SUNOSI F.C.TAB 75MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοαναληπτικά, κεντρικώς δρώντα συμπαθομιμητικά, κωδικός

ATC: N06BA14

Μηχανισμός δράσης

Ο (Οι) μηχανισμός(οί) με τον (τους) οποίο(ους) η σολριαμφετόλη βελτιώνει την εγρήγορση στους ασθενείς με υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας η οποία σχετίζεται με ναρκοληψία ή αποφρακτική υπνική άπνοια δεν έχει(ουν) χαρακτηριστεί πλήρως. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητά της θα μπορούσε να μεσολαβείται από τη δράση της ως αναστολέα επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης (νοραδρεναλίνης) (DNRI).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Δεδομένα in vitro

Σε πειράματα δέσμευσης ραδιοσημασμένου συνδέτη με κύτταρα που εξέφραζαν κλωνοποιημένους ανθρώπινους υποδοχείς/μεταφορείς, η σολριαμφετόλη έδειξε συγγένεια δέσμευσης με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης (Ki [σταθερά αναστολής] επαναλήψεων = 6,3 και 14,2 µM) και τον μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (νοραδρεναλίνης) (Ki [σταθερά αναστολής] επαναλήψεων = 3,7 και > 10 µM) αλλά δεν έδειξε καμία αξιοσημείωτη συγγένεια δέσμευσης με τον μεταφορέα της σεροτονίνης. Η σολριαμφετόλη ανέστειλε την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης (IC50 [συγκέντρωση αναστολής κατά

50%] επαναλήψεων =2,9 και 6,4 µM) και της νορεπινεφρίνης (νοραδρεναλίνης) (IC50 [συγκέντρωση αναστολής κατά 50%]=4,4 µM) αλλά όχι και της σεροτονίνης από αυτά τα κύτταρα.

Δεδομένα in vivo σε ζώα

Σε παρεντερικές δόσεις που οδήγησαν σε σαφείς προάγουσες την εγρήγορση επιδράσεις σε αρουραίους, η σολριαμφετόλη αύξησε τα επιμέρους επίπεδα ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα και τα επίπεδα νορεπινεφρίνης (νοραδρεναλίνης) στον προμετωπιαίο φλοιό, ενώ δεν έδειξε αξιοσημείωτη δέσμευση στον μεταφορέα ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης (νοραδρεναλίνης) των αρουραίων σε ένα αυτοραδιογραφικό πείραμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ναρκοληψία

Η μελέτη 1, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της σολριαμφετόλης σε ενήλικες ασθενείς με ναρκοληψία (με ή χωρίς καταπληξία).

Για την ένταξη σε αυτήν τη μελέτη, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας (βαθμολογία στην κλίμακα υπνηλίας Epworth [Epworth Sleepiness Scale, ESS] μεγαλύτερη ή ίση του 10) και να αντιμετωπίζουν δυσκολία στη διατήρηση της εγρήγορσης (μέσος χρόνος επέλευσης του ύπνου μικρότερος ή ίσος των 25 λεπτών) όπως τεκμηριωνόταν από τον μέσο όρο των πρώτων 4 δοκιμών της δοκιμασίας διατήρησης της εγρήγορσης (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) διάρκειας 40 λεπτών κατά την έναρξη της μελέτης.

Τα μέτρα της αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 στα εξής: ικανότητα του ασθενή να μείνει ξύπνιος, όπως μετριόταν από τον μέσο χρόνο επέλευσης του ύπνου στη δοκιμασία MWT, υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας όπως μετριόταν από την κλίμακα ESS, και βελτίωση της συνολικής κλινικής κατάστασης όπως αξιολογούνταν από την κλίμακα γενικής εντύπωσης του ασθενή για τη μεταβολή (Patient Global Impression of Change, PGIc). Η κλίμακα ESS είναι ένα εργαλείο μέτρησης 8 στοιχείων βασισμένο σε αναφορές από τους ασθενείς το οποίο μετράει την πιθανότητα να αποκοιμηθούν οι ασθενείς κατά τις συνήθεις καθημερινές δραστηριότητες. Η PGIc είναι μια κλίμακα 7 σημείων που κυμαίνεται από το

«βελτιώθηκε πάρα πολύ» έως το «επιδεινώθηκε πάρα πολύ» η οποία αξιολογεί τη μεταβολή της κλινικής κατάστασης όπως αναφέρεται από τον ασθενή.

