ETORICOXIB/STEDEN PHARMA F.C.TAB 60MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ETORICOXIB/STEDEN 60MG/TAB
To Etoricoxib/Steden Pharma ενδείκνυται σε ενήλικες και έφηβους ηλικίας 16 ετών και άνω για την ανακούφιση από τα συμπτώματα της οστεοαρθρίτιδας (OA), της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ), της αγκυλoποιητικής σπονδυλίτιδας και του άλγους και των σημείων της φλεγμονής που σχετίζονται με την οξεία ουρική αρθρίτιδα.
To Etoricoxib/Steden Pharma ενδείκνυται σε ενήλικες και έφηβους ηλικίας 16 ετών και άνω για τη μικρής διάρκειας θεραπεία μέτριου πόνου που σχετίζεται με οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση.
Η απόφαση για να συνταγογραφηθεί ένας εκλεκτικός COX-2 αναστολέας θα πρέπει να βασίζεται στην εκτίμηση των συνολικών ατομικών κινδύνων του ασθενούς (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Δοσολογία
Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό σύστημα με την ετορικοξίμπη μπορεί να αυξηθούν με τη δόση και τη διάρκεια έκθεσης, πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συμπτωματική ανακούφιση και η απόκριση στη θεραπεία, πρέπει να επανεκτιμάται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.8 και 5.1).
Οστεοαρθρίτιδα
Η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg άπαξ ημερησίως. Σε ορισμένους ασθενείς με ανεπαρκή ανακούφιση από τα συμπτώματα, μία αυξημένη δόση των 60 mg μία φορά ημερησίως μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Εάν δεν υπάρξει αύξηση του θεραπευτικού οφέλους, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο άλλων θεραπευτικών επιλογών.
Ρευματοειδής aρθρίτιδα
Η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg άπαξ ημερησίως. Σε μερικούς ασθενείς με μη ικανοποιητική ανακούφιση των συμπτωμάτων, μία αυξημένη δόση των 90 mg μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Μόλις ο ασθενής έχει σταθεροποιηθεί κλινικά, μπορεί να είναι κατάλληλη η μείωση της δόσης κατά την τιτλοποίηση στα 60 mg άπαξ ημερησίως. Επί απουσίας κάποιας αύξησης του θεραπευτικού οφέλους, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο άλλων θεραπευτικών επιλογών.
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg άπαξ ημερησίως. Σε μερικούς ασθενείς με μη ικανοποιητική ανακούφιση των συμπτωμάτων, μία αυξημένη δόση των 90 mg μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Μόλις ο ασθενής έχει σταθεροποιηθεί κλινικά, μπορεί να είναι κατάλληλη η μείωση της δόσης κατά την τιτλοποίηση στα 60 mg άπαξ ημερησίως. Επί απουσίας κάποιας αύξησης του θεραπευτικού οφέλους, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο άλλων θεραπευτικών επιλογών.
Καταστάσεις οξέος πόνου
Για καταστάσεις οξέος πόνου, η ετορικοξίμπη πρέπει να χρησιμοποιηθεί μόνο για την περίοδο της οξείας φάσης των συμπτωμάτων.
-
Οξεία ουρική αρθρίτιδα
Η συνιστώμενη δόση είναι 120 mg άπαξ ημερησίως. Στις κλινικές μελέτες για την οξεία ουρική αρθρίτιδα, η ετορικοξίμπη χορηγήθηκε για 8 ημέρες.
-
Μετεγχειρητικός πόνος οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης
Η συνιστώμενη δόση είναι 90 mg άπαξ ημερησίως, που περιορίζεται το μέγιστο σε 3 ημέρες. Μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειασθούν άλλη μετεγχειρητική αναλγησία επιπρόσθετα με το Etoricoxib/Steden Pharma κατά τη διάρκεια της θεραπείας των τριών ημερών.
Δόσεις υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται για κάθε ένδειξη είτε δεν έχουν εμφανίσει επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα ή δεν έχουν ακόμα μελετηθεί. Συνεπώς:
Η δοσολογία για την OA δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 60 mg ημερησίως.
Η δοσολογία για τη ΡΑ και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 90 mg ημερησίως.
Η δοσολογία για την οξεία ουρική αρθρίτιδα δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 120 mg ημερησίως, που περιορίζεται σε μέγιστη διάρκεια θεραπείας 8 ημερών.
Η δοσολογία για τον μετεγχειρητικό οξύ πόνο οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 90 mg ημερησίως, με μέγιστη διάρκεια περιοριζόμενη στις 3 ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς. Όπως και με άλλα φάρμακα, συνιστάται προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Ανεξάρτητα από την ένδειξη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) η δόση των 60 mg μία φορά ημερησίως δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9), ανεξάρτητα από την ένδειξη, η δόση των 30 mg μία φορά ημερησίως δεν πρέπει να υπερβαίνεται.
Η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη ειδικά στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, και, ως εκ τούτου συνιστάται προσοχή. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≥10)ꞏ γι' αυτόν τον λόγο, η χορήγησή του αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥30 mL/min (βλέπε παράγραφο 5.2). Αντενδείκνυται η χορήγηση της ετορικοξίμπης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ετορικοξίμπη αντενδείκνυται για χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης των 16 ετών (βλέπε παράγραφο 4.3).
Τρόπος χορήγησης
Το Etoricoxib/Steden Pharma χορηγείται από το στόμα και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Η έναρξη της δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να επιτευχθεί ταχύτερα όταν το Etoricoxib/Steden Pharma χορηγείται χωρίς τροφή. Το γεγονός αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν απαιτείται ταχεία ανακούφιση των συμπτωμάτων.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ενεργό πεπτικό έλκος ή ενεργή αιμορραγία από το γαστρεντερικό.
-
Ασθενείς, οι οποίοι μετά τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2 (κυκλοοξυγενάση-2), παρουσιάζουν βρογχόσπασμο, οξεία ρινίτιδα, ρινικούς πολύποδες, αγγειονευρωτικό οίδημα, κνίδωση, ή αντιδράσεις αλλεργικού τύπου.
-
Κύηση και γαλουχία (βλέπε παραγράφους 4.6 και 5.3).
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (αλβουμίνη του ορού <25 g/L ή βαθμολογία Child-Pugh ≥10).
-
Υπολογισθείσα τιμή κάθαρσης κρεατινίνης <30 mL/min.
-
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας μικρότερης των 16 ετών.
-
Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου.
-
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA II-IV).
-
Ασθενείς με υπέρταση, οι οποίοι έχουν εμμένουσες αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης πάνω από 140/90 mmHg και οι οποίες δεν έχουν ελεγχθεί επαρκώς.
-
Διαγνωσμένη ισχαιμική καρδιοπάθεια, περιφερική αρτηριοπάθεια και/ή αγγειακή εγκεφαλική νόσος.
Επιδράσεις στο γαστρεντερικό
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη, έχουν παρουσιασθεί επιπλοκές του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος [διατρήσεις, έλκη ή αιμορραγίες (ΔΕΑ)], μερικές από τις οποίες οδήγησαν σε θανατηφόρο έκβαση.
Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν γαστρεντερικές επιπλοκές με ΜΣΑΦ. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο άλλο ΜΣΑΦ ή ακετυλοσαλικυλικό οξύ ταυτόχρονα, ή ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικής νόσου, όπως εξέλκωση και γαστρεντερική αιμορραγία.
Υπάρχει περαιτέρω αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού (γαστρεντερική εξέλκωση ή άλλες επιπλοκές από το γαστρεντερικό) όταν η ετορικοξίμπη λαμβάνεται ταυτόχρονα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ακόμη και σε χαμηλές δόσεις). Σε κλινικές μελέτες μακράς διάρκειας δεν έχει τεκμηριωθεί σημαντική διαφορά στην ασφάλεια από το γαστρεντερικό μεταξύ εκλεκτικών αναστολέων COX-2 + ακετυλοσαλικυλικού οξέος έναντι ΜΣΑΦ + ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλέπε παράγραφο 5.1).
Καρδιαγγειακές επιδράσεις
Οι κλινικές μελέτες υποστηρίζουν ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 ως κατηγορία φαρμάκων μπορεί να σχετίζονται με κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων (ιδιαιτέρως έμφραγμα του μυοκαρδίου (EM) και εγκεφαλικό επεισόδιο) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και ορισμένα ΜΣΑΦ. Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό σύστημα με την ετορικοξίμπη μπορεί να αυξηθούν με τη δόση και τη διάρκεια έκθεσης, πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συμπτωματική ανακούφιση και η απόκριση στη θεραπεία πρέπει να επανεκτιμάται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.8 και 5.1).
