετεγκριτικό στάδιο της μονοθεραπείας με πεμετρεξέδη ή της θεραπείας με πεμετρεξέδη σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Τα περισσότερα συμβάματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή λήψης της πεμετρεξέδης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για οξεία σωληναριακή νέκρωση, μειωμένη νεφρική λειτουργία και συναφείς ενδείξεις, καθώς και για συμπτώματα νεφρογενούς άποιου διαβήτη (π.χ. υπερνατριαιμία).
Η επίδραση της συλλογής υγρού στον τρίτο χώρο, όπως η πλευριτική συλλογή ή ο ασκίτης, επί της πεμετρεξίδης, δεν είναι πλήρως προσδιορισμένη.
Σε μια μελέτη φάσης 2 της πεμετρεξίδης, 31 ασθενείς συμπαγών όγκων με συλλογή υγρού στον τρίτο χώρο δεν παρουσίασαν καμία διαφορά στη δόση της πεμετρεξίδης όσον αφορά την ομαλή συγκέντρωση στο πλάσμα ή την κάθαρση σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς συλλογή υγρού τρίτου χώρου. Συνεπώς, η παροχεύτεση του υγρού του τρίτου χώρου πριν από τη θεραπεία με πεμετρεξίδη θα πρέπει να εξετασθεί αλλά μπορεί να μην είναι και απαραίτητη.
Λόγω της γαστρεντερικής τοξικότητας της θεραπείας συνδυασμού της πεμετρεξίδης με σισπλατίνη, έχει παρατηρηθεί σοβαρή αφυδάτωση. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ικανοποιητική αντιεμετική θεραπεία και κατάλληλη ενυδάτωση πριν και/ή μετά από τη χημειοθεραπεία.
Σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικών αγγειακών συμβαμάτων, έχουν αναφερθεί σπάνια στις κλινικές μελέτες με πεμετρεξίδη, κυρίως όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμένη θεραπεία με άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα. Οι περισσότεροι ασθενείς, στους οποίους παρατηρήθηκαν τα συμβάματα αυτά, είχαν προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ανοσοκατασταλτική κατάσταση είναι συνήθης σε καρκινοπαθείς ασθενείς. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση των ζώντων αδρανοποιημένων εμβολίων δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.5).
Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να έχει γενετικά βλαπτικές επιδράσεις. Θα πρέπει να συνιστάται στους άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς
και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Συνιστάται να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης ή αποχή. Επειδή, η θεραπεία με πεμετρεξίδη ενδέχεται να προκαλέσει μη αναστρέψιμη στειρότητα, οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν οδηγίες σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος, πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.6).
Περιπτώσεις πνευμονίτιδας από ακτινοβολία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά την αγωγή με πεμετρεξίδη. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς καθώς και στη χρήση άλλων ακτινοευαισθητοποιών παραγόντων.
Περιπτώσεις αναμνηστικής ακτινοβολίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία πριν από εβδομάδες ή χρόνια.
Η πεμετρεξίδη κατά κύριο λόγο αποβάλλεται αμετάβλητη από τη νεφρική οδό, μέσω σωληναριακής απέκκρισης και σε μικρότερο βαθμό με σπειραματική διήθηση. Η συγχορήγηση των νεφροτοξικών φαρμάκων (όπως οι αμινογλυκοσίδες, τα διουρητικά της αγκύλης, τα παράγωγα της πλατίνης, η κυκλοσπορίνη) ενδέχεται να έχει σαν αποτέλεσμα την επιβράδυνση της κάθαρσης της πεμετρεξίδης. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με τα φάρμακα αυτά. Η κάθαρση κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, όπου κρίνεται αναγκαίο.
Η συγχορήγηση πεμετρεξίδης με αναστολείς ΟΑΤ3 (μεταφορά οργανικών ανιόντων 3) (π.χ. προβενεσίδη, πενικιλλίνη, αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs)), έχει ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση της κάθαρσης της πεμετρεξίδης. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με την πεμετρεξίδη.
Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 80 ml/min), η λήψη μεγάλων δόσεων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ, όπως της ιβουπροφαίνης > 1.600 mg/ημερησίως) και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (≥ 1,3 g/ημερησίως) ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση της πεμετρεξίδης και συνεπώς να αυξήσει την εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με την πεμετρεξίδη. Επομένως, απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ή ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ταυτόχρονα με τη χορήγηση πεμετρεξίδης σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 80 ml/min).
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης από 45 έως 79 ml/min), η ταυτόχρονη χορήγηση της πεμετρεξίδης με ΜΣΑΦ (όπως η ιβουπροφαίνη) ή με μεγάλες δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος, θα πρέπει να αποφεύγεται για 2 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Λόγω του ότι δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με ενδεχόμενη αλληλεπίδραση με ΜΣΑΦ που έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής, όπως η πιροξικάμη ή η ροφεκοξίμπη, η ταυτόχρονη χορήγηση με πεμετρεξίδη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και τουλάχιστον 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε παράγραφο 4.4). Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση των ΜΣΑΦ είναι απαραίτητη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά ως προς την τοξικότητα, ειδικά την μυελοκαταστολή και την γαστρεντερική τοξικότητα.
Η πεμετρεξίδη υφίσταται περιορισμένο ηπατικό μεταβολισμό. Τα αποτελέσματα από μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια έδειξαν ότι η πεμετρεξίδη δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταβολικής κάθαρσης των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 και CYP1A2.
