SYMKEVI® F.C.TAB (50+75)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - SYMKEVI
Το Symkevi ενδείκνυται σε συνδυαστικό σχήμα με δισκία ivacaftor για τη θεραπεία ασθενών με κυστική ίνωση (ΚΙ) ηλικίας 6 ετών και άνω οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και έχουν μια από τις ακόλουθες μεταλλάξεις στο γονίδιο
«ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης» (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A,
3272-26A→G και 3849+10kbC→T.
Το Symkevi θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της ΚΙ. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς δεν είναι γνωστός, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης για την επιβεβαίωση της παρουσίας μιας μετάλλαξης που αποτελεί ένδειξη, με χρήση δοκιμασίας προσδιορισμού γονότυπου.
Δοσολογία
Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω θα πρέπει να λαμβάνουν δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
| Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας για ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω | ||
| Ηλικία/Βάρος | Πρωί(1 δισκίο) | Βράδυ(1 δισκίο) |
| 6 έως < 12 ετών με βάρος < 30 kg | tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg | ivacaftor 75 mg |
| 6 έως < 12 ετών με βάρος ≥ 30 kg | tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg | ivacaftor 150 mg |
| ≥ 12 ετών | tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg | ivacaftor 150 mg |
Η πρωινή και η βραδινή δόση θα πρέπει να λαμβάνονται με χρονική απόσταση περίπου 12 ωρών μεταξύ τους, μαζί με τροφή που περιέχει λίπος (βλ. «Τρόπος χορήγησης»).
Παράλειψη δόσης
Εάν έχουν περάσει έως και 6 ώρες από τη στιγμή που θα λαμβανόταν η πρωινή ή η βραδινή δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε το συντομότερο δυνατόν και να συνεχίσει με το αρχικό πρόγραμμα λήψης δόσεων.
Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τη στιγμή που θα λαμβανόταν η πρωινή ή η βραδινή δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε. Η επόμενη προγραμματισμένη δόση μπορεί να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.
Δεν θα πρέπει να λαμβάνονται την ίδια στιγμή περισσότερες από μία δόσεις οποιουδήποτε από τα δύο δισκία.
Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A
Η δόση του Symkevi και του ivacaftor θα πρέπει να προσαρμόζεται όταν συγχορηγούνται με μέτριους και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A.
Όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A (π.χ., φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη), ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, τελιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), η δόση θα πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με τον Πίνακα 2 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
| Πίνακας 2: Συστάσεις δοσολογίας για ταυτόχρονη χρήση με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A | ||
| Ηλικία/Βάρος | Μέτριοι αναστολείς του CYP3A | Ισχυροί αναστολείς τουCYP3A |
| 6 ετών έως < 12 ετών,< 30 kg | Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση το πρωί:Συνεχίστε την καθημερινή εναλλάξ χορήγηση δισκίων.Καμία βραδινή δόση. | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονική απόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση. |
-
την πρώτη ημέρα ένα δισκίο tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg άπαξ ημερησίως
-
την επόμενη ημέρα ένα δισκίο ivacaftor 75 mg.
| Πίνακας 2: Συστάσεις δοσολογίας για ταυτόχρονη χρήση με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A | ||
| Ηλικία/Βάρος | Μέτριοι αναστολείς του CYP3A | Ισχυροί αναστολείς τουCYP3A |
| 6 ετών έως < 12 ετών,≥ 30 kg | Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση το πρωί:Συνεχίστε την καθημερινή εναλλάξ χορήγηση δισκίων.Καμία βραδινή δόση. | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονική απόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση. |
| 12 ετών και άνω | Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση το πρωί:Συνεχίστε την καθημερινή εναλλάξ χορήγηση δισκίων.Καμία βραδινή δόση. | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονική απόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση. |
-
την πρώτη ημέρα ένα δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως
-
την επόμενη ημέρα ένα δισκίο ivacaftor 150 mg.
-
την πρώτη ημέρα ένα δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως
-
την επόμενη ημέρα ένα δισκίο ivacaftor 150 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένα άτομα
Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του Symkevi έχουν εξεταστεί σε έναν περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών. ∆εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ειδικά για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, (βλ. Πίνακα 3). Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Symkevi σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (τάξη C κατά Child-Pugh). Συνεπώς, η χρήση του δεν συνιστάται εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Σε αυτές τις περιπτώσεις, το Symkevi θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε μειωμένη δόση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το Symkevi σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (τάξη A κατά Child-Pugh).
| Πίνακας 3: Συστάσεις δοσολογίας για χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία | ||
| Ηλικία/Βάρος | Μέτρια (τάξη Β κατάChild-Pugh) | Βαριά (τάξη C κατάChild-Pugh) |
| 6 ετών έως < 12 ετών,< 30 kg | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg άπαξ ημερησίως.Καμία βραδινή δόση. | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg άπαξ ημερησίως ή λιγότερο συχνά.Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.Καμία βραδινή δόση. |
| 6 ετών έως < 12 ετών,≥ 30 kg | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως.Καμία βραδινή δόση. | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως ή λιγότερο συχνά.Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.Καμία βραδινή δόση. |
| 12 ετών και άνω | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως.Καμία βραδινή δόση. | Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως ή λιγότερο συχνά.Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.Καμία βραδινή δόση. |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Symkevi σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση.
Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να σπάζονται πριν την κατάποση, επειδή επί του παρόντος δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να υποστηρίζουν άλλους τρόπους χορήγησης.
Τόσο τα δισκία Symkevi όσο και τα δισκία ivacaftor θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος, όπως οι τροφές που συνιστώνται στις πρότυπες κατευθυντήριες οδηγίες διατροφής (βλ. παράγραφο 5.2).
Τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με το ivacaftor δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι είναι ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και έχουν μια δεύτερη μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR που δεν αναφέρεται στην παράγραφο 4.1.
Αυξημένες τρανσαμινάσες και ηπατική βλάβη
Περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας που οδηγεί σε μεταμόσχευση έχουν αναφερθεί εντός των πρώτων 6 μηνών θεραπείας σε ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα προχωρημένη ηπατική νόσο ενόσω λάμβαναν θεραπεία με άλλα τροποποιητικά της CFTR σχήματα. Το tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με το ivacaftor θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο και μόνο εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Εάν το tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με το ivacaftor χρησιμοποιείται στους εν λόγω ασθενείς, αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).
Οι αυξημένες τρανσαμινάσες είναι συχνές σε ασθενείς με ΚΙ και έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor, καθώς και μονοθεραπεία με ivacaftor. Συνεπώς, για όλους τους ασθενείς συνιστώνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε τρεις μήνες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας και ετησίως μετέπειτα. Για ασθενείς με ιστορικό αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας. Διακόψτε τη θεραπεία και μετρήστε αμέσως τις τρανσαμινάσες ορού και την ολική χολερυθρίνη αν ένας ασθενής παρουσιάσει σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης. Διακόψτε τη χορήγηση δόσης σε περίπτωση που ALT ή AST > 5 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] ή ALT ή AST > 3 × ULN με ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN. Να παρακολουθείτε στενά τις εργαστηριακές εξετάσεις έως ότου αποκατασταθούν οι μη φυσιολογικές τιμές. Μετά την αποκατάσταση, λάβετε υπόψη τα οφέλη και τους κινδύνους για τη συνέχιση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που ξεκινούν εκ νέου τη θεραπεία μετά από διακοπή, θα πρέπει να υποβάλλονται σε στενή παρακολούθηση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η χρήση του tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με το ivacaftor δεν συνιστάται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Κατάθλιψη
Έχει αναφερθεί κατάθλιψη (συμπεριλαμβανομένων του αυτοκτονικού ιδεασμού και της απόπειρας αυτοκτονίας) σε ασθενείς που λάμβαναν tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με το ivacaftor, η οποία κατά κανόνα παρουσιαζόταν εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας και σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών. Σε μερικές περιπτώσεις, αναφέρθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την ανάγκη να παρακολουθούν για τυχόν εμφάνιση καταθλιπτικής διάθεσης, αυτοκτονικών σκέψεων, ασυνήθιστων μεταπτώσεων στη συμπεριφορά, άγχους ή αϋπνίας, και να ζητούν αμέσως τη συμβουλή ιατρού εάν παρουσιαστούν αυτά τα συμπτώματα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου
Το tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με το ivacaftor δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Συνεπώς, η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση δεν συνιστάται. Βλ. παράγραφο 4.5 για αλληλεπιδράσεις με την κυκλοσπορίνη ή το τακρόλιμους.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Επαγωγείς του CYP3A
Η έκθεση στο tezacaftor και το ivacaftor μπορεί να μειωθεί από την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A, με πιθανό αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας του tezacaftor/ivacaftor και του ivacaftor. Συνεπώς, δεν συνιστάται συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).