Οι ασθενείς με σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα) πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με ετορικοξίμπη μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση (βλέπε παράγραφο 5.1).
Οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 δεν μπορεί να υποκαταστήσουν το ακετυλοσαλυκιλικό οξύ για προφύλαξη καρδιαγγειακών θρομβοεμβολικών παθήσεων λόγω έλλειψης αντιαιμοπεταλιακής δράσης. Γι ' αυτό, η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν πρέπει να διακόπτεται (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).
Επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία
Οι νεφρικές προσταγλανδίνες είναι δυνατόν να παίζουν αντιρροπιστικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διήθησης. Γι' αυτόν τον λόγο σε καταστάσεις επιβαρυμένης νεφρικής διήθησης, η χορήγηση της ετορικοξίμπης μπορεί να προκαλέσει μείωση στο σχηματισμό των προσταγλανδινών και δευτερογενώς μείωση της νεφρικής αιμάτωσης και ως εκ τούτου να οδηγήσει σε περαιτέρω επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας. Οι ασθενείς που είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο εν προκειμένω, είναι εκείνοι με προϋπάρχουσα σημαντική επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, μη αντιρροπούµενη καρδιακή ανεπάρκεια ή κίρρωση. Σε τέτοιους ασθενείς πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία.
Κατακράτηση υγρών, οίδημα και υπέρταση
Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστά ότι αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών έχει παρατηρηθεί κατακράτηση υγρών, οίδημα και υπέρταση σε ασθενείς που λάμβαναν ετορικοξίμπη. Όλα τα Μη Στεροειδή Aντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένης της ετορικοξίμπης, μπορεί να σχετίζονται με νέα εμφάνιση ή επανεμφάνιση συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Για πληροφορίες σχετικά με τη δοσοεξαρτώμενη απόκριση για την ετορικοξίμπη, βλέπε παράγραφο 5.1. Πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας ή υπέρταση και σε ασθενείς με προϋπάρχον οίδημα οποιασδήποτε άλλης αιτιολογίας. Εάν παρατηρηθεί κλινική ένδειξη επιδείνωσης της κατάστασης αυτών των ασθενών, θα πρέπει να γίνονται απαραίτητοι έλεγχοι και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα περιλαμβανομένης της διακοπής της ετορικοξίμπης.
Η ετορικοξίμπη μπορεί να σχετίζεται με πιο συχνά εμφανιζόμενη και σοβαρή υπέρταση έναντι άλλων ΜΣΑΦ και εκλεκτικών COX-2 αναστολέων, ιδιαίτερα σε μεγάλες δόσεις. Γι' αυτόν τον λόγο, η υπέρταση πρέπει να ελέγχεται πριν από τη θεραπεία με ετορικοξίμπη (βλέπε παράγραφο 4.3) και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ετορικοξίμπη. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται για διάστημα δύο εβδομάδων μετά από την έναρξη της θεραπείας και κατόπιν σε περιοδικά διαστήματα. Εάν η αρτηριακή πίεση αυξηθεί σημαντικά, τότε θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.
Ηπατικές επιδράσεις
Αυξήσεις επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και/ή της αμινοτρανσφεράσης της ασπαρτάμης (ΑST) (περίπου τρεις ή περισσότερες φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο) έχουν αναφερθεί περίπου στο 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες μέχρι ένα έτος με ετορικοξίμπη 30 mg, 60 mg και 90 mg ημερησίως.
Θα πρέπει να παρακολουθούνται οποιοιδήποτε ασθενείς με συμπτώματα και/ή σημεία που υποδεικνύουν ηπατική δυσλειτουργία, ή στους οποίους έχει παρουσιασθεί κατά τον έλεγχο μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Εάν εμφανισθούν σημεία ηπατικής ανεπάρκειας, ή εάν εξακολουθούν να καταγράφονται μη φυσιολογικές τιμές των εργαστηριακών δοκιμασιών (τρεις φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο), η ετορικοξίμπη θα πρέπει να διακοπεί.
Γενικές
Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση της λειτουργίας οποιουδήποτε οργανικού συστήματος που αναφέρθηκε παραπάνω, θα πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα και να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας με ετορικοξίμπη. Πρέπει να υφίσταται κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση όταν η ετορικοξίμπη δίδεται σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική, ηπατική, ή καρδιακή δυσλειτουργία.
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν γίνεται έναρξη της θεραπείας με ετορικοξίμπη σε ασθενείς με αφυδάτωση. Συνιστάται η ενυδάτωση των ασθενών πριν την έναρξη της θεραπείας με ετορικοξίμπη.
Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, ορισμένες από τις οποίες θανατηφόρες, που περιλαμβάνουν αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson, και τοξική επιδερμική νεκρόλυση σχετιζόμενες με τη χρήση των ΜΣΑΦ και ορισμένων εκλεκτικών αναστολέων COX-2 κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 4.8). Φαίνεται ότι οι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για εμφάνιση τέτοιων αντιδράσεων στην αρχή της θεραπείας με την έναρξη της αντίδρασης να λαμβάνει χώρα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, μέσα στον πρώτο μήνα θεραπείας. Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως αναφυλαξία, και αγγειοοίδημα) σε ασθενείς που λαμβάνουν ετορικοξίμπη (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 έχουν σχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο δερματικών αντιδράσεων σε ασθενείς με ιστορικό φαρμακευτικής αλλεργίας κάθε τύπου. Η χορήγηση της ετορικοξίμπης θα πρέπει να διακοπεί με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, βλαβών της βλεννογόνου, ή οποιουδήποτε άλλου σημείου υπερευαισθησίας.
Η ετορικοξίμπη μπορεί να καλύψει τον πυρετό και άλλα συμπτώματα της φλεγμονής.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συγχορηγείται ετορικοξίμπη με βαρφαρίνη ή άλλα από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η χρήση της ετορικοξίμπης, όπως και κάθε φαρμακευτικού προϊόντος που είναι γνωστό ότι αναστέλλει τη σύνθεση κυκλοοξυγενάσης/προσταγλανδίνης δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν (βλέπε παραγράφους 4.6, 5.1 και 5.3).
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα: Σε άτομα σταθεροποιημένα σε χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η χορήγηση ετορικοξίμπης 120 mg ημερησίως σχετίσθηκε περίπου με 13% αύξηση του Διεθνούς Ομαλοποιημένου δείκτη (INR) του χρόνου προθρομβίνης. Γι' αυτό, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία αντιπηκτικών από το στόμα πρέπει να παρακολουθείται συχνά ο χρόνος προθρομβίνης ΔΟΛ, ειδικά τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με ετορικοξίμπη ή όταν αλλάξει η δόση της ετορικοξίμπης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Διουρητικά, αναστολείς του MEA και ανταγωνιστές της Aγγειοτασίνης ΙΙ: Τα ΜΣΑΦ ενδέχεται να μειώσουν την επίδραση των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Σε ορισμένους ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (όπως π.χ. ασθενείς με αφυδάτωση ή ηλικιωμένοι ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση αναστολέα του ΜΕΑ ή ανταγωνιστή της Aγγειοτασίνης ΙΙ με παράγοντες που αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία συνήθως είναι αναστρέψιμη. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ετορικοξίμπη ταυτόχρονα με αναστολείς του ΜΕΑ ή ανταγωνιστές της Aγγειοτασίνης ΙΙ. Γι’ αυτό, ο συνδυασμός πρέπει να χορηγηθεί με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκή ποσότητα υγρών και πρέπει να ληφθεί
μέριμνα για την παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας και κατόπιν αυτού σε περιοδικά διαστήματα.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ: Σε μια μελέτη σε υγιή άτομα, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η ετορικοξίμπη 120 mg μια φορά ημερησίως δεν είχε επίδραση στην αντιαιμοπεταλιακή δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (81 mg μια φορά ημερησίως). Η ετορικοξίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δόσεις που χορηγούνται για καρδειαγγιακή προφύλαξη (χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος). Πάντως, η ταυτόχρονη χορήγηση χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος με ετορικοξίμπη μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των ελκών του γαστρεντερικού ή άλλων επιπλοκών σε σχέση με τη χρήση μόνο ετορικοξίμπης. Tαυτόχρονη χορήγηση της ετορικοξίμπης με δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος υψηλότερες αυτών που χορηγούνται για καρδιαγγειακή προφύλαξη ή με άλλα ΜΣΑΦ δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 5.1 και 4.4).
