AUGTYRO CAPS 40MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AUGTYRO 40MG/CAP
Το AUGTYRO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ROS1-θετικό προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ).
Το AUGTYRO ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 12 ετών και άνω με προχωρημένους συμπαγείς όγκους που εκφράζουν σύντηξη γονιδίων NTRK, και
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με AUGTYRO θα πρέπει να γίνεται από ιατρούς με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Έλεγχος για ROS1
Η επιλογή ασθενών για θεραπεία με ρεποτρεκτινίμπη, με βάση τη θετικότητα για ROS1 στον ΜΜΚΠ, θα πρέπει να αξιολογείται με ένα IVD που φέρει σήμανση CE και έχει αντίστοιχη προβλεπόμενη χρήση. Εάν δεν διατίθεται IVD που φέρει σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία (βλ. παραγράφους 4.1 και 5.1).
Έλεγχος για NTRK
Η επιλογή ασθενών για θεραπεία με ρεποτρεκτινίμπη, με βάση τη θετικότητα για τη σύντηξη γονιδίων NTRK σε συμπαγείς όγκους, θα πρέπει να αξιολογείται με ένα IVD που φέρει σήμανση CE και έχει αντίστοιχη προβλεπόμενη χρήση. Εάν δεν διατίθεται IVD που φέρει σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).
Δοσολογία
ROS1-θετικός, μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Η συνιστώμενη δόση σε ενήλικες είναι 160 mg ρεποτρεκτινίμπης μία φορά ημερησίως για 14 ημέρες και στη συνέχεια 160 mg ρεποτρεκτινίμπης δύο φορές ημερησίως μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Συμπαγείς όγκοι, θετικοί σε σύντηξη γονιδίων NTRK
Η συνιστώμενη δόση σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς άνω των 12 ετών είναι 160 mg ρεποτρεκτινίμπης μία φορά ημερησίως για 14 ημέρες και στη συνέχεια 160 mg ρεποτρεκτινίμπης δύο φορές ημερησίως μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Παράλειψη δόσης
Εάν ο ασθενής παραλείψει μια δόση ή κάνει εμετό οποιαδήποτε στιγμή μετά τη λήψη μιας δόσης, οι επόμενες δόσεις πρέπει να συνεχιστούν κανονικά όπως έχουν συνταγογραφηθεί. Ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει δύο δόσεις ταυτόχρονα.
Τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι συνιστώμενες μειώσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1:
Πίνακας 1: Συνιστώμενες μειώσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
| Συνταγογραφημένη δόση | Μείωση της δόσης | |
| Πρώτη εκδήλωση | Δεύτερη εκδήλωση | |
| 160 mg μία φορά ημερησίως | 120 mg μία φορά ημερησίως | 80 mg μία φορά ημερησίως |
| 160 mg δύο φορές ημερησίως | 120 mg δύο φορές ημερησίως | 80 mg δύο φορές ημερησίως |
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες
| Ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαρύτητα* | Τροποποίηση της δόσης |
| Επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα | Μη ανεκτές 2ου βαθμού | |
| 3ου βαθμού | ||
| 4ου βαθμού | ||
| Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα | Οποιουδήποτε βαθμού | |
| Άλλες κλινικά σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες | Μη ανεκτές 2ου βαθμού | |
| 3ου ή 4ου βαθμού | 1ου βαθμού ή στην αρχική κατάσταση. |
-
Προσωρινή διακοπή μέχρι την υποχώρηση σε βαρύτητα 1ου ή μικρότερου βαθμού ή στην αρχική κατάσταση.
-
Συνέχιση στην ίδια ή σε μειωμένη δόση, όπως ενδείκνυται κλινικά.
-
Προσωρινή διακοπή μέχρι την υποχώρηση σε βαρύτητα 1ου ή μικρότερου βαθμού ή στην αρχική κατάσταση.
-
Συνέχιση σε μειωμένη δόση.
-
Μόνιμη διακοπή.
-
Προσωρινή διακοπή επί πιθανολογούμενης ILD/πνευμονίτιδας.
-
Οριστική διακοπή επί επιβεβαιωμένης ILD/πνευμονίτιδας.
-
Προσωρινή διακοπή μέχρι την υποχώρηση σε βαρύτητα 1ου ή μικρότερου βαθμού ή στην αρχική κατάσταση.
-
Συνέχιση στην ίδια ή σε μειωμένη δόση εάν σημειωθεί υποχώρηση εντός 4 εβδομάδων.
-
Προσωρινή διακοπή μέχρι την υποχώρηση ή τη βελτίωση της ανεπιθύμητης ενέργειας έως την ανάρρωση ή τη βελτίωση σε βαρύτητα
-
Συνέχιση στην ίδια ή σε μειωμένη δόση εάν σημειωθεί υποχώρηση εντός 4 εβδομάδων.
-
Μόνιμη διακοπή εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρήσει εντός 4 εβδομάδων.
-
Μόνιμη διακοπή για υποτροπιάζοντα συμβάντα 4ου βαθμού.
*Προσδιορισμός του βαθμού σύμφωνα με τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI) 4.0
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το AUGTYRO δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 x ULN ή AST > ULN) Το AUGTYRO δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 x ULN) ή σοβαρή (ολική χολερυθρίνη > 3 x ULN) ηπατική δυσλειτουργία και το AUGTYRO δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια/σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AUGTYRO σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AUGTYRO σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών με NTRK-θετικούς συμπαγείς όγκους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα
δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8 και 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Το AUGTYRO προορίζεται για χρήση από στόματος. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Τα καψάκια δεν πρέπει να ανοίγονται, να θρυμματίζονται, να μασούνται και τα περιεχόμενα του καψακίου δεν πρέπει να διαλύονται.
Το AUGTYRO μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2), αλλά δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με γκρέιπφρουτ, χυμό γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια Σεβίλλης (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αποτελεσματικότητα σε διάφορους τύπους όγκου
Το όφελος του AUGTYRO έχει τεκμηριωθεί σε μελέτες μονού σκέλους με ενήλικους ασθενείς (N = 88) των οποίων οι όγκοι παρουσιάζουν σύντηξη γονιδίων NTRK. Οι ευνοϊκές επιδράσεις του AUGTYRO έχουν αποδειχθεί με βάση το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης και τη διάρκεια της ανταπόκρισης σε έναν περιορισμένο αριθμό τύπων όγκου. Η επίδραση μπορεί να είναι ποσοτικά διαφορετική ανάλογα με τον τύπο του όγκου και τις συνυπάρχουσες γονιδιακές μεταλλάξεις (βλ. παράγραφο 5.1).
Κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ)
Έχει αναφερθεί ένα ευρύ φάσμα ανεπιθύμητων ενεργειών στο ΚΝΣ σε ασθενείς που έλαβαν AUGTYRO, συμπεριλαμβανομένων ζάλης, αταξίας και γνωσιακών διαταραχών (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για αυτούς τους κινδύνους της θεραπείας με το AUGTYRO, καθώς ενδέχεται να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μην οδηγούν ούτε να χειρίζονται μηχανήματα, εάν παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες στο ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 4.7). Η θεραπεία με το AUGTYRO θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά και κατόπιν να συνεχιστεί στην ίδια ή σε μειωμένη δόση εφόσον υπάρξει βελτίωση ή να διακοπεί οριστικά αναλόγως της βαρύτητας (βλ. παράγραφο 4.2).
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να αναφέρουν συμπτώματα ILD/πνευμονίτιδας, τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, βήχα, συριγμό, πόνο ή σφίξιμο στον θώρακα και αιμόπτυση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για νέα ή επιδεινούμενα πνευμονικά συμπτώματα που παραπέμπουν σε ILD/πνευμονίτιδα. Η θεραπεία με το AUGTYRO θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD/πνευμονίτιδα και να διακοπεί οριστικά εάν επιβεβαιωθεί ILD/πνευμονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.2).
Σκελετικά κατάγματα
Έχουν αναφερθεί σκελετικά κατάγματα σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με AUGTYRO σε διάφορες κλινικές μελέτες. Σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς, ορισμένα κατάγματα προκλήθηκαν από πτώση ή άλλο τραυματισμό στην προσβεβλημένη περιοχή. Σε ορισμένους ασθενείς αναφέρθηκαν ακτινογραφικές ανωμαλίες που υποδήλωναν πιθανή συμμετοχή του όγκου. Σε ενήλικους και σε παιδιατρικούς ασθενείς, τα περισσότερα κατάγματα ήταν κατάγματα των κάτω άκρων (πχ. περόνης, κνήμης ή άκρου ποδός). Οι ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα
καταγμάτων (π.χ. άλγος, αλλαγές στην κινητικότητα, παραμόρφωση) θα πρέπει να αξιολογηθούν αμέσως.