Αλληλεπιδράσεις κοινές σε όλα τα κυτταροτοξικά φάρμακα
Λόγω του αυξημένου κινδύνου θρομβώσεων στους καρκινοπαθείς ασθενείς είναι συχνή η χρήση αντιπηκτικής αγωγής. Η υψηλή διατομική διακύμανση ως προς την κατάσταση πηκτικότητας κατά τη διάρκεια των νοσημάτων, και η πιθανότητα αλληλεπίδρασης της από του στόματος χορηγούμενης αντιπηκτικής αγωγής και της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας, απαιτεί αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του ΙNR (International Normalised Ratio, Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση), σε περίπτωση που αποφασισθεί η χορήγηση από του στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων στον ασθενή.
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση: Εμβολίου κίτρινου πυρετού, λόγω του κινδύνου θανατηφόρας γενικευμένης ασθένειας από τη χορήγηση του εμβολίου (βλέπε παράγραφο 4.3).
Δεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση: Ζώντων-αδρανοποιημένων εμβολίων (εκτός του εμβολίου κίτρινου πυρετού, για το οποίο αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση), λόγω κινδύνου συστηματικής, ενδεχομένως θανατηφόρας, ασθένειας. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε ανοσοκατασταλτική κατάσταση λόγω του υποκείμενου νοσήματος. Στις περιπτώσεις αυτές μπορεί να χορηγηθεί ένα αδρανοποιημένο εμβόλιο, όπου αυτό διατίθεται (πολιομυελίτιδας) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να έχει γενετικά ζημιογόνες επιδράσεις. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Στους άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να συνιστάται η χρήση αποτελεσματικών μέτρων αντισύλληψης και να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς και έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της πεμετρεξίδης σεεγκύους, αλλά η πεμετρεξίδη, όπως και άλλα φάρμακα αντιμεταβολίτες, ενδέχεται να προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Pemetrexed Fresenius Kabi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, μετά την προσεκτική εκτίμηση των αναγκών για τη μητέρα και του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η πεμετρεξίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και δεν μπορούν να αποκλεισθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο βρέφος που θηλάζει. Συνεπώς, συνιστάται να διακόπτεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Επειδή υπάρχει το ενδεχόμενο η θεραπεία με πεμετρεξίδη να προκαλέσει μη αναστρέψιμη στειρότητα, οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν οδηγίες σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος, πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας.
ν
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι η πεμετρεξίδη ενδέχεται να προκαλέσει κόπωση.
Επομένως, εάν παρατηρηθεί το συμβάν αυτό, οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χορήγηση πεμετρεξίδης, είτε ως μονοθεραπεία ή ως συνδυασμένη θεραπεία, είναι μυελοκαταστολή που εκδηλώνεται ως
αναιμία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, θρομβοπενία και γαστρεντερικές τοξικότητες, που εκδηλώνονται ως ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, φαρυγγίτιδα, βλεννογονίτιδα και στοματίτιδα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν νεφρική τοξικότητα, αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφερασών, αλωπεκία, κόπωση, αφυδάτωση, εξάνθημα, λοίμωξη /σήψη και νευροπάθεια.
Σπάνια αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν το σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
O πίνακας 4 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες ανεξάρτητα από την αιτιολογική τους συσχέτιση με την χορήγηση της πεμετρεξίδης είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με σισπλατίνη όπως προκύπτουν από τις βασικές εγκριτικές μελέτες (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN και PARAMOUNT) και από την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου αναφέρονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με το MedDRA. Η ακόλουθη σύμβαση έχει χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση της συχνότητας:
πολύ συχνές: (≥ 1/10), συχνές: (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές: (≥ 1/1000 έως< 1/100), σπάνιες: (≥ 1/10.000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες: (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Για κάθε κατηγοριοποίηση συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 4. Συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών όλων των βαθμών ανεξάρτητα από την αιτιότητα προερχόμενες από τις βασικές εγκριτικές μελέτες: JMEI (πεμετρεξίδη έναντι ντοσεταξέλης), JMDB (πεμετρεξίδη και σισπλατίνη έναντι γεμσιταβίνης και σισπλατίνης, JMCH (πεμετρεξίδη και σισπλατίνη έναντι σισπλατίνης), JMEN και PARAMOUNT (πεμετρεξίδη μαζί με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα έναντι του εικονικού φαρμάκου συν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα) και από την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
| Κατηγορία/ οργανικόσύστημα κατά MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξηα Φαρυγγίτιδα | Σηψαιμίαβ | Δερμο- υποδερματί-τιδα | |||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία Λευκοπενία Αιμοσφαιρίνη μειωμένη | Εμπύρετη ουδετεροπενία Αριθμός αιμοπεταλίωνμειωμένος | Πανκυτταροπε- νία | Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητι-κού συστήματος | Υπερευαισθη- σία | Αναφυλα- κτική καταπληξία | ||||