Οι ασθενείς με ναρκοληψία χαρακτηρίζονταν από μειωμένη εγρήγορση και υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, όπως υποδεικνυόταν από τη βαθμολογία MWT για τον μέσο χρόνο επέλευσης ύπνου και τη βαθμολογία ESS κατά την έναρξη, αντίστοιχα (πίνακας 1). Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν προηγούμενη χρήση ψυχοδιεγερτικών. Η καταπληξία ήταν παρούσα περίπου στο ήμισυ των ασθενών συνολικά. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με καταπληξία και των ασθενών χωρίς καταπληξία.

Σε αυτήν τη μελέτη, οι ασθενείς με ναρκοληψία τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη σολριαμφετόλης

75 mg, 150 mg ή 300 mg (δύο φορές η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση), ή εικονικού φαρμάκου άπαξ ημερησίως. Την εβδομάδα 12, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη δόση των 150 mg έδειξαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στις βαθμολογίες MWT και ESS (συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία), καθώς και στη βαθμολογία PGIc (κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη 75 mg έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία ESS αλλά όχι στη βαθμολογία MWT ή PGIc (πίνακας 1). Αυτές οι επιδράσεις ήταν δοσοεξαρτώμενες, παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 1 και διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (εικόνα 1). Γενικά, στις ίδιες δόσεις, παρατηρήθηκε μικρότερο μέγεθος επίδρασης στους ασθενείς με πιο σοβαρής μορφής αρχικά επίπεδα υπνηλίας σε σχέση με τα λιγότερο σοβαρής μορφής. Την εβδομάδα 12, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη 150 mg σολριαμφετόλης επέδειξαν σταθερές βελτιώσεις της εγρήγορσης καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας οι οποίες ήταν στατιστικά σημαντικές σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για κάθε μία εκ των

5 δοκιμών MWT, έχοντας διάρκεια περίπου 9 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης. Παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες βελτιώσεις της ικανότητας διενέργειας καθημερινών δραστηριοτήτων, όπως

μετρήθηκαν από τη σύντομη έκδοση του ερωτηματολογίου λειτουργικών εκβάσεων ύπνου (Functional Outcomes Sleep Questionnaire, FOSQ-10). Δοσολογίες άνω των 150 mg ημερησίως δεν παρέχουν αυξημένη αποτελεσματικότητα επαρκή ώστε να υπερισχύει των δοσοσχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Ο νυκτερινός ύπνος όπως μετρήθηκε με πολυσωματοκαταγραφική μελέτη ύπνου δεν επηρεάστηκε από τη χρήση σολριαμφετόλης.

Πίνακας 1. Επισκόπηση των στοιχείων αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 12 στους ασθενείς με ναρκοληψία στη μελέτη 1

SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα, Μέση τιμή LS = μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων, Διαφορά από το εικονικό φάρμακο = μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων στη μεταβολή από την έναρξη ανάμεσα στο δραστικό και το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα MWT προκύπτουν από τις πρώτες 4 δοκιμές της δοκιμασίας MWT και μια θετική μεταβολή από την έναρξη αντιπροσωπεύει τη βελτίωση στον χρόνο έως την επέλευση του ύπνου. Στην κλίμακα ESS, μια αρνητική μεταβολή από την έναρξη αντιπροσωπεύει βελτίωση στην υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας. *Το ποσοστό των ασθενών που βελτιώθηκαν στην κλίμακα PGIc περιλαμβάνει όσους ανέφεραν

«πάρα πολλή», «πολλή» και «ελάχιστη» βελτίωση.

†Ονομαστική τιμή p.

Έναρξη της μελέτης

1

4

12

Έναρξη της μελέτης

1

4

8

12

Εβδομάδα Εβδομάδα

Μεταβολή μέσων τιμών LS (SE) από την έναρξη

Μεταβολή μέσων τιμών LS (SE) από την έναρξη

Εικόνα 1: Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με ναρκοληψία στη μελέτη 1

AYA

Η μελέτη 2, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας

12 εβδομάδων μελέτη παράλληλων ομάδων, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της σολριαμφετόλης σε ενήλικες ασθενείς με AYA. Τα συμπρωτεύοντα και τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε αυτήν την μελέτη ήταν πανομοιότυπα με αυτά της μελέτης 1. Η μελέτη 3 ήταν μια τυχαιοποιημένης απόσυρσης από τη θεραπεία, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων που εξέτασε την αποτελεσματικότητα της σολριαμφετόλης σε ενήλικες ασθενείς με AYA. Τα μέτρα της αποτελεσματικότητας στην περίοδο τυχαιοποιημένης απόσυρσης από τη θεραπεία ήταν η μεταβολή από την αρχή έως το τέλος της περιόδου τυχαιοποιημένης απόσυρσης από τη θεραπεία στη δοκιμασία MWT, η κλίμακα ESS, και η επιδείνωση της συνολικής κλινικής κατάστασης όπως αξιολογήθηκε από την κλίμακα PGIc.