Ηπατοτοξικότητα
Έχει αναφερθεί φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με AUGTYRO (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση με εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων ALT, AST και χολερυθρίνης, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Ηπατική δυσλειτουργία
Το AUGTYRO δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το AUGTYRO δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω δυνητικού κινδύνου υπερέκθεσης και αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες
Το AUGTYRO μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. παράγραφο 5.3).
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να κάνουν τεστ εγκυμοσύνης υπό ιατρική επίβλεψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το AUGTYRO. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AUGTYRO και για 2 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Το AUGTYRO μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση, συμπεριλαμβανομένων των από στόματος αντισυλληπτικών (βλ, παραγράφους 4.5 και 4.6).
Οι άνδρες ασθενείς που έχουν γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το AUGTYRO και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν διατίθενται μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας για τη χρήση του AUGTYRO σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω.
Η συγχορήγηση του AUGTYRO με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A/P-gp αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ρεποτρεκτινίμπης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5), κάτι που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συγχορήγηση του AUGTYRO με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A/P-gp πρέπει να αποφεύγεται.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AUGTYRO, πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση γκρέιπφρουτ και προϊόντων γκρέιπφρουτ.
Η συγχορήγηση του AUGTYRO με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A/P-gp μειώνει τις συγκεντρώσεις της ρεποτρεκτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.5), κάτι που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του AUGTYRO και θα πρέπει να αποφεύγεται.
'Εκδοχα
Το AUGTYRO περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Σύμφωνα με δεδομένα in vitro, η ρεποτρεκτινίμπη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της P-gp. Επίδραση άλλων παραγόντων στη ρεποτρεκτινίμπη
Επίδραση αναστολέων CYP3A4 και αναστολέων P-gp στη ρεποτρεκτινίμπη
Η συγχορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων ιτρακοναζόλης (ένας ισχυρός αναστολέας των CYP3A4 και P-gp) με μία εφάπαξ δόση 80 mg της ρεποτρεκτινίμπης αύξησε την AUC0-inf της ρεποτρεκτινίμπης κατά 5,9-φορές και την Cmax κατά 1,7-φορές. Η συγχορήγηση του AUGTYRO με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 ή της P-gp (όπως, ενδεικτικά, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, φελοδιπίνη, φλουβοξαμίνη, γκρέιπφρουτ ή νεράντζια) αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ρεποτρεκτινίμπης στο πλάσμα και, συνεπώς, θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).
Επίδραση επαγωγέων CYP3A4 και P-gp στη ρεποτρεκτινίμπη
Η συγχορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων ριφαμπικίνης (ένας ισχυρός επαγωγέας των CYP3A4 και P-gp) με μία εφάπαξ δόση 160 mg ρεποτρεκτινίμπης μείωσε την AUC0-inf της ρεποτρεκτινίμπης κατά 92% και την Cmax κατά 79%. Η συγχορήγηση του AUGTYRO με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 ή της P-gp (όπως, ενδεικτικά, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο [St. John’s Wort-Hypericum perforatum], απαλουταμίδη, ριτοναβίρη) μειώνει τις συγκεντρώσεις της ρεποτρεκτινίμπης στο πλάσμα και, συνεπώς, θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).
Επιδράσεις της ρεποτρεκτινίμπης σε άλλους παράγοντες
Επίδραση της ρεποτρεκτινίμπης σε υποστρώματα του CYP3A4
Η ρεποτρεκτινίμπη είναι μέτριος επαγωγέας του CYP3A4. Η συγχορήγηση 160 mg ρεποτρεκτινίμπης άπαξ ημερησίως επί 14 ημέρες και κατόπιν δύο φορές ημερησίως επί 7 ημέρες μείωσε την AUC0-inf κατά 69% και την Cmax κατά 48% μίας εφάπαξ από στόματος δόσης μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4). Συνιστάται προσοχή όταν υποστρώματα του CYP3A4 (όπως, ενδεικτικά, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, φαιντανύλη, τακρόλιμους, αλφαιντανύλη, σιρόλιμους, εβερόλιμους, λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη) χορηγούνται ταυτόχρονα με ρεποτρεκτινίμπη, λόγω του κινδύνου αποτυχίας της θεραπείας.
Επίδραση της ρεποτρεκτινίμπης σε υποστρώματα του CYP2B6
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ρεποτρεκτινίμπη είναι επαγωγέας του CYP2B6. Η συγχορήγηση του AUGTYRO με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2B6 (όπως, ενδεικτικά, βουπροπιόνη, εφαβιρένζη) μπορεί να μειώσει τα επίπεδα έκθεσής τους.
Επίδραση της ρεποτρεκτινίμπης σε υποστρώματα ενζύμων που ρυθμίζονται από PXR
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ρεποτρεκτινίμπη μπορεί να προκαλέσει επαγωγή των ενζύμων που ρυθμίζονται από τον υποδοχέα pregnane X (PXR), στα οποία περιλαμβάνονται τα CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και UGT. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν επίσης ότι η ρεποτρεκτινίμπη αναστέλλει τα CYP2C8, CYP2C9 και UGT1A1. Η in vivo καθαρή επαγωγική και ανασταλτική επίδραση ή η κλινική συνάφεια δεν είναι γνωστά. Η συγχορήγηση του AUGTYRO με υποστρώματα των CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19 (όπως, ενδεικτικά, ρεπαγλινίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη ή ομεπραζόλη) ενδέχεται να μεταβάλλει τα επίπεδα έκθεσής τους.
Επίδραση της ρεποτρεκτινίμπης σε άλλα υποστρώματα μεταφορέων
In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ρεποτρεκτινίμπη αναστέλλει την P-gp, την πρωτεΐνη ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP), το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP1B1), την πρωτεΐνη εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE1) και την
MATE2-K. Η συγχορήγηση του AUGTYRO με ευαίσθητα υποστρώματα P-gp (όπως, ενδεικτικά, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, εδοξαμπάνη ή φεξοφεναδίνη), BCRP (όπως, ενδεικτικά, μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη), OATP1B1 (όπως, ενδεικτικά, βαλσαρτάνη,
στατίνες), MATE1 ή MATE2-K (όπως, ενδεικτικά, μετφορμίνη) ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα έκθεσής τους. Η κλινική συνάφεια δεν είναι γνωστή.
Από στόματος αντισυλληπτικά
Η ρεποτρεκτινίμπη είναι μέτριος επαγωγέας του CYP3A4 και μπορεί να μειώσει τα επίπεδα έκθεσης της προγεστίνης η των οιστρογόνων σε βαθμό που θα μπορούσε να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση, συμπεριλαμβανομένων των από στόματος αντισυλληπτικών. Συνεπώς, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση συνιστάται να χρησιμοποιούν μια μέθοδο φραγμού αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να κάνουν τεστ εγκυμοσύνης υπό ιατρική επίβλεψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το AUGTYRO.
Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AUGTYRO και για 2 μήνες μετά την τελευταία δόση. Το AUGTYRO μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση, συμπεριλαμβανομένων των από στόματος αντισυλληπτικών. Εάν χρησιμοποιούν ορμονική αντισύλληψη, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενθαρρύνονται να χρησιμοποιούν μια επιπλέον αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού (βλ. παράγραφο 4.5).
Οι άνδρες ασθενείς που έχουν γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του AUGTYRO.
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του AUGTYRO σε εγκύους. Με βάση τις μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, η ρεποτρεκτινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους. Το AUGTYRO δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας επιβάλλει τη θεραπεία με AUGTYRO. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ρεποτρεκτινίμπη ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με AUGTYRO και για 10 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονιμότητας με τη ρεποτρεκτινίμπη (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση της ρεποτρεκτινίμπης στη γονιμότητα ανδρών και γυναικών δεν είναι γνωστή.