Αναστολείς του CYP3A
Η δόση του tezacaftor/ivacaftor και του ivacaftor πρέπει να προσαρμόζεται όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5 και Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Καταρράκτης
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενών θολεροτήτων του φακού χωρίς επίπτωση στην όραση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν σχήματα που περιείχαν ivacaftor. Αν και υπήρχαν άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μερικές περιπτώσεις (όπως χρήση κορτικοστεροειδών και έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που μπορεί να αποδοθεί στη θεραπεία.
Συνιστώνται προθεραπευτικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor (βλ. παράγραφο 5.3).
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του tezacaftor και του ivacaftor
Επαγωγείς του CYP3A
Το tezacaftor και το ivacaftor είναι υποστρώματα του CYP3A (το ivacaftor είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A). Η ταυτόχρονη χρήση των επαγωγέων του CYP3A μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση και ως εκ τούτου σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του Symkevi και του ivacaftor. Η συγχορήγηση του ivacaftor με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, μείωσε σημαντικά την έκθεση στο ivacaftor [περιοχή υπό την καμπύλη (AUC)] κατά 89%. Η έκθεση στο tezacaftor μπορεί επίσης να αναμένεται ότι θα μειωθεί σημαντικά κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A. Συνεπώς, δεν συνιστάται συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A.
Στα παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων του CYP3A περιλαμβάνονται η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη και το St John’s wort (υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum).
Αναστολείς του CYP3A
Η συγχορήγηση με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση στο tezacaftor (μετρούμενη ως AUC) κατά 4 φορές και αύξησε την AUC του ivacaftor κατά 15,6 φορές. Η δόση του Symkevi πρέπει να προσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).
Στα παραδείγματα ισχυρών αναστολέων του CYP3A περιλαμβάνονται η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη και η βορικοναζόλη, η τελιθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη.
Φαρμακοκινητική μοντελοποίηση βασισμένη στη φυσιολογία έδειξε ότι η συγχορήγηση με τη φλουκοναζόλη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο tezacaftor (AUC) κατά περίπου 2 φορές. Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης αύξησε την AUC του ivacaftor κατά 3 φορές. Η δόση του Symkevi και του ivacaftor πρέπει να προσαρμόζεται όταν συγχορηγούνται με μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).
Στα παραδείγματα μέτριων αναστολέων του CYP3A περιλαμβάνονται η φλουκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη και η βεραπαμίλη.
Η συγχορήγηση με χυμό γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν μετρίως το CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ivacaftor και το tezacaftor. Συνεπώς, τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Πιθανότητα αλληλεπίδρασης του συνδυασμού tezacaftor/ivacaftor με μεταφορείς
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το tezacaftor είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα πρόσληψης OATP1B1 (πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1) και των μεταφορέων εκροής P γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Το tezacaftor δεν είναι υπόστρωμα για το OATP1B3. Η έκθεση στο tezacaftor δεν αναμένεται να επηρεαστεί σημαντικά από τους συγχορηγούμενους αναστολείς των OATP1B1, P-gp ή BCRP, λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο. Ωστόσο, η έκθεση στον
M2-TEZ (ένας μεταβολίτης του tezacaftor) μπορεί να αυξηθεί από τους αναστολείς της P-gp. Συνεπώς, απαιτείται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται αναστολείς της P-gp μαζί με το Symkevi.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ivacaftor δεν είναι υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3 ή P-gp. Το ivacaftor και οι μεταβολίτες του είναι υποστρώματα της BCRP in vitro. Λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο, η συγχορήγηση αναστολέων της BCRP δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στο ivacaftor και τον M1-IVA, ενώ τυχόν δυνητικές μεταβολές στις εκθέσεις στον M6-IVA δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικές.
Σιπροφλοξασίνη
Η συγχορήγηση της σιπροφλοξασίνης δεν επηρέασε την έκθεση στο ivacaftor ή το tezacaftor. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Symkevi συγχορηγείται με σιπροφλοξασίνη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από το tezacaftor και το ivacaftor
Υποστρώματα του CYP2C9
Το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9, συνεπώς συνιστάται παρακολούθηση του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου (INR) κατά τη συγχορήγηση βαρφαρίνης με Symkevi χορηγούμενο σε συνδυασμό με ivacaftor. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία μπορεί να αυξηθεί η έκθεση είναι η γλιµεπιρίδη και η γλιπιζίδη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.
CYP3A, διγοξίνη και άλλα υποστρώματα της P-gp Υποστρώματα του CYP3A
Η συγχορήγηση με (από στόματος) μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, δεν επηρέασε την έκθεση στη μιδαζολάμη. Δεν απαιτείται προσαρμογή τη δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A όταν συγχορηγούνται με το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor.
Διγοξίνη και άλλα υποστρώματα της P-gp
Η συγχορήγηση με διγοξίνη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp, αύξησε την έκθεση στη διγοξίνη κατά 1,3 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή της P-gp από το ivacaftor. Η χορήγηση του Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Κατά τη χρήση ταυτόχρονα με διγοξίνη ή άλλα υποστρώματα της P-gp τα οποία έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η κυκλοσπορίνη, το εβερόλιμους, το σιρόλιμους και το τακρόλιμους, απαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor έχει μελετηθεί με ένα από στόματος αντισυλληπτικό οιστρογόνου/προγεστερόνης και διαπιστώθηκε ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στην έκθεση στο από στόματος ορμονικό αντισυλληπτικό. Το Symkevi και το ivacaftor δεν αναμένεται να μεταβάλουν την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών.
Υποστρώματα του OATP1B1
Το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor έχει μελετηθεί με την πιταβαστατίνη, ένα υπόστρωμα του OATP1B1, και διαπιστώθηκε ότι δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην πιταβαστατίνη (έκθεση αυξημένη κατά 1,24 φορές με βάση την AUC). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των υποστρωμάτων του OATP1B1 όταν συγχορηγούνται με το Symkevi.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από την χρήση του tezacaftor ή του ivacaftor στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της θεραπείας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το tezacaftor και το ivacaftor απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Tezacaftor
Δεν διατίθενται δεδομένα για την επίδραση του tezacaftor στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Το tezacaftor δεν είχε καμία επίδραση στους δείκτες γονιμότητας και αναπαραγωγικής ικανότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες σε δόσεις έως και 100 mg/kg/ημέρα.
Ivacaftor
Δεν διατίθενται δεδομένα για την επίδραση του ivacaftor στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Το ivacaftor είχε μια επίδραση στη γονιμότητα στους επίμυες (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί ζάλη σε ασθενείς που έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor, καθώς και μονοθεραπεία με ivacaftor (βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω που λάμβαναν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor σε κλινικές μελέτες φάσης 3 ήταν κεφαλαλγία (14% έναντι 11% με το εικονικό φάρμακο) και ρινοφαρυγγίτιδα (12% έναντι 10% με το εικονικό φάρμακο).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor και με το ivacaftor ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη MedDRA και κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες | ||
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη MedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινοφαρυγγίτιδα* | πολύ συχνές |
| ρινίτιδα | συχνές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | κατάθλιψη | μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | κεφαλαλγία*, ζάλη* | πολύ συχνές |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | ωταλγία, δυσφορία του ωτός, εμβοές, υπεραιμία του τυμπανικού υμένα, αιθουσαία διαταραχή | συχνές |
| συμφόρηση του ωτός | όχι συχνές | |
| στοματοφαρυγγικό άλγος, ρινική συμφόρηση | πολύ συχνές | |
| Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες | ||
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη MedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | συμφόρηση κόλπων του προσώπου*, φαρυγγικό ερύθημα | συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | κοιλιακό άλγος, διάρροια | πολύ συχνές |
| ναυτία* | συχνές | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | αυξήσεις των τρανσαμινασών | πολύ συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | εξάνθημα | πολύ συχνές |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | όγκος μαστών | συχνές |
| φλεγμονή μαστών, γυναικομαστία, διαταραχή θηλής μαστού, άλγος θηλής μαστού | όχι συχνές | |
| Διερευνήσεις | βακτήρια στα πτύελα | πολύ συχνές |
*Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το IVA/TEZ σε συνδυασμό με ivacaftor.
