Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC-04.

Μηχανισμός δράσης

Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου είναι αναστολέας της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη πρέπει να μεταβολιστεί από τα ένζυμα του CYP450 για να παράξει το δραστικό μεταβολίτη που αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Ο δραστικός μεταβολίτης της κλοπιδογρέλης εκλεκτικά αναστέλλει τη σύζευξη της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) με τον υποδοχέα Ρ2Υ12 των αιμοπεταλίων και την επακόλουθη ενεργοποίηση, μέσω της ADP, του συμπλέγματος της γλυκοπρωτεΐνης GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας με τον τρόπο αυτό τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Λόγω της μη αναστρέψιμης σύζευξης, τα εκτεθειμένα αιμοπετάλια επηρεάζονται για το υπόλοιπο του χρόνου ζωής τους (κατά προσέγγιση 7-10 ημέρες) και η ανάκτηση της φυσιολογικής λειτουργίας των αιμοπεταλίων συμβαίνει με ρυθμό ανάλογο με το ρυθμό ανανέωσης των αιμοπεταλίων. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από αγωνιστές άλλους από την ADP αναστέλλεται επίσης από την παρεμπόδιση της ενίσχυσης της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων από την απελευθερούμενη ADP.

Επειδή ο δραστικός μεταβολίτης σχηματίζεται από τα ένζυμα του CYP450, ορισμένα από τα οποία παρουσιάζουν πολυμορφισμούς ή υπόκεινται σε αναστολή από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, δεν θα έχουν όλοι οι ασθενείς επαρκή αναστολή των αιμοπεταλίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 75 mg την ημέρα προκάλεσαν σημαντική αναστολή της προκαλούμενης από την ADP συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από τη πρώτη ημέρα. Η αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της 3ης και 7ης ημέρας. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέση αναστολή της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης που παρατηρήθηκε με δόση 75 mg την ημέρα ήταν της τάξης του 40% έως 60%. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, γενικά μέσα σε 5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχουν αξιολογηθεί σε 7 διπλά-τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πάνω από 100.000 ασθενείς: η CAPRIE, μία μελέτη σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι του ΑΣΟ και οι CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT και ACTIVE-A, μελέτες σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι εικονικού φαρμάκου, όπου και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ και άλλη καθιερωμένη θεραπεία.

Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσος

Η μελέτη CAPRIE συμπεριέλαβε 19.185 ασθενείς με αθηροθρόμβωση που είχε εκδηλωθεί με πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (<35 ημέρες), πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (μεταξύ 7 ημέρες και 6 μήνες) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ). Έγινε τυχαιοποίηση των ασθενών σε ομάδες κλοπιδογρέλης 75 mg/ημέρα ή ΑΣΟ 325 mg/ημέρα και η παρακολούθηση διήρκεσε για 1 έως 3 χρόνια. Στην υποομάδα με έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ για τις πρώτες λίγες ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών επεισοδίων (σύνθετο καταληκτικό σημείο εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού αγγειακού

εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακού θανάτου) συγκρινόμενη με ΑΣΟ. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο στατιστικής ανάλυσης με Πρόθεση για θεραπεία, 939 συμβάντα παρατηρήθηκαν στην ομάδα της κλοπιδογρέλης, και 1.020 συμβάντα με ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 έως 16,4], p = 0,045), που αναλογικά σημαίνει ότι σε κάθε 1.000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή επί 2 χρόνια αντιστοιχούν 10 [CI: 0 έως 20] επιπρόσθετοι ασθενείς που προφυλάχθηκαν από νέο ισχαιμικό επεισόδιο. Η ανάλυση της συνολικής θνησιμότητας ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο δεν έδειξε κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ της κλοπιδογρέλης (5,8%) και του ΑΣΟ (6,0%).

Σε μια ανάλυση υποομάδων ανά κατάσταση (έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και ΠΑΝ) το όφελος αποδείχθηκε μέγιστο (επιτυγχάνοντας στατιστική διαφορά p = 0,003) σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί λόγω ΠΑΝ (ιδίως σε εκείνους που είχαν επίσης ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου) (RRR = 23,7 %, CΙ: 8,9 έως 36,2) και μικρότερο (όχι σημαντικά διαφορετικό από ΑΣΟ) σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (RRR = 7,3 %, CΙ:

-5,7 έως 18,7 [p=0,258]). Σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί στη δοκιμή με μόνη αιτιολογία πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, η κλοπιδογρέλη ήταν αριθμητικά κατώτερη, αλλά χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά από το ΑΣΟ (RRR = -4,0 %, CΙ: -22,5 έως 11,7 [p=0,639]). Επιπλέον, η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την ηλικία έδειξε ότι το όφελος από την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς άνω των 75 ετών ήταν μικρότερο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ≤75 ετών.

Επειδή η δοκιμή CAPRIE δεν ήταν σε θέση να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα των επί μέρους υποομάδων, δεν είναι σαφές εάν οι διαφορές στη σχετική ελάττωση του κινδύνου στις υποομάδες ανά κατάσταση είναι πραγματικές, ή αποτέλεσμα τύχης.

Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

Η μελέτη CURE συμπεριέλαβε 12.562 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q), που προσήλθαν εντός 24 ωρών από την έναρξη του πιο πρόσφατου επεισοδίου θωρακικού άλγους ή συμπτωμάτων συμβατών με ισχαιμία. Οι ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν είτε ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές συμβατές με νέα ισχαιμία ή αύξηση των καρδιακών ενζύμων ή της τροπονίνης Ι ή Τ τουλάχιστον δύο φορές πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κλοπιδογρέλη (δόση φόρτισης 300 mg ακολουθούμενη από 75 mg/ημέρα, N=6.259) ή σε εικονικό φάρμακο (N=6.303), χορηγούμενα και τα δύο σε συνδυασμό με ΑΣΟ (75-325 mg εφάπαξ ημερησίως) και άλλες καθιερωμένες αγωγές. Οι ασθενείς ήταν υπό αγωγή μέχρι και ένα χρόνο. Στη μελέτη CURE, σε 823 (6,6%) ασθενείς συγχορηγήθηκαν ανταγωνιστές των υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa. Ηπαρίνες χορηγήθηκαν σε περισσότερο από το 90% των ασθενών και ο σχετικός ρυθμός αιμορραγίας μεταξύ κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρμάκου δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση ηπαρίνης.

Ο αριθμός των ασθενών που εμφάνισαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο [θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο] ήταν 582 (9,3%) στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 719 (11,4%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με 20% μείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 10%-28%, p=0,00009) για την ομάδα της κλοπιδογρέλης (17% μείωση του σχετικού κινδύνου όταν οι ασθενείς ήταν υπό συντηρητική αγωγή, 29% όταν είχαν υποβληθεί σε επέμβαση διαδερμικής διαυλικής αγγειοπλαστικής στεφανιαίων (PTCA) με ή χωρίς τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) και 10% όταν είχαν υποβληθεί σε επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (CABG)). Προλήφθηκαν νέα καρδιαγγειακά επεισόδια (πρωτεύον καταληκτικό σημείο), με μειώσεις του σχετικού κινδύνου της τάξεως του 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI:

-26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) και του 14% (CI: -31,6, 44,2), κατά τη διάρκεια των διαστημάτων

της μελέτης 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 και 9-12 μήνες, αντίστοιχα. Συνεπώς, μετά τους 3 μήνες αγωγής, το όφελος που παρατηρήθηκε στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ δεν αυξήθηκε περαιτέρω ενώ ο κίνδυνος αιμορραγίας παρέμεινε (βλ. παράγραφο 4.4).