ν
Το AUGTYRO έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με πιθανές επιδράσεις στο ΚΝΣ και τις διαταραχές της όρασης που προκαλούνται από το AUGTYRO, καθώς αυτές οι επιδράσεις ενδέχεται να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν και να μην χρησιμοποιούν μηχανήματα εάν παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες στο ΚΝΣ και διαταραχές της όρασης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Ο πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες ήταν ζάλη (65%), δυσγευσία (57%), δυσκοιλιότητα (39%), παραισθησία (39%), αναιμία (38%) και δύσπνοια (31%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες
ενέργειες ήταν πνευμονία (6,2%), δύσπνοια (3,5%), πλευριτική συλλογή (3,0%), πυρεξία (1,2%), μυϊκή αδυναμία (1,1%), αναιμία (1,1%) και πνευμονίτιδα (1,1%). Ανεπιθύμητες ενέργειες
≥ 3ου βαθμού παρουσιάστηκαν στο 43% των ασθενών και οι πιο συχνά αναφερόμενες ήταν αναιμία (8,8%), δύσπνοια (6,7%), πνευμονία (5,7%), αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος (3,4%), αυξημένο σωματικό βάρος (3,2%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (2,7%), πλευριτική συλλογή (2,3%) και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων (2,1%). Οριστική διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας έγινε στο 6,2% των ασθενών.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι Πίνακες 3 και 4 συνοψίζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με το AUGTYRO στη μελέτη TRIDENT-1 σε ενήλικες (n = 565) και στη μελέτη CARE (n = 38) που περιελάμβανε παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρουσιάζονται ανά κατηγορία / οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Εκτός εάν δηλώνεται διαφορετικά, οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στις συχνότητες ανεπιθύμητων συμβάντων από όλες τις αιτίες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι εκτέθηκαν στο AUGTYRO με διάμεση διάρκεια 7,6 μηνών στην κλινική μελέτη. Βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με την κύρια κλινική μελέτη.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ενήλικους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με AUGTYRO
| % συμβάντων κάθε βαθμού | % συμβάντων ≥ 3ου βαθμού | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Πολύ συχνές | πνευμονία | 10,3 | 5,7 |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | αναιμία | 38,1 | 8,8 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||
| Συχνές | υπερουριχαιμίαα | 5,0 | 0,7 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | ζάληβ | 65,5 | 3,2 |
| αταξίαγ | 29,0 | 0,5 | |
| γνωσιακές διαταραχέςδ | 22,3 | 1,2 | |
| παραισθησίαε, | 39,1 | 0,7 | |
| περιφερική αισθητική νευροπάθειαστ | 20,2 | 1,1 | |
| διαταραχές του ύπνουζ | 17,3 | 0,2 | |
| κεφαλαλγία | 20,0 | 0,4 | |
| δυσγευσίαη | 56,5 | 0 | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||
| Πολύ συχνές | διαταραχές της όρασηςθ | 14,2 | 0,5 |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |||
| Πολύ συχνές | δύσπνοια | 31,3 | 6,7 |
| βήχας | 18,9 | 0,2 | |
| Συχνές | πνευμονίτιδαι | 3,2 | 0,9 |
| πλευριτική συλλογή | 7,1 | 2,3 | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | ναυτία | 20,7 | 1,2 |
| έμετος | 14,5 | 1,1 | |
| δυσκοιλιότητα | 39,3 | 0,2 | |
| διάρροια | 15,0 | 0,9 | |
| Συχνές | κοιλιακό άλγος | 7,3 | 0,5 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Πολύ συχνές | μυϊκή αδυναμία | 21,6 | 1,9 |
| άλγος σε άκρο | 11,9 | 0,4 | |
| αρθραλγία | 15,2 | 0,4 | |
| μυαλγία | 12,2 | 0,5 | |
| οσφυαλγία | 10,1 | 0,5 | |
| Συχνές | σκελετικά κατάγματαια | 3,5 | 0,5 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Πολύ συχνές | πυρεξία | 12,7 | 0,7 |
| κόπωση | 24,8 | 1,2 | |
| μειωμένη όρεξη | 11,3 | 0,4 | |
| οίδημα περιφερικό | 11,7 | 0 | |
| Διερευνήσεις | |||
| Πολύ συχνές | αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος | 17,5 | 3,4 |
| αυξημένο σωματικό βάρος | 14,7 | 3,2 | |
| αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης | 22,1 | 1,9 | |
| αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση | 20,9 | 2,7 | |
| Συχνές | μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων | 4,6 | 1,6 |
| μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων | 9,0 | 0,9 | |
| μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων | 8,0 | 2,1 | |
| αυξημένη γ- γλουταμυλοτρανσφεράση | 6,7 | 1,2 | |
| αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος | 8,3 | 1,1 | |
| Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση | |||
| Συχνές | καθοδική κίνηση | 4,6 | 0,5 |
α Υπερουριχαιμία (υπερουριχαιμία, αυξημένο ουρικό οξύ στο αίμα)
β Ζάλη (ζάλη, ίλιγγος, ορθοστατική ζάλη, ζάλη κατά την προσπάθεια, ίλιγγος θέσης)
γ Αταξία (αταξία, διαταραχή βάδισης, διαταραχή ισορροπίας, παρεγκεφαλιδική αταξία, μη φυσιολογικός συντονισμός, νυσταγμός)
δ Γνωσιακές διαταραχές (εξασθένηση της μνήμης, διαταραχή της προσοχής, γνωσιακή διαταραχή, συγχυτική κατάσταση, παραλήρημα, αμνησία, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής υπερδραστηριότητας, αφασία, τροποποιημένη κατάσταση συνείδησης, καταστολή επιπέδου συνείδησης, βραδυψυχισμός, παραληρητική ιδέα, δυσγραφία, ψευδαίσθηση, νοητική αναπηρία, ψυχική διαταραχή, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, νευρολογική αντιρρόπηση)
ε Παραισθησία (παραισθησία, υπαισθησία, δυσαισθησία, αίσθημα καύσου, αναισθησία, μυρμήγκιασμα)
στ Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια)
ζ Διαταραχές ύπνου (υπνηλία, αϋπνία, υπερυπνία, σύνδρομο υπνικής άπνοιας, διαταραχή ύπνου, μη φυσιολογικά όνειρα, ναρκοληψία, σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας, αναπνοή ρεγχάζουσα)
η Δυσγευσία (δυσγευσία, διαταραχή γεύσης, αγευσία, αισθητηριακή διαταραχή, αλλοδυνία, υπογευσία, αισθητηριακή απώλεια)
θ Διαταραχές όρασης (όραση θαμπή, ελάττωση της όρασης, ξηρός οφθαλμός, φωτοφοβία, έλλειμμα οπτικού πεδίου, επιπεφυκίτιδα, διπλωπία, άλγος του οφθαλμού, οίδημα περικογχικό, ασθενωπία, καταρράκτης, αιμάτωμα του οφθαλμού, αντίδραση λόγω φωτοευαισθησίας, μειωμένη οπτική οξύτητα, μυοψίες, βλεφαρόσπασμος, καταρράκτης πυρηνικός, αχρωματοψία, λοίμωξη του οφθαλμού, οίδημα οφθαλμού, οίδημα του οφθαλμού, διαταραχή του βλεφάρου, τραυματισμός βλεφάρου, κνησμός βλεφάρων, γλαύκωμα, ιριδοκυκλίτιδα, μυωπία, νυκταλωπία, έρπης ζωστήρας οφθαλμικός, οίδημα του κόγχου)
ι Πνευμονίτιδα (πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια)
ια Σκελετικά κατάγματα (κάταγμα άκρου ποδός, κάταγμα πλευράς, παθολογικό κάταγμα, κάταγμα κοτύλης, κάταγμα ποδοκνημικής, κάταγμα του μηριαίου οστού, κάταγμα περόνης, κάταγμα συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, κάταγμα στέρνου, κάταγμα άνω άκρου)
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας
≤ 18 ετών που έλαβαν θεραπεία με AUGTYRO στη μελέτη CARE*
| % συμβάντων κάθε βαθμού | % συμβάντων≥ 3ου βαθμού | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Συχνές | πνευμονία | 5,3 | 2,6 |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | αναιμία | 50,0 | 15,8 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | αυξημένη όρεξη | 13,2 | 0 |
| υπερκαλιαιμία | 10,5 | 0 | |
| υπερουριχαιμίαα | 15,8 | 0 | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | ζάλη | 21,1 | 0 |
| αταξίαβ | 15,8 | 0 | |
| γνωσιακές διαταραχέςγ | 10,5 | 0 | |
| παραισθησία | 13,2 | 0 | |
| διαταραχές ύπνουδ | 18,4 | 2,6 | |
| κεφαλαλγία | 31,6 | 0 | |
| δυσγευσίαε | 26,3 | 0 | |
| Συχνές | περιφερική αισθητική νευροπάθειαστ | 5,3 | 0 |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||
| Πολύ συχνές | διαταραχές της όρασηςζ | 10,5 | 0 |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |||
| Πολύ συχνές | δύσπνοια | 15,8 | 2,6 |
| βήχας | 26,3 | 0 | |
| Συχνές | πλευριτική συλλογή | 5,3 | 2,6 |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Πολύ συχνές | ναυτία | 28,9 | 0 |
| έμετος | 21,1 | 0 | |
| δυσκοιλιότητα | 39,5 | 2,6 | |
| διάρροια | 18,4 | 5,3 | |
| κοιλιακό άλγος | 15,8 | 2,6 | |
| Συχνές | στοματική παραισθησία | 7,9 | 0 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Πολύ συχνές | σκελετικά κατάγματαη | 18,4 | 5,3 |
| αρθραλγία | 10,5 | 0 | |
| Συχνές | μυαλγία | 7,9 | 0 |
| μυϊκή αδυναμία | 7,9 | 0 | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Πολύ συχνές | πυρεξία | 26,3 | 0 |
| κόπωση | 36,8 | 2,6 | |
| Διερευνήσεις | |||
| Πολύ συχνές | αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος | 15,8 | 0 |
| αυξημένο σωματικό βάρος | 26,3 | 15,8 | |
| μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων | 18,4 | 0 | |
| μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων | 23,7 | 0 | |
| μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων | 21,1 | 2,6 | |
| αυξημένη ασπαρτικήαμινοτρανσφεράση | 23,7 | 2,6 | |
| αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος | 13,2 | 0 | |
| Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση | |||
| Συχνές | καθοδική κίνηση | 7,9 | 0 |
α Υπερουριχαιμία (υπερουριχαιμία, αυξημένο ουρικό οξύ στο αίμα)
β Αταξία (διαταραχή βάδισης, αταξία)
γ Γνωσιακές διαταραχές (αφασία, συγχυτική κατάσταση, εξασθένηση της μνήμης, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής υπερδραστηριότητας, καταστολή επιπέδου συνείδησης)
δ Διαταραχές ύπνου (υπνηλία, αϋπνία, σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας)
ε Δυσγευσία (δυσγευσία, αλλοδυνία)
στ Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (περιφερική αισθητική νευροπάθεια, περιφερική κινητική νευροπάθεια)
ζ Διαταραχές της όρασης (όραση θαμπή, άλγος του οφθαλμού, ομώνυμη ημιανοψία, φωτοφοβία, ελάττωση της όρασης)
η Σκελετικά κατάγματα (κάταγμα ποδοκνημικής, κάταγμα άκρου ποδός, κάταγμα καταπόνησης, κάταγμα περόνης, κάταγμα, κάταγμα της κνήμης)
* Οι συχνότητες περιλαμβάνουν δεδομένα από δύο ενήλικους ασθενείς
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ζάλη
Μεταξύ των 565 ενηλίκων ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση AUGTYRO στη μελέτη TRIDENT-1, αναφέρθηκε ζάλη (συμπεριλαμβάνονται ζάλη, ίλιγγος, ορθοστατική ζάλη, ζάλη κατά την προσπάθεια και ίλιγγος θέσης) σε 65,5% (370/565) των ασθενών. Ζάλη 3ου βαθμού αναφέρθηκε στο 3,2% (18/565) των ασθενών.
Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση ήταν 7 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 2,1 έτη). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 187 ασθενείς (50,5%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 40,0 εβδομάδες (εύρος: 0,1 εβδομάδες έως 323,6+ εβδομάδες). Απαιτήθηκε μείωση της δόσης στο 11,5% (65/565) των ασθενών και στο 10,3% (58/565) απαιτήθηκε διακοπή του AUGTYRO λόγω ζάλης.
Αταξία
Αναφέρθηκε αταξία (συμπεριλαμβάνεται αταξία, διαταραχές βάδισης, διαταραχή ισορροπίας, παρεγκεφαλιδική αταξία και μη φυσιολογικός συντονισμός) στο 29,0% (164/565) των ασθενών. Αταξία 3ου βαθμού αναφέρθηκε στο 0,5% (3/565) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση ήταν 17 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 3,1 έτη). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 85 ασθενείς (51,8%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 28,4 εβδομάδες (εύρος: 0,4+ εβδομάδες έως 257,6+ εβδομάδες). Απαιτήθηκε μείωση της δόσης στο 7,6% (43/565) των ασθενών, στο 5,0%
(28/565) απαιτήθηκαν διακοπές της δόσης και το 0,2% (1/565) διέκοψε το AUGTYRO λόγω αταξίας.
Γνωσιακές διαταραχές
Γνωσιακές διαταραχές αναφέρθηκαν στο 22,3% (126/565) των ασθενών. Οι γνωσιακές διαταραχές περιλάμβαναν εξασθένηση της μνήμης (12,2%), διαταραχή της προσοχής (10,3%), γνωσιακή διαταραχή (6,2%), συγχυτική κατάσταση (2,1%), παραλήρημα (1,2%), αμνησία (0,9%), διαταραχή ελλειμματικής προσοχής υπερδραστηριότητας, αφασία (0,7% καθεμία), μειωμένο επίπεδο συνείδησης (0,5%), τροποποιημένη κατάσταση συνείδησης, νευρολογική αντιρρόπηση (0,4% καθεμία), βραδυψυχισμό, παραληρητική ιδέα, δυσγραφία, ψευδαισθήσεις, νοητική αναπηρία, ψυχική διαταραχή και μεταβολές της νοητικής κατάστασης (0,2% καθένα). Γνωσιακές διαταραχές 3ου βαθμού αναφέρθηκαν στο 1,2% (7/565) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση των γνωσιακών διαταραχών ήταν 37 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 2,1 έτη). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 56 ασθενείς (44,4%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 69,3 εβδομάδες (εύρος: 0,1 εβδομάδες έως
235,7+ εβδομάδες). Απαιτήθηκε μείωση της δόσης στο 1,9% (11/565) των ασθενών, στο 1,6% (9/565) απαιτήθηκε διακοπή της δόσης και το 0,9% (5/565) των ασθενών διέκοψε το AUGTYRO λόγω γνωσιακών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών στο ΚΝΣ ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ή χωρίς μεταστάσεις στο ΚΝΣ.
Σκελετικά κατάγματα
Σκελετικά κατάγματα (συμπεριλαμβάνονται κάταγμα άκρου ποδός, κάταγμα πλευράς, παθολογικό κάταγμα, κάταγμα κοτύλης, κάταγμα ποδοκνημικής, κάταγμα του μηριαίου οστού, κάταγμα περόνης, κάταγμα συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, κάταγμα στέρνου, κάταγμα άνω άκρου) αναφέρθηκαν στο 3,5% (20/565) των ασθενών. Σκελετικά κατάγματα 3ου βαθμού αναφέρθηκαν στο 0,4% (2/565) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση ήταν 5,6 μήνες (εύρος: 10 ημέρες έως 2,5 έτη).
Υποχώρηση σημειώθηκε σε 10 ασθενείς (50,0%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 40 εβδομάδες (εύρος: 0,1 εβδομάδες έως 220,9+ εβδομάδες). Απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης στο 0,7% (4/565) των ασθενών. Απαιτήθηκε μόνιμη διακοπή της δόσης του AUGTYRO στο 0,2% (1/565) των ασθενών λόγω σκελετικών καταγμάτων.
Σκελετικά κατάγματα (συμπεριλαμβάνονται κάταγμα ποδοκνημικής, κάταγμα άκρου ποδός, κάταγμα, κάταγμα καταπόνησης, κάταγμα της κνήμης και κάταγμα περόνης) αναφέρθηκαν στο 18,4% (7/38) των παιδιατρικών ασθενών. Σκελετικά κατάγματα 3ου βαθμού αναφέρθηκαν στο 5,3% (2/38) των
παιδιατρικών ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση ήταν 4,2 μήνες (εύρος: 25 ημέρες έως 16,9 μήνες). Υποχώρηση σημειώθηκε στο 57,1% (4/7) των ασθενών με χρόνο έως την υποχώρηση 10 ημέρες-6,7 μήνες. Απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης στο 10,5% (4/38) των ασθενών.
Απαιτήθηκε μόνιμη διακοπή της δόσης του AUGTYRO στο 2,6% (1/38) των παιδιατρικών ασθενών λόγω σκελετικών καταγμάτων.
ILD/πνευμονίτιδα
Μεταξύ των 565 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AUGTYRO, αναφέρθηκε ILD/πνευμονίτιδα στο 3,2% (18/565) των ασθενών. ILD/πνευμονίτιδα 3ου βαθμού αναφέρθηκε στο 0,9% (5/565) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση ήταν 56 ημέρες (18 ημέρες έως 11,7 μήνες).
Υποχώρηση σημειώθηκε σε 12 ασθενείς (66,7%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση
7,4 εβδομάδες (εύρος: 0,6 εβδομάδες έως 67,7 εβδομάδες). Απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης στο 1,4% (8/565) των ασθενών, στο 0,5% (3/565) απαιτήθηκε μείωση της δόσης και το 0,9% (5/565) των ασθενών διέκοψε μόνιμα το AUGTYRO λόγω ILD/πνευμονίτιδας.
Δύσπνοια
Μεταξύ των 565 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AUGTYRO, αναφέρθηκε δύσπνοια στο 31,3% (177/565) των ασθενών. Δύσπνοια 3ου βαθμού αναφέρθηκε στο 5,1% (29/565) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση δύσπνοιας ήταν 43 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 2,1 έτη).
Υποχώρηση σημειώθηκε σε 75 ασθενείς (42,4%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση
35,6 εβδομάδες (εύρος: 0,1 εβδομάδες έως 269,1+ εβδομάδες). Απαιτήθηκε μείωση της δόσης στο 1,6% (9/565) των ασθενών, στο 6,5% (37/565) απαιτήθηκαν προσωρινές διακοπές της δόσης και το 1,1% (6/565) χρειάστηκε να διακόψουν το AUGTYRO λόγω δύσπνοιας.