Τα δεδομένα για την ασφάλεια από 1.042 ενήλικες και 130 παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, που έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor για έως και 96 επιπλέον εβδομάδες σε δύο κυλιόμενες μελέτες μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας (μελέτη 661-110 και μελέτη 661-116 μέρος Α, αντίστοιχα) ήταν συνεπή με τα δεδομένα ασφάλειας από τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αυξήσεις των τρανσαμινασών
Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών ενηλίκων φάσης 3 (έως και
24 εβδομάδων), η συχνότητα εμφάνισης μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 ή > 3 × ULN ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Symkevi και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. 0,2%, 1,0% και 3,4% στους ασθενείς που έλαβαν Symkevi και 0,4%, 1,0% και 3,4% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ένας ασθενής (0,2%) που λάμβανε την αγωγή και δύο ασθενείς (0,4%) που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών. Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν Symkevi δεν εμφάνισε αύξηση των τρανσαμινασών > 3 × ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια του Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor αξιολογήθηκε σε 124 ασθενείς ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών. Η δόση tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg και ivacaftor 150 mg δεν έχει διερευνηθεί σε κλινικές μελέτες σε παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών με βάρος 30 έως < 40 kg.
Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά παρόμοιο μεταξύ των παιδιών και των εφήβων, και είναι επίσης παρόμοιο με των ενηλίκων ασθενών.
Κατά τη διάρκεια της μελέτης ανοιχτής επισήμανσης φάσης 3, 24 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μελέτη 661-113 μέρος Β, n = 70), η επίπτωση μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 × ULN ήταν 1,4%, 4,3% και 10,0%, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν Symkevi δεν εμφάνισε αύξηση των τρανσαμινασών >3 × ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη >2 × ULN ούτε διέκοψε μόνιμα τη θεραπεία με Symkevi λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών. Ένας ασθενής διέκοψε προσωρινά τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών, και αργότερα συνέχισε τη θεραπεία με Symkevi επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4 για τη διαχείριση των αυξημένων τρανσαμινασών).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Το προφίλ ασφάλειας του Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor, συμπεριλαμβανομένων των αναπνευστικών συμβαμάτων (π.χ., θωρακική δυσφορία, δύσπνοια και αναπνοή μη φυσιολογική), ήταν γενικά παρόμοιο μεταξύ όλων των υποομάδων ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της ανάλυσης κατά ηλικία, φύλο και τιμή αναφοράς του ποσοστού προβλεπόμενου FEV1 (ppFEV1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχουν γνωστοί κίνδυνοι λόγω υπερδοσολογίας με το Symkevi και δεν υπάρχει κανένα ειδικό αντίδοτο για την περίπτωση υπερδοσολογίας. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - SYMKEVI
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC: R07AX31
Μηχανισμός δράσης
Το tezacaftor είναι εκλεκτικός διορθωτής της πρωτεΐνης CFTR που δεσμεύεται στην πρώτη διαμεμβρανική περιοχή (MSD-1) της CFTR. Το tezacaftor διευκολύνει την κυτταρική επεξεργασία και μεταφορά των φυσιολογικών ή πολλαπλών μεταλλαγμένων μορφών της CFTR (συμπεριλαμβανομένης της F508del-CFTR) για την αύξηση της ποσότητας της πρωτεΐνης CFTR που διοχετεύεται στην κυτταρική επιφάνεια, με αποτέλεσμα αυξημένη μεταφορά χλωρίου in vitro.
Το ivacaftor είναι ένας ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR που ενισχύει την πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου (ή «gating») της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια για την αύξηση της μεταφοράς χλωρίου. Για να λειτουργήσει το ivacaftor, η πρωτεΐνη CFTR πρέπει να βρίσκεται στην κυτταρική επιφάνεια. Το ivacaftor μπορεί να ενισχύσει την πρωτεΐνη CFTR που διοχετεύεται στην κυτταρική επιφάνεια από το tezacaftor, οδηγώντας σε περαιτέρω βελτίωση της μεταφοράς χλωρίου σε σχέση με το αποτέλεσμα μόνο μίας από τις δύο δραστικές ουσίες. Ο συνδυασμός στοχεύει τη μη φυσιολογική πρωτεΐνη CFTR αυξάνοντας την ποσότητα και τη λειτουργία της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια και κατά συνέπεια αυξάνοντας το ύψος του υγρού της επιφάνειας των αεραγωγών και τη συχνότητα κίνησης των κροσσών in vitro σε ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα (HBE) από ομόζυγους για F508del ασθενείς με ΚΙ. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους το tezacaftor βελτιώνει την κυτταρική επεξεργασία και μεταφορά της F508del-CFTR και με τους οποίους το ivacaftor ενισχύει την
F508del-CFTR δεν είναι γνωστοί.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Επιδράσεις στο χλώριο του ιδρώτα
Στη μελέτη 661-106 (ασθενείς ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del), η διαφορά θεραπείας μεταξύ του Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου σε μέση απόλυτη μεταβολή από την έναρξη στο χλώριο του ιδρώτα έως και την εβδομάδα 24 ήταν -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4, -8,8, ονομαστική P < 0,0001*).
Στη μελέτη 661-108 (ασθενείς ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR), η διαφορά θεραπείας σε μέση απόλυτη μεταβολή από την έναρξη στο χλώριο του ιδρώτα έως και την εβδομάδα 8 ήταν -9,5 mmol/l
(95% CI: -11,7, -7,3, ονομαστική P < 0,0001*) μεταξύ του Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου και -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7, -2,3, ονομαστική P < 0,0001*) μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου.
Στη μελέτη 661-115 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών που ήταν ομόζυγοι ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR), η εντός της θεραπείας μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 8 ήταν -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3, -9,3, ονομαστική P < 0,0001). Σε αναλύσεις υποομάδων, η μέση απόλυτη μεταβολή ήταν -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0, -9,9) για ασθενείς με F/F και για ασθενείς με F/RF η μέση απόλυτη μεταβολή ήταν -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8, -0,9).
*Ονομαστική τιμή p, βάσει της διαδικασίας ιεραρχικού ελέγχου.
Στη μελέτη 661-116 μέρος Α, οι ασθενείς (ηλικίας 6 ετών και άνω) μεταφέρθηκαν από τις μελέτες
661-113 μέρος Β και 661-115. Οι μεταβολές που παρατηρήθηκαν στο χλώριο του ιδρώτα στη
μελέτη 661-113 μέρος Β και στη μελέτη 661-115 διατηρήθηκαν για τις 96 εβδομάδες θεραπείας με το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor. Την εβδομάδα 96, η μέση απόλυτη μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της αρχικής μελέτης στο χλώριο του ιδρώτα για τους ασθενείς από τη μελέτη 661-113 μέρος B ήταν -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9, -10,5) και για τους ασθενείς από τη μελέτη 661-115 ήταν -13,8 mmol/l (95% CI: -17,7, -9,9).
Ηλεκτροκαρδιογραφική εκτίμηση
Ούτε το tezacaftor ούτε το ivacaftor παρατείνει το διάστημα QTcF σε υγιή άτομα σε δόση 3 φορές της θεραπευτικής.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του Symkevi σε συνδυασμό με το δισκίο ivacaftor 150 mg σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με ΚΙ καταδείχθηκε σε δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3
(μελέτη 661-106 και μελέτη 661-108) και σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης φάσης 3
(μελέτη 661-110).