Η χρήση της κλοπιδογρέλης στην CURE συσχετίστηκε με μείωση της ανάγκης για θρομβολυτική αγωγή (RRR= 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) και αναστολείς υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (RRR=18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Ο αριθμός των ασθενών που εμφάνισαν το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο [θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιμία] ήταν 1.035 (16,5%) στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 1.187 (18,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με 14% μείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 6%-21%, p=0,0005)

για την ομάδα της κλοπιδογρέλης. Αυτό το όφελος προέκυψε κυρίως από τη στατιστικώς σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης του εμφράγματος του μυοκαρδίου [287 (4,6%) στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 363 (5,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου]. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη συχνότητα επανεισαγωγής σε νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη.

Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε πληθυσμούς με διαφορετικά χαρακτηριστικά (π.χ. ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q, χαμηλά έως υψηλά επίπεδα κινδύνου, διαβήτης, ανάγκη επέμβασης επαναγγείωσης, ηλικία, φύλο, κ.λπ.) ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα της πρωταρχικής ανάλυσης. Συγκεκριμένα, σε μία post-hoc ανάλυση 2.172 ασθενών (17% του συνολικού πληθυσμού ασθενών της μελέτης CURE), οι οποίοι υποβλήθηκαν σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) (Stent-CURE), τα δεδομένα έδειξαν ότι η κλοπιδογρέλη εν συγκρίσει με το εικονικό φάρμακο, επέδειξε σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) κατά 26,2% ως προς το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) και επίσης μία σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 23,9% ως προς το σύνθετο δευτερεύον καταληκτικό σημείο (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιμία). Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας της κλοπιδογρέλης σε αυτήν την υποομάδα ασθενών δεν δημιούργησε κάποιον ιδιαίτερο προβληματισμό. Συνεπώς, τα αποτελέσματα από αυτό το υποσύνολο συμφωνούν με τα συνολικά αποτελέσματα της δοκιμής.

Τα οφέλη που παρατηρήθηκαν με την κλοπιδογρέλη ήταν ανεξάρτητα από άλλες θεραπείες που χορηγούνται οξέως ή χρονίως για καρδιαγγειακά νοσήματα (όπως ηπαρίνη/ηπαρίνες μικρού μοριακού βάρους (ΗΜΜΒ), ανταγωνιστές υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa, υπολιπιδαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, β-αναστολείς, και αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης). Η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη δόση του ΑΣΟ (75-325 mg μία φορά ημερησίως).

Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST

Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST (STEMI), η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχουν αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές μελέτες, στην CLARITY, σε μία προοπτική ανάλυση υποομάδας της CLARITY (CLARITY PCI), καθώς και στην COMMIT.

H δοκιμή CLARITY συμπεριέλαβε 3.491 ασθενείς που προσήλθαν εντός 12 ωρών από την έναρξη εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST και προγραμματίστηκε να ξεκινήσουν θρομβολυτική θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (δόση φόρτισης 300 mg, ακολουθούμενη από 75 mg/ημέρα, n=1.752) ή εικονικό φάρμακο (n=1.739), και στις δύο περιπτώσεις σε συνδυασμό με ΑΣΟ (ως δόση φόρτισης 150 έως 325 mg, ακολουθούμενα από 75 έως

162 mg/ημέρα), με έναν ινωδολυτικό παράγοντα και, όταν χρειαζόταν, με ηπαρίνη. Οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για 30 ημέρες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η παρουσία αποφραγμένης εξαιτίας εμφράκτου στεφανιαίας αρτηρίας στην αγγειογραφία πριν από την έξοδο του ασθενή από το νοσοκομείο, ή θάνατος ή υποτροπιάζoν έμφραγμα του μυοκαρδίου πριν τη στεφανιογραφία. Για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο θάνατος ή το υποτροπιάζoν έμφραγμα του μυοκαρδίου έως την Ημέρα 8 ή μέχρι εξιτηρίου από το νοσοκομείο. Ο πληθυσμός ασθενών συμπεριελάμβανε 19,7% γυναίκες και 29,2% ασθενείς ≥ 65 ετών. Ένα σύνολο 99,7% των ασθενών έλαβε ινωδολυτικά (ινωδο-ειδικά: 68,7%, μη ινωδο-ειδικά: 31,1%), 89,5% ηπαρίνη, 78,7% β-αναστολείς, 54,7% αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και 63% στατίνες.

Ποσοστό δεκαπέντε τοις εκατό (15,0%) των ασθενών στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 21,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έφτασε στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, αντιπροσωπεύοντας απόλυτη μείωση κατά 6,7% και 36% πιθανή μείωση υπέρ της κλοπιδογρέλης (95% CI: 24, 47%, p < 0,001), κυρίως σχετιζόμενες με μείωση του αποφρακτικού αρτηριακού εμφράκτου. Το όφελος αυτό ήταν σταθερό σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και του φύλου του ασθενή, της εντόπισης του εμφράκτου και του τύπου του ινωδολυτικού ή της ηπαρίνης που χρησιμοποιήθηκε.

Η ανάλυση υποομάδας CLARITY PCI συμπεριέλαβε 1.863 ασθενείς με STEMI που υποβλήθηκαν σε PCI. Οι ασθενείς που έλαβαν δόση φόρτισης (LD) κλοπιδογρέλης 300 mg (n=933) είχαν σημαντική μείωση στην επίπτωση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μετά από PCI σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=930) (3,6% με προκαταρκτική αγωγή με κλοπιδογρέλη έναντι 6,2% με εικονικό φάρμακο, OR: 0,54, 95% CI: 0,35-0,85, p=0,008). Οι ασθενείς που έλαβαν LD κλοπιδογρέλης 300 mg είχαν σημαντική μείωση στην επίπτωση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά τη διάρκεια των 30 ημερών μετά την PCI σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (7,5% με προκαταρκτική αγωγή με κλοπιδογρέλη έναντι 12,0% με εικονικό φάρμακο, OR: 0,59, 95% CI: 0,43-0,81, p=0,001). Ωστόσο, όταν αυτό το σύνθετο καταληκτικό σημείο αξιολογήθηκε στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης CLARITY δεν ήταν στατιστικά σημαντικό ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στα ποσοστά μείζονος ή ελάσσονος αιμορραγίας μεταξύ των δύο θεραπειών (2,0% με προκαταρκτική αγωγή με κλοπιδογρέλη έναντι 1,9% με εικονικό φάρμακο, p>0,99). Τα ευρήματα αυτής της ανάλυσης υποστηρίζουν την πρώιμη χρήση δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης σε STEMI και τη στρατηγική της τακτικής χρήσης προκαταρκτικής αγωγής με κλοπιδογρέλη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI.