Ηπατοτοξικότητα
Μεταξύ των 565 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AUGTYRO, παρουσιάστηκε αυξημένη τρανσαμινάση της αλανίνης (ALT) στο 22,1% (125/565) των ασθενών, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) στο 20,9% (118/565) των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης 3ου βαθμού αυξημένης ALT στο 1,8% (10/565) και αυξημένης AST στο 2,5% (14/565) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση ήταν 19 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 2,9 έτη). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 120 ασθενείς (78,9%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 5 εβδομάδες (0,7+ εβδομάδες έως
92,0+ εβδομάδες). Απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης στο 3% (17/565) των ασθενών και στο 1,2% (7/565) των ασθενών απαιτήθηκε μείωση της δόσης.
Διαταραχή της όρασης
Μεταξύ των 565 ασθενών που έλαβαν AUGTYRO, παρατηρήθηκαν μεταβολές της όρασης στο 14,2% (80/565) των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης 3ου βαθμού διαταραχής της όρασης στο 0,5% (3/565). Οι διαταραχές της όρασης περιελάμβαναν θάμβος οράσεως (θαμπή όραση) (4.1%), ελάττωση της όρασης (2,3%), ξηρό οφθαλμό (1,6%). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 34 ασθενείς (42,5%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 0,1 εβδομάδες έως 226,9+ εβδομάδες. Απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης στο 1,2% (7/565) των ασθενών, στο¬ 0,2% (1/565) απαιτήθηκε μείωση της δόσης και το 0,2% (1/565) των ασθενών διέκοψε μόνιμα το AUGTYRO λόγω διαταραχών της όρασης.
Μυϊκή αδυναμία
Το AUGTYRO μπορεί να προκαλέσει μυϊκή αδυναμία με ή χωρίς αύξηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK). Μεταξύ των 565 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AUGTYRO, αναφέρθηκε μυϊκή αδυναμία στο 21,6% (122/565) των ασθενών και 3ου βαθμού μυϊκή αδυναμία στο 1,9% (11/565) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση μυϊκής αδυναμίας ήταν 39 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 3,4 έτη). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 49 ασθενείς (40,2%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 86,6 εβδομάδες (0,3 εβδομάδες έως 236,6+ εβδομάδες). Απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης στο 5,5% (31/565) των ασθενών, στο 4,8% (27/565) απαιτήθηκε μείωση της δόσης και το 0,9% (5/565) των ασθενών διέκοψε μόνιμα το AUGTYRO λόγω μυϊκής αδυναμίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια του AUGTYRO αξιολογήθηκε σε 38 παιδιατρικούς ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 22 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας < 12 ετών, 14 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 12-17 ετών και
2 ασθενών ηλικίας ≥ 18 ετών) με προχωρημένους ή μεταστατικούς όγκους που παρουσίαζαν σύντηξη γονιδίων ALK, ROS1 ή NTRK1-3 στην ανοιχτής επισήμανσης, φάσης I/II, μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη CARE πολλαπλών κοόρτεων. Από τους 14 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 12 και
17 ετών, 7 ασθενείς ήταν NTRK-θετικοί.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συγκρίσιμες σε συχνότητα και ένταση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες, εκτός από σκελετικά κατάγματα τα οποία παρατηρήθηκαν σε μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς (18,4%) σε σύγκριση με ενήλικες (3,5%). Δεν υπήρξαν εμφανείς διαφορές στο φάσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ενήλικες και στον παιδιατρικό πληθυσμό και δεν παρατηρήθηκαν νέες ή μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα συμβάντα που αναφέρονται στον ενήλικο πληθυσμό μπορούν επίσης να παρατηρηθούν σε παιδιά και εφήβους. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν δυσκοιλιότητα, κόπωση και κεφαλαλγία. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ≥ 3ου βαθμού σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν αυξημένο σωματικό βάρος, διάρροια και σκελετικά κατάγματα.
Ηλικιωμένοι
Από τους 565 ασθενείς που έλαβαν AUGTYRO το 25% ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και το 6% ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά παρόμοια για ασθενείς ηλικίας < 65 ετών και για ασθενείς ≥ 65 ετών. Οι συχνότητες σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερες σε ασθενείς ηλικίας 65-75 ετών (48%) και ≥ 75 ετών (63%) σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας 18-65 ετών (37%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών ήταν πνευμονία, δύσπνοια και πλευριτική συλλογή. Το ποσοστό οριστικής διακοπής ήταν υψηλότερο σε ασθενείς ηλικίας 65-75 ετών (16%) και ≥ 75 ετών (23%) σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας 18-65 ετών (9%).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AUGTYRO 40MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX28
Μηχανισμός δράσης
Η ρεποτρεκτινίμπη είναι αναστολέας της πρωτο-ογκογονικής τυροσινικής πρωτεϊνικής κινάσης ROS1, των τυροσινικών κινασών των υποδοχέων τροπομυοσίνης (TRK) TRKA, TRKB, TRKC και της κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK), με τιμές IC50 της τάξης των 0,05 έως 1,04 nM.
Οι πρωτεΐνες σύντηξης που περιλαμβάνουν περιοχές ROS1 ή TRK μπορούν να υποκινήσουν δυναμική καρκινογένεσης μέσω της υπερενεργοποίησης των καθοδικών οδών κυτταρικής
σηματοδότησης, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κυττάρων. Η ρεποτρεκτινίμπη έχει δείξει in vitro και in vivo αναστολή του πολλαπλασιασμού κυττάρων διαφόρων ανθρώπινων καρκινικών κυτταρικών σειρών που εκφράζουν τα στοχευόμενα ογκογονίδια σύντηξης ROS1, TRKA, TRKB, TRKC, καθώς και τις αντίστοιχες μεταλλάξεις τους (ROS1G2032R, ROS1D2033N, TRKAG595R, TRKBG639R, TRKCG623R). Η ρεποτρεκτινίμπη προσδένεται εντός των ορίων του θύλακα δέσμευσης ATP και αποφεύγει την στερεοχημική παρεμπόδιση τόσο από μεταλλάξεις στην περιοχή solvent-front (μέτωπο του διαλύτη) όσο και από εναρκτήριες μεταλλάξεις στην περιοχή gatekeeper (κατάλοιπο- φύλακας).
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η ανάλυση δεδομένων ΗΚΓ στη μελέτη φάσης 2 TRIDENT-1 από 334 ασθενείς που έλαβαν AUGTYRO στη συνιστώμενη δόση (άγνωστη γευματική κατάσταση) έδειξε ότι το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 90% (CI) της μέσης μεταβολής του QTcF από την αρχική τιμή (ΔQTcF) υπερέβη τα 10 χιλιοστά του δευτερολέπτου (ms) για μερικές εκτιμήσεις χρονικών σημείων, αλλά παρέμεινε < 20 ms.
Οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο παράτασης του QTc δεν εντάχθηκαν στη μελέτη TRIDENT-1. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της ρεποτρεκτινίμπης αξιολογήθηκε σε ενήλικους ασθενείς με συμπαγείς όγκους που παρουσίαζαν αναδιατάξεις ROS1 ή NTRK1-3 σε μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μονού σκέλους, φάσης I/II κλινική μελέτη πολλαπλών κοόρτεων (TRIDENT-1). Οι ασθενείς έλαβαν ρεποτρεκτινίμπη σε διάφορες δόσεις και σχήματα χορήγησης (156 [91%] έλαβαν ρεποτρεκτινίμπη 160 mg από στόματος μία φορά ημερησίως για τις πρώτες 14 ημέρες θεραπείας και στη συνέχεια 160 mg από στόματος δύο φορές ημερησίως μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας).
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), βάσει τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής αξιολόγησης (BICR) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) βάσει BICR κατά RECIST έκδ.1.1 και η συνολική επιβίωση (OS). Η ενδοκρανιακή ανταπόκριση σύμφωνα με τροποποιημένα κριτήρια RECIST έκδ.1.1 αξιολογήθηκε βάσει BICR. Απεικονιστικοί έλεγχοι του όγκου διενεργούνταν κάθε 8 εβδομάδες.
ROS1-θετικός ΜΜΚΠ
Η αποτελεσματικότητα της ρεποτρεκτινίμπης αξιολογήθηκε σε μια υποομάδα ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ROS1-θετικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι συγκεντρώθηκαν από τη
φάση I/II της μελέτης TRIDENT-1. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση λειτουργικότητας ≤ 1
κατά ECOG και μετρήσιμη νόσο κατά τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, υπό παρακολούθηση για
≥ 8 μήνες από την πρώτη δόση. Η παρουσία συντήξεων ROS1 σε δείγματα όγκου προσδιορίστηκε προοπτικά σε τοπικά εργαστήρια με τη χρήση δοκιμασιών αλληλούχισης νέας γενιάς (NGS), αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) ή φθορίζουσας υβριδοποίησης in situ (FISH). Όλοι οι όγκοι που προσδιορίστηκαν ως ROS1-θετικοί μέσω τοπικών δοκιμασιών FISH έπρεπε να επιβεβαιωθούν από το κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση αναλυτικά επικυρωμένης δοκιμασίας NGS. Η παρουσία συντήξεων ROS1 προσδιορίστηκε με NGS στο 57%, με FISH στο 22% και με PCR στο 21% των ασθενών. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν για βλάβες του ΚΝΣ κατά την έναρξη.