Η μελέτη 661-106 ήταν μια τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη 24 εβδομάδων. Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 504 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 26,3 έτη) οι οποίοι ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR (τυχαιοποίηση 1:1,
248 στο Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor, 256 στο εικονικό φάρμακο). Οι ασθενείς είχαν ποσοστό προβλεπόμενου βιαίως εκπνεόμενου όγκου αέρος σε ένα δευτερόλεπτο (ppFEV1) στη διαλογή μεταξύ 40 και 90%. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 60,0% (εύρος: 27,8% έως 96,2%).
Η μελέτη 661-108 ήταν µια τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο, διασταυρούμενη μελέτη 2 περιόδων, 3 θεραπειών, 8 εβδομάδων. Συνολικά 244 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 34,8 έτη) που ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια
δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν ακολουθίες θεραπείας που περιλάμβαναν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor, ivacaftor και εικονικό
φάρμακο. Οι ασθενείς είχαν ppFEV1 στη διαλογή μεταξύ 40 και 90%. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 62,3% (εύρος: 34,6% έως 93,5%).
Οι ασθενείς στις μελέτες 661-106 και 661-108 συνέχισαν την καθιερωμένη θεραπεία τους για την ΚΙ κατά τη διάρκεια των μελετών (π.χ., βρογχοδιασταλτικά, εισπνεόμενα αντιβιοτικά, δορνάση άλφα και υπέρτονο διάλυμα φυσιολογικού ορού) και πληρούσαν τα κριτήρια για να μεταφερθούν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης (μελέτη 661-110) 96 εβδομάδων. Οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένο γονότυπο μιας καθορισμένης από το πρωτόκολλο μετάλλαξης του CFTR και επιβεβαιωμένη διάγνωση ΚΙ.
Οι ασθενείς με ιστορικό αποικισμού από μικροοργανισμούς σχετιζόμενους με ταχύτερη έκπτωση της πνευμονικής κατάστασης, όπως οι Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ή Mycobacterium abscessus, ή οι ασθενείς που είχαν δύο ή περισσότερες μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας στη διαλογή (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 × ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥ 2 × ULN) ή AST ή ALT ≥ 5 × ULN αποκλείστηκαν και από τις δύο μελέτες.
Μελέτη 661-106
Στη μελέτη 661-106, η θεραπεία με Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 (βλ. Πίνακα 5). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του Symkevi (σε συνδυασμό με το ivacaftor) και του εικονικού φαρμάκου για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μέσης απόλυτης μεταβολής (95% CI) στο ppFEV1 από την έναρξη έως και την εβδομάδα 24 ήταν
4,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 3,1, 4,8, P < 0,0001). Η μέση βελτίωση στο ppFEV1 παρατηρήθηκε κατά την πρώτη αξιολόγηση την ημέρα 15 και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων. Βελτιώσεις στο ppFEV1 παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την τιμή αναφοράς ppFEV1, τον αποικισμό από Pseudomonas, την ταυτόχρονη χρήση των καθιερωμένων θεραπειών για την ΚΙ και τη γεωγραφική περιοχή. Βλ. Πίνακα 5 για μια περίληψη των πρωτευόντων και βασικών δευτερευόντων εκβάσεων.
| Πίνακας 5: Πρωτεύουσες και βασικές δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας, σύνολο πλήρους ανάλυσης (μελέτη 661-106) | |||
| Ανάλυση | Στατιστική | Εικονικό φάρµακο N = 256 | Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftorN = 248 |
| Πρωτεύουσες | |||
| ppFEV1Τιμή αναφοράς | n/N Μέση τιμή (SD) | 256/25660,4 (15,7) | 247/24859,6 (14,7) |
| Μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη έως και την εβδομάδα 24(ποσοστιαίες μονάδες)** | n/N Μέση τιμή LS μεταβολής εντός της ομάδας (95% CI) | 256/256-0,6 (-1,3, 0,0) | 245/2483,4 (2,7, 4,0) |
| Μέση τιμή LS διαφοράς θεραπείας (95% CI)Τιμή P | 4,0 (3,1, 4,8)P < 0,0001* | ||
| Βασικές δευτερεύουσες | |||
| ppFEV1Τιμή αναφοράς | n/N Μέση τιμή (SD) | 256/25660,4 (15,7) | 247/24859,6 (14,7) |
| n/N Μέση τιμή LS μεταβολής εντός της ομάδας (95% CI) | 256/256-0,5 (-1,7, 0,6) | 245/2486,3 (5,1, 7,4) | |
| Σχετική μεταβολή απότην έναρξη έως και την εβδομάδα 24 (%)** | Μέση τιμή LS διαφοράς θεραπείας (95% CI)Τιμή P | 6,8 (5,3, 8,3)P < 0,0001* | |
| Πίνακας 5: Πρωτεύουσες και βασικές δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας, σύνολο πλήρους ανάλυσης (μελέτη 661-106) | |||
| Ανάλυση | Στατιστική | Εικονικό φάρµακο N = 256 | Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftorN = 248 |
| Πνευμονικές παροξύνσειςΑριθμός πνευμονικών παροξύνσεων από την έναρξη έως και την εβδομάδα 24 | Αριθμός ατόμων με συμβάματα (n)/N Αριθμός συμβαμάτων(εκτιμώμενο ποσοστό συμβαμάτων ανά έτος†) | 88/256122 (0,99) | 62/24878 (0,64) |
| Λόγος ρυθμών επίπτωσης(RR) (95% CI)Τιμή P | 0,65 (0,48, 0,88)P = 0,0054* | ||
| ΔΜΣ | |||
| Τιμή αναφοράς | n/N | 256/256 | 248/248 |
| Μέση τιμή (SD) | 21,12 (2,88) | 20,96 (2,95) | |
| n/N | 245/256 | 237/248 | |
| Μέση τιμή LS μεταβολής | 0,12 (0,03, 0,22) | 0,18 (0,08, 0,28) | |
| εντός της ομάδας (95% CI) | |||
| Απόλυτη μεταβολή από την έναρξη στηνεβδομάδα 24 (kg/m2)** | Μέση τιμή LS διαφοράς θεραπείας (95% CI)Τιμή P | 0,06 (-0,08, 0,19)P = 0,4127# | |
| Βαθμολογία του | |||
| αναπνευστικού τομέα | |||
| του CFQ-R | n/N | 256/256 | 248/248 |
| Τιμή αναφοράς | Μέση τιμή (SD) | 69,9 16,6) | 70,1 (16,8) |
| n/N | 256/256 | 246/248 | |
| Μέση τιμή LS μεταβολής | -0,1 (-1,6, 1,4) | 5,0 (3,5, 6,5) | |
| Απόλυτη μεταβολή από την έναρξη έως και την εβδομάδα 24 (μονάδες)** | εντός της ομάδας (95% CI) | . | |
| Μέση τιμή LS διαφοράς θεραπείας (95% CI)Τιμή P | 5,1 (3,2, 7,0)ονομαστική P < 0,0001± | ||
| ppFEV1: ποσοστό προβλεπόμενου βιαίως εκπνεόμενου όγκου αέρος σε 1 δευτερόλεπτο, SD: τυπική απόκλιση, μέση τιμή LS: μέση τιμή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ΔΜΣ: δείκτη μάζας σώματος, CFQ-R: αναθεωρημένο ερωτηματολόγιο για την κυστική ίνωση.**Μοντέλο μικτών επιδράσεων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με θεραπεία, επίσκεψη, αλληλεπίδραση θεραπείας-επίσκεψης, φύλο, ηλικιακή ομάδα (< 18, ≥ 18 ετών) κατά τη διαλογή, τιμή αναφοράς και αλληλεπίδραση τιμής αναφοράς-επίσκεψης ως σταθερές επιδράσεις.*Υποδεικνύει στατιστική σημασία επιβεβαιωμένη στη διαδικασία ιεραρχικού ελέγχου.†Εκτιμώμενο ποσοστό συμβαμάτων ανά έτος υπολογιζόμενο με χρήση 48 εβδομάδων ανά έτος.#Τιμή P στατιστικά μη σημαντική.±Ονομαστική τιμή p, βάσει της διαδικασίας ιεραρχικού ελέγχου. | |||
Το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor συσχετίστηκε με χαμηλότερο ποσοστό συμβαμάτων ανά έτος όσον αφορά τις βαριές πνευμονικές παροξύνσεις που απαιτούν εισαγωγή σε νοσοκομείο ή ενδοφλέβια αντιβιοτική θεραπεία (0,29) σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (0,54). Ο λόγος ρυθμών επίπτωσης (RR) έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,53 (95% CI: 0,34, 0,82, ονομαστική
P = 0,0042). Οι πνευμονικές παροξύνσεις που απαιτούν ενδοφλέβια αντιβιοτική θεραπεία ήταν λιγότερες στην ομάδα θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (RR: 0,53 [95% CI: 0,34, 0,82], ονομαστική P = 0,0042). Οι πνευμονικές παροξύνσεις που απαιτούν εισαγωγή σε νοσοκομείο ήταν παρόμοιες μεταξύ των ομάδων θεραπείας (RR: 0,78 [95% CI: 0,44, 1,36], P = 0,3801).