Κυκλοσπορίνη και tacrolimus: Παρόλο που αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με ετορικοξίμπη, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης ή tacrolimus με οποιοδήποτε ΜΣΑΦ είναι δυνατόν να αυξήσει τη νεφροτοξική δράση της κυκλοσπορίνης ή του tacrolimus. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά όταν η ετορικοξίμπη και κάποιο από αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Η επίδραση της ετορικοξίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων
Λίθιο: Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και γι' αυτόν τον λόγο αυξάνουν τα επίπεδα του λιθίου στο πλάσμα. Εάν χρειαστεί θα πρέπει να ελέγχονται συστηματικά τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα και να γίνει ρύθμιση της δόσης του λιθίου κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης και μετά τη διακοπή του ΜΣΑΦ.
Μεθοτρεξάτη: Σε δύο μελέτες διερευνήθηκαν οι επιδράσεις της ετορικοξίμπης 60, 90 ή 120 mg, με χορηγούμενη την κάθε δόση μία φορά ημερησίως για επτά ημέρες, σε ασθενείς που λάμβαναν εφάπαξ εβδομαδιαίες δόσεις μεθοτρεξάτης των 7,5 έως 20 mg για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η ετορικοξίμπη 60 και 90 mg δεν είχε καμιά επίδραση στη συγκέντρωση της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα ή τη νεφρική κάθαρση. Στη μια μελέτη η ετορικοξίμπη 120 mg δεν είχε επίδραση, ενώ στην άλλη μελέτη, η ετορικοξίμπη 120 mg αύξησε τις συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα κατά 28% και μείωσε τη νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης κατά 13%. Όταν συγχορηγούνται ετορικοξίμπη και μεθοτρεξάτη πρέπει να υπάρχει επαρκής παρακολούθηση για τοξικότητα σχετιζόμενη με τη μεθοτρεξάτη.
Αντισυλληπτικά χορηγούμενα από το στόμα: H χορήγηση της ετορικοξίμπης 60 mg μαζί με ένα αντισυλληπτικό χορηγούμενο από το στόμα, που περιέχει 35 μg αιθινυλοιστραδιόλης (ΕΕ) και 0,5 έως 1 mg νορεθινδρόνης για 21 ημέρες, αύξησε την AUC(0-24h) της EE σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά 37%. H ετορικοξίμπη 120 mg χορηγούμενη με το ίδιο αντισυλληπτικό χορηγούμενο από το στόμα ταυτόχρονα είτε χωριστά κάθε 12 ώρες, αύξησε την AUC(0-24h) σε σταθεροποιημένη κατάσταση της ΕΕ κατά 50 έως 60 %. Αυτή η αύξηση της συγκέντρωσης της ΕΕ θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν επιλέγεται το αντισυλληπτικό χορηγούμενο από το στόμα για χρήση μαζί με ετορικοξίμπη. Aύξηση της χορήγησης της ΕΕ μπορεί να προκαλέσει αύξηση της εμφάνισης των ανεπιθυμήτων ενεργειών που σχετίζονται με τα αντισυλληπτικά που χορηγούνται από το στόμα (π.χ. φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια σε γυναίκες που βρίσκονται σε κίνδυνο).
Θεραπεία Υποκατάστασης Ορμονών (ΘΥΟ): Η χορήγηση της ετορικοξίμπης 120 mg με θεραπεία υποκατάστασης ορμονών, που αποτελείται από συζευγμένα οιστρογόνα (0,625 mg PREMARIN για 28 ημέρες, αύξησε τη μέση συγκέντρωση AUC0-24hr σε σταθεροποιημένη κατάσταση των μη συζευγμένων οιστρογόνων (41%), της εκουιλίνης (76%) και της 17-β-
οιστραδιόλης (22%). Η επίδραση των χρόνιων συνιστώμενων δόσεων ετορικοξίμπης (30 mg, 60 mg και 90 mg) δεν έχει μελετηθεί. Οι επιδράσεις της ετορικοξίμπης 120 mg κατά την έκθεση (AUC0-24hr) σε αυτά τα συστατικά οιστρογόνων του PREMARIN ήταν λιγότερο από το ήμισυ αυτών που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε το PREMARIN μόνον και η δόση αυξήθηκε από 0,62 σε 1,25 mg. Η κλινική σημασία αυτών των αυξήσεων είναι άγνωστη, και δεν έχουν μελετηθεί μεγαλύτερες δόσεις του PREMARIN ή σε συνδυασμό με ετορικοξίμπη. Αυτές οι αυξήσεις στη συγκέντρωση των οιστρογόνων πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή μετεμμηνοπαυσιακής ορμονικής θεραπείας κατά τη χορήγηση με ετορικοξίμπη, επειδή η αύξηση στην έκθεση των οιστρογόνων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ΘΥΟ.
Πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη: Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η ετορικοξίμπη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης.
Διγοξίνη: Η ετορικοξίμπη 120 mg όταν χορηγείται μια φορά ημερησίως για 10 ημέρες σε υγιείς εθελοντές δεν μεταβάλλει την AUC(0-24h) σε σταθεροποιημένη κατάσταση ή τη νεφρική απομάκρυνση της διγοξίνης. Σημειώθηκε μια αύξηση στην τιμή της Cmax της διγοξίνης (περίπου 33%). Αυτή η αύξηση δεν είναι γενικά σημαντική για τους περισσότερους ασθενείς. Παρόλα αυτά, ασθενείς με υψηλό κίνδυνο τοξικότητας από τη διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν χορηγούνται ταυτόχρονα η ετορικοξίμπη με τη διγοξίνη.
Επίδραση της ετορικοξίμπης στα φάρμακα που μεταβολίζονται από τις σουλφοτρανσφεράσες
Η ετορικοξίμπη είναι ένας αναστολέας της δράσης των ανθρώπινων σουλφοτρανσφερασών, ειδικά της SULT1E1, και έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα. Παρόλο που μέχρι σήμερα είναι περιορισμένες οι πληροφορίες σχετικά με τις δράσεις πολλαπλών σουλφοτρανσφερασών και ακόμα μελετώνται οι κλινικές συνέπειες για πολλά φάρμακα, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται ετορικοξίμπη ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται πρωτίστως από τις ανθρώπινες σουλφοτρανσφεράσες (π.χ. από του στόματος χορηγούμενες σαλβουταμόλη και μινοξιδίλη).
Επίδραση της ετορικοξίμπης στα φάρμακα που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα CYP
Σύμφωνα με in vitro μελέτες, η ετορικοξίμπη δεν αναμένεται να αναστέλλει τα κυτοχρώματα P450 (CYP), 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2Ε1 ή 3Α4. Σε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση ετορικοξίμπης 120 mg δεν τροποποίησε την ηπατική δράση του CYP3A4, όπως εκτιμήθηκε με την αναπνευστική δοκιμασία μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ερυθρομυκίνης.
Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης
Η κύρια μεταβολική οδός της ετορικοξίμπης γίνεται μέσω των ενζύμων CYP. Το CYP3A4 φαίνεται να εμπλέκεται στον μεταβολισμό της ετορικοξίμπης in vivo. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι τα CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και CYP2C19 μπορούν επίσης να συμμετέχουν ως καταλύτες στην κύρια μεταβολική οδό, όμως δεν έχει μελετηθεί in vivo η ποσοτική αναλογία τους.
Κετοκοναζόλη: Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3Α4, χορηγούμενη σε δόση 400 mg μια φορά ημερησίως για 11 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, δεν είχε σημαντική κλινικά επίδραση στη φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης της ετορικοξίμπης των 60 mg (43% αύξηση της AUC).
Βορικοναζόλη και Μικοναζόλη: Συγχορήγηση είτε με από του στόματος βορικοναζόλη ή τοπικά με στοματική αλοιφή μικοναζόλης, ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, με ετορικοξίμπη
προκάλεσε μικρή αύξηση στην έκθεση στην ετορικοξίμπη, αλλά δεν θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία βάσει των δημοσιευμένων δεδομένων.