Μεταξύ των 121 ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αναστολέα του ROS1, η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη (εύρος: 28 – 93), ενώ το 23% και το 5% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 75 ετών και άνω, αντίστοιχα. Η πλειονότητα των ατόμων ήταν γυναίκες (56%), ασιατικής (60%) ή λευκής (30%) φυλής και δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές (63%). Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (38%) και 1 (62%). Κατά την έναρξη, το 92% των ασθενών είχε μεταστατική νόσο, το 25% των ασθενών είχε μεταστάσεις στο ΚΝΣ βάσει BICR, το 97% των ασθενών είχε
αδενοκαρκίνωμα και το 26% των ασθενών είχε προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο.
Μεταξύ των 107 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως 1 TKI του ROS1 (κριζοτινίμπη 77%, εντρεκτινίμπη 21% και σεριτινίμπη 3%) χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη (εύρος: 33-81), ενώ το 29% και το 8% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 75 ετών και άνω, αντίστοιχα. Η πλειονότητα των ατόμων ήταν γυναίκες (74%), ασιατικής (42%) ή λευκής (49%) φυλής, δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές (68%) και είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη 0 (34%) και 1 (66%). Κατά την έναρξη, το 98% των ασθενών είχε μεταστατική νόσο, το 40% των ασθενών είχε μεταστάσεις στο ΚΝΣ βάσει BICR και το 96% είχε αδενοκαρκίνωμα.
Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα για αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ βάσει BICR
| Παράμετροι αποτελεσματικότητας | Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αναστολέα του ROS1(N = 121) | Ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αναστολέα του ROS1(N = 107) |
| Επιβεβαιωμένο ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, % (95% CI) | 77(68, 84) | 49(39, 59) |
| Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης Ν (%) | 15 (12) | 8 (8) |
| Ποσοστό μερικής ανταπόκρισης Ν (%) | 78 (65) | 44 (41) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (mDOR) σε μήνες (95% CI) | 33,6(25,5, Μ/Ε) | 14,8(7,6, Μ/Ε) |
| Εύρος (μήνες) | 1,4+ – 49,7+ | 1,8+ – 31,4 |
| Διατήρηση της ανταπόκρισης στους 12 μήνες, % (95% CI) | 77 (68, 86) | 53 (38, 68) |
| Διατήρηση της ανταπόκρισης στους 18 μήνες, % (95% CI) | 70 (60, 80) | 44 (27, 61) |
| Διατήρηση της ανταπόκρισης στους 24 μήνες, % (95% CI) | 64 (52, 75) | 38 (19, 56) |
Τα ορόσημα DOR βασίστηκαν σε εκτιμήσεις K-M.
Το ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης ήταν 7 μήνες. Το + υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση.
Μ/Ε: Μη Εκτιμήσιμο
Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,84 μήνες (εύρος 1,5, 7,4) για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως TKI και 1,84 μήνες (εύρος 1,6, 22,1) για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως TKI.
Μεταξύ των 121 ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως TKI, οι 14 είχαν μετρήσιμες μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη βάσει BICR (4 ασθενείς είχαν παρέμβαση στο ΚΝΣ εντός 60 ημερών από την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης) και παρατηρήθηκε ενδοκρανιακή
ανταπόκριση σε 12 ασθενείς (3 CR και 9 PR), για ένα ενδοκρανιακό ποσοστό ORR 86% (95% CI: 57, 98). Μεταξύ των 107 ασθενών με μετρήσιμες μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη βάσει BICR που είχαν λάβει προηγουμένως TKI και δεν είχαν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (7 ασθενείς είχαν παρέμβαση στο ΚΝΣ εντός 60 ημερών από την πρώτη δόση της θεραπείας της μελέτης) και παρατηρήθηκε ενδοκρανιακή ανταπόκριση σε 10 ασθενείς (2 CR και 8 PR), για ένα ενδοκρανιακό ποσοστό ORR 44% (95% CI: 23, 66).
Σε 35 ασθενείς με ROS1-θετική νόσο που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με TKI, με μετάλλαξη στην περιοχή solvent front, το ποσοστό ORR ήταν 51,4% (95% CI: 34,0, 68,6).
Συμπαγείς όγκοι, θετικοί σε σύντηξη γονιδίων NTRK
Η αποτελεσματικότητα της ρεποτρεκτινίμπης αξιολογήθηκε σε έναν πληθυσμό ασθενών με τοπικά προχωρημένους (μη επιλέξιμους για χειρουργική επέμβαση, ακτινοβολία ή πολυτροπική θεραπεία) ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους θετικούς σε σύντηξη γονιδίων NTRK, οι οποίοι συγκεντρώθηκαν από τη φάση I/II. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση λειτουργικότητας ≤ 1 κατά ECOG και μετρήσιμη νόσο κατά RECIST έκδ. 1.1 και τέθηκαν υπό παρακολούθηση για ≥ 8 μήνες από την πρώτη δόση. Η παρουσία σύντηξης γονιδίων NTRK σε δείγματα των όγκων προσδιορίστηκε προοπτικά σε τοπικά εργαστήρια μέσω δοκιμασιών NGS, PCR ή FISH. Όλοι οι όγκοι που βρέθηκαν θετικοί στη σύντηξη γονιδίων NTRK 1-3 μέσω τοπικών δοκιμασιών FISH έπρεπε να επιβεβαιωθούν από το κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση αναλυτικά επικυρωμένης δοκιμασίας NGS. Η παρουσία συντήξεων NTRK προσδιορίστηκε με NGS στο 96%, με FISH στο 2,5% και με PCR στο 1,7% των ασθενών. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν για βλάβες του ΚΝΣ κατά την έναρξη.
Μεταξύ των 51 ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως TKI στη φάση Ι/ΙΙ, η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 25–84), ενώ το 41% και το 12% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 75 ετών και άνω, αντίστοιχα. Η πλειονότητα ήταν γυναίκες (53%), ασιατικής (51%) ή λευκής (25%) φυλής. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (45%) και 1 (55%). Κατά την έναρξη, το 96% των ασθενών είχε μεταστατική νόσο και το 20% των ασθενών είχε μεταστάσεις στο ΚΝΣ βάσει BICR.
Οι πιο συχνοί όγκοι ήταν ΜΜΚΠ 53%, καρκίνος του θυρεοειδούς 12%, καρκίνος των σιελογόνων αδένων 10% και σάρκωμα μαλακών μορίων 6%.
Μεταξύ των 69 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως TKI στη φάση Ι/ΙΙ, το 17% των ασθενών είχε λάβει 2 προηγούμενες θεραπείες με ΤΚΙ, το 52% των ασθενών είχε λάβει larotrectinib και το 46% είχε λάβει εντρεκτινίμπη. Η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 18–81), ενώ το 36% και το 7% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 75 ετών και άνω, αντίστοιχα. Οι ασθενείς ήταν γυναίκες (48%), ασιατικής (30%) ή λευκής (58%) φυλής. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη ήταν 0 (39%) και 1 (61%). Κατά την έναρξη, το 91% των ασθενών είχε μεταστατική νόσο και το 23% των ασθενών είχε μεταστάσεις στο ΚΝΣ βάσει BICR. Οι πιο συχνοί όγκοι ήταν ΜΜΚΠ 25%, καρκίνος των σιελογόνων αδένων 17%, σάρκωμα μαλακών μορίων 15% και καρκίνος του θυρεοειδούς 10%.