Η δοκιμή COMMIT με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2 συμπεριέλαβε 45.852 ασθενείς που προσήλθαν εντός 24 ωρών από την έναρξη συμπτωμάτων πιθανολογούμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάλογες ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις (π.χ. ανάσπαση ST, κατάσπαση ST ή αριστερό σκελικό αποκλεισμό). Oι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (75 mg/ημέρα, n=22.961) ή εικονικό φάρμακο (n=22.891), σε συνδυασμό με ΑΣΟ (162 mg/ημέρα), για 28 ημέρες ή μέχρι εξιτηρίου από το νοσοκομείο. Τα σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία και η πρώτη εμφάνιση επανέμφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου. Ο πληθυσμός περιελάμβανε 27,8% γυναίκες, 58,4% ασθενείς ≥ 60 ετών (26% ≥ 70 ετών) και 54,5% ασθενείς που έλαβαν ινωδολυτικά.

Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά το σχετικό κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 7% (p=0,029) και το σχετικό κίνδυνο του συνδυασμού επανέμφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου κατά 9% (p=0,002), αντιπροσωπεύοντας απόλυτη μείωση κατά 0,5% και 0,9%, αντίστοιχα. Το όφελος αυτό ήταν σταθερό ως προς την ηλικία, το φύλο και τη χορήγηση ή όχι θρομβολυτικών και παρατηρήθηκε εντός 24 ωρών.

Κλοπιδογρέλη εφάπαξ δόσης φόρτισης 600mg σε ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο που υποβάλλονται σε PCI

CURRENT-OASIS-7 (Χρήση Βέλτιστης Δόσης Κλοπιδογρέλης και Ασπιρίνης για τη Μείωση των Επαναλαμβανόμενων Συμβάντων Έβδομος Οργανισμός για την Αξιολόγηση Στρατηγικών σε Ισχαιμικά Σύνδρομα)

Αυτή η τυχαιοποιημένη παραγοντική μελέτη συμπεριλάμβανε 25.086 ανθρώπους με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) που προορίζονταν για πρωτογενή PCI. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε διπλή δόση (600 mg την Ημέρα 1, έπειτα 150 mg τις Ημέρες 2–7, έπειτα 75 mg ημερησίως) ή σε κανονική δόση (300 mg την Ημέρα 1, έπειτα 75 mg ημερησίως) κλοπιδογρέλης, και σε υψηλή δόση (300–325 mg ημερησίως) ή σε χαμηλή δόση (75–100 mg ημερησίως) ΑΣΟ. Οι 24.835 εγγεγραμμένοι ασθενείς με ΟΣΣ υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία και οι 17.263 έλαβαν PCI. Μεταξύ των 17.263 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με PCI, σε σύγκριση με την κανονική δόση, η διπλή δόση κλοπιδογρέλης μείωσε το ποσοστό του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου (3,9% έναντι 4,5% προσαρμοσμένου HR= 0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,039) και μείωσε σημαντικά τη θρόμβωση του stent (1,6% έναντι 2,3%, HR: 0,68, 95% CI: 0,55 0,85, p=0,001). Η μείζονα αιμορραγία ήταν πιο συχνή με την διπλή δόση από ότι με την κανονική δόση κλοπιδογρέλης (1,6% έναντι 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). Σε αυτή τη μελέτη, η εφάπαξ δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης 600 mg έδειξε σταθερή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών και σε ασθενείς ηλικίας <75 ετών.

ARMYDA-6 MI (Η Αντιαιμοπεταλιακή Θεραπεία για μείωση της Μυοσκελετικής Βλάβης κατά την Αγγειοπλαστική - Έμφραγμα του Μυοκαρδίου))

Αυτή η τυχαιοποιημένη, προοπτική, διεθνής, πολυκεντρική μελέτη αξιολόγησε την προ-θεραπεία με 600 mg έναντι 300 mg κλοπιδογρέλης LD στο πλαίσιο επείγοντος PCI για STEMI. Οι ασθενείς

έλαβαν κλοπιδογρέλη 600 mg LD (n=103) ή κλοπιδογρέλη 300 mg LD (n=98) πριν από την PCI και στη συνέχεια συνταγογραφήθηκαν 75 mg/ημέρα από την επομένη της PCI έως 1 έτος. Οι ασθενείς που έλαβαν 600 mg LD κλοπιδογρέλης είχαν σημαντικά μειωμένο μέγεθος εμφράγματος σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν LD 300 mg. Υπήρξε λιγότερο συχνή θρομβόλυση σε Bαθμού ροής MI <3 μετά από PCI σε 600 mg LD (5,8% έναντι 16,3%, p=0,031), βελτιωμένο LVEF στο εξιτήριο (52,1

±9,5% έναντι 48,8 ±11,3%, p=0,026) και τα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα 30 ημερών ήταν λιγότερα (5,8% έναντι 15%, p=0,049). Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της αιμορραγίας ή των επιπλοκών της θέσης εισόδου (δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία την Ημέρα 30).

HORIZONS-AMI (Εναρμόνιση Αποτελεσμάτων με Επαναγγείωση και Stents στο Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου)

Αυτή η εκ των υστέρων μελέτη ανάλυσης διεξήχθη για να αξιολογήσει εάν η LD 600 mg κλοπιδογρέλης παρέχει ταχύτερη και μεγαλύτερη αναστολή της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων. Η ανάλυση εξέτασε την επίδραση μιας LD 600 mg σε σύγκριση με 300 mg στα κλινικά αποτελέσματα 30 ημερών σε 3.311 ασθενείς από την κύρια δοκιμή (n= 1153, ομάδα 300 mg LD, n = 2158, ομάδα 600 mg LD) πριν από τον καρδιακό καθετηριασμό ακολουθούμενη από δόση 75 mg / ημέρα για ≥6 μήνες μετά το εξιτήριο. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντικά χαμηλότερα μη προσαρμοσμένα ποσοστά θνησιμότητας 30 ημερών (1,9% έναντι 3,1%, p=0,03), επανεμφράγιση (1,3% έναντι 2,3%, p=0,02) και οριστική ή πιθανή θρόμβωση stent (1,7% έναντι 2,8%, p=0,04) με την 600 mg LD χωρίς υψηλότερα ποσοστά αιμορραγίας. Με πολυμεταβλητή ανάλυση, μία 600 mg LD ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας χαμηλότερων ποσοστών μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιακών συμβάντων 30 ημερών (HR: 0,72 [95% CI: 0,53–0,98], p=0,04). Το ποσοστό μείζονος αιμορραγίας (μη σχετιζόμενο με το CABG) ήταν 6,1% στην ομάδα των 600 mg LD και 9,4% στην ομάδα των 300 mg LD (p=0,0005). Το ποσοστό ελάσσονος αιμορραγίας ήταν 11,3% στην ομάδα των 600 mg LD και 13,8% στην ομάδα των 300 mg LD (p=0,03).