Ο ΔΜΣ αυξήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας (Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor: 0,18 kg/m2, εικονικό φάρμακο: 0,12 kg/m2). Η διαφορά θεραπείας 0,06 kg/m2 για μέση μεταβολή στον ΔΜΣ από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 (95% CI: -0,08, 0,19) δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0,4127).
Για τη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R (ένα μέτρο των αναπνευστικών συμπτωμάτων που αφορούν ασθενείς με ΚΙ, συμπεριλαμβανομένου του βήχα, της παραγωγής πτυέλων και της δυσκολίας στην αναπνοή) το ποσοστό των ατόµων µε αύξηση τουλάχιστον
4 μονάδων από την έναρξη (ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά) ήταν 51,1% για το Symkevi και 35,7% για το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24.
Μελέτη 661-108
Από τους 244 ασθενείς που είχαν εγγραφεί στη μελέτη 661-108 αντιπροσωπεύονταν οι ακόλουθες ενδεδειγμένες μεταλλάξεις με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G και 3849+10kbC→T.
Στη μελέτη 661-108, η θεραπεία με Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 (βλ. Πίνακα 6). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μέσης απόλυτης μεταβολής στο ppFEV1 από την έναρξη της μελέτης έως τον μέσο όρο της εβδομάδας 4 και της εβδομάδας 8 ήταν 6,8 ποσοστιαίες μονάδες
(95% CI: 5,7, 7,8, P < 0,0001). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ivacaftor μόνο και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 4,7 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 3,7, 5,8,
P < 0,0001) και 2,1 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 1,2, 2,9) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor και των ασθενών που έλαβαν ivacaftor μόνο. Η μέση βελτίωση στο ppFEV1 παρατηρήθηκε κατά την πρώτη αξιολόγηση την ημέρα 15 και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 8 εβδομάδων. Βελτιώσεις στο ppFEV1 παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, τη βαρύτητα της νόσου, το φύλο, την κλάση της μετάλλαξης, τον αποικισμό από Pseudomonas, την ταυτόχρονη χρήση των καθιερωμένων θεραπειών για την ΚΙ και τη γεωγραφική περιοχή. Βλ. Πίνακα 6 για μια περίληψη των πρωτευόντων και βασικών δευτερευόντων εκβάσεων.
| Πίνακας 6: Πρωτεύουσες και βασικές δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας, σύνολο πλήρους ανάλυσης (μελέτη 661-108) | ||||
| Ανάλυση | Στατιστική | Εικονικό φάρμακο N = 161 | Ivacaftor N = 156 | Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftorN = 161 |
| ppFEV1 | ||||
| Τιμή αναφοράς | n/N | 161/161 | 156/156 | 161/161 |
| Μέση τιμή (SD) | 62,2 (14,3) | 62,1 (14,6) | 62,1 (14,7) | |
| n/N | 160/161 | 156/156 | 159/161 | |
| Μέση τιμή LS μεταβολής | -0,3 (-1,2, | 4,4 (3,5, 5,3) | 6,5 (5,6, 7,3) | |
| εντός της ομάδας (95% CI) | 0,6) | |||
| Απόλυτη μεταβολή από την έναρξη έως τον μέσο όρο της εβδομάδας 4 και τηςεβδομάδας 8(ποσοστιαίες | Μέση τιμή LS διαφοράς θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου (95% CI)Τιμή P | Δ.Υ.Δ.Υ. | 4,7 (3,7, 5,8)P < 0,0001* | 6,8 (5,7, 7,8)P < 0,0001* |
| Μέση τιμή LS διαφοράς θεραπείας έναντι IVA(95% CI) | Δ.Υ. | Δ.Υ. | 2,1 (1,2, 2,9) | |
| μονάδες)** | ||||
| Πίνακας 6: Πρωτεύουσες και βασικές δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας, σύνολο πλήρους ανάλυσης (μελέτη 661-108) | ||||
| Ανάλυση | Στατιστική | Εικονικό φάρμακο N = 161 | Ivacaftor N = 156 | Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftorN = 161 |
| Βαθμολογία του | ||||
| αναπνευστικούτομέα του CFQ-R | n/N | 161/161 | 156/156 | 161/161 |
| Τιμή αναφοράς | Μέση τιμή (SD) | 68,7 (18,3) | 67,9 (16,9) | 68,2 (17,5) |
| n/N | 160/161 | 156/156 | 161/161 | |
| Μέση τιμή LS μεταβολής | -1,0 (-2,9, | 8,7 (6,8, 10,7) | 10,1 (8,2, 12,1) | |
| εντός της ομάδας (95% CI) | 1,0) | |||
| Μέση τιμή LS διαφοράς | Δ.Υ. | 9,7 (7,2, 12,2) | 11,1 (8,7, 13,6) | |
| Απόλυτη μεταβολή | θεραπείας έναντι εικονικού | |||
| από την έναρξη | φαρμάκου (95% CI) | |||
| έως τον μέσο όροτης εβδομάδας 4 | Τιμή P | Δ.Υ. | P < 0,0001* | P < 0,0001* |
| και της εβδομάδας 8 (μονάδες)** | ||||
| Μέση τιμή LS διαφοράς θεραπείας έναντι IVA(95% CI) | Δ.Υ. | Δ.Υ. | 1,4 (-1,0, 3,9) | |
| ppFEV1: ποσοστό προβλεπόμενου βιαίως εκπνεόμενου όγκου αέρος σε 1 δευτερόλεπτο, SD: τυπική απόκλιση, μέση τιμή LS: μέση τιμή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, Δ.Υ.: δεν υπάρχει, IVA: ivacaftor, CFQ-R: αναθεωρημένο ερωτηματολόγιο για την κυστική ίνωση.** Μοντέλο γραμμικών μικτών επιδράσεων με θεραπεία, περίοδο και τιμή αναφοράς ppFEV1 μελέτης ως σταθερές επιδράσεις και το συμμετέχον άτομο ως τυχαία επίδραση.*Υποδεικνύει στατιστική σημασία επιβεβαιωμένη στη διαδικασία ιεραρχικού ελέγχου. | ||||
Ανάλυση υποοµάδων ασθενών με βαριά πνευμονική δυσλειτουργία (ppFEV1< 40)
Η μελέτη 661-106 και η μελέτη 661-108 περιλάμβαναν συνολικά 39 ασθενείς που έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor με ppFEV1 < 40. Υπήρχαν 23 ασθενείς με ppFEV1 < 40 κατά την έναρξη που έλαβαν Symkevi και 24 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο στη μελέτη 661-106. Η μέση διαφορά θεραπείας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Symkevi και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο για απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 έως και την εβδομάδα 24 σε αυτή την υποομάδα ήταν 3,5 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 1,0, 6,1). Υπήρχαν 16 ασθενείς με ppFEV1 < 40 κατά την έναρξη που έλαβαν Symkevi, 13 που έλαβαν ivacaftor και 15 που έλαβαν εικονικό φάρµακο στη
μελέτη 661-108. Η μέση διαφορά θεραπείας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Symkevi και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο για απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 έως και τον μέσο όρο της εβδομάδας 4 και της εβδομάδας 8 ήταν 4,4 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 1,1, 7,8). Η μέση διαφορά θεραπείας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ivacaftor και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 4,4 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 0,9, 7,9).