| Μεταβολικέςκαι διατροφικές διαταραχές | Αφυδάτωση | |||||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Διαταραχές της γεύσης Περιφερική κινητική νευροπάθεια Περιφερική αισθητική νευροπάθειαΖάλη | Αγγειακό εγκεφαλικό συμβάν Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Ενδοκρανιακήαιμορραγία | ||||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Επιπεφυκίτιδα ΞηροφθαλμίαΔακρύρροια |
| αυξημένη Ξηρή κερατοεπιπε- φυκίτιδα Οίδημα βλεφάρου Νόσος της οφθαλμικήςεπιφάνειας | ||||||
| Καρδιακές διαταραχές | Καρδιακή ανεπάρκεια Αρρυθμία | Στηθάγχη Έμφραγμα του μυοκαρδίουΣτεφανιαία νόσος Υπερκοιλιακή αρρυθμία | ||||
| Αγγειακές διαταραχές | Περιφερική ισχαιμίαγ | |||||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές τουμεσοθωρακίου | Πνευμονική εμβολή Διάμεση πνευμονίτιδαβδ | |||||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Στοματίτιδα Ανορεξία Έμετος Διάρροια Ναυτία | Δυσπεψία Δυσκοιλιότητα Κοιλιακό άλγος | Αιμορραγία του ορθού Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα Διάτρηση του εντέρουΟισοφαγίτιδα Κολίτιδαε | |||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αμινοτρανσφερ άση της αλανίνης αυξημένη Ασπαρτικήαμινοτρανσφε- ράση αυξημένη | Ηπατίτιδα | ||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα Αποφολίδωση του δέρματος | Υπέρχρωση Κνησμός Πολύμορφο ερύθημα Αλωπεκία Κνίδωση | Ερύθημα | Σύνδρομο Stevens Johnsonβ Τοξική επιδερμική νεκρόλυσηβ Πεμφιγοειδές Δερματίτιδα πομφολυγώ- δηςΕπίκτητη πομφολυγώ- δης επιδερμόλυ-ση Ερυθηματώ- δες οίδημαζ Ψευδοκυττα- ρίτιδα Δερματίτιδα ΈκζεμαΚνήφη | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρωνοδών | Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένηΚρεατίνη | Νεφρική ανεπάρκεια Ρυθμόςσπειραματικής | Νεφρογε- νής άποιος διαβήτηςΝέκρωση |
| αίματος αυξημένηε | διήθησης μειωμένος | νεφρικών σωληνα-ρίων | ||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης | Κόπωση | Πυρεξία Άλγος Οίδημα Θωρακικό άλγοςΦλεγμονή βλεννογόνου | ||||
| Παρακλινικές εξετάσεις | γ- γλουταμυλτραν σφεράσηαυξημένη | |||||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | Οισοφαγίτιδα από ακτινοβολία Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία | Φαινόμενο ανάκλησης |
α με ή χωρίς ουδετεροπενία
β σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρα
γ μερικές φορές κατέληξαν σε νέκρωση των άκρων
δ με αναπνευστική ανεπάρκεια
ε παρατηρήθηκε μόνο σε συνδυασμό με σισπλατίνη
ζ κυρίως των κάτω άκρων
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας που έχουν αναφερθεί, περιλαμβάνουν ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία, βλεννογονίτιδα, αισθητική πολυνευροπάθεια και εξάνθημα. Οι αναμενόμενες επιπλοκές της υπερδοσολογίας είναι η καταστολή του μυελού των οστών, που εκδηλώνεται με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία. Επίσης, ενδέχεται να παρατηρηθεί λοίμωξη με ή χωρίς πυρετό, διάρροια και/ή βλεννογονίτιδα. Εάν υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με γενικές εξετάσεις αίματος και πρέπει να λάβουν υποστηρικτική αγωγή όταν απαιτείται. Η χρήση φυλλινικού ασβεστίου/φυλλινικού οξέος, για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με πεμετρεξίδη, θα πρέπει να εξετάζεται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PEMETREXED 100MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογο φυλλικού οξέος, κωδικός ATC: L01BA04
Η πεμετρεξίδη είναι ένας πολλαπλών-στόχων αντικαρκινικός αντιφολικός παράγοντας, ο οποίος ασκεί τη δράση του διακόπτοντας σημαντικές μεταβολικές διαδικασίες, που εξαρτώνται από το φυλλικό και είναι απαραίτητες για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.
Ιn vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η πεμετρεξίδη συμπεριφέρεται ως πολλαπλών στόχων αντιφολικός παράγοντας, μέσω της αναστολής της θυμιδυλικής συνθετάσης (TS), της διϋδροφυλλικής ρεδουκτάσης (DHFR) και της φορμυλοτρανσφεράσης του γλυκιναμιδικού ριβονουκλεοτίδιου (GARFT), που είναι σημαντικά, εξαρτώμενα του φυλλικού, ένζυμα που εμπλέκονται στην εκ νέου
βιοσύνθεση των νουκλεοτιδίων της θυμιδίνης και της πουρίνης. Η πεμετρεξίδη μεταφέρεται εντός των κυττάρων, μέσω του μεταφορέα ανηγμένου φολικού και μέσω των μεμβρανικών πρωτεϊνικών μεταφορικών συστημάτων που συνδέονται με το φολικό. Εντός του κυττάρου, η πεμετρεξίδη μετατρέπεται γρήγορα και αποτελεσματικά σε πολυγλουταμικές μορφές, μέσω του ενζύμου φολυλπολυγλουταμική συνθετάση. Οι πολυγλουταμικές μορφές παραμένουν εντός των κυττάρων και
είναι περισσότερο ισχυροί αναστολείς της TS και της GARFT. Η μετατροπή σε πολυγλουταμικές μορφές είναι μία διαδικασία εξαρτώμενη από το χρόνο και τη συγκέντρωση και η οποία πραγματοποιείται εντός των καρκινικών κυττάρων και σε μικρότερο βαθμό στους φυσιολογικούς ιστούς. Οι πολυγλουταμικοί μεταβολίτες έχουν αυξημένη ενδοκυτταρική διάρκεια ημιζωής, με αποτέλεσμα την παρατεταμένη διάρκεια δράσης του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα.
Κλινικήαποτελεσματικότητα
Μεσοθηλίωμα
Η EMPHACIS, μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, απλή-τυφλή, φάσης 3, κλινική μελέτη της πεμετρεξίδης μαζί με σισπλατίνη έναντι μόνης της σισπλατίνης σε ασθενείς, χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία, με κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη είχαν κλινικά σημαντικό επιπλέον όφελος διάμεσης επιβίωσης 2,8 μηνών, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μόνη τη σισπλατίνη.
Κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης, προστέθηκαν στη θεραπεία των ασθενών συμπληρώματα χαμηλής δόσης φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, προκειμένου να μειωθεί η τοξικότητα. Η πρωταρχική ανάλυση αυτής της κλινικής μελέτης πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό όλων των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα θεραπείας και οι οποίοι έλαβαν φάρμακο της μελέτης (τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία). Μία ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν συμπληρώματα φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης (πλήρης χορήγηση συμπληρωμάτων). Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου, συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:
Πίνακας 5. Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης με σιπλατίνη έναντι σισπλατίνης στο κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα
| Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία | Ασθενείς που έλαβαν πλήρηαγωγή με συμπληρώματα | |||
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Πεμετρεξίδη /σισπλατίνη (Ν = 226) | Σισπλατίνη(Ν = 222) | Πεμετρεξίδη/σισπλατίνη (Ν = 168) | Σισπλατίνη(Ν = 163) |
| Διάμεση συνολική επιβίωση (OS) (μήνες)(95 % CI) | 12.1(10.0 – 14.4) | 9.3(7.8 – 10.7) | 13.3(11.4 – 14.9) | 10.0(8.4 – 11.9) |
| Τιμή-p Log Rankα | 0.020 | 0.051 | ||
| Διάμεσος χρόνος υποτροπής τουόγκου (μήνες) (95 % CI) | 5.7(4.9 – 6.5) | 3.9(2.8 – 4.4) | 6.1(5.3 – 7.0) | 3.9(2.8 – 4.5) |
| Τιμή-p Log Rankα | 0.001 | 0.008 | ||
| Χρόνος μηανταπόκρισης στηθεραπεία (μήνες) (95 % CI) | 4.5(3.9 – 4.9) | 2.7(2.1 – 2.9) | 4.7(4.3 – 5.6) | 2.7(2.2 – 3.1) |
| Τιμή-p του Log Rankα | 0.001 | 0.001 | ||
| Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης β(95 % CI) | 41.3 %(34.8 – 48.1) | 16.7 %(12.0 – 22.2) | 45.5 %(37.8 – 53.4) | 19.6 %(13.8 – 26.6) |
| Τιμή-p Fisher’s exact α | < 0,001 | < 0,001 | ||
Συντομογραφία: CI = διάστημα εμπιστοσύνης
α Η τιμή-p αναφέρεται στη σύγκριση μεταξύ των ομάδων.
β Στην ομάδα πεμετρεξίδη/σισπλατίνη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία (Ν=225) και οι ασθενείς που έλαβαν πλήρη αγωγή με συμπληρώματα (Ν=167)
Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στα κλινικά σημαντικά συμπτώματα (πόνος και δύσπνοια) που σχετίζονται με το κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, στην ομάδα ασθενών υπό πεμετρεξίδη/σισπλατίνη (212 ασθενείς) έναντι της ομάδας ασθενών σε θεραπεία με μόνη τη σισπλατίνη (218 ασθενείς), με τη χρήση της Κλίμακας Εκτίμησης των Συμπτωμάτων του Καρκίνου του Πνεύμονα (Lung Cancer Symptom Scale). Επίσης, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας. Η διάκριση μεταξύ των ομάδων θεραπείας επιτεύχθηκε με τη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας στο σκέλος της πεμετρεξίδης/σισπλατίνης και την επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας με το χρόνο στην ομάδα ελέγχου.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα που έλαβαν μονοθεραπεία με πεμετρεξίδη. Η πεμετρεξίδη σε δόση 500 mg/m2 μελετήθηκε ως μονοθεραπεία σε 64 ασθενείς με κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία. Συνολικά, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 14,1 %.
NSCLC, θεραπεία δεύτερης γραμμής
Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή κλινική μελέτη, φάσης 3, της πεμετρεξίδης έναντι ντοσεταξέλης, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC μετά από αρχική χημειοθεραπεία, έδειξε, διάμεσους χρόνους επιβίωσης των 8,3 μηνών, για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη (ΙΤΤ-Intent to Treat Population, n = 283) και των 7,9 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν ντοσεταξέλη (ΙΤΤ, n = 288). Η αρχική χημειοθεραπεία δεν περιελάμβανε πεμετρεξίδη. Ανάλυση της επίδρασης του ιστολογικού τύπου του NSCLC στο αποτέλεσμα της θεραπείας στη συνολική επιβίωση (OS), έδειξε υπεροχή της πεμετρεξίδης έναντι της ντοσεταξέλης σε ασθενείς με NSCLC, εκτός των περιπτώσεων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά (n=399, 9,3 έναντι του 8,0 μήνες, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος HR = 0,78, 95 % CI = 0,61- 1,00, p = 0,047) και υπεροχή της ντοσεταξέλης όταν τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά (n=172, 6,2 έναντι 7,4 μήνες, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος HR = 1.56; 95 % CI = 1,08-2,26, p
= 0.018). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις ανάμεσα στις δυο ιστολογικές υποομάδες, όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας της πεμετρεξίδης.
Περιορισμένα κλινικά δεδομένα από μία ξεχωριστή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, Φάσης 3, δείχνουν πως οι παράμετροι μέτρησης της αποτελεσματικότητας (OS, επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (PFS)) για την πεμετρεξίδη είναι παρόμοιες μεταξύ των ασθενών που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με ντοσεταξέλη (n = 41) και των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ντοσεταξέλη (n = 540).