Μακροχρόνια (12 μήνες) αγωγή με κλοπιδογρέλη μαζί με ΑΣΟ σε ασθενείς με STEMI μετά από PCI

CREDO (Κλοπιδογρέλη για τη Μείωση των Ανεπιθύμητων Συμβάντων κατά τη Διάρκεια της Παρακολούθησης)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διενεργήθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες και στον Καναδά για την αξιολόγηση του οφέλους της μακροχρόνιας (12 μήνες) αγωγής με κλοπιδογρέλη μετά από PCI. Τυχαιοποιήθηκαν 2.116 ασθενείς σε λήψη LD κλοπιδογρέλης 300 mg (n=1.053) ή εικονικού φαρμάκου (n=1.063) 3 έως 24 ώρες πριν από PCI. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν επίσης 325 mg ασπιρίνης. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα έως την Ημέρα 28 και στις δύο ομάδες. Από την Ημέρα 29 έως τους 12 μήνες, οι ασθενείς στην ομάδα της κλοπιδογρέλης λάμβαναν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα και οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου έλαβαν εικονικό φάρμακο. Και οι δύο ομάδες λάμβαναν ΑΣΟ καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (81 έως

325 mg/ημέρα). Στο 1 έτος, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στον συνδυασμένο κίνδυνο θανάτου, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου με την κλοπιδογρέλη (26,9% σχετική μείωση, 95% CI: 3,9%-44,4%, p=0,02, απόλυτη μείωση 3%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στο ποσοστό μείζονος αιμορραγίας (8,8% με την κλοπιδογρέλη έναντι 6,7% με το εικονικό φάρμακο, p=0,07) ή ελάσσονος αιμορραγίας (5,3% με την κλοπιδογρέλη έναντι 5,6% με το εικονικό φάρμακο, p=0,84) στο 1 έτος. Το κύριο εύρημα αυτής της μελέτης είναι ότι η συνέχιση της κλοπιδογρέλης και του ΑΣΟ για τουλάχιστον 1 έτος οδηγεί σε στατιστικά και κλινικά σημαντική μείωση των μειζόνων θρομβωτικών επεισοδίων.

EXCELLENT (Αποτελεσματικότητα του Xience/Promus Έναντι του Cypher στη Μείωση της Όψιμης Απώλειας Μετά την Τοποθέτηση της Ενδοπρόθεσης)

Αυτή η προοπτική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη διεξήχθη στην Κορέα για να αξιολογηθεί εάν η 6μηνη διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAPT) είναι μη κατώτερη της 12μηνης DAPT μετά την εμφύτευση stent έκλυσης φαρμάκου. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 1.443 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εμφύτευση, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη 6μηνης DAPT (ΑΣΟ 100–200 mg/ημέρα συν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα για 6 μήνες και στη συνέχεια ΑΣΟ μεμονωμένα έως τους 12 μήνες) ή 12μηνης DAPT (ΑΣΟ 100–200 mg/ημέρα συν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα για 12 μήνες). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην επίπτωση αστοχίας του αγγείου-στόχου (σύνθετη έκβαση που περιλαμβάνει θάνατο καρδιακής αιτιολογίας, ΕΜ ή επαναγγείωση στο αγγείο-στόχο) που ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο μεταξύ των ομάδων υπό 6μηνη και 12μηνη DAPT (HR: 1,14, 95% CI:

0,70 1,86, p=0,60). Επίσης, η μελέτη δεν κατέδειξε σημαντική διαφορά στο καταληκτικό σημείο της ασφάλειας (σύνθετη έκβαση που περιλαμβάνει θάνατο, ΕΜ, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, θρόμβωση του stent ή μείζονα αιμορραγία βάσει των κριτηρίων TIMI) μεταξύ των ομάδων υπό 6μηνη και 12μηνη DAPT (HR: 1,15, 95% CI: 0,64-2,06, p=0,64). Το κύριο εύρημα αυτής της μελέτης ήταν ότι η 6μηνη DAPT ήταν μη κατώτερη της 12μηνης DAPT αναφορικά με τον κίνδυνο αστοχίας του αγγείου-στόχου.

Αποκλιμάκωση των Παραγόντων Αναστολής της P2Y12 στο Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο

Η μετάβαση από έναν ισχυρότερο αναστολέα του υποδοχέα P2Y12 στην κλοπιδογρέλη σε συνδυασμό με την ασπιρίνη μετά την οξεία φάση στεφανιαίου συνδρόμου, έχει αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες που επιχορηγούνται από τον ερευνητή (ISS) – στην TOPIC και την TROPICAL ACS - με δεδομένα κλινικών αποτελεσμάτων.

Το κλινικό όφελος που προκύπτει από τους πιο ισχυρούς αναστολείς P2Y12, τικαγρελόρη και πρασουγρέλη, στις βασικές μελέτες τους, σχετίζεται με σημαντική μείωση των υποτροπιαζόντων ισχαιμικών επεισοδίων (συμπεριλαμβανομένων της οξείας και υποξείας θρόμβωσης του stent, του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της επείγουσας επαναγγείωσης). Αν και το ισχαιμικό όφελος ήταν σταθερό καθ 'όλη τη διάρκεια του πρώτου έτους, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση στην ισχαιμική υποτροπή μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο κατά τις αρχικές ημέρες μετά την έναρξη της αγωγής. Αντίθετα, οι post-hoc αναλύσεις κατέδειξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στον κίνδυνο αιμορραγίας με τους ισχυρότερους αναστολείς Ρ2Υ12, οι οποίοι εμφανίζονται κυρίως κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης, μετά τον πρώτο μήνα από το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Η TOPIC και η TROPICAL ACS σχεδιάστηκαν για να μελετήσουν την άμβλυνση των αιμορραγικών συμβαμάτων διατηρώντας παράλληλα την αποτελεσματικότητα.

TOPIC (Χρόνος Αναστολής των Αιμοπεταλίων μετά από οξύ Στεφανιαίο σύνδρομο)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, ανοικτή δοκιμή περιελάμβανε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο οι οποίοι έχρηζαν διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης (PCI). Ασθενείς που λάμβαναν ασπιρίνη και έναν ισχυρότερο αναστολέα P2Y12 και χωρίς ανεπιθύμητο σύμβαμα, σε ένα μήνα μετέβησαν σε σταθερή δόση ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης (αποκλιμάκωση σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAPT)) ή συνέχισαν τη φαρμακευτική τους αγωγή (αμετάβλητη DAPT).

Συνολικά, 645 από τους 646 ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST

διαστήματος (STEMI) ή έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος (NSTEMI) ή ασταθή στηθάγχη αναλύθηκαν (αποκλιμάκωση DAPT (n=322), αμετάβλητη DAPT (n=323)). Η παρακολούθηση σε ένα χρόνο πραγματοποιήθηκε για 316 ασθενείς (98,1%) στην ομάδα αποκλιμάκωσης DAPT και για 318 ασθενείς (98,5%) στην ομάδα αμετάβλητης DAPT. Η διάμεση παρακολούθηση και για τις δύο ομάδες ήταν 359 ημέρες. Τα χαρακτηριστικά της μελετώμενης κοόρτης ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες.