Mελέτη 661-110
Η μελέτη 661-110 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, κυλιόμενη μελέτη φάσης 3 για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας με Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με κυστική ίνωση, ομόζυγους ή ετερόζυγους για τη μετάλλαξη F508del-CFTR. Η μελέτη 661-110 αποτελούνταν από 3 μέρη, το μέρος Α με περίοδο θεραπείας περίπου 96 εβδομάδων, το μέρος Β με περίοδο θεραπείας περίπου
96 εβδομάδων και το μέρος Γ με περίοδο θεραπείας περίπου 192 εβδομάδων. Οι ασθενείς εγγράφηκαν από 8 διαφορετικές αρχικές μελέτες με διαφορετικές θεραπείες υποβάθρου και διαφορετικές περιόδους θεραπείας πριν από την ένταξη στη μελέτη. Η αποτελεσματικότητα ήταν δευτερεύων
στόχος για τη μελέτη 661-110 και τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας δεν είχαν προσαρμοστεί ως προς την πολλαπλότητα.
Στο μέρος Α, οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο τόσο στη μελέτη 661-106 όσο και στη μελέτη 661-108 παρουσίασαν βελτιώσεις στο ppFEV1 όταν έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor στη μελέτη 661-110 [μελέτη 661-106: μεταβολή εντός της ομάδας=2,1 (95% CI: 0,8,
3,3) ποσοστιαίες μονάδες, μελέτη 661-108: μεταβολή εντός της ομάδας = 4,1 (95% CI: 2,2,
6,0) ποσοστιαίες μονάδες]. Οι ασθενείς που έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor στις αρχικές μελέτες και συνέχισαν τη θεραπεία, έδειξαν ελαφρά εξασθένηση στο ppFEV1 στη μελέτη επέκτασης, ωστόσο η συνολική επίδραση της θεραπείας παρέμεινε θετική, δηλαδή βελτίωση από την έναρξη, για 120 εβδομάδες και για 104 εβδομάδες για τη μελέτη 661-106 και τη μελέτη 661-108, αντίστοιχα.
Παρόμοιες τάσεις παρατηρήθηκαν για τη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R, το ποσοστό πνευμονικών παροξύνσεων και τον ΔΜΣ.
Γενικά, παρόμοια αποτελέσματα παρατηρούνται στο μέρος Β. Στο μέρος Γ συλλέχθηκαν μόνο αξιολογήσεις της ασφάλειας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω
Οι έφηβοι συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες μαζί με τους ενήλικες.
Έφηβοι ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι ήταν ομόγυζοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR
(μελέτη 661-106)
Η μέση απόλυτη μεταβολή (SE) από την έναρξη στο ppFEV1 ήταν 3,5 (0,6) ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor και -0,4 (0,6) ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 661-106. Οι ασθενείς που έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor στη μελέτη 661-106 και συνέχισαν τη θεραπεία, έδειξαν σταθερή βελτίωση στο ppFEV1 για 96 εβδομάδες στη μελέτη 661-110 [μεταβολή εντός της ομάδας=1,5 (1,6) ποσοστιαίες μονάδες]. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως εικονικό φάρμακο και έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor στη μελέτη 661-110 έδειξαν αύξηση 0,9 (1,7) ποσοστιαίων μονάδων.
Η μέση απόλυτη μεταβολή (SE) από την έναρξη στην τιμή z του ΔΜΣ ήταν -0,01 (0,05) kg/m2 στην ομάδα του Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor και 0,00 (0,05) kg/m2 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 661-106. Στη μελέτη 661-110, η μεταβολή στην τιμή z του ΔΜΣ στην ομάδα του Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor διατηρήθηκε και οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως εικονικό φάρμακο έδειξαν αύξηση 0,12 (0,07) kg/m2.
Έφηβοι ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR (μελέτη 661-108)
Η μέση απόλυτη μεταβολή (SE) από την έναρξη στο ppFEV1 ήταν 11,7 (1,2) ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor, 7,6 (1,2) ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor και -0,4 (1,2) ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 661-108. Οι ασθενείς που έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor στη μελέτη 661-108 και συνέχισαν τη θεραπεία, έδειξαν σταθερή βελτίωση στο ppFEV1 για 96 εβδομάδες στη μελέτη 661-110 [μεταβολή εντός της ομάδας = 16,9 (4,0) ποσοστιαίες μονάδες]. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως ivacaftor ή εικονικό φάρμακο και έλαβαν Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor στη μελέτη 661-110 έδειξαν αύξηση 4,1 (4,5) ποσοστιαίων μονάδων και 6,0 (3,5) ποσοστιαίων μονάδων, αντίστοιχα.
Η μέση απόλυτη μεταβολή (SE) από την έναρξη στην τιμή z του ΔΜΣ ήταν 0,24 (0,07) kg/m2 στην ομάδα του Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor, 0,20 (0,07) kg/m2 στην ομάδα του ivacaftor και 0,04 (0,07) kg/m2 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 661-108. Στη μελέτη 661-110, η μεταβολή στην τιμή z του ΔΜΣ διατηρήθηκε στην ομάδα του Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor
0,29 (0,22) kg/m2, στην ομάδα του ivacaftor 0,23 (0,27) kg/m2 και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου 0,23 (0,19) kg/m2.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως < 12 ετών Μελέτη 661-115
Η μελέτη 661-115 ήταν μια διπλά τυφλή δοκιμή φάσης 3, 8 εβδομάδων, σε 67 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μέση ηλικία 8,6 έτη) που τυχαιοποιήθηκαν 4:1 είτε στην ομάδα του Symkevi είτε σε μια τυφλοποιημένη ομάδα. Η ομάδα του Symkevi περιλάμβανε ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del (F/F) (n = 42) ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR (F/RF) (n = 12). Στις τυφλοποιημένες ομάδες χορηγούνταν εικονικό φάρμακο για τους ομόζυγους F/F (n = 10) ή ivacaftor για τους ετερόζυγους F/RF (n = 3). Πενήντα τέσσερεις ασθενείς έλαβαν είτε tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg και ivacaftor 75 mg (ασθενείς με βάρος < 40 kg κατά την έναρξη) είτε tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg και ivacaftor 150 mg (ασθενείς με βάρος ≥ 40 kg κατά την έναρξη), με χρονική απόσταση 12 ωρών μεταξύ των χορηγήσεων. Οι ασθενείς που έλαβαν tezacaftor/ivacaftor είχαν ppFEV1 ≥ 70% στη διαλογή [μέσο ppFEV1 αναφοράς 86,5% (εύρος: 57,9, 124,1%)], LCI2.5 αναφοράς 9,56 (εύρος: 6,95, 15,52) και βάρος ≥15 kg. Οι ασθενείς με μη φυσιολογική ηπατική ή νεφρική λειτουργία αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Ως μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία ορίστηκαν οποιεσδήποτε δύο ή περισσότερες από τις AST, ALT, GGT, ALP ≥ 3 × ULN, ολική χολερυθρίνη ≥ 2 × ULN, ή ALT είτε AST ≥ 5 × ULN. Ως μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία ορίστηκε ο GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 υπολογιζόμενος με την εξίσωση Counahan-Barratt.