Πίνακας 6. Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης έναντι ντοσεταξέλης στον NSCLC – ΙΤΤ πληθυσμός
| Πεμετρεξίδη | Ντοσεταξέλη | ||
| Χρόνος επιβίωσης (μήνες) | (n = 283) | (n = 288) | |
| Διάμεσος (m) | 8.3 | 7.9 | |
| 95 % CI για τον διάμεσος χρόνο | (7.0 – 9.4) | (6.3 – 9.2) | |
| HR | |||
| 0.99 | |||
| 95 % CI για το HR | (0.82 – 1.20) | ||
| Τιμή-p Μη κατωτερότητας (HR) | 0.226 | ||
| Επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (μήνες) | (n = 283) (n = 288) | ||
| Διάμεση | 2.9 2.9 | ||
| HR (95 % CI) | 0.97 (0.82 – 1.16) | ||
| Χρόνος αποτυχίας της θεραπείας (μήνες) | (n = 283) (n = 288) | ||
| Διάμεσος | 2.3 2.1 | ||
| HR (95 % CI) | |||
| 0.84 (0.71 – 0.997) | |||
| Ανταπόκριση (n: αριθμός ασθενών που πληρούν τα κριτήρια για ανταπόκριση)Ποσοστό ανταπόκρισης (%) (95 % CI) Σταθερή νόσος (%) | (n = 264) (n = 274)9.1 (5.9 – 13.2) 8.8 (5.7 – 12.8)45.8 46.4 |
Συντομογραφία: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = σχετικός κίνδυνος, ΙΤΤ (Intent to Treat) = πρόθεση θεραπείας, Ν= συνολικός αριθμός ασθενών.
NSCLC, θεραπεία πρώτης γραμμής
Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού κλινική μελέτη, Φάσης 3, της πεμετρεξίδης σε συνδυασμό με σισπλατίνη, έναντι γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό (σταδίου IIIb ή IV), μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) έδειξε ότι η θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη (ΙΤΤ-Intent to Treat Population, n = 862) ανταποκρίθηκε στο πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης και έδειξε παρόμοια κλινική αποτελεσματικότητα με τη θεραπεία με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη (ΙΤΤ, n = 863) όσον αφορά την OS (προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 0.94; 95 % CI = 0.84-1.05). Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθησαν σε αυτή τη μελέτη είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (ECOG performance status) PS 0 ή 1.
Η αρχική ανάλυση για την μέτρηση της αποτελεσματικότητας βασίστηκε στον πληθυσμό ITT. Οι αναλύσεις ευαισθησίας των κύριων τελικών σημείων αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν επίσης στον Protocol Qualified (PQ) πληθυσμό. Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό PQ είναι σύμφωνες με τις αναλύσεις στον πληθυσμό ITT και υποστηρίζουν την μη-κατωτερότητα του συνδυασμού PC έναντι του GC.
Η PFS και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας: ο διάμεσος PFS ήταν 4.8 μήνες επιβίωσης για την πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη, έναντι 5.1 μήνες επιβίωσης για τη γεμσιταβίνη με σισπλατίνη(προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 1,04; 95 % CI = 0.94-1.15), και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 30,6 % (95 % CI = 27,3- 33,9) για την πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη έναντι 28,2
% (95 % CI = 25.0-31,4) για τη γεμσιταβίνη με σισπλατίνη. Τα δεδομένα της PFS αποδείχθηκαν μερικώς από μια ανεξάρτητη ανασκόπηση (400/1725 ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία για τον έλεγχο).
Η ανάλυση της επίδρασης του ιστολογικού τύπου του NSCLC στην OS, έδειξε κλινικά σημαντικές διαφορές στην επιβίωση ανάλογα με την ιστολογία, βλέπε τον πίνακα κατωτέρω.
Πίνακας 7. Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης + σισπλατίνης έναντι της γεμσιταβίνης + σισπλατίνης στην πρώτη γραμμή θεραπείας του NSCLC – ITT πληθυσμός και ιστολογικές υποομάδες.
| ITT πληθυσμός και ιστολογικές υποομάδες | Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95 % CI) | Προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος (HR)(95 % CI) | Τιμή- P ανωτερότητας | |||
| Πεμετρεξίδη + Σισπλατίνη | Γεμσιταβίνη + Σισπλατίνη | |||||
| ITT πληθυσμός | 10.3 (9.8 – | N=862 | 10.3 | N=863 | 0.94α | 0.259 |
| (N = 1725) | 11.2) | (9.6 – 10.9) | (0.84 – 1.05) | |||
| Αδενοκαρκίνωμα | 12.6 (10.7 - | N=436 | 10.9 (10.2 – | N=411 | 0.84 (0.71–0.99) | 0.033 |
| (N=847) | 13.6) | 11.9) | ||||
| Μεγαλοκυτταρικό | 10.4 (8.6 – | N=76 | 6.7 | N=77 | 0.67 (0.48–0.96) | 0.027 |
| (N=153) | 14.1) | (5.5 – 9.0) | ||||
| Άλλα | 8.6 | N=106 | 9.2 | N=146 | 1.08 (0.81–1.45) | 0.586 |
| (N=252) | (6.8 –10.2) | (8.1 – 10.6) | ||||
| Πλακώδη κύτταρα | 9.4 | N=244 | 10.8 | N=229 | 1.23 (1.00–1.51) | 0.050 |
| (N=473) | (8.4 –10.2) | (9.5 – 12.1) | ||||
Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ITT = πρόθεση θεραπείας; N = συνολικός αριθμός ασθενών.
α Στατιστικά σημαντικό για μη κατωτερότητα, με το συνολικό διάστημα εμπιστοσύνης για τον σχετικό κίνδυνο (HR) επαρκώς χαμηλότερο από το 1.17645, όριο για μη κατωτερότητα
(p < 0,001).