Το κύριο αποτέλεσμα, ο συνδυασμός καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, επείγουσας επαναγγείωσης και αιμορραγίας ≥2 κατά BARC (Bleeding Academic Research Consortium) στον 1 χρόνο μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, έλαβε χώρα σε 43 ασθενείς (13,4%) της ομάδας αποκλιμάκωσης DAPT και σε 85 ασθενείς (26,3%) της ομάδας αμετάβλητης DAPT (p

<0,01). Αυτή η στατιστικά σημαντική διαφορά οφειλόταν κυρίως σε λιγότερα περιστατικά αιμορραγίας, χωρίς διαφορά στα ισχαιμικά καταληκτικά σημεία (p=0,36), ενώ αιμορραγία ≥2 κατά BARC παρατηρήθηκε λιγότερο συχνά στην ομάδα αποκλιμάκωσης DAPT (4,0%) έναντι 14,9% στην ομάδα αμετάβλητης DAPT (p <0,01). Τα συμβάματα αιμορραγίας που ορίστηκαν όλα ως κατά BARC εμφανίστηκαν σε 30 ασθενείς (9,3%) στην ομάδα αποκλιμάκωσης DAPT και σε 76 ασθενείς (23,5%) στην ομάδα αμετάβλητης DAPT (p <0,01).

TROPICAL-ACS (Δοκιμασία Απάντησης στην Αναστολή των Αιμοπεταλίων στη Χρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Θεραπεία για Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη περιελάμβανε 2.610 ασθενείς με θετικό βιοδείκτη για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο μετά από επιτυχή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε πρασουγρέλη 5 ή 10 mg/d (Ημέρες 0-14) (n=1.306), ή πρασουγρέλη 5 ή 10 mg/d (Ημέρες 0-7) και στη συνέχεια αποκλιμακώθηκαν σε κλοπιδογρέλη 75 mg/d (Ημέρες 8-

14) (n=1.304), σε συνδυασμό με ASA (<100 mg/ημέρα). Την Ημέρα 14, διεξήχθη δοκιμή αιμοπεταλιακής λειτουργίας (PFT). Οι ασθενείς που έλαβαν πρασουγρέλη μόνο συνέχισαν με πρασουγρέλη για 11,5 μήνες.

Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αποκλιμάκωση υποβλήθηκαν σε έλεγχο υψηλής αντιδραστικότητας αιμοπεταλίων (HPR). Εάν η τιμή HPR ≥46 μονάδες, οι ασθενείς μετέβαιναν πίσω στην πρασουγρέλη 5 ή 10 mg/d για 11,5 μήνες, εάν η τιμή HPR <46 μονάδες, οι ασθενείς συνέχιζαν τη λήψη κλοπιδογρέλης 75 mg/d για 11,5 μήνες. Ως εκ τούτου, η καθοδηγούμενη ομάδα αποκλιμάκωσης, είχε ασθενείς είτε σε πρασουγρέλη (40%) είτε σε κλοπιδογρέλη (60%). Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν με ασπιρίνη και παρακολουθήθηκαν για ένα χρόνο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (η συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και αιμορραγίας βαθμού ≥2 κατά BARC στους 12 μήνες) επετεύχθη δεικνύοντας μη κατωτερότητα. Ενενήντα πέντε ασθενείς (7%) στην καθοδηγούμενη ομάδα αποκλιμάκωσης και 118 ασθενείς (9%) στην ομάδα ελέγχου (p non- inferiority=0,0004) είχαν ένα σύμβαμα. Η καθοδηγούμενη αποκλιμάκωση δεν οδήγησε σε αυξημένο συνδυασμένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικών συμβαμάτων (2,5% στην ομάδα αποκλιμάκωσης έναντι 3,2% στην ομάδα ελέγχου, p non-inferiority=0,0115), ούτε στο βασικό δευτερεύον τελικό σημείο της αιμορραγίας κατά BARC ≥2 ((5%) στην ομάδα αποκλιμάκωσης έναντι 6% στην ομάδα ελέγχου (p=0,23)). Η αθροιστική επίπτωση όλων των αιμορραγικών επεισοδίων (κατηγορία κατά BARC 1 έως 5) ήταν 9% (114 συμβάματα) στην καθοδηγούμενη ομάδα αποκλιμάκωσης έναντι 11% (137 συμβάματα) στην ομάδα ελέγχου (p=0,14).

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAPT) σε οξύ ελάσσον ΙΑΕΕ ή μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ

Η DAPT με συνδυασμό κλοπιδογρέλης και ΑΣΟ ως θεραπεία πρόληψης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μετά από οξύ έλασσον ΙΑΕΕ ή μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες που επιχορηγούνται από τον ερευνητή (ISS) – CHANCE και POINT – με δεδομένα έκβασης για την κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

CHANCE (Κλοπιδογρέλη σε ασθενείς Υψηλού κινδύνου με Οξέα Αγγειοεγκεφαλικά Επεισόδια που Δεν Προκαλούν Αναπηρία)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη συμπεριέλαβε 5.170 Κινέζους ασθενείς με οξύ ΠΙΕ (βαθμολογία ABCD2 ≥4) ή οξύ έλασσον αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (NIHSS ≤3). Οι ασθενείς και στις δύο ομάδες έλαβαν ανοιχτή θεραπεία με ΑΣΟ την ημέρα 1 (σε δόση κυμαινόμενη από 75 έως 300 mg, σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του συνδυασμού κλοπιδογρέλης–ΑΣΟ έλαβαν μία δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης των 300 mg την ημέρα 1, ακολουθούμενη από μία δόση κλοπιδογρέλης των 75 mg την ημέρα τις ημέρες 2 έως 90, καθώς και ΑΣΟ στη δόση των 75 mg την ημέρα τις ημέρες 2 έως 21. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του ΑΣΟ έλαβαν εικονικό φάρμακο αντίστοιχο της κλοπιδογρέλης τις ημέρες 1 έως 90 και ΑΣΟ στη δόση των 75 mg την ημέρα τις ημέρες 2 έως 90.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η εμφάνιση οποιουδήποτε νέου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ισχαιμικού και αιμορραγικού) στις πρώτες 90 ημέρες μετά από οξύ έλασσον ΙΑΕΕ ή υψηλού κινδύνου ΠΙΕ. Αυτό συνέβη σε 212 ασθενείς (8,2%) στην ομάδα του συνδυασμού κλοπιδογρέλης-ΑΣΟ συγκριτικά με 303 ασθενείς (11,7%) στην ομάδα του ΑΣΟ (αναλογία κινδύνου [HR], 0,68, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,57 έως 0,81, P<0,001). ΙΑΕΕ παρουσιάστηκε σε 204 ασθενείς (7,9%) στην ομάδα του συνδυασμού κλοπιδογρέλης-ΑΣΟ συγκριτικά με 295 ασθενείς (11,4%) στην ομάδα του ΑΣΟ (HR, 0,67, 95% CI, 0,56 έως 0,81, P<0,001). Αιμορραγικό αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο παρουσιάστηκε σε 8 ασθενείς σε καθεμία από τις δύο ομάδες της μελέτης (0,3% σε κάθε ομάδα). Μέτρια ή σοβαρή αιμορραγία παρουσιάστηκε σε επτά ασθενείς (0,3%) στην ομάδα του συνδυασμού κλοπιδογρέλης-ΑΣΟ και σε οχτώ ασθενείς (0,3%) στην ομάδα του ΑΣΟ (P = 0,73). Το ποσοστό οποιωνδήποτε αιμορραγικών συμβάντων ήταν 2,3% στην ομάδα του συνδυασμού κλοπιδογρέλης-ΑΣΟ συγκριτικά με 1,6% στην ομάδα του ΑΣΟ (HR, 1,41, 95% CI, 0,95 έως 2,10,

P = 0,09).