Στη μελέτη 661-115, η θεραπεία με Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση εντός της ομάδας από την έναρξη στον LCI2.5 έως την εβδομάδα 8. Η μείωση στον LCI2.5 παρατηρήθηκε την εβδομάδα 2 και διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 8. Βλ. Πίνακα 7 για μια σύνοψη του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου και των βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων. Οι παράμετροι ανάπτυξης, που ήταν διερευνητικά καταληκτικά σημεία, παρέμειναν σταθερές επί 8 εβδομάδες θεραπείας με Symkevi.
| Πίνακας 7: Επίδραση του Symkevi στις παραμέτρους αποτελεσματικότητας (μελέτη 661-115) | ||
| Παράμετρος | Μέση τιμή (SD) αναφοράςN = 54 | Απόλυτη μεταβολή έως την εβδομάδα 8*μέση τιμή (95% CI)N = 54 |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | ||
| LCI2.5 | 9,56 (2,06) | -0,51 (-0,74, -0,29)P < 0,0001 |
| Δευτερεύοντα και άλλα βασικά καταληκτικά σημεία | ||
| Βαθμολογίες του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R (μονάδες) | 84,6 (11,4) | 2,3 (-0,1, 4,6) |
| ppFEV1 | 86,5 (12,9) | 2,8 (1,0, 4,6) |
| SD: τυπική απόκλιση, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, CFQ-R: αναθεωρημένο ερωτηματολόγιο για την κυστική ίνωση, FEV1: βιαίως εκπνεόμενος όγκος αέρος σε 1 δευτερόλεπτο* μεταβολή εντός της ομάδας | ||
Σε αναλύσεις υποομάδων για ασθενείς με F/F και F/RF, η εντός της ομάδας μέση απόλυτη μεταβολή στον LCI2.5 ήταν -0,39 (95% CI: -0,67, -0,10) και -0,92 (95% CI: -1,65, -0,20), αντίστοιχα. Η εντός της ομάδας μέση μεταβολή στις βαθμολογίες του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R σε ασθενείς με F/F και F/RF ήταν 1,4 μονάδες (95% CI: -1,9, 4,7) και 5,6 μονάδες (95% CI: -2,8, 13,9), αντίστοιχα.
Η δόση tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg και ivacaftor 150 mg δεν έχει διερευνηθεί σε κλινικές μελέτες σε παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών με βάρος 30 έως < 40 kg.
Μελέτη 661-116 μέρος Α
Η μελέτη 661-116 μέρος Α ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, κυλιόμενη μελέτη φάσης 3, 96 εβδομάδων για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας με Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω. Οι ασθενείς της μελέτης 661-116 μέρος Α μεταφέρθηκαν από τις μελέτες 661-113 μέρος Β
(n = 64) και 661-115 (n = 66). Η μελέτη 661-113 ήταν μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, φάσης 3, για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών. Οι μέσες εκτιμήσεις με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 661-115 υπολογίστηκαν σε ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος tezacaftor/ivacaftor στην αρχική μελέτη (n = 53). Η αποτελεσματικότητα ήταν δευτερεύων στόχος για το μέρος Α της μελέτης.
Οι μεταβολές που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των αρχικών μελετών διατηρήθηκαν για τις 96 εβδομάδες θεραπείας με το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor:
Την εβδομάδα 96, η μέση απόλυτη μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της αρχικής μελέτης στον LCI2.5 για τους ασθενείς από τη μελέτη 661-115 ήταν -0,95 (95% CI: -1,38, -0,52).
Η μέση απόλυτη μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της αρχικής μελέτης στον αναπνευστικό τομέα του CFQ-R για τους ασθενείς από τη μελέτη 661-113 μέρος Β ήταν 6,0 μονάδες (95% CI: 1,1, 10,8) και για τους ασθενείς από τη μελέτη 661-115 ήταν 6,4 μονάδες (95%
CI: 3,5, 9,3).
Η μέση απόλυτη μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της αρχικής μελέτης στην τιμή z του ΔΜΣ για τους ασθενείς από τη μελέτη 661-113 μέρος Β ήταν -0,07 (SD: 0,61) και για τους ασθενείς από τη μελέτη 661-115 ήταν 0,05 (SD: 0,52).
Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Symkevi σε συνδυασμό με ivacaftor σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην κυστική ίνωση. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Η φαρμακοκινητική του tezacaftor και του ivacaftor είναι παρόμοιες μεταξύ υγιών ενηλίκων εθελοντών και ασθενών με ΚΙ. Μετά από χορήγηση δόσης tezacaftor μία φορά την ημέρα και χορήγηση δόσης ivacaftor δύο φορές την ηµέρα σε ασθενείς με ΚΙ, οι συγκεντρώσεις του tezacaftor και του ivacaftor στο πλάσμα έφτασαν σε σταθερή κατάσταση μέσα σε 8 ημέρες και μέσα σε 3 έως
5 ημέρες, αντίστοιχα, μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε σταθερή κατάσταση, ο λόγος συσσώρευσης είναι περίπου 2,3 για το tezacaftor και 3,0 για το ivacaftor. Οι εκθέσεις στο tezacaftor (χορηγούμενο μόνο του ή σε συνδυασμό με το ivacaftor) αυξάνονται με σχεδόν δοσοεξαρτώµενο τρόπο με αυξανόµενες δόσεις 10 mg έως 300 mg μία φορά την ημέρα. Οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι για το tezacaftor και το ivacaftor σε σταθερή κατάσταση παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.
| Πίνακας 8: Μέσες (SD) φαρμακοκινητικές παράμετροι του tezacaftor και του ivacaftor σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ΚΙ | ||||
| Δραστική ουσία | Cmax(mcg/ml) | t½ (h) | AUC0-24h ή AUC0-12h(mcg∙h/ml)* | |
| Tezacaftor 100 mg μία φορά την ημέρα/ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες | Tezacaftor | 6,52 (1,83) | 156(52,7) | 82,7 (23,3) |
| Ivacaftor | 1,28(0,440) | 9,3 (1,7) | 10,9 (3,89) | |
| *AUC0-24h για το tezacaftor και AUC0-12h για το ivacaftor | ||||
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ δόση σε υγιή άτομα σε κατάσταση σίτισης, το tezacaftor απορροφήθηκε με διάμεσο (εύρος) χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) περίπου 4 ώρες (2 έως 6 ώρες). Η διάμεση τιμή (εύρος) tmax του ivacaftor ήταν περίπου 6 ώρες (3 έως 10 ώρες) σε κατάσταση σίτισης. Η AUC του tezacaftor δεν μεταβλήθηκε όταν αυτό χορηγήθηκε με τροφή που περιείχε λίπος σε σχέση με αυτήν σε συνθήκες νηστείας. Η AUC του ivacaftor όταν αυτό χορηγήθηκε σε συνδυασμό με το tezacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 3 φορές όταν χορηγήθηκε με τροφή που περιείχε λίπος. Συνεπώς, το Symkevi μαζί με ivacaftor θα πρέπει να χορηγείται με τροφή που περιέχει λίπος.
Κατανομή
Το tezacaftor δεσμεύεται κατά περίπου 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη. Το ivacaftor δεσμεύεται κατά περίπου 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και τη λευκωματίνη. Μετά την από στόµατος χορήγηση tezacaftor 100 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες σε ασθενείς με ΚΙ σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή (±SD) για τον φαινόμενο όγκο κατανομής του tezacaftor και του ivacaftor ήταν
271 (157) l και 206 (82,9) l, αντίστοιχα. Ούτε το tezacaftor ούτε το ivacaftor κατανέμεται εκλεκτικά στα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα.
Βιομετασχηματισμός
Το tezacaftor μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο. Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι το tezacaftor μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και το CYP3A5. Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg tezacaftor σημασμένου με 14C σε υγιή άρρενα άτοµα, οι M1-TEZ, M2-TEZ και M5-TEZ ήταν οι τρεις κύριοι μεταβολίτες του tezacaftor στον άνθρωπο, συνεισφέροντας στο 15%, 31%, και 33% της συνολικής ραδιενέργειας, αντίστοιχα. Υπό σταθερή κατάσταση, για καθέναν από τους μεταβολίτες, η έκθεση στον M1-TEZ, τον M2-TEZ και τον M5-TEZ είναι περίπου 1,5 φορές μεγαλύτερη από ό,τι για το tezacaftor. Ο M1-TEZ έχει παρόμοια δραστικότητα με αυτή του tezacaftor και θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ο M2-TEZ είναι πολύ λιγότερο φαρμακολογικά δραστικός από το tezacaftor ή τον M1-TEZ και ο M5-TEZ δεν θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ένας άλλος δευτερεύων κυκλοφορών μεταβολίτης, ο M3-TEZ, σχηματίζεται με άμεση γλυκουρονιδίωση του tezacaftor.