Συντομογραφίες: PC= πεμετρεξίδη + σισπλατίνη; GC= γεμσιταβίνη + σισπλατίνη
Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις ανάμεσα στις δύο ιστολογικές υποομάδες, όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας της πεμετρεξίδης σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη.
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη χρειάστηκαν λιγότερες μεταγγίσεις (16,4 % έναντι 28,9 %, p < 0,001), λιγότερες μεταγγίσεις ερυθροκυττάρων, (16,1 % έναντι 27,3 %, p < 0,001) και λιγότερες μεταγγίσεις αιμοπεταλίων (1,8 % έναντι 4,5 %, p = 0,002). Επιπρόσθετα, χρειάστηκαν μικρότερη ποσότητα ερυθροποιητίνης/δαρβεποετίνης (10,4 % έναντι 18,1 %, p < 0.001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % έναντι 6,1 %, p = 0,004), και σκευάσματα σιδήρου (4,3 % έναντι 7,0 %, p = 0,021).
NSCLC, θεραπεία συντήρησης
JMEN
Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτη Φάσης 3 (JMEN), συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας συντήρησης της πεμετρεξίδης σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 441) έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 222) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο (Στάδιο ΙΙΙΒ) ή μεταστατικό (Στάδιο IV) NSCLC που δεν υποτροπίασαν μετά από 4 κύκλους διπλής θεραπείας πρώτης γραμμής που περιλάμβανε σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη. Η διπλή θεραπεία πρώτης γραμμής με πεμετρεξίδη δεν συμπεριλήφθηκε. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν μέρος σε αυτή την μελέτη είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (ECOG performance status) 0 ή 1. Οι
ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία συντήρησης έως την επιδείνωση της νόσου. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια υπολογίσθηκαν από την ημέρα της τυχαιοποιήσης μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής (εισαγωγική θεραπεία). Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεσο όρο 5 κύκλους θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη και 3,5 κύκλους με εικονικό φάρμακο (placebo). Συνολικά 213 ασθενείς (48,3 %) ολοκλήρωσαν ≥ 6 κύκλους θεραπείας και συνολικά 103 ασθενείς (23,4 %) ολοκλήρωσαν ≥ 10 κύκλους θεραπείας με πεμετρεξίδη.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο και έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (n = 581, πληθυσμός υπό ανεξάρτητη ανασκόπηση, κατά διάμεσο όρο 4,0 και 2,0 μήνες αντίστοιχα) (σχετικός κίνδυνος (HR) = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p
< 0,00001). Η ανεξάρτητη ανασκόπηση των απεικονιστικών εξετάσεων των ασθενών επιβεβαίωσε τα
ευρήματα της αξιολόγησης των ερευνητών σχετικά με την PFS. Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) του συνολικού πληθυσμού (n = 663) ήταν 13,4 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 10,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo), σχετικός κίνδυνος HR = 0,79 (95
% CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
Όπως και στις άλλες μελέτες της πεμετρεξίδης και στη μελέτη JMEN παρατηρήθηκε διαφορά στην αποτελεσματικότητα ανάλογα με τον ιστολογικό υπότυπο του NSCLC. Για τους ασθενείς με NSCLC εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά (n = 430, πληθυσμός υπό ανεξάρτητη ανασκόπηση), η διάμεση PFS ήταν 4,4 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 1,8 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακo (placebo), ΗR σχετικός κίνδυνος = 0,47 , 95 % CI = 0,37- 0,60, p = 0,00001. H διάμεση OS για τους ασθενείς με NSCLC εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά (n = 481) ήταν 15,5 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 10,3 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (HR σχετικός κίνδυνος = 0,70, 95 % CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Συμπεριλαμβανομένης της εισαγωγικής φάσης η διάμεση OS για τους ασθενείς με NSCLC εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά, ήταν 18,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 13,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακo (placebo) (HR σχετικός κίνδυνος = 0,71, 95 % CI = 0,56-0,88, p = 0,002).
Τα αποτελέσματα όσον αφορά την PFS και την OS σε ασθενείς με πλακώδη ιστολογία έδειξαν πως η πεμετρεξίδη δεν έχει πλεονεκτήματα έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo).
Ανάμεσα στις ιστολογικές υποομάδες δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας της πεμετρεξίδης.
JMEN: Σχεδιαγράμματα Kaplan Meier για την επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) και για τη συνολική επιβίωση (OS) με την πεμετρεξίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) σε ασθενείς με NSCLC εκτός των περιπτώσεων που κυριαρχούν ιστολογικά τα πλακώδη κύτταρα:
PARAMOUNT
Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτη Φάσης 3 (PARAMOUNT), συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας συντήρησης συνέχισης με την πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 359) έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 180) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο (Στάδιο ΙΙΙΒ) ή μεταστατικό (Στάδιο IV) NSCLC εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά και δεν υποτροπίασαν μετά από 4 κύκλους θεραπείας πρώτης γραμμής που περιλάμβανε πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Από τους 939 ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη, 539 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη ή εικονικό φάρμακο. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 44,9 % είχε πλήρη/μερική ανταπόκριση και το 51,9 % παρουσίασε σταθερή νόσο στην εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία συντήρησης έπρεπε να έχουν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (ECOG performance status) 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της εισαγωγικής θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη μέχρι την αρχή της θεραπείας συντήρησης ήταν 2,96 μήνες
και στο σκέλος θεραπείας με πεμετρεξίδη και με εικονικό φάρμακο. Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς έλαβαν θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα μετρήθηκαν από τη στιγμή της τυχαιοποίησης μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής (εισαγωγική θεραπεία). Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεσο όρο 4 κύκλους θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη και 4 κύκλους με εικονικό φάρμακο (placebo). Συνολικά 169 ασθενείς (47,1 %) ολοκλήρωσαν ≥ 6 κύκλους θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη, που αντιστοιχούν σε τουλάχιστον
≥ 10 κύκλους θεραπείας με πεμετρεξίδη.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο και έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (n = 472, πληθυσμός υπο ανεξάρτητη ανασκόπηση, κατά διάμεσο όρο 3,9 και 2,6 μήνες αντίστοιχα) (σχετικός κίνδυνος HR = 0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Η ανεξάρτητη ανασκόπηση των απεικονιστικών εξετάσεων των ασθενών επιβεβαίωσε τα ευρήματα της αξιολόγησης των ερευνητών σχετικά με την PFS. Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, σύμφωνα με τους ερευνητές η διάμεση επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) που μετρήθηκε από την έναρξη της εισαγωγικής πρώτης γραμμής θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη, ήταν 6,9 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 5,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (σχετικός κίνδυνος HR = 0,59, 95 % CI = 0,47-0,74).