Ριφαμπικίνη: H συγχορήγηση της ετορικοξίμπης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα των ενζύμων του CYP, οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων της ετορικοξίμπης στο πλάσμα περίπου κατά 65%. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να οδηγήσει στην επανεμφάνιση των συμπτωμάτων όταν η ετορικοξίμπη συγχορηγείται με τη ριφαμπικίνη. Παρόλο που βάσει της συγκεκριμένης πληροφορίας μπορεί να προταθεί μια αύξηση της δόσης, δόσεις της ετορικοξίμπης μεγαλύτερες από αυτές που έχουν καθορισθεί για κάθε ένδειξη δεν έχουν μελετηθεί σε συνδυασμό με τη ριφαμπικίνη και γι’ αυτόν τον λόγο δεν συνιστώνται (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αντιόξινα: Τα αντιόξινα δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης σε κλινικά σημαντικό ποσοστό.
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση εγκύων σε ετορικοξίμπη. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός για τον άνθρωπο κίνδυνος κατά την εγκυμοσύνη είναι άγνωστος. Η ετορικοξίμπη όπως και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών μπορεί να προκαλέσει αδράνεια της μήτρας και πρόωρη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης. Η ετορικοξίμπη αντενδείκνυται στην κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν κάποια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ετορικοξίμπη πρέπει να διακοπεί.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ετορικοξίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η ετορικοξίμπη εκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Οι γυναίκες που λαμβάνουν ετορικοξίμπη δεν πρέπει να θηλάζουν (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.3).
Γονιμότητα
Η χoρήγηση της ετορικοξίμπης, όπως και κάθε φαρμακευτικής ουσίας που είναι γνωστό ότι αναστέλλει την COX-2, δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν.
ν
Aσθενείς που εμφανίζουν ζάλη, ίλιγγο ή υπνηλία ενόσω λαμβάνουν ετορικοξίμπη πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Σε κλινικές μελέτες, η ετορικοξίμπη αξιολογήθηκε ως προς την ασφάλεια σε 9.295 άτομα, συμπεριλαμβανομένων 6.757 ασθενών με οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ), ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) χρόνια χαμηλή οσφυαλγία ή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (περίπου 600 ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ ακολουθούσαν αγωγή για ένα έτος ή περισσότερο).
Σε κλινικές μελέτες, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο σε ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ στη θεραπεία με ετορικοξίμπη για ένα έτος ή περισσότερο.
Σε μια κλινική μελέτη για οξεία ουρική αρθρίτιδα, οι ασθενείς λάμβαναν ετορικοξίμπη 120 mg μια φορά ημερησίως για οκτώ ημέρες. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτή τη μελέτη ήταν παρόμοιo γενικά με αυτό που έχει αναφερθεί στις συνδυασμένες μελέτες για ΟΑ, ΡΑ και χρόνια χαμηλή οσφυαλγία.
Σε ένα πρόγραμμα αποτελεσμάτων ασφάλειας του καρδιαγγειακού, συγκεντρωτικών στοιχείων από τρεις ελεγχόμενες με ενεργό συγκριτικό παράγοντα μελέτες, 17.412 ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη (60 mg ή 90 mg) για μέση διάρκεια περίπου 18 μηνών. Τα στοιχεία ασφάλειας και πληροφοριών από το πρόγραμμα αυτό παρουσιάζονται στην παράγραφο 5.1.
Σε κλινικές μελέτες για τον οξύ μετεγχειρητικό οδοντιατρικό πόνο μετά από χειρουργική επέμβαση όπου συμπεριελήφθησαν 614 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη (90 mg ή 120 mg) το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις μελέτες ήταν παρόμοιο γενικά με αυτό που έχει αναφερθεί στις συνδυασμένες μελέτες για ΟΑ, ΡΑ και χρόνια οσφυαλγία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ποσοστό μεγαλύτερο από το placebo, σε ασθενείς με ΟΑ, ΡΑ, χρόνια χαμηλή οσφυαλγία ή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, που λάμβαναν αγωγή με ετορικοξίμπη 30 mg, 60 mg ή 90 mg έως τη συνιστώμενη δόση για διάστημα έως 12 εβδομάδες ή στο πρόγραμμα των μελετών MEDAL διάρκειας έως 3½ χρόνια ή σε μικρής διάρκειας μελέτες για οξύ πόνο έως 7 ημέρες ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (βλέπε Πίνακα 1).
Πίνακας 1:
| Κατηγορία/Oργανικό Σύστημα | Aνεπιθύμητες Eνέργειες | Κατηγορία Συχνότητας* |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Φατνιακή οστεΐτιδα | Συχνές |
| Γαστρεντερίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Aναιμία (κυρίως σχετιζόμενη με γαστρεντερική αιμορραγία), λευκοπενία, θρομβοκυτοπενία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία‡β | Όχι συχνές |
| Aγγειοίδημα/αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας‡ | Σπάνιες | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Oίδημα/κατακράτηση υγρών | Συχνές |
| Aύξηση ή μείωση της όρεξης, αύξηση βάρους | Όχι συχνές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Ανησυχία, κατάθλιψη, μειωμένη πνευματική οξύτητα, παραισθήσεις‡ | Όχι συχνές |
| Σύγχυση‡, ανησυχία‡ | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη, κεφαλαλγία | Συχνές |
| Δυσγευσία, αϋπνία, παραισθησία/υπαισθησία, υπνηλία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Θάμβος οράσεως, επιπεφυκίτιδα | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Eμβοές, ίλιγγος | Όχι συχνές |
| Καρδιακές διαταραχές | Aίσθημα παλμών, αρρυθμία‡ | Συχνές |
| Kολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία‡, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μη ειδικές αλλοιώσεις του ΗΚΓ, στηθάγχη‡, έμφραγμα του μυοκαρδίου§ | Όχι συχνές | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | Συχνές |
| Έξαψη, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο§, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, κρίση υπέρτασης‡, αγγειίτιδα‡ | Όχι συχνές | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωράκιου | Βρογχόσπασμος‡ | Συχνές |
| Βήχας, δύσπνοια, επίσταξη | Όχι συχνές | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Kοιλιακό άλγος | Πολύ συχνές |
| Δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, γαστρίτιδα, οπισθοστερνικός καύσος/παλινδρόμηση οξέος,διάρροια, δυσπεψία/επιγαστρική δυσφορία, ναυτία, έμετος, οισοφαγίτιδα, στοματικό έλκος | Συχνές | |
| Κοιλιακή διάταση, μεταβολή της κινητικότητας του εντέρου, ξηροστομία, γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος, πεπτικά έλκη συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικής διάτρησης και αιμορραγίας, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, παγκρεατίτιδα‡ | Όχι συχνές | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Aυξημένη ALT, αυξημένη AST | Συχνές |
| Ηπατίτιδα‡ | Σπάνιες | |
| Ηπατική ανεπάρκεια‡, ίκτερος‡ | Σπάνιες† | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Eκχύμωση | Συχνές |
| Oίδημα του προσώπου, κνησμός, εξάνθημα, ερύθημα‡, κνίδωση‡ | Όχι συχνές | |
| Σύνδρομο Stevens-Johnson‡, τοξικήεπιδερμική νεκρόλυση‡, τοπικό φαρμακευτικό εξάνθημα‡ | Σπάνιες† | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυϊκή κράμπα/σπασμός, μυοσκελετικός πόνος/ακαμψία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Πρωτεϊνουρία, αυξημένη κρεατινίνη ορού, νεφρική δυσλειτουργία/νεφρική ανεπάρκεια‡ (βλέπε παράγραφο 4.4) | Όχι συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Εξασθένιση/κόπωση, νόσος παρόμοια της γρίπης | Συχνές |
| Θωρακικό άλγος | Όχι συχνές |
| Διερευνήσεις | Αύξηση του άζώτου ουρίας αίματος, αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατινίνης, υπερκαλιαιμία, αυξημένο ουρικό οξύ | Όχι συχνές |
| Μειωμένο νάτριο στο αίμα | Σπάνιες | |
| *Κατηγορία Συχνότητας: Ορίζεται για κάθε Όρο Aνεπιθύμητης Eνέργειας από την επίπτωση που αναφέρεται στη βάση δεδομένων των κλινικών μελετών: Πολύ Συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι Συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ Σπάνιες (<1/10.000).‡Αυτή η Aνεπιθύμητη Eνέργεια ταυτοποιήθηκε κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Aναφερθηκε ότι η συχνότητα υπολογίσθηκε σύμφωνα με τη μεγαλύτερη συχνότητα που παρατηρήθηκε μέσω των συγκεντρωτικών δεδομένων των κλινικών μελετών σύμφωνα με την ένδειξη και την εγκεκριμένη δόση.†Η κατηγορία Συχνότητας ως 'Σπάνιες' προσδιορίσθηκε σύμφωνα με την οδηγία της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) (αναθ. 2, Σεπτέμβριος 2009) βάσει υπολογισμού ανώτατης τιμής του 95% του διαστήματος εμπιστοσύνης για 0 περιστατικά δεδομένου του αριθμού ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη κατά την ανάλυση των συγκεντρωτικών δεδομένων της φάσης III σύμφωνα με τη δόση και την ένδειξη (n=15.470).βΥπερευαισθησία» περιλαμβάνει τους όρους 'αλλεργία', 'αλλεργία φάρμάκου', 'υπερευαισθησία φαρμάκου', 'υπερευαισθησία', 'υπερευαισθησία NOS', 'αντίδραση υπερευαισθησίας' και 'μη ειδική αλλεργία'.§Βάσει αναλύσεων μακράς διάρκειας κλινικών μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο και με ήδη εγκεκριμένο φάρμακο, οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 σχετίσθηκαν με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών θρομβωτικών αρτηριακών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου. Η απόλυτη αύξηση κινδύνου για τέτοια επεισόδια δεν είναι πιθανό να υπερβαίνει το 1% ανάέτος βάσει δεδομένων που υπάρχουν (όχι συχνά). | ||
Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί ως σχετιζόμενες με τη χορήγηση των ΜΣΑΦ και δεν μπορούν να αποκλεισθούν για την ετορικοξίμπη: νεφροτοξικότητα συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης νεφρίτιδας και του νεφρωσικού συνδρόμου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων.