Το ivacaftor επίσης μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο. Δεδομένα in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι το ivacaftor μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και το CYP3A5. Ο M1-IVA και ο M6-IVA είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες του ivacaftor στον άνθρωπο. Ο M1-IVA έχει περίπου το ένα έκτο της δραστικότητας του ivacaftor και θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ο M6-IVA δεν θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός.
Η επίδραση του ετερόζυγου γονότυπου CYP3A4*22 στην έκθεση στο tezacaftor και το ivacaftor είναι συνεπής με την επίδραση της συγχορήγησης ασθενούς αναστολέα του CYP3A4, γεγονός που δεν είναι κλινικά σημαντικό. Καμία προσαρμογή της δόσης του tezacaftor και του ivacaftor δεν θεωρείται απαραίτητη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ομόζυγο γονότυπο CYP3A4*22.
Αποβολή
Μετά την από στόµατος χορήγηση tezacaftor 100 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες σε ασθενείς με ΚΙ σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή (±SD) για τις τιμές φαινόμενης κάθαρσης του tezacaftor και του ivacaftor ήταν 1,31 (0,41) και 15,7 (6,38) l/h, αντίστοιχα. Μετά από χορήγηση σε σταθερή κατάσταση δόσης του tezacaftor σε συνδυασμό με το ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ, ο μέσος (SD) τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής του tezacaftor και του ivacaftor ήταν περίπου 156 (52,7) και 9,3 (1,7) ώρες, αντίστοιχα. Ο μέσος (SD) χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής για τους M1-TEZ, M2-TEZ και M5-TEZ ήταν παρόμοιος με εκείνον της μητρικής ουσίας. Ο μέσος (SD) χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής για τους M1-IVA και M6-IVA ήταν 11,3 (2,12) ώρες και
14,4 (6,14) ώρες, αντίστοιχα.
Μετά την από στόματος χορήγηση tezacaftor σημασμένου με 14C, το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (72%) απεκκρίθηκε στα κόπρανα (αμετάβλητο ή ως μεταβολίτης M2-TEZ) και περίπου το 14% ανακτήθηκε στα ούρα (κυρίως ως μεταβολίτης M2-TEZ), με αποτέλεσμα μέση συνολική ανάκτηση 86% έως και 21 ημέρες μετά τη δόση. Λιγότερο από το 1% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αµετάβλητο tezacaftor, δείχνοντας ότι η νεφρική απέκκριση δεν είναι η κύρια οδός αποβολής του tezacaftor στον άνθρωπο.
Μετά την από στόματος χορήγηση του ivacaftor μόνο, το μεγαλύτερο μέρος του ivacaftor (87,8%) αποβλήθηκε στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή. Υπήρχε αμελητέα απέκκριση του ivacaftor στα ούρα ως αμετάβλητου φαρμάκου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από πολλαπλές δόσεις του tezacaftor και του ivacaftor για 10 ημέρες, τα άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία (τάξη Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9) είχαν περίπου 36% αύξηση στην AUC και 10% αύξηση στη Cmax για το tezacaftor και 50% αύξηση στην AUC του ivacaftor σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία. Με βάση αυτά τα αποτελέσµατα, συνιστάται ένα τροποποιημένο σχήμα του Symkevi για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2).
Η επίδραση της βαριάς ηπατικής δυσλειτουργίας (τάξη C κατά Child-Pugh, βαθμός 10 έως 15) στη φαρμακοκινητική του tezacaftor και του ivacaftor δεν έχει μελετηθεί. Το μέγεθος της αύξησης στην έκθεση σε αυτούς τους ασθενείς είναι άγνωστο, αλλά αναμένεται να είναι μεγαλύτερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, η χρήση του Symkevi σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία δεν συνιστάται εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων (βλ. Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2).
Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Νεφρική δυσλειτουργία
Το tezacaftor μόνο του ή σε συνδυασμό με το ivacaftor δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/min) ή σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο με το tezacaftor μόνο, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του tezacaftor και των μεταβολιτών του στα ούρα (μόνο το 13,7% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα με 0,79% ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν).
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο με το ivacaftor μόνο, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του ivacaftor και των μεταβολιτών του στα ούρα (μόνο το 6,6% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα).
Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, δεδομένα από 665 ασθενείς που έλαβαν tezacaftor ή tezacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor σε κλινικές μελέτες φάσης 2/3 υπέδειξαν ότι η ήπια νεφρική δυσλειτουργία [N = 147, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR), υπολογιζόμενος με τη μέθοδο τροποποίησης της διατροφής στη νεφρική νόσο, 60 έως ≤ 89 ml/min/1,73 m2] και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (N = 7, eGFR 30 έως < 60 ml/min/1,73 m2) δεν επηρέασε την κάθαρση του tezacaftor σημαντικά. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για την ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Φύλο
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του tezacaftor και του ivacaftor είναι παρόμοιες σε άρρενες και θήλεις.
Φυλή
Πολύ περιορισµένα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν συγκρίσιµη έκθεση στο tezacaftor στους λευκούς (n = 652) και μη λευκούς (n = 8) ασθενείς. Η φυλή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του ivacaftor σε λευκούς (n = 379) και μη λευκούς ασθενείς (n = 29) με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Ηλικιωμένοι
Σε κλινικές μελέτες για το Symkevi σε συνδυασμό με το ivacaftor δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του tezacaftor σε συνδυασμό με το ivacaftor στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 έως 72 ετών) είναι συγκρίσιμες με εκείνες νεότερων ενηλίκων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του tezacaftor και του ivacaftor παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Η φαρμακοκινητική του συνδυασμού tezacaftor/ivacaftor σε παιδιά ηλικίας µικρότερης των 6 ετών δεν έχει διερευνηθεί.
| Πίνακας 9: Μέση (SD) έκθεση στο tezacaftor και το ivacaftor ανά ηλικιακή ομάδα | ||||
| Ηλικιακή | Δόση | Μέση (SD) | Μέση (SD) | Μέση (SD) |
| ομάδα | AUC0-24h | AUC0-12h | AUC0-24h | |
| (mcg∙h/ml) του | (mcg∙h/ml) του | (mcg∙h/ml) του | ||
| tezacaftor | ivacaftor | M1-TEZ | ||
| 6 έως< 12 ετών,< 30 kg | TEZ 50 mg μία φορά την ημέρα/ IVA 75 mg κάθε 12 ώρες | 58,9 (17,5) | 7,1 (1,95) | 126 (30,0) |
| 6 έως< 12 ετών,≥ 30 kg* | TEZ 100 mg μία φορά την ημέρα/ IVA 150 mg κάθε 12 ώρες | 107 (30,1) | 11,8 (3,89) | 193 (45,8) |
| Έφηβοι | TEZ 100 mg μία φορά την ημέρα/ IVA 150 mg κάθε 12 ώρες | 97,1 (35,8) | 11,4 (5,5) | 146 (35,7) |
| Ενήλικες | TEZ 100 mg μία φορά την ημέρα/ IVA 150 mg κάθε 12 ώρες | 85,9 (28,0) | 11,4 (4,14) | 126 (34,9) |
| *Οι τιμές έκθεσης στο εύρος βαρών από ≥ 30 kg έως < 40 kg είναι προβλέψεις που προέρχονται από το μοντέλοφαρμακοκινητικής πληθυσμού. | ||||
Φαρμακευτικές πληροφορίες - SYMKEVI
Πυρήνας δισκίου
Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Νάτριο λαουρυλοθειικό (E487) Υπρομελλόζη 2910 (Ε464)
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460(i)) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Λεπτό υμένιο δισκίου (Symkevi 50 mg/75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία)
Υπρομελλόζη 2910 (E464) Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463) Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Τάλκης (E553b)
Λεπτό υμένιο δισκίου (Symkevi 100 mg/150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία)
Υπρομελλόζη 2910 (Ε464) Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)
Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