Μετά την εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη (4 κύκλοι), η θεραπεία με πεμετρεξίδη ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι του εικονικού φαρμάκου για τη συνολική επιβίωση (διάμεσος χρόνος 13,9 μήνες έναντι 11,0 μηνών, σχετικός κίνδυνος (HR) = 0,78, 95 % CI = 0,64-0,96, p = 0,0195).
Κατά τη στιγμή της τελικής ανάλυσης επιβίωσης, 28,7 % των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη ήταν εν ζωή ή δεν κατέστη εφικτή η επικοινωνία μαζί τους έναντι του 21,7 % των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo). Η σχετική επίδραση της θεραπείας με πεμετρεξίδη ήταν ομοιόμορφη σε όλες τις υποομάδες (περιλαμβανομένου του σταδίου της νόσου, της ανταπόκρισης στην εισαγωγική θεραπεία, της ECOG PS, του ιστορικού του καπνίσματος, του φύλου, της ιστολογίας και της ηλικίας) και παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε στις μη προσαρμοσμένες OS και PFS αναλύσεις. Τα ποσοστά επιβίωσης του 1ου και του 2ου έτους για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη ήταν 58 % και 32 % αντίστοιχα, συγκριτικά με το 45 % και 21 % των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo). Από την αρχή της θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη ως εισαγωγική θεραπεία πρώτης γραμμής, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) των ασθενών ήταν 16,9 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 14,0 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (σχετικός κίνδυνος (HR) = 0,78, 95 % CI = 0,64- 0,96). Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία μετά την μελέτη ήταν 64,3 % για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 71,7 % για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo).
PARAMOUNT: Σχεδιαγράμματα Kaplan Meier για την επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) και Συνολική Επιβίωση (OS) για τη συνέχιση της θεραπείας με πεμετρεξίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) σε ασθενείς με NSCLC εκτός των περιπτώσεων που κυριαρχούν ιστολογικά τα πλακώδη κύτταρα (υπολογισμένη από την τυχαιοποίηση):
Το προφίλ ασφάλειας της θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη για τις δύο μελέτες JMEN και PARAMOUNT ήταν παρόμοιο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει πεμετρεξίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τις εγκεκριμένες ενδείξεις (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με παιδιατρική χρήση).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης έπειτα από χορήγηση μονοθεραπείας, έχουν αξιολογηθεί σε 426 καρκινοπαθείς ασθενείς, με διάφορες μορφές συμπαγών όγκων, σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,2 έως 838 mg/m2 και με έγχυση διάρκειας 10 λεπτών.
Κατανομή
Η πεμετρεξίδη έχει όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 9 l/m2. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η πεμετρεξίδη συνδέεται κατά 81 % περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η σύνδεση αυτή δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την παρουσία ποικίλου βαθμού νεφρικής δυσλειτουργίας.
Βιομετασχηματισμός
Η πεμετρεξίδη υποβάλλεται σε περιορισμένο ηπατικό μεταβολισμό.
Αποβολή
Η πεμετρεξίδη αποβάλλεται πρωτίστως στα ούρα και 70 % έως 90 % της χορηγηθείσας δόσης αποβάλλεται, αμετάβλητη στα ούρα, εντός του πρώτου 24-ώρου από τη χορήγηση. Οι μελέτες in vitro δείχνουν ότι η πεμετρεξίδη εκκρίνεται ενεργά από το ΟΑΤ3 (οργανικό μεταφορέα ανιόντων). Η ολική συστηματική κάθαρση της πεμετρεξίδης είναι 91,8 ml/min και η ημίσεια ζωή αποβολής από το πλάσμα είναι 3,5 ώρες στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min).
Η διατομική διακύμανση ως προς την κάθαρση είναι μέτρια περίπου 19,3 %.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης δεν επηρεάζονται από τη συγχορήγηση με τη σισπλατίνη. Η συμπληρωματική χορήγηση από του στόματος φυλλικού οξέος και βιταμίνης B12 δεν επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η ολική συστηματική έκθεση (AUC) της πεμετρεξίδης και η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος αυξάνουν αναλογικά με τη χορηγούμενη δόση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης παραμένουν σταθερές κατά τη χορήγηση πολλαπλών κύκλων χημειοθεραπείας.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PEMETREXED 100MG/VIAL
Μαννιτόλη (E 421)
Υδροχλωρικό οξύ (Ε 507) (για ρύθμιση του pH) Τρομεταμόλη (για ρύθμιση του pH)
Η πεμετρεξίδη έχει φυσική ασυμβατότητα με τους διαλύτες που περιέχουν ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένου του γαλακτικού ενέσιμου διαλύματος Ringer και του ενέσιμου διαλύματος Ringer. Ελλείψει άλλων μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Το Pemetrexed Fresenius Kabi περιέχει τρομεταμόλη ως έκδοχο. Η τρομεταμόλη δεν είναι συμβατή με τη σισπλατίνη με αποτέλεσμα την αποικοδόμηση της σισπλατίνης. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ενδοφλέβιες γραμμές πρέπει να ξεπλένονται μετά τη χορήγηση του Pemetrexed Fresenius Kabi.