POINT (Προσανατολισμένη στα Αιμοπετάλια Αναστολή σε Νέο ΠΙΕ και Ελάσσον Ισχαιμικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη συμπεριέλαβε 4.881 διεθνείς ασθενείς με οξύ ΠΙΕ (βαθμολογία ABCD2 ≥4) ή έλασσον αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (NIHSS ≤3). Όλοι οι ασθενείς και στις δύο ομάδες έλαβαν ανοιχτή θεραπεία με ΑΣΟ τις ημέρες 1 έως 90 (50-325 mg σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της κλοπιδογρέλης έλαβαν μία δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης των

600 mg την ημέρα 1, ακολουθούμενη από κλοπιδογρέλης στη δόση των 75 mg την ημέρα τις ημέρες 2 έως 90. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έλαβαν εικονικό φάρμακο αντίστοιχο της κλοπιδογρέλης τις ημέρες 1 έως 90.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο που περιελάμβανε μείζονα ισχαιμικά επεισόδια (ΙΑΕΕ, ΕΜ ή θάνατος από ισχαιμικό αγγειακό επεισόδιο) την ημέρα 90. Αυτό συνέβη σε 121 ασθενείς (5,0%) που έλαβαν κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ συγκριτικά με 160 ασθενείς (6,5%) που έλαβαν μόνο ΑΣΟ (HR, 0,75, 95% CI, 0,59 έως 0,95, P = 0,02). Η δευτερεύουσες έκβαση του ΙΑΕΕ παρουσιάστηκε σε 112 ασθενείς (4,6%) που έλαβαν κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ συγκριτικά με 155 ασθενείς (6,3%) που έλαβαν μόνο ΑΣΟ (HR, 0,72, 95% CI, 0,56 έως 0,92, P = 0,01). Η κύρια έκβαση ασφάλειας της μείζονος αιμορραγίας παρουσιάστηκε σε 23 από τους 2.432 ασθενείς (0,9%) που έλαβαν κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ και σε 10 από τους 2.449 ασθενείς (0,4%) που έλαβαν μόνο ΑΣΟ (HR, 2,32, 95% CI, 1,10 έως 4,87, P = 0,02). Ελάσσων αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 40 ασθενείς (1,6%) που έλαβαν κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ και σε 13 ασθενείς (0,5%) που έλαβαν μόνο ΑΣΟ (HR, 3,12, 95% CI, 1,67 έως 5,83, P < 0,001).

Ανάλυση της χρονικής πορείας των μελετών CHANCE και POINT

Δεν υπήρχε όφελος ως προς την αποτελεσματικότητα από τη συνέχιση της DAPT πέραν των 21 ημερών. Πραγματοποιήθηκε μία κατανομή της χρονικής πορείας των μειζόνων ισχαιμικών

επεισοδίων και των μειζόνων αιμορραγιών με βάση την εκχώρηση της θεραπείας για να αναλυθεί η επίδραση της βραχυχρόνιας χρονικής πορείας της DAPT.

Πίνακας 1- Κατανομή χρονικής πορείας μειζόνων ισχαιμικών επεισοδίων και μειζόνων αιμορραγιών με βάση την εκχώρηση θεραπείας στις μελέτες CHANCE και POINT

Αρ. συμβάντων

Κολπική μαρμαρυγή

Οι μελέτες ACTIVE-W και ACTIVE-A, διαφορετικές δοκιμές του προγράμματος ACTIVE, συμπεριέλαβαν ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ), οι οποίοι είχαν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για αγγειακά συμβάματα. Βάσει των κριτηρίων εισαγωγής, οι γιατροί ενέταξαν ασθενείς στην ACTIVE-W εάν ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) (όπως η βαρφαρίνη). Η μελέτη ACTIVE-A περιελάμβανε ασθενείς που δεν μπορούσαν να λάβουν θεραπεία με ΑΒΚ επειδή δεν μπορούσαν ή δεν επιθυμούσαν να λάβουν την αγωγή.

Η μελέτη ACTIVE-W κατέδειξε ότι αντιπηκτική αγωγή με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ ήταν πιο αποτελεσματική από την κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ.

Η μελέτη ACTIVE-A (N=7.554) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία συνέκρινε την κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα + ΑΣΟ (Ν=3.772) με το εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (Ν=3.782). Η συνιστώμενη δόση για το ΑΣΟ ήταν 75 έως

100 mg/ημέρα. Οι ασθενείς ήταν υπό αγωγή έως και 5 χρόνια.

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο πρόγραμμα ACTIVE ήταν εκείνοι που προσήλθαν με αποδεδειγμένη ΚΜ, δηλ. είτε με μόνιμη ΚΜ ή με τουλάχιστον 2 επεισόδια διαλείπουσας ΚΜ τους τελευταίους 6 μήνες, και είχαν τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: ηλικία

≥ 75 ετών, ή ηλικία 55 έως 74 ετών και είτε σακχαρώδη διαβήτη που απαιτούσε φαρμακευτική αγωγή, είτε αποδεδειγμένο προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου (ΕΜ) ή αποδεδειγμένη στεφανιαία νόσο, ήταν σε αγωγή για συστηματική υπέρταση, είχαν προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ), ή συστηματικό εμβολισμό εκτός ΚΝΣ, δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας με κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας <45%, ή αποδεδειγμένη περιφερική αγγειακή νόσο. Η μέση βαθμολογία κατά CHADS2 ήταν 2,0 (εύρος 0-6).

Τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού ασθενών που καταγράφηκαν ήταν πεπτικό έλκος εντός των τελευταίων 6 μηνών, προηγούμενη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, σοβαρή θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 10⁹/l), απαίτηση για κλοπιδογρέλη ή από του στόματος αντιπηκτικά (ΑΣΑΠ), ή δυσανεξία σε οποιαδήποτε από τις δύο ουσίες.