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Στις κλινικές μελέτες, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ετορικοξίμπης έως 500 mg και πολλαπλών δόσεων έως 150 mg/ημέρα για 21 ημέρες, δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική τοξικότητα. Έχουν γίνει αναφορές οξείας υπερδοσολογίας με ετορικοξίμπη, παρόλο που δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της ετορικοξίμπης (π.χ. συμβάματα από το γαστρεντερικό, συμβάματα από την καρδιά και τους νεφρούς).
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, απαιτείται να εφαρμοσθούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα όπως απομάκρυνση του μη απορροφηθέντος υλικού από το γαστρεντερικό, κλινική παρακολούθηση και έναρξη υποστηρικτικής θεραπείας, εάν απαιτείται.
Η ετορικοξίμπη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση και δεν είναι γνωστό εάν η ετορικοξίμπη απομακρύνεται με περιτοναϊκή κάθαρση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ETORICOXIB/STEDEN 60MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά προϊόντα, μη στεροειδή, κοξίμπες, κωδικός ATC: M01AH05.
Μηχανισμός δράσης
Η ετορικοξίμπη, είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης - 2 (COX-2) στο εύρος της κλινικής δοσολογίας.
Σε όλο το φάσμα φαρμακολογικών κλινικών μελετών, η ετορικοξίμπη παρουσίασε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της COX-2 χωρίς αναστολή της COX-1 σε δόσεις έως 150 mg ημερησίως. Η ετορικοξίμπη δεν ανέστειλε τη σύνθεση της γαστρικής προσταγλανδίνης και δεν είχε επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων.
H κυκλο-οξυγενάση είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Έχουν αναγνωρισθεί δύο ισομορφές, οι COX-1 και COX-2. Η COX-2 αποτελεί την ισομορφή του ενζύμου το οποίο φαίνεται να επάγεται από προφλεγμονώδη διέγερση και έχει τεκμηριωθεί ότι είναι κυρίως υπεύθυνη για τη σύνθεση των προστανοειδών, διαμεσολαβητών του πόνου, της φλεγμονής και του πυρετού. Η COX-2 εμπλέκεται επίσης στην ωορρηξία, την εμφύτευση, τη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, τη ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας και σε λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (επαγωγή πυρετού, αίσθηση του πόνου και νοητική λειτουργία). Η COX-2 μπορεί επίσης να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην επούλωση του έλκους. Η COX-2 έχει εντοπισθεί στον άνθρωπο σε ιστούς παρακείμενους των γαστρικών ελκών, αλλά δεν έχει αποδειχθεί η σχέση της με την επούλωση του έλκους.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αποτελεσματικότητα
Σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ), η ετορικοξίμπη 60 mg χορηγούμενη μια φορά ημερησίως παρείχε σημαντική βελτίωση του πόνου στους ασθενείς και στις εκτιμήσεις αυτών για την πορεία της νόσου. Αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν νωρίτερα από τη δεύτερη ημέρα της θεραπείας και διατηρήθηκαν έως και 52 εβδομάδες. Μελέτες με ετορικοξίμπη 30 mg μία φορά ημερησίως έδειξαν αποτελεσματικότητα ανώτερη του εικονικού φαρμάκου σε διάστημα θεραπείας έως 12 εβδομάδες (χρησιμοποιώντας παρόμοιες αξιολογήσεις όπως στις παραπάνω μελέτες). Σε μια μελέτη με κυμαινόμενη δοσολογία, η ετορικοξίμπη 60 mg έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από ό,τι τα 30 mg και για τα 3 πρωταρχικά τελικά σημεία σε
διάστημα θεραπείας 6 εβδομάδων. Η δοσολογία των 30 mg δεν έχει μελετηθεί για την οστεοαρθρίτιδα των χεριών.
Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) η ετορικοξίμπη 60 mg και 90 mg μια φορά ημερησίως παρείχαν και οι δύο σημαντικές βελτιώσεις του πόνου, της φλεγμονής και της κινητικότητας. Σε μελέτες κατά τις οποίες αξιολογήθηκαν η δόση των 60 mg και 90 mg, αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα διατηρήθηκαν καθ’ όλη την περίοδο της θεραπείας των 12 εβδομάδων. Σε μία μελέτη κατά την οποία αξιολογήθηκε η δόση των 60 mg σε σύγκριση με τη δόση των 90 mg, η ετορικοξίμπη 60 mg μία φορά ημερησίως και 90 mg μία φορά ημερησίως ήταν και οι δύο περισσότερο αποτελεσματικές από ό,τι το εικονικό φάρμακο. Η δόση των 90 mg ήταν ανώτερη της δόσης των 60 mg για την Παγκόσμια Αξιολόγηση Πόνου Ασθενών (0-100 mm αναλογική οπτική κλίμακα), με κατά μέσο όρο βελτίωση των -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).
Σε ασθενείς με συμπτώματα οξείας ουρικής αρθρίτιδας, η χορήγηση ετορικοξίμπης 120 mg μια φορά ημερησίως για περίοδο θεραπείας οκτώ ημερών ανακούφισε από τον μέτριo έως ισχυρό πόνο του ισχίου και τη φλεγμονή, σε σύγκριση με την ινδομεθακίνη 50 mg τρεις φορές ημερησίως. Η ανακούφιση του πόνου παρατηρήθηκε ήδη τέσσερις ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά ημερησίως παρείχε σημαντικές βελτιώσεις του πόνου της σπονδυλικής στήλης, της φλεγμονής, της ακαμψίας και της λειτουργικότητας. Το κλινικό όφελος της ετορικοξίμπης παρατηρήθηκε νωρίτερα από τη δεύτερη ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων της περιόδου θεραπείας. Σε μία δεύτερη μελέτη κατά την οποία αξιολογήθηκε η δόση των 60 mg σε σύγκριση με τη δόση των 90 mg, η ετορικοξίμπη 60 mg ημερησίως και 90 mg ημερησίως επέδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με ναπροξένη 1000 mg ημερησίως. Μεταξύ των μη επαρκώς ανταποκριθέντων στη δόση των 60 mg ημερησίως για 6 εβδομάδες, η κλιμάκωση της δόσης σε 90 mg μία φορά ημερησίως βελτίωσε το σκορ έντασης πόνου της σπονδυλικής στήλης (0 -100mm αναλογική οπτική κλίμακα) σε σύγκριση με τη συνέχιση της δόσης των 60 mg ημερησίως, με κατά μέσο όρο βελτίωση των -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).