Κλειστό φιαλίδιο 2 χρόνια
Διάλυμα μετά την ανασύσταση και περαιτέρω αραίωση
Όταν προετοιμάζεται σύμφωνα με τις οδηγίες, το διάλυμα του Pemetrexed Fresenius Kabi μετά την ανασύσταση και την περαιτέρω αραίωση δεν περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά. Η χημική και φυσική σταθερότητα, για τη χρήση των διαλυμάτων μετά την ανασύσταση και την περαιτέρω αραίωση, έχει δειχθεί ότι διαρκεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία ψυγείου.
Για το διάλυμα έγχυσης της πεμετρεξίδης, έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα για τη χρήση των διαλυμάτων για 21 ημέρες σε θερμοκρασία ψυγείου και για 7 ημέρες στους 25°C. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί
αμέσως, ο χρόνος διατήρησης και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τις 24 ώρες σε θερμοκρασίες 2° C έως 8° C, εκτός αν η αραίωση έλαβε χώρα υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες ασηπτικές συνθήκες..
Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο (τύπου Ι), με 20 mm πώμα από χλωροβουτύλιο και σφραγισμένο με πράσινο πώμα αλουμινίου, το οποίο περιέχει 100 mg πεμετρεξίδης.
Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
-
Χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική κατά τη διάρκεια της ανασύστασης και της περαιτέρω αραίωσης της πεμετρεξίδης, για τη χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση.
-
Υπολογίστε τη δόση και τον αριθμό των απαιτούμενων φιαλιδίων Pemetrexed Fresenius Kabi. Κάθε φιαλίδιο περιέχει ένα πλεόνασμα της πεμετρεξίδης για να διευκολύνεται η παροχή της αναγραφόμενης ποσότητας.
-
Κάθε φιαλίδιο πρέπει να ανασυσταθεί με 4,2 ml γλυκόζη 5% για ενδοφλέβια έγχυση, ώστε να προκύπτει διάλυμα που περιέχει πεμετρεξίδη 25 mg/ml. Ανακινείστε απαλά κάθε φιαλίδιο μέχρι η περιεχόμενη κόνις να διαλυθεί πλήρως. Το διάλυμα μετά την ανασύσταση είναι διαυγές, με εμφάνιση χρώματος από άχρωμο έως κίτρινο ή κίτρινο-πράσινο χρώμα, χωρίς να επηρεάζεται ανεπιθύμητα η ποιότητα του προϊόντος. Το pH του διαλύματος μετά την ανασύσταση είναι μεταξύ 6.6 και 7.8. Απαιτείται περαιτέρω αραίωση.
-
Ο κατάλληλος όγκος του διαλύματος της πεμετρεξίδης μετά την ανασύσταση, πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω έως 100 ml με γλυκόζη 5% για ενδοφλέβια έγχυση και χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών.
-
Τα διαλύματα προς έγχυση της πεμετρεξίδης που προετοιμάζονται σύμφωνα με τις ανωτέρω οδηγίες είναι συμβατά με τις συσκευές έγχυσης και τους σάκους έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο και πολυολεφίνη.
-
Τα φαρμακευτικά προϊόντα για παρεντερική χορήγηση πρέπει να ελέγχονται οπτικά, για τυχόν παρουσία αιωρούμενων σωματιδίων και χρωματικών αλλοιώσεων, πριν από τη χορήγηση. Εάν παρατηρηθούν τέτοια ευρήματα, το προϊόν δεν πρέπει να χορηγηθεί.
- Τα διαλύματα της πεμετρεξίδης είναι μόνο για εφάπαξ χορήγηση. Κάθε μη χρησιμοποιηθέν φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί, σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Προφυλάξεις για την προετοιμασία και τη χορήγηση
Όπως συμβαίνει και με άλλους δυνητικά τοξικούς αντικαρκινικούς παράγοντες, απαιτείται προσοχή κατά το χειρισμό και την προετοιμασία των διαλυμάτων για έγχυση της πεμετρεξίδης. Συνιστάται η χρήση γαντιών. Εάν το διάλυμα της πεμετρεξίδης έρθει σε επαφή με το δέρμα, να πλύνετε αμέσως την περιοχή του δέρματος με άφθονο σαπούνι και νερό. Εάν το διάλυμα της πεμετρεξίδης έρθει σε επαφή με βλεννογόνους υμένες ξεπλύνετε αμέσως με νερό. Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν την επαφή με κυτταροστατικά φάρμακα. Η πεμετρεξίδη είναι ένα προϊόν που δεν προκαλεί σοβαρό ερεθισμό στους γύρω ιστούς, σε περίπτωση εξαγγείωσης. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την εξαγγείωση της πεμετρεξίδης. Έχουν αναφερθεί περιορισμένες περιπτώσεις εξαγγείωσης της πεμετρεξίδης, που δεν κρίθηκαν ως σοβαρά συμβάματα από τους ερευνητές- ιατρούς. Η εξαγγείωση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική που
εφαρμόζεται για άλλους παρόμοιους παράγοντες.