Το ORR και η DOR εκτιμήθηκαν βάσει BICR και σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1. Η ενδοκρανιακή ανταπόκριση σύμφωνα με τροποποιημένα κριτήρια RECIST έκδ.1.1 αξιολογήθηκε βάσει BICR. Απεικονιστικοί έλεγχοι του όγκου διενεργούνταν κάθε 8 εβδομάδες. Οι πληθυσμοί της κύριας ανάλυσης αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν 51 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αναστολέα TKI και 69 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως 1 αναστολέα TKI. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 8 μηνών συνοψίζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Συνολική αποτελεσματικότητα βάσει BICR σε ενήλικες με όγκους θετικούς σε σύντηξη γονιδίων NTRK
| Παράμετροι αποτελεσματικότητας | Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως TKI (n = 51) | Ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως TKI(n = 69) |
| Επιβεβαιωμένο ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, % (95% CI) | 59(44, 72) | 48 (36, 60) |
| Πλήρης ανταπόκριση N (%) | 8 (16) | 2 (3) |
| Μερική ανταπόκριση N (%) | 22 (43) | 31 (45) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης σε μήνες (95% CI) | Μ/Ε (Μ/Ε, Μ/Ε) | 9,8(7,36, 12,98) |
| Εύρος (μήνες) | 0,0+, 43,9+ | 1,8, 26,5+ |
| Διατήρηση της ανταπόκρισης στους 6 μήνες,% (95% CI) | 92,9 (83,3, 100,0) | 72,7 (57,5, 87,9) |
| Διατήρηση της ανταπόκρισης στους 9 μήνες,% (95% CI) | 89,1 (77,5, 100,0) | 62,8 (46,0, 79,6) |
| Διατήρηση της ανταπόκρισης στους 12 μήνες, % (95% CI) | 89,1 (77,5, 100,0) | 41,6 (23,8, 59,3) |
Τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% CI βασίζονται σε μεθοδολογία Kaplan-Meier με χρήση της εκτίμησης διακύμανσης Greenwood
Τα ορόσημα της DOR βασίστηκαν σε εκτιμήσεις K-M Το ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης ήταν 8 μήνες Το + υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση
Μ/Ε: Μη Εκτιμήσιμο
Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,8 μήνες (εύρος 1,6, 7,3) για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως TKI και 1,9 μήνες (εύρος 1,7, 3,7) για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως TKI.
Σε 30 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως TKI του NTRK και είχαν μετάλλαξη στην περιοχή solvent-front κατά την έναρξη, το ORR ήταν 53% (95% CI: 34,3, 71,7).
Το ORR και η DOR ανά τύπο όγκου σε ενήλικους ασθενείς με συμπαγείς όγκους θετικούς σε σύντηξη γονιδίων NTRK παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 παρακάτω.
Πίνακας 7: Αποτελέσματα για αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους θετικούς σε σύντηξη γονιδίων NTRK που δεν είχαν λάβει προηγουμένως TKI
| Τύπος όγκου | Ασθενείς(N = 51) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95% CI | Εύρος (μήνες) | ||
| ΜΜΚΠ | 27 | 17 (63,0) | 42,4, 80,6 | 0,0+, 31,3+ |
| Καρκίνος του θυρεοειδούς | 6 | 6 (100,0) | 54,1, 100,0 | 4,7, 43,9+ |
| Καρκίνος των σιελογόνων αδένων | 5 | 4 (80,0) | 28,4, 99,5 | 12,9+, 31,4+ |
| Σάρκωμα μαλακών μορίων | 3 | 1 (33,3) | 0,8, 90,6 | 14,7+ |
| Άλλοι* | 3 | SD, SD, SD | ΜΔ | ΜΔ |
| Ορθοκολικός καρκίνος | 2 | CR, SD | ΜΔ | 7,5+ |
| Καρκίνος του μαστού | 2 | PD, PD | ΜΔ | ΜΔ |
| Γλοιοβλάστωμα | 1 | SD | ΜΔ | ΜΔ |
| Χολαγγειοκαρκίνωμα | 1 | PD | ΜΔ | ΜΔ |
| Όγκος ελύτρου περιφερικών νεύρων | 1 | PR | ΜΔ | 23,0+ |
* Περιλαμβάνουν καρκίνους του οισοφάγου, καρκίνους του προστάτη και καρκίνους κεφαλής και τραχήλου PD: προοδευτική νόσος, PR: μερική ανταπόκριση, SD: σταθερή νόσος, ΜΔ: μη διαθέσιμο
Το + υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση
Πίνακας 8: Αποτελέσματα για αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους θετικούς σε σύντηξη γονιδίων NTRK που είχαν λάβει προηγουμένως TKI
| Τύπος όγκου | Ασθενείς(N = 69) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95% CI | Εύρος (μήνες) | ||
| ΜΜΚΠ | 17 | 9 (52,9) | 27,8, 77,0 | 1,9, 23,0+ |
| Καρκίνος των σιελογόνων αδένων | 12 | 9 (75,0) | 42,8, 94,5 | 3,7, 26,5+ |
| Σάρκωμα μαλακών μορίων | 10 | 1 (10,0) | 0,3, 44,5 | 5,6 |
| Καρκίνος του θυρεοειδούς | 7 | 2 (28,6) | 3,7, 71,0 | 2,0, 9,6 |
| Άλλοι* | 5 | 2 (40,0) | 5,3, 85,3 | 11,0+, 14,8+ |
| Ορθοκολικός καρκίνος | 4 | 2 (50,0) | 6,8, 93,2 | 9,2, 17,5 |
| Γλοιοβλάστωμα | 3 | 1 (33,3) | 0,8, 90,6 | 23,5 |
| Νευροενδοκρινικός όγκος | 3 | 3 (100,0) | 29,2, 100,0 | 5,5, 9,1 |
| Καρκίνος του παγκρέατος | 3 | PD, PD, SD | ΜΔ | ΜΔ |
| Χολαγγειοκαρκίνωμα | 2 | PR, PD | ΜΔ | 1,8 |
| Όγκος Ελύτρου Περιφερικών Νεύρων | 2 | PR, PR | ΜΔ | 5,5, 11,1 |
| Καρκίνος του μαστού | 1 | PR | ΜΔ | 15,6+ |
* Περιλαμβάνουν καρκίνους της χοληδόχου κύστης, καρκίνους του τραχήλου, γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους, βλεννοεπιδερμοειδείς καρκίνους και άγνωστους πρωτοπαθείς καρκίνους
PD: προοδευτική νόσος, PR: μερική ανταπόκριση, SD: σταθερή νόσος, ΜΔ: μη διαθέσιμο Το + υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση
Λόγω της σπανιότητας των θετικών για σύντηξη γονιδίων NTRK καρκίνων, μελετήθηκαν ασθενείς με πολλαπλούς τύπους όγκου, με περιορισμένο αριθμό ασθενών για ορισμένους τύπους όγκου, με αποτέλεσμα να υπάρχει αβεβαιότητα στην εκτίμηση του ORR ανά τύπο όγκου. Το ORR στον συνολικό πληθυσμό ενδέχεται να μην αντικατοπτρίζει την αναμενόμενη ανταπόκριση σε κάποιον συγκεκριμένο τύπο όγκου.
Το AUGTYRO αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς όγκους με τροποποίηση NTRK στην ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μονού σκέλους, φάσης I/II μελέτη πολλαπλών κοόρτεων CARE. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν AUGTYRO από στόματος είτε ως 160 mg μία αφορά ημερησίως είτε ως 160 mg μία φορά ημερησίως επί 14 ημέρες και στη συνέχεια 160 mg δύο φορές ημερησίως ή αντίστοιχη δόση με εκείνη των ενηλίκων, μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν βαθμολογία Lansky (< 16 ετών) ή Karnofsky (≥ 16 ετών) τουλάχιστον 50 και μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ.1.1 ή τα Κριτήρια αξιολόγησης ανταπόκρισης στη νευρο-ογκολογία (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria [RANO]). Οι ασθενείς με πρωτοπαθή όγκο του ΚΝΣ ή μεταστάσεις στο ΚΝΣ έπρεπε να ήταν νευρολογικά σταθεροί και υπό σταθερή ή μειούμενη δόση στεροειδών επί τουλάχιστον 14 ημέρες πριν από την εγγραφή στη μελέτη.
Η παρουσία σύντηξης γονιδίων NTRK1-3 σε δείγματα όγκων προσδιορίστηκε προοπτικά σε τοπικά εργαστήρια με δοκιμασίες NGS, PCR ή FISH. Όλοι οι όγκοι που βρέθηκαν θετικοί στη σύντηξη γονιδίων NTRK μέσω τοπικών δοκιμασιών FISH έπρεπε να επιβεβαιωθούν αναδρομικά από το κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση αναλυτικά επικυρωμένης δοκιμασίας NGS.
Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ORR βάσει BICR κατά RECIST έκδ.1.1 ή RANO και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η DOR και η PFS βάσει BICR κατά RECIST έκδ. 1.1 ή RANO και η OS. Απεικονιστικοί έλεγχοι του όγκου διενεργούνταν κάθε 8 εβδομάδες.
Δεκατρείς NTRK-θετικοί παιδιατρικοί ασθενείς αξιολογήθηκαν στη μελέτη CARE (εύρος ηλικίας:
1 έτους έως 15 ετών, 5 ήταν ηλικίας 12-17 ετών), είχαν μετρήσιμη νόσο βάσει BICR κατά την έναρξη και υποβλήθηκαν σε έναν τουλάχιστον απεικονιστικό έλεγχο μετά την έναρξη. Από αυτούς, οι 5 δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με TKI του ΝTRK (3 όγκοι του ΚΝΣ και 2 συμπαγείς όγκοι) και οι 8 είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με TKI του ΝTRK (3 όγκοι του ΚΝΣ και 5 συμπαγείς όγκοι).