Σε μια κλινική μελέτη σχετικά με την αξιολόγηση μετεγχειρητικού οδοντιατρικού πόνου, η ετορικοξίμπη 90 mg χορηγήθηκε μία φορά ημερησίως έως τρεις ημέρες. Στην υποομάδα των ασθενών με μέτριο πόνο κατά την έναρξη, η ετορικοξίμπη 90 mg παρείχε παρόμοια αναλγητική επίδραση με αυτή της ιβουπροφαίνης 600 mg (16,11 έναντι 16,39 P=0,722) και μεγαλύτερη από της παρακεταμόλης/κωδεΐνης 600 mg/60 mg (11,00ꞏ P<0,001) και εικονικού φαρμάκου (6,84ꞏ P<0,001) όπως μετρήθηκε με τη συνολική ανακούφιση του πόνου κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 ωρών (TOPAR6). Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν τη χρήση θεραπείας διάσωσης εντός των πρώτων 24 ωρών της δοσολογίας ήταν 40,8% για την ετορικοξίμπη 90 mg, 25,5% για την ιμπουπροφαίνη 600 mg Q6h, και 46,7% για παρακεταμόλη/κωδεΐνη 600 mg/60 mg Q6h σε σύγκριση με 76,2% για το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη αυτή ο διάμεσος χρόνος έναρξης της επίδρασης της ετορικοξίμπης 90 mg (αντιληπτή ανακούφιση του πόνου), ήταν 28 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.
Ασφάλεια
Πρόγραμμα της μακράς διάρκειας πολυεθνικής μελέτης (MEDAL) με ετορικοξίμπη και δικλοφαινάκη για την αρθρίτιδα
Το πρόγραμμα της μελέτης MEDAL ήταν ένα πρόγραμμα προοπτικά σχεδιασμένο για τα αποτελέσματα ασφάλειας του καρδιαγγειακού με συγκεντρωτικά στοιχεία από τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με ενεργό συγκριτικό παράγοντα μελέτες, τη μελέτη MEDAL και τις μελέτες EDGE II και EDGE.
Η μελέτη MEDAL ήταν μια μελέτη με τελικό σημείο τις καρδιαγγειακές εκβάσεις, που διεξήχθη σε 17.804 ασθενείς με ΟΑ και 5.700 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν ετορικοξίμπη 60 mg ημερησίως (ΟΑ) ή 90 mg ημερησίως (ΟΑ και ΡΑ) ή δικλοφαινάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 20,3 μηνών (μέγιστο 42,3 μήνες, διάμεσος 21,3 μήνες). Στη μελέτη αυτή, καταγράφηκαν μόνο οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και οι διακοπές χορήγησης λόγω οποιωνδήποτε ανεπιθύμητων ενεργειών.
Οι μελέτες EDGE και EDGE II συνέκριναν την ανεκτικότητα από το γαστρεντερικό με ετορικοξίμπη έναντι δικλοφαινάκης. Η μελέτη EDGE συμπεριέλαβε 7.111 ασθενείς με ΟΑ που έλαβαν μία δόση ετορικοξίμπης 90 mg ημερησίως (1,5 φορές τη συνιστώμενη δόση για OA) ή δικλοφαινάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα 9,1 μηνών (μέγιστο 16,6 μήνες, διάμεσος 11,4 μήνες). Η μελέτη EDGE II συμπεριέλαβε 4086 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν ετορικοξίμπη 90 mg ημερησίως ή δικλοφαινάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα 19,2 μηνών (μέγιστο 33,1 μήνες, διάμεσος 24 μήνες).
Σε ένα πρόγραμμα συγκεντρωτικών στοιχείων της μελέτης MEDAL, 34.701 ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ, έλαβαν θεραπεία για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 17,9 μήνες (μέγιστο 42,3 μήνες, διάμεσος 16,3 μήνες), περίπου με 12.800 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 24 μήνες. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στο πρόγραμμα είχαν κατά την έναρξη μεγάλο εύρος καρδιαγγειακών και γαστρεντερικών παραγόντων κινδύνου. Οι ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου, παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας με μόσχευμα ή διαδερμικής παρέμβασης της στεφανιαίας εντός 6 μηνών πριν την εισαγωγή στη μελέτη, αποκλείσθηκαν. Η χρήση γαστροπροστατευτικών σκευασμάτων και χαμηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος επετράπη κατά τις μελέτες αυτές.
Συνολική ασφάλεια:
Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης ως προς το ποσοστό των καρδιαγγειακών θρομβωτικών επεισοδίων. Aνεπιθύμητες ενέργειες από την καρδιά και τους νεφρούς παρατηρήθηκαν πολύ συχνότερα με την ετορικοξίμπη από ό,τι με τη δικλοφαινάκη, και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο (βλέπε τα συγκεκριμένα αποτελέσματα παρακάτω). Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού και ήπατος παρατηρήθηκαν σημαντικά συχνότερα με δικλοφαινάκη από ό,τι με ετορικοξίμπη. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στη μελέτη EDGE και EDGE II και των ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρήθηκαν σοβαρές ή οδήγησαν σε διακοπή κατά τη μελέτη MEDAL ήταν μεγαλύτερη με την ετορικοξίμπη από ό,τι με τη δικλοφαινάκη.
Αποτελέσματα ασφάλειας από το καρδιαγγειακό:
Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (που αποτελούνται από καρδιακά, αγγειοεγκεφαλικά, και επεισόδια των περιφερικών αγγείων) ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της ετορικοξίμπης και της δικλοφαινάκης και τα στοιχεία συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά θρομβωτικών επεισοδίων μεταξύ της ετορικοξίμπης και της δικλοφαινάκης μεταξύ όλων των υποομάδων που έχουν αναλυθεί, συμπεριλαμβανομένων κατηγοριών ασθενών καθ’ όλο το εύρος του καρδιαγγειακού κινδύνου κατά την έναρξη. Όταν αξιολογήθηκαν ξεχωριστά, ο σχετικός κίνδυνος επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών με ετορικοξίμπη 60 mg και 90 mg σε σύγκριση με δικλοφαινάκη 150 mg ήταν παρόμοιος.
| Πίνακας 2: Συχνότητα των Επιβεβαιωμένων Θρομβωτικών Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων (Συγκεντρωτικά στοιχεία του προγράμματος της μελέτης MEDAL) | |||
| Ετορικοξίμπη (N=16.819)25.836 Ασθενείς - έτη | Δικλοφαινάκη (N=16.483)24.766 Ασθενείς - έτη | Σύγκριση μεταξύ των θεραπειών | |
| Συχνότητα†(95% CI) | Συχνότητα†(95% CI) | Σχετικός κίνδυνος (95% CI) | |
| Επιβεβαιωμένα Θρομβωτικά Καρδιαγγειακά Σοβαρά Συμβάματα | |||
| Βάσει πρωτοκόλλου | 1,24 (1,11, 1,38) | 1,30 (1,17, 1,45) | 0,95 (0,81, 1,11) |
| Πρόθεση γιαθεραπεία | 1,25 (1,14, 1,36) | 1,19 (1,08, 1,30) | 1,05 (0,93, 1,19) |
| Επιβεβαιωμένα Καρδιακά Συμβάματα | |||
| Βάσει πρωτοκόλλου | 0,71 (0,61, 0,82) | 0,78 (0,68, 0,90) | 0,90 (0,74, 1,10) |
| Πρόθεση για θεραπεία | 0,69 (0,61, 0,78) | 0,70 (0,62, 0,79) | 0,99 (0,84, 1,17) |
| Επιβεβαιωμένα Αγγειοεγκεφαλικά Συμβάματα | |||
| Βάσει πρωτοκόλλου | 0,34 (0,28, 0,42) | 0,32 (0,25, 0,40) | 1,08 (0,80, 1,46) |
| Πρόθεση γιαθεραπεία | 0,33 (0,28, 0,39) | 0,29 (0,24, 0,35) | 1,12 (0,87, 1,44) |
| Επιβεβαιωμένα Συμβάματα των Περιφερικών Αγγείων | |||
| Βάσει πρωτοκόλλου | 0,20 (0,15, 0,27) | 0,22 (0,17, 0,29) | 0,92 (0,63, 1,35) |
| Πρόθεση γιαθεραπεία | 0,24 (0,20, 0,30) | 0,23 (0,18, 0,28) | 1,08 (0,81, 1,44) |
| †Επεισόδια ανά 100 ασθενείς-έτη, CI = διάστημα εμπιστοσύνηςN = συνολικός αριθμός ασθενών που συμπεριελήφθησαν στον Βάσει-πρωτοκόλλου πληθυσμό.Βάσει πρωτοκόλλου: όλα τα συμβάματα της θεραπείας κατά τη μελέτη ή μέσα σε 14 ημέρες μετά τη διακοπή (εξαιρέθησαν: ασθενείς που έλαβαν <75% του φαρμάκου της μελέτης, ΜΣΑΦ >10% του χρόνου).Πρόθεση για θεραπεία: όλα τα επιβεβαιωμένα συμβάματα ως το τέλος της μελέτης (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εκτέθηκαν δυνητικά σε παρεμβάσεις μη σχετιζόμενες με τη μελέτη, μετά τη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης). Συνολικός αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών, n = 17.412 με ετορικοξίμπη και 17.289 με δικλοφαινάκη. | |||
Η θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καθώς και η συνολική θνησιμότητα, ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων με ετορικοξίμπη και δικλοφαινάκη.