Εβδομήντα τρία τoις εκατό (73%) των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ACTIVE-A δεν μπορούσε να λάβει ΑΒΚ λόγω ιατρικής αξιολόγησης, αδυναμίας συμμόρφωσης για την παρακολούθηση της INR (διεθνής ομαλοποιημένη σχέση), προδιάθεσης για πτώση ή τραυματισμό κεφαλής, ή συγκεκριμένου κινδύνου αιμορραγίας. Για το 26% των ασθενών, η ιατρική απόφαση βασίστηκε στη μη επιθυμία του ασθενή να λάβει ΑΒΚ.

Ο πληθυσμός ασθενών συμπεριέλαβε γυναίκες κατά το 41,8%. Η μέση ηλικία ήταν 71 έτη, το 41,6% των ασθενών ήταν ≥ 75 ετών. Ένα σύνολο 23,0% των ασθενών έλαβε αντιαρρυθμικά, 52,1% βήτα- αποκλειστές, 54,6% αναστολείς του ΜΕΑ και 25,4% στατίνες.

Ο αριθμός των ασθενών, οι οποίοι έφτασαν στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ΕΜ, συστηματικού εμβολισμού εκτός ΚΝΣ ή αγγειακού θανάτου) ήταν 832 (22,1%) στην ομάδα που έλαβε κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 924 (24,4%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου 11,1%, 95% CI 2,4% έως 19,1%, p=0,013), κυρίως λόγω μιας μεγάλης μείωσης της συχνότητας εμφάνισης των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια συνέβησαν σε 296 (7,8%) ασθενείς που έλαβαν κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και σε 408 (10,8%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου, 28,4%, 95% CI, 16,8% έως 38,3%, p=0,00001).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια μελέτη κλιμακούμενης δοσολογίας 86 νεογνών ή βρεφών ηλικίας έως 24 μηνών σε κίνδυνο θρόμβωσης (PICOLO), η κλοπιδογρέλη αξιολογήθηκε σε διαδοχικές δόσεις των 0,01, 0,1 και

0,2 mg/kg σε νεογνά και βρέφη και 0,15 mg/kg μόνο σε νεογνά. Η δόση των 0,2 mg/kg πέτυχε τη μέση ποσοστιαία αναστολή της τάξης του 49,3% (5 μM ADP-επαγώμενη συσσώρευση αιμοπεταλίων), η οποία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ενηλίκων που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη (CLARINET), 906 παιδιατρικοί ασθενείς (νεογνά και βρέφη) με κυανωτική συγγενή καρδιακή νόσο που αντιμετωπίζεται παρηγορητικά με αρτηριακή παράκαμψη από τη συστηματική προς την πνευμονική κυκλοφορία, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν κλοπιδογρέλη 0,2 mg/kg (n=467) ή εικονικό φάρμακο (n=439) μαζί με ταυτόχρονη θεραπεία μέχρι το χρόνο του χειρουργείου σε δεύτερη φάση. Ο μέσος χρόνος μεταξύ της παρηγορητικής αντιμετώπισης με παράκαμψη και της πρώτης χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης ήταν 20 ημέρες. Κατά προσέγγιση 88% των ασθενών έλαβαν ταυτόχρονα ΑΣΟ (εύρος 1 έως 23 mg/kg/ημέρα). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου, θρόμβωσης της παράκαμψης ή παρέμβασης σχετιζόμενης με την καρδιά πριν από την ηλικία των 120 ημερών μετά από επεισόδιο που θεωρήθηκε θρομβωτικής

φύσης [89 (19,1%) για την ομάδα κλοπιδογρέλης και 90 (20,5%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου] (βλ. παράγραφο 4.2). Η αιμορραγία ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και στις δύο ομάδες κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρμάκου, ωστόσο, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στο ποσοστό αιμορραγίας μεταξύ των ομάδων. Στη μακροχρόνια παρακολούθηση της ασφάλειας αυτής της μελέτης, 26 ασθενείς με την παράκαμψη ακόμα υφιστάμενη σε ηλικία ενός έτους έλαβαν κλοπιδογρέλη έως την ηλικία των 18 μηνών. Καμία νέα ανησυχία για την ασφάλεια δεν παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια αυτής της μακροχρόνιας παρακολούθησης.

Οι δοκιμές CLARINET και PICOLO διενεργήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα συσταθέν διάλυμα κλοπιδογρέλης. Σε μια σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε ενήλικες, το συσταθέν διάλυμα κλοπιδογρέλης έδειξε παρόμοια έκταση και ελάχιστα υψηλότερο ποσοστό απορρόφησης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη συγκριτικά με το εγκεκριμένο δισκίο.

Απορρόφηση

Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 75 mg από στόματος, η κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως. Το μέσο υψηλότερο επίπεδο της αμετάβλητης κλοπιδογρέλης στο πλάσμα (κατά προσέγγιση 2,2-2,5 ng/ml μετά από εφάπαξ δόση 75 mg από στόματος) εμφανίστηκε περίπου 45 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50% με βάση τη μέτρηση αποβολής των μεταβολιτών της κλοπιδογρέλης στα ούρα.

Κατανομή

Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών (ανενεργός) μεταβολίτης της, δεσμεύονται αναστρέψιμα με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94% αντίστοιχα) in vitro. Η δέσμευση in vitro δεν φτάνει μέχρι κορεσμού για ένα ευρύ φάσμα συγκέντρωσης.

Βιομετασχηματισμός

Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. In vitro και in vivo, η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται μέσω δύο κύριων μεταβολικών οδών: μία κατά την οποία με τη μεσολάβηση εστερασών υδρολύεται στο ανενεργό παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (85% των κυκλοφορούντων μεταβολιτών) και μία με τη μεσολάβηση πολλαπλών κυτοχρωμάτων Ρ450. Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται αρχικά στον ενδιάμεσο μεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel. Επακόλουθος μεταβολισμός του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό του δραστικού μεταβολίτη, ένα παράγωγο θειόλης της κλοπιδογρέλης. Ο δραστικός μεταβολίτης σχηματίζεται κυρίως από το CYP2C19 με τη συμβολή από διάφορα άλλα ένζυμα CYP, περιλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4. Ο δραστικός μεταβολίτης θειόλη, ο οποίος απομονώθηκε in vitro, συνδέεται γρήγορα και μη αναστρέψιμα με υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας έτσι τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Η Cmax του δραστικού μεταβολίτη είναι διπλάσια μετά από μια εφάπαξ δόση φόρτισης των 300 mg όπως είναι μετά από τέσσερις ημέρες με δόση συντήρησης των 75 mg. Η Cmax παρατηρείται κατά προσέγγιση 30 έως 60 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Αποβολή

Στον άνθρωπο μετά από μία από του στόματος δόση κλοπιδογρέλης σεσημασμένης με ¹⁴C, το 50% περίπου αποβάλλεται με τα ούρα και το 46% περίπου με τα κόπρανα σε διάστημα 120 ωρών μετά από τη λήψη της δόσης. Μετά από εφάπαξ δόση 75 mg από του στόματος, η κλοπιδογρέλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 6 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη ήταν 8 ώρες, μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Φαρμακογενετική

Το CYP2C19 εμπλέκεται στο σχηματισμό τόσο του δραστικού μεταβολίτη όσο και του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel. Η φαρμακοκινητική και η αντιαιμοπεταλιακή δράση του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, όπως μετρήθηκαν με ex vivo μετρήσεις της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, διαφέρουν ανάλογα με το γονότυπο του CYP2C19.