Από τους 5 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως TKI, παρατηρήθηκαν 1 πλήρης ανταπόκριση και 2 μερικές ανταποκρίσεις. Από τους 8 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως TKI, παρατηρήθηκαν 2 μερικές ανταποκρίσεις.
Έγκριση υπό όρους
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το AUGTYRO σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία για τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους θετικούς για σύντηξη γονιδίων NTRK (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής (ΦΚ) για τη ρεποτρεκτινίμπη έχουν χαρακτηριστεί σε ασθενείς με θετικούς σε σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους, με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ και σε υγιή άτομα. Οι αυξήσεις στη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου με αναγωγή προς το άπειρο (AUC0-inf) της ρεποτρεκτινίμπης ήταν περίπου ανάλογες της δόσης (αλλά λιγότερο από γραμμικές), με εκτιμώμενες κλίσεις 0,78 και 0,70, αντίστοιχα, σε εύρος εφάπαξ δόσης 40 mg έως 240 mg. Η ΦΚ σταθερής κατάστασης ήταν χρονοεξαρτώμενη λόγω της αυτοεπαγωγής του CYP3A4. Η μέση συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση (Cavg) του δοσολογικού σχήματος 160 mg δύο φορές ημερησίως είναι παρόμοια με τη Cavg μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 160 mg.
Η εκτιμώμενη γεωμετρική μέση Cmax σταθερής κατάστασης της ρεποτρεκτινίμπης (CV%) είναι 572 ng/ml (38,3%), η Cmin είναι 158 ng/ml (57,7%) και η Cavg (AUC0-12h διαιρούμενη ανά διάστημα δόσης) είναι 347 ng/ml (42,3%) για δόση 160 mg δύο φορές ημερησίως.
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση αυξανόμενων εφάπαξ δόσεων ρεποτρεκτινίμπης κυμαινόμενων από 40 mg έως 240 mg, η ρεποτρεκτινίμπη έδειξε ταχεία απορρόφηση, με τη Cmax να επιτυγχάνεται περίπου 2-3 ώρες μετά τη δόση σε κατάσταση νηστείας. Η γεωμετρική μέση (CV%) απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ρεποτρεκτινίμπης είναι 45,7% (19,6%).
Ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας (916 θερμίδες, 56% λιπαρά) αύξησε την AUC0-inf της ρεποτρεκτινίμπης κατά 56% και τη Cmax κατά 149% μετά από μία εφάπαξ δόση 160 mg από στόματος (χορηγούμενη ως καψάκια των 40 mg). Σε μια άλλη μελέτη, ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας αύξησε την AUC0-inf κατά 42% και τη Cmax κατά 110% μετά από μία εφάπαξ δόση 160 mg από στόματος (χορηγούμενη ως καψάκια των 160 mg). Παρόμοιες αυξήσεις (AUC0-inf κατά 36% και Cmax κατά 124%) παρατηρήθηκαν με γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής θερμιδικής αξίας.
Η μέγιστη συγκέντρωση της ρεποτρεκτινίμπης επιτεύχθηκε σε περίπου 4 έως 6 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση 40 mg έως 160 mg από του στόματος σε κατάσταση σίτισης (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά).
Κατανομή
Η δέσμευση της ρεποτρεκτινίμπης στην ανθρώπινη πρωτεΐνη πλάσματος ήταν 95,4% in vitro. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα ήταν 0,56 in vitro. Ο γεωμετρικός μέσος (CV%) φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) ήταν 432 l (55,9%) σε καρκινοπαθείς ασθενείς που έλαβαν μία εφάπαξ δόση ρεποτρεκτινίμπης 160 mg από του στόματος.
Βιομετασχηματισμός
Η ρεποτρεκτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 με σχηματισμό υδροξυλιωμένων μεταβολιτών ακολουθούμενο από δευτερογενή γλυκουρονιδίωση. Κανένας μεταβολίτης δεν παρουσίασε σχετιζόμενη με το φάρμακο ραδιενέργεια που να υπερβαίνει το 10% της συνολικής ραδιενέργειας στην κυκλοφορία.
Αποβολή
Η αποβολή της ρεποτρεκτινίμπης είναι χρονοεξαρτώμενη λόγω της αυτοεπαγωγής του CYP3A4.
Η γεωμετρική μέση (CV%) φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 15,9 l (45,5%) σε καρκινοπαθείς ασθενείς που έλαβαν μία εφάπαξ δόση ρεποτρεκτινίμπης 160 mg από στόματος. Σύμφωνα με πληθυσμιακή φαρμακοκινητική (popPK) ανάλυση , η μέση (SD) τελική ημιζωή εφάπαξ δόσης (t1/2) εκτιμήθηκε στις 68,6 (29,6) ώρες και η τελική t1/2 σταθερής κατάστασης εκτιμήθηκε στις 44,5 (20,8) ώρες σε καρκινοπαθείς ασθενείς.
Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 160 mg [14C] ρεποτρεκτινίμπης, το 4,84% (0,56% ως αμετάβλητο) της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 88,8% (50,6% ως αμετάβλητο) στα κόπρανα.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Νεφρική δυσλειτουργία
Στην ανάλυση popPK, η ήπια (eGFR-CKD-EPI 60 έως 90 ml/λεπτό, n = 139) ή μέτρια (eGFR‑CKD‑EPI 30 έως 60 ml/λεπτό, n = 27) νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε την κάθαρση της ρεποτρεκτινίμπης. Η ρεποτρεκτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- CKD-EPI < 30 ml/λεπτό).
Ηπατική δυσλειτουργία
Στην ανάλυση popPK, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 x ULN ή AST > ULN, n = 59) δεν επηρέασε την κάθαρση της ρεποτρεκτινίμπης. Η φαρμακοκινητική της
ρεποτρεκτινίμπης δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μέτρια (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 x ULN) ή σοβαρή (ολική χολερυθρίνη > 3 x ULN) ηπατική δυσλειτουργία.
Επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους, της φυλής και του φύλου
Στην ανάλυση popPK, δεν προσδιορίστηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ρεποτρεκτινίμπης με βάση το φύλο, την ηλικία (18 ετών έως 93 ετών), το σωματικό βάρος (39,5 kg έως 169 kg) ή τη φυλή (ασιατική και λευκή) σε ενήλικες.
Παιδιατρική
Τα δεδομένα ΦΚ προέκυψαν από παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (n = 13, ηλικία 13 έως 15 ετών, σωματικό βάρος 46,4 έως 76,7 kg). Με βάση προσομοιώσεις popPK, οι έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω έχουν παρόμοια συστηματική έκθεση με εκείνη των ενηλίκων όταν τους χορηγείται η δόση ενηλίκων των 160 mg άπαξ ημερησίως επί 14 ημέρες, ακολουθούμενη από 160 mg δύο φορές ημερησίως.
In vitro μελέτες
Ένζυμα CYP: Η ρεποτρεκτινίμπη επάγει τα CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9 και αναστέλλει τα CYP3A4/5 (γαστρεντερική οδός), CYP2C8 και CYP2C9.
Άλλες μεταβολικές οδοί: Η ρεποτρεκτινίμπη αναστέλλει το UGT1A1.
Συστήματα μεταφορέων: Η ρεποτρεκτινίμπη αναστέλλει τα P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 και MATE2-K. Η ρεποτρεκτινίμπη είναι υπόστρωμα της P-gp και δυνητικό υπόστρωμα των MATE2-K και BCRP.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AUGTYRO 40MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Νάτριο λαουρυλοθειικό
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο
Μαγνήσιο στεατικό (μόνο για το σκληρό καψάκιο των 160 mg) Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Λαμπρό κυανό (Brilliant blue, E133 - μόνο για το σκληρό καψάκιο των 160 mg) Μελάνι εκτύπωσης (σκληρό καψάκιο των 40 mg)
Κόμμεα λάκκας (E904)
Λάκκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E132)
Μελάνι εκτύπωσης (σκληρό καψάκιο των 160 mg)
Κόμμεα λάκκας (E904) Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
AUGTYRO 40 mg σκληρά καψάκια
Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώματα 2 τεμαχίων από πολυπροπυλένιο (PP) συνεχούς νήματος ασφαλές για τα παιδιά (CRCT).
Κάθε φιάλη περιέχει 60 σκληρά καψάκια, συσκευασμένα σε κουτί από χαρτόνι. Κάθε φιάλη περιέχει 120 σκληρά καψάκια, συσκευασμένα σε κουτί από χαρτόνι.
Κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη.
AUGTYRO 160 mg σκληρά καψάκια
Διαφανής κυψέλη από PVC/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο με πιεστικό καπάκι από φύλλο αλουμινίου. Συσκευασίες των 20 ή 60 σκληρών καψακίων με 10 σκληρά καψάκια σε καρτέλες κυψέλης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.