Συμβάματα από καρδιά, νεφρούς:
Περίπου 50% των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη MEDAL είχαν ιστορικό υπέρτασης κατά την έναρξη της θεραπείας. Στη μελέτη, η συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την υπέρταση ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη με την ετορικοξίμπη από ό,τι με τη δικλοφαινάκη. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (διακοπές και σοβαρά συμβάματα) εμφανίσθηκαν με τα ίδια ποσοστά με ετορικοξίμπη 60 mg σε σύγκριση με δικλοφαινάκη 150 mg αλλά ήταν μεγαλύτερη για την ετορικοξίμπη 90 mg σε σύγκριση με δικλοφαινάκη 150 mg (στατιστικά σημαντική για την ετορικοξίμπη 90 mg σε σύγκριση με τη δικλοφαινάκη για την κοόρτη της OA στη MEDAL). Η συχνότητα επιβεβαιωμένων ανεπιθύμητων ενεργειών συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (επεισόδια που ήταν σοβαρά και κατέληξαν σε νοσηλεία
ή σε επίσκεψη σε τμήμα επειγόντων) δεν ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη 150 mg και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο. Η συχνότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με οίδημα ήταν μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη 150 mg και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο (στατιστικά σημαντικό για την ετορικοξίμπη 90 mg αλλά όχι για την ετορικοξίμπη 60 mg).
Τα αποτελέσματα σχετικά με καρδιά και νεφρούς των μελετών EDGE και EDGE II ήταν σύμφωνα με αυτά που αναφέρθηκαν στη μελέτη MEDAL.
Στα ξεχωριστά προγράμματα της μελέτης MEDAL με ετορικοξίμπη (60 mg ή 90 mg) η απόλυτη συχνότητα διακοπής σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας ήταν έως 2,6% για υπέρταση, ως 1,9% για οίδημα και ως 1,1% για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, με μεγαλύτερη συχνότητα διακοπής που παρατηρήθηκε με ετορικοξίμπη 90 mg από ό,τι με ετορικοξίμπη 60 mg.
Αποτελέσματα ανεκτικότητας από το γαστρεντερικό του προγράμματος της μελέτης MEDAL: Παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας για οποιαδήποτε κλινική ανεπιθύμητη ενέργεια από το γαστρεντερικό (π.χ. δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, έλκος) με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη στα πλαίσια καθεμίας των τριών μελετών του προγράμματος MEDAL. Οι συχνότητες διακοπής της θεραπείας λόγω κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό ανά εκατό ασθενείς-έτη καθ' όλη τη διάρκεια τη μελέτης ήταν ως ακολούθως: 3,23 με ετορικοξίμπη και 4,96 με δικλοφαινάκη στη μελέτη MEDAL: 9,12 με την ετορικοξίμπη και 12,28 με δικλοφαινάκη στη μελέτη EDGE και 3,71 με ετορικοξίμπη και 4,81 με δικλοφαινάκη στη μελέτη EDGE ΙΙ.
Αποτελέσματα ασφάλειας από το γαστρεντερικό της μελέτης MEDAL:
Συνολικά τα επεισόδια του ανώτερου γαστρεντερικού προσδιορίσθηκαν ως διατρήσεις, έλκη και αιμορραγίες. Η υποομάδα των συνολικών επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού που θεωρήθηκαν επιπλεγμένα συμπεριελάμβανε διατρήσεις, αποφράξεις και επιπλεγμένες αιμορραγίεςꞏ η υποομάδα των συνολικών επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού που θεωρήθηκε χωρίς επιπλοκές συμπεριελάμβανε αιμορραγίες χωρίς επιπλοκές και έλκη χωρίς επιπλοκές. Παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερο ποσοστό συμβαμάτων του ανώτερου γαστρεντερικού με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης στη συχνότητα των επιπλεγμένων επεισοδίων. Για την υποομάδα με επεισόδια αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού (συνδυασμού επιπλεγμένων και χωρίς επιπλοκές), δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης. Το όφελος από το ανώτερο γαστρεντερικό με ετορικοξίμπη σε σύγκριση με δικλοφαινάκη δεν ήταν στατιστικά σημαντικό σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μικρές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος (περίπου 33% των ασθενών).
Τα ποσοστά ανά εκατό ασθενείς-έτη των επιβεβαιωμένων επιπλεγμένων και μη επιπλεγμένων κλινικών επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού (διατρήσεις, έλκη, και αιμορραγίες, ΔΕΑ) ήταν 0,67 (95% CI 0,57, 0,77) με ετορικοξίμπη και 0,97 (95% CI 0,85, 1,10) με δικλοφαινάκη,
καταλήγοντας σε έναν σχετικό κίνδυνο του 0,69 (95% CI 0,57, 0,83).
Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού σε ηλικιωμένους ασθενείς αξιολογήθηκε και η μεγαλύτερη μείωση παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών (1,35 [95% CI 0,94, 1,87] έναντι 2,78 [95% CI 2,14, 3,56] επεισόδια ανά εκατό ασθενείς-έτη για την ετορικοξίμπη και δικλοφαινάκη αντίστοιχα.
Τα ποσοστά των επιβεβαιωμένων κλινικών επεισοδίων του κατώτερου γαστρεντερικού (διάτρηση, απόφραξη ή αιμορραγία του λεπτού ή του παχέος εντέρου (ΔΑΑ)) δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης.
Αποτελέσματα ασφάλειας σχετικά με το ήπαρ του προγράμματος της μελέτης MEDAL:
Η ετορικοξίμπη έχει συσχετισθεί με ένα στατιστικά σημαντικά μικρότερο ποσοστό διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ήπαρ από ό,τι η δικλοφαινάκη. Στα συγκεντρωτικά στοιχεία του προγράμματος της μελέτης MEDAL, 0,3% των ασθενών με ετορικοξίμπη και 2,7% των ασθενών με δικλοφαινάκη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ήπαρ. Το ποσοστό ανά εκατό ασθενείς-έτη ήταν 0,22 με ετορικοξίμπη και 1,84 με δικλοφαινάκη (p-value ήταν <0,001 με ετορικοξίμπη έναντι δικλοφαινάκης). Ωστόσο, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από το ήπαρ στο πρόγραμμα της μελέτης MEDAL δεν ήταν σοβαρές.
Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας Θρομβωτικών Καρδιαγγειακών επεισοδίων
Σε κλινικές μελέτες εκτός του προγράμματος της μελέτης MEDAL περίπου 3.100 ασθενείς λάμβαναν ετορικοξίμπη ≥60 mg ημερησίως για 12 εβδομάδες ή και περισσότερο. Δεν παρατηρήθηκε διακριτή διαφορά στο ποσοστό των επιβεβαιωμένων καρδιαγγειακών θρομβωτικών ανεπιθύμητων ενεργειών ανάμεσα στους ασθενείς που λάμβαναν ετορικοξίμπη
≥60 mg placebo ή ΜΣΑΦ εκτός ναπροξένης. Παρ’ όλα αυτά το ποσοστό αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο σε ασθενείς, που λάμβαναν ετορικοξίμπη σε σύγκριση με αυτούς που λάμβαναν ναπροξένη 500 mg δύο φορές ημερησίως. Η διαφορά στην αντιαιμοπεταλιακή δράση μεταξύ ορισμένων ΜΣΑΦ που αναστέλλουν την COX-1 και των αναστολέων της COX-2 μπορεί να είναι κλινικά σημαντική για τους ασθενείς με κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 μειώνουν τον σχηματισμό της συστηματικής (και για αυτόν τον λόγο πιθανώς και ενδοθηλιακής) προστακυκλίνης χωρίς να επηρεάζουν τη θρομβοξάνη των αιμοπεταλίων. Δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική σημασία των παρατηρήσεων αυτών.
Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας του γαστρεντερικού
Σε δύο διπλά τυφλές μελέτες ενδοσκόπησης διάρκειας 12 εβδομάδων, η συνολική συχνότητα γαστροδωδεκαδακτυλικών εξελκώσεων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που λάμβαναν ετορικοξίμπη 120 mg μια φορά ημερησίως σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν είτε ναπροξένη 500 mg δύο φορές την ημέρα ή ιβουπροφένη 800 mg τρεις φορές ημερησίως. Στην ομάδα της ετορικοξίμπης η συχνότητα εμφάνισης των εξελκώσεων ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με το placebo.
Μελέτη σε ηλικιωμένους σχετικά με τη νεφρική λειτουργία
Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων μελέτη αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της θεραπείας 15 ημερών με ετορικοξίμπη (90 mg), σελεκοξίμπη (200 mg δις ημερησίως), ναπροξένη (500 mg δις ημερησίως) και placebo σχετικά με την αποβολή νατρίου στα ούρα, την αρτηριακή πίεση, και άλλες παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας σε άτομα ηλικίας 60 ως 85 ετών, που ήταν σε διαιτητική λήψη νατρίου 200-mEq/ημερησίως. Η ετορικοξίμπη, σελεκοξίμπη και ναπροξένη είχαν παρόμοιες επιδράσεις στην αποβολή νατρίου μέσω των ούρων, κατά το διάστημα των 2 εβδομάδων θεραπείας. Όλοι οι δραστικοί παράγοντες που συγκρίθηκαν, έδειξαν μία αύξηση σε σύγκριση με το placebo ως προς τη συστολική αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, η ετορικοξίμπη σχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική αύξηση κατά την ημέρα 14, συγκρινόμενη με τη σελεκοξίμπη και τη ναπροξένη (μέση μεταβολή σε σύγκριση με την αρχική τιμή για τη συστολική αρτηριακή πίεση: ετορικοξίμπη 7,7 mmHg, σελεκοξίμπη 2,4 mmHg, ναπροξένη 3,6 mmHg).
Απορρόφηση
Η ετορικοξίμπη μετά από χορήγηση από το στόμα απορροφάται καλά. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Μετά από δόση 120 mg εφάπαξ ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μέση γεωμετρική Cmax = 3,6 μg/mL) παρατηρήθηκε σε 1 ώρα περίπου (Τmax) μετά τη χορήγηση σε ενήλικες εν νηστεία. Η γεωμετρική μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC0-24hr) ήταν 37,8 µgxhr/mL. Η
φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι γραμμική καθ’ όλο το εύρος της κλινικής δοσολογίας.
H συγχορήγηση με τροφή (γεύμα με υψηλά λιπαρά) δεν είχε επίδραση στο ποσοστό απορρόφησης της ετορικοξίμπης μετά από χορήγηση δόσης 120 mg. O ρυθμός απορρόφησης επηρεάστηκε, με αποτέλεσμα να μειωθεί η Cmax κατά 36% και να αυξηθεί η Τmax κατά 2 ώρες. Αυτά τα στοιχεία θεωρείται ότι δεν είναι κλινικά σημαντικά. Στις κλινικές μελέτες η ετορικοξίμπη χορηγήθηκε χωρίς να ληφθεί υπόψη η λήψη τροφής.
Κατανομή
Η ετορικοξίμπη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 92% περίπου σε συγκεντρώσεις 0,05 έως 5 μg/mL. O όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) στον άνθρωπο είναι 120 L περίπου.
Η ετορικοξίμπη διαπερνά τον πλακούντα στους αρουραίους και τα κουνέλια και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στους αρουραίους.
Βιομετασχηματισμός
Η ετορικοξίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα με περίπου <1% της δόσης να ανακτάται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Η κύρια μεταβολική οδός ώσπου να παραχθεί το 6΄-υδροξυμέθυλο-παράγωγο, καταλύεται μέσω των ενζύμων CYP. Το CYP3A4 φαίνεται να εμπλέκεται στον μεταβολισμό της ετορικοξίμπης in vivo. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι τα CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και CYP2C19 μπορούν επίσης να συμμετέχουν ως καταλύτες στην κύρια μεταβολική οδό, όμως δεν έχει μελετηθεί in vivo η ποσοτική αναλογία.
Στον άνθρωπο έχουν εντοπισθεί πέντε μεταβολίτες. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το παράγωγο του 6΄-καρβοξυλικού οξέος της ετορικοξίμπης που παράγεται από την περαιτέρω οξείδωση του 6΄-υδροξυμεθυλο παραγώγου. Οι κύριοι αυτοί μεταβολίτες είτε δεν έχουν καμία δραστηριότητα ή έχουν μόνο ασθενή δράση ως αναστολείς της COX-2. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν αναστέλλει την COX-1.
Αποβολή
Μετά από χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας ραδιοσημασμένης δόσης 25 mg ετορικοξίμπης σε υγιή άτομα, 70% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 20% στα κόπρανα, κατά το πλείστον ως μεταβολίτες. Λιγότερο από 2% ανακτήθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο.
Η απομάκρυνση της ετορικοξίμπης γίνεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω του μεταβολισμού, ακολουθούμενη από νεφρική απέκκριση. Οι συγκεντρώσεις της ετορικοξίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός επτά ημερών, με εφάπαξ ημερήσια χορήγηση 120 mg, με ρυθμό συσσώρευσης περίπου 2, που αντιστοιχεί σε χρόνο ημίσειας ζωής
22 ώρες περίπου. Η κάθαρση στο πλάσμα μετά από μία ενδοφλέβια χορήγηση 25 mg, υπολογίζεται ότι είναι περίπου 50 mL/min.
Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς:
Ηλικιωμένοι ασθενείς: Η φαρμακοκινητική του φαρμάκου στους ηλικιωμένους ασθενείς (65 ετών και άνω) είναι παρόμοια με αυτή σε νεότερους ασθενείς.
Φύλο: Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.
Ηπατική δυσλειτουργία: Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ετορικοξίμπης 60 mg ημερησίως, είχαν περίπου 16% υψηλότερη μέση τιμή AUC σε σχέση με αυτή των υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε η ίδια δόση. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9) στους
οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg κάθε δεύτερη ημέρα, είχαν παρόμοια μέση τιμή της AUC με εκείνη των υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε 60 mg ετορικοξίμπη μία φορά ημερησίως. Η ετορικοξίμπη 30 mg άπαξ ημερησίως δεν έχει μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό. Δεν υπάρχουν κλινικά ή φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≥10) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική εφ’ άπαξ δόσης 120 mg ετορικοξίμπης σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, που υποβάλλονται σε αιμοδιύλυση, δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από αυτή σε υγιή άτομα. Η συμβολή της αιμοδιύλισης στην απομάκρυνση (κάθαρση διάλυσης περίπου 50 mL/min) ήταν αμελητέα (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Παιδιατρικοί ασθενείς: Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <12 ετών).
Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής (n=16) που διεξήχθη σε έφηβους (ηλικίας 12 έως 17 ετών) η φαρμακοκινητική στους εφήβους βάρους 40 ως 60 kg που τους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg μία φορά ημερησίως και στους έφηβους βάρους >60 kg που τους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά ημερησίως ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική στους ενήλικες, στους οποίους χορηγήθηκαν 90 mg ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ETORICOXIB/STEDEN 60MG/TAB
Πυρήνας δισκίου:
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) Όξινο φωσφορικό ασβέστιο Νατριούχος κροσκαρμελόζη Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Επικάλυψη δισκίου:
Για τα 30 mg, 60 mg και 120 mg: Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Μονοστεατική γλυκερίνη (E471) Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E132) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Τάλκης κεκαθαρμένος (E553b) Λαουρυλοθειικό νάτριο
Για τα 90 mg:
Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Μονοστεατική γλυκερίνη (E471) Τάλκης κεκαθαρμένος (E553b) Λαουρυλοθειικό νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
-Κυψέλες αλουμινίου-αλουμινίου.
30 mg: 2, 7, 14, 20, 28, 49 δισκία ή πολυσυσκευασίες με 98 (2 συσκευασίες των 49) δισκία, 2
× 1, 7 × 1, 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 49 × 1 δισκία ή πολυσυσκευασίες με 98 × 1 (2 συσκευασίες των 49) δισκία σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης.
60, 90 και 120 mg: 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 δισκία ή πολυσυσκευασίες με 98 (2
συσκευασίες των 49), 2 × 1, 5 × 1, 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 84 × 1,
100 × 1 δισκία ή πολυσυσκευασίες με 98 × 1 (2 συσκευασίες των 49) δισκία σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης.
Συσκευασίες των 5 × 1, 50 × 1 ή 100 × 1 δισκίων σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.