Το αλληλόμορφο CYP2C19*1 αντιστοιχεί σε πλήρως λειτουργικό μεταβολισμό ενώ τα αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 είναι μη λειτουργικά. Τα αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 ευθύνονται για την πλειοψηφία των αλληλόμορφων με μειωμένη λειτουργία στους Καυκάσιους (85%) και στους Ασιάτες (99%) με μειωμένη μεταβολική λειτουργία. Άλλα αλληλόμορφα που σχετίζονται με απόντα ή μειωμένο μεταβολισμό είναι λιγότερο συχνά και περιλαμβάνουν τα CYP2C19*4, *5, *6,

*7 και *8. Ένας ασθενής με μειωμένη μεταβολική λειτουργία θα διαθέτει δύο αλληλόμορφα με έλλειψη λειτουργίας όπως ορίζεται παραπάνω. Δημοσιευμένες συχνότητες γονοτύπων του CYP2C19 με μειωμένη μεταβολική λειτουργία είναι κατά προσέγγιση 2% για τους Καυκάσιους, 4% για τους Έγχρωμους και 14% για τους Κινέζους. Υπάρχουν διαθέσιμες δοκιμασίες για τον προσδιορισμό του γονοτύπου του CYP2C19 ενός ασθενή.

Μια διασταυρούμενη μελέτη σε 40 υγιή άτομα, από 10 σε κάθε μία από τις τέσσερις κατηγορίες μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 (πολύ υψηλή, εκτεταμένη, ενδιάμεση και μειωμένη), αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική και την ανταπόκριση των αιμοπεταλίων χρησιμοποιώντας 300 mg κλοπιδογρέλης που ακολουθήθηκαν από 75 mg/ημέρα και 600 mg που ακολουθήθηκαν από

150 mg/ημέρα, το κάθε σχήμα για 5 ημέρες συνολικά (σταθεροποιημένη κατάσταση). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη και στη μέση αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων (ΙΡΑ) μεταξύ εκείνων με πολύ υψηλή, εκτεταμένη και ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα.

Στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα, η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 63-71% συγκριτικά με εκείνα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα. Μετά το δοσολογικό σχήμα 300 mg/75 mg, οι αντιαιμοπεταλιακές ανταποκρίσεις μειώθηκαν στα άτομα με μειωμένη μεταβολική

ικανότητα με μέση ΙΡΑ (5 μΜ ADP) 24% (24 ώρες) και 37% (Ημέρα 5) όπως συγκρίθηκε με την ΙΡΑ 39% (24 ώρες) και 58% (Ημέρα 5) στα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα και 37%

(24 ώρες) και 60% (Ημέρα 5) στα άτομα με ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα. Όταν τα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα έλαβαν το δοσολογικό σχήμα των 600 mg/150 mg, η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη ήταν μεγαλύτερη από ότι με τo δοσολογικό σχήμα των 300 mg/75 mg.

Επιπρόσθετα, η ΙΡΑ ήταν 32% (24 ώρες) και 61% (Ημέρα 5), που ήταν μεγαλύτερες από ότι στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα 300 mg/75 mg και παρόμοιες με τις άλλες ομάδες μεταβολικής λειτουργίας του CYP2C19 που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα των 300 mg/75 mg. Ένα κατάλληλο δοσολογικό σχήμα για αυτό τον πληθυσμό ασθενών δεν έχει καθιερωθεί σε κλινικές δοκιμές.

Σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα, σε μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 6 μελέτες με

335 άτομα που έλαβαν αγωγή με κλοπιδογρέλη σε σταθεροποιημένη κατάσταση, καταδείχθηκε ότι η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 28% για τα άτομα με ενδιάμεση μεταβολική λειτουργία και 72% για τα άτομα με μειωμένη μεταβολική λειτουργία ενώ η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (5 μM ADP) μειώθηκε με διαφορές στην ΙΡΑ της τάξεως του 5,9% και 21,4%, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική λειτουργία.

Η επιρροή του γονοτύπου του CYP2C19 στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με κλοπιδογρέλη δεν έχει αξιολογηθεί σε προοπτικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές. Έχει υπάρξει ένας αριθμός αναδρομικών αναλύσεων, ωστόσο, για την αξιολόγηση αυτής της επίδρασης σε ασθενείς που έχουν λάβει αγωγή με κλοπιδογρέλη και για τους οποίους υπάρχουν γονοτυπικά αποτελέσματα: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-

TIMI 38 (n=1477) και ACTIVE-A (n=601), όπως και ένας αριθμός δημοσιευμένων μελετών κοόρτης.

Στην TRITON-TIMI 38 και σε 3 από τις μελέτες κοόρτης (Collet, Sibbing, Giusti), η συνδυασμένη ομάδα ασθενών με είτε ενδιάμεση, είτε μειωμένη μεταβολική ικανότητα είχε υψηλότερη συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ή θρόμβωσης της ενδοπρόθεσης (stent) συγκριτικά με τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα.

Στην CHARISMA και σε μια μελέτη κοόρτης (Simon), αυξημένη συχνότητα συμβαμάτων παρατηρήθηκε μόνο στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα όταν συγκρίθηκαν με τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα.

Στη CURE, στη CLARITY, στην ACTIVE-A και σε μια από τις μελέτες κοόρτης (Trenk), δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα συμβαμάτων βάσει της μεταβολικής ικανότητας.

Καμία από αυτές τις αναλύσεις δεν ήταν επαρκούς μεγέθους για να εντοπίσει διαφορές στην έκβαση των ατόμων με μειωμένη μεταβολική ικανότητα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης δεν είναι γνωστή σε αυτούς τους ειδικούς πληθυσμούς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα σε άτομα με σοβαρή νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 μέχρι 15 ml/min), η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν χαμηλότερη (25%) από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, ωστόσο, η παράταση του χρόνου ροής ήταν παρόμοια με εκείνη που καταγράφηκε σε υγιή άτομα που ελάμβαναν 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα. Επιπροσθέτως, η κλινική ανοχή ήταν καλή σε όλους τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα για 10 ημέρες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων διαμέσου της ADP ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα. Η μέση παράταση του χρόνου ροής ήταν επίσης παρόμοια στις δύο ομάδες.

Φυλή

Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων του CYP2C19 που σχετίζονται με ενδιάμεσο ή περιορισμένο μεταβολισμό διαφέρει ανάλογα με τη φυλή/εθνικότητα (βλ. Φαρμακογενετική). Από τη βιβλιογραφία, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα σε Ασιατικούς πληθυσμούς για να αξιολογηθεί η κλινική επίπτωση γονότυπων του CYP για την εμφάνιση συμβαμάτων ως κλινική έκβαση.

Πυρήνας δισκίου:

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική

Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου Κροσποβιδόνη (τύπου Α) Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

Κικέλαιο υδρογονωμένο

Επικάλυψη:

Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) Τάλκης

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3000