Για την ένταξη και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας (βαθμολογία ESS ≥10) και να αντιμετωπίζουν δυσκολία στη διατήρηση της εγρήγορσης (μέσος χρόνος επέλευσης του ύπνου <30 λεπτά όπως τεκμηριωνόταν από τον μέσο όρο των πρώτων 4 δοκιμών της δοκιμασίας MWT) κατά την έναρξη της μελέτης. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι εάν: 1) χρησιμοποιούσαν τη δεδομένη στιγμή μια αρχική θεραπεία της AYA (σε οποιοδήποτε επίπεδο τήρησης), 2) είχαν χρησιμοποιήσει προηγουμένως μια αρχική θεραπεία για τουλάχιστον ένα μήνα με τουλάχιστον μία τεκμηριωμένη προσαρμογή της θεραπείας, ή 3) είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση σε μια προσπάθεια αντιμετώπισης της υποκείμενης απόφραξης. Οι ασθενείς ενθαρρύνονταν να εξακολουθήσουν να λαμβάνουν την τρέχουσα αρχική θεραπεία τους για την AYA στο ίδιο επίπεδο χρήσης καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς αποκλείονταν μόνο με βάση την εκ μέρους τους χρήση αρχικής θεραπείας αν είχαν αρνηθεί να δοκιμάσουν μια αρχική θεραπεία όπως η CPAP, μια από στόματος συσκευή, ή χειρουργική επέμβαση για την αντιμετώπιση της υποκείμενης απόφραξης.

Στη μελέτη 2, οι ασθενείς με AYA χαρακτηρίζονταν από μειωμένη εγρήγορση και υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας (EDS), όπως υποδεικνυόταν από τη βαθμολογία MWT για τον μέσο χρόνο επέλευσης ύπνου και τη βαθμολογία ESS κατά την έναρξη, αντίστοιχα (πίνακας 2).

Περίπου το 71% των ασθενών έδειξε συμμόρφωση (π.χ. ≥4 ώρες κάθε νύχτα σε ≥70% των νυκτών). τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών ανεξάρτητα από τη συμμόρφωση στην αρχική θεραπεία της AYA. Κατά την έναρξη, αρχική θεραπεία της AYA χρησιμοποιούνταν από περίπου το 73% των ασθενών. Το 92% αυτών των ασθενών χρησιμοποιούσε θετική πίεση αεραγωγών (PAP).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη σολριαμφετόλης 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg (δύο φορές η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση), ή εικονικού φαρμάκου άπαξ ημερησίως. Την εβδομάδα 12, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στα σκέλη δόσης των 75 mg και των 150 mg έδειξαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στις βαθμολογίες MWT και ESS (συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία), καθώς και στη βαθμολογία PGIc (κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (πίνακας 2). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στα 37,5 mg σολριαμφετόλης έδειξαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις με βάση τις βαθμολογίες MWT και ESS. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 1, διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης και ήταν δοσοεξαρτώμενες (εικόνα 2). Την εβδομάδα 12, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη 75 mg και 150 mg του Sunosi επέδειξαν σταθερές βελτιώσεις της εγρήγορσης καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας οι οποίες ήταν στατιστικά σημαντικές σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για κάθε μία εκ των 5 δοκιμών MWT, έχοντας διάρκεια περίπου 9 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης.

Παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες βελτιώσεις της ικανότητας διενέργειας καθημερινών

δραστηριοτήτων, όπως μετρήθηκαν από το ερωτηματολόγιο FOSQ-10. Δοσολογίες άνω των 150 mg ημερησίως δεν παρέχουν αυξημένη αποτελεσματικότητα επαρκή ώστε να υπερισχύει των δοσοσχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Ο νυκτερινός ύπνος όπως μετρήθηκε με πολυσωματοκαταγραφική μελέτη ύπνου δεν επηρεάστηκε από τη χρήση σολριαμφετόλης στη μελέτη 2. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη χρήση αρχικής θεραπείας AYA από τους ασθενείς καθ’ όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων της περιόδου της μελέτης σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας. Η τήρηση/μη τήρηση της αρχικής θεραπείας για την AYA δεν έδειξε στοιχεία διαφοροποιημένης αποτελεσματικότητας.

Στη μελέτη 3, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια με αυτά του πληθυσμού μελέτης της μελέτης 2. Η δόση ξεκινούσε στα 75 mg άπαξ ημερησίως και μπορούσε να τιτλοποιηθεί προς τα επάνω κατά ένα επίπεδο δόσης σε διαστήματα όχι μικρότερα των 3 ημερών, σύμφωνα με την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα, έως τα 150 mg ή τα 300 mg. Οι ασθενείς μπορούσαν επίσης να τιτλοποιήσουν προς τα κάτω, στα 75 mg ή τα 150 mg. Οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με σολριαμφετόλη διατήρησαν τη βελτίωση, ενώ οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο επιδεινώθηκαν (μέση διαφορά LS της τάξης των 11,2 λεπτών στη δοκιμασία MWT και -4,6 στη βαθμολογία ESS, αμφότερες p<0,0001) κατά τη διάρκεια της περιόδου τυχαιοποιημένης απόσυρσης από τη θεραπεία μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης. Λιγότεροι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σολριαμφετόλη ανέφεραν επιδείνωση στην κλίμακα PGIc (ποσοστιαία διαφορά 30%, p=0,0005).

Πίνακας 2. Επισκόπηση των στοιχείων αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 12 στους ασθενείς με AYA στη μελέτη 2

SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα, Μέση τιμή LS = μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων, στη μεταβολή από την έναρξη ανάμεσα στο δραστικό και το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα MWT προκύπτουν από τις πρώτες 4 δοκιμές της δοκιμασίας MWT και η θετική μεταβολή από την έναρξη αντιπροσωπεύει τη βελτίωση στον χρόνο έως την επέλευση του ύπνου. Στην κλίμακα ESS, μια αρνητική μεταβολή από την έναρξη αντιπροσωπεύει βελτίωση στην υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας. *Το ποσοστό των ασθενών που βελτιώθηκαν στην κλίμακα PGIc περιλαμβάνει όσους ανέφεραν «πάρα πολλή», «πολλή» και «ελάχιστη» βελτίωση.

Εικόνα 2: Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με AYA

Έναρξη της μελέτης

1

4

12

Έναρξη της μελέτης

1

4

8

12

Εβδομάδα Εβδομάδα

Μεταβολή μέσων τιμών LS (SE) από την έναρξη

Μεταβολή μέσων τιμών LS (SE) από την έναρξη

στη μελέτη 2

Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα στη ναρκοληψία και την AYA

Η μελέτη 4 ήταν μια μελέτη μακροπρόθεσμης ασφάλειας και διατήρησης της αποτελεσματικότητας για έως και ένα έτος θεραπείας με σολριαμφετόλη, συμπεριλαμβανομένης μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου τυχαιοποιημένης απόσυρσης από τη θεραπεία διάρκειας 2 εβδομάδων, μετά από τουλάχιστον 6 μήνες θεραπείας με σολριαμφετόλη, σε ενήλικες ασθενείς με ναρκοληψία ή AYA οι οποίοι είχαν ολοκληρώσει μια προηγούμενη δοκιμή.

Τα μέτρα της αποτελεσματικότητας στην περίοδο τυχαιοποιημένης απόσυρσης από τη θεραπεία ήταν η μεταβολή από την αρχή έως το τέλος της περιόδου τυχαιοποιημένης απόσυρσης από τη θεραπεία στη βαθμολογία ESS και η επιδείνωση της συνολικής κλινικής κατάστασης όπως αξιολογήθηκε από την κλίμακα PGIc. Η έναρξη και η τιτλοποίηση της δόσης ήταν πανομοιότυπες με αυτές της

μελέτης 3.

Οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με σολριαμφετόλη εξακολούθησαν να παρουσιάζουν βελτίωση, ενώ οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο επιδεινώθηκαν (μέση διαφορά LS της τάξης του -3,7 στη βαθμολογία ESS, p<0,0001) κατά τη διάρκεια της περιόδου τυχαιοποιημένης απόσυρσης από τη θεραπεία έπειτα από τουλάχιστον 6 μήνες θεραπείας ανοικτής επισήμανσης. Λιγότεροι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σολριαμφετόλη ανέφεραν επιδείνωση στην κλίμακα PGIc (ποσοστιαία διαφορά -36,2%, p< 0,0001). Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μακροπρόθεσμη διατήρηση της αποτελεσματικότητας με τη συνέχιση της θεραπείας με σολριαμφετόλη, καθώς και μια αναστροφή του θεραπευτικού οφέλους μετά τη διακοπή της εν λόγω θεραπείας.

Για τους ασθενείς που χρησιμοποιούσαν μια αρχική θεραπεία για την AYA κατά την έναρξη της μελέτης, η χρήση αρχικής θεραπείας για την AYA δεν άλλαξε κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας μελέτης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Sunosi σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού από την ηλικία των 6 ετών έως την ηλικία κάτω των 18 ετών στη συμπτωματική θεραπεία της υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της σολριαμφετόλης είναι περίπου 95% με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να λαμβάνουν χώρα σε μια διάμεση Tmax της τάξης των 2 ωρών (εύρος 1,25 έως 3 ώρες) υπό συνθήκες νηστείας.

Η κατάποση της σολριαμφετόλης με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά οδήγησε σε ελάχιστες μεταβολές στη Cmax και την AUC. Ωστόσο, παρατηρήθηκε καθυστέρηση περίπου 1 ώρας στην Tmax. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η σολριαμφετόλη μπορεί να ληφθεί ανεξαρτήτως τροφής.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της σολριαμφετόλης είναι περίπου 198,7 l, που υποδεικνύει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς πέραν του αγγειακού διαμερίσματος. Η δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα κυμάνθηκε από 13,3% έως 19,4% στο εύρος συγκέντρωσης της σολριαμφετόλης της τάξης των 0,059 έως 10,1 µg/ml στο ανθρώπινο πλάσμα. Ο μέσος λόγος της συγκέντρωσης στο πλάσμα προς τη συγκέντρωση στο αίμα κυμάνθηκε από 1,16 έως 1,29, υποδεικνύοντας μικρό εύρος δέσμευσης της σολριαμφετόλης στα κύτταρα του αίματος.

Βιομετασχηματισμός

Η σολριαμφετόλη μεταβολίζεται ελάχιστα στον άνθρωπο.

Αλληλεπιδράσεις

Με την εξαίρεση της ασθενούς αναστολής του CYP2D6 (IC50 της τάξης των 360 µM), η σολριαμφετόλη δεν αποτελεί υπόστρωμα ούτε αναστολέα κανενός από τα κύρια ένζυμα CYP και δεν επάγει τα ένζυμα CYP1A2, 2B6, 3A4 ή UGT1A1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η σολριαμφετόλη δεν φαίνεται να αποτελεί υπόστρωμα ούτε αναστολέα των μεμβρανικών μεταφορέων της P-gp, της BCRP, του OATP1B1, του OATP1B3, του OAT1 ή του OAT3. Η σολριαμφετόλη απεκκρίνεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητη στα ούρα και αποτελεί χαμηλής συγγένειας υπόστρωμα πολλαπλών νεφρικών κατιονικών μεταφορέων της δραστικής ουσίας, χωρίς ισχυρή συγγένεια με κανέναν μεμονωμένο μεταφορέα που δοκιμάστηκε (OCT2, MATE1, OCTN1 και OCTN2). Η σολριαμφετόλη δεν αποτελεί αναστολέα των νεφρικών μεταφορέων OCT1, MATE2-K, OCTN1 ή OCTN2 αλλά αποτελεί ασθενή αναστολέα του OCT2 (IC50 της τάξης των 146 µM) και του MATE1 (IC50 της τάξης των 211 µM). Λαμβανόμενα υπόψη μαζί, αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι είναι απίθανο να υπάρξουν κλινικά σημαντικές ΦΚ αλληλεπιδράσεις φαρμάκων σε ασθενείς που λαμβάνουν σολριαμφετόλη.

Αποβολή

Ο φαινόμενος μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της σολριαμφετόλης είναι 7,1 ώρες, ενώ η φαινόμενη συνολική κάθαρση είναι περίπου 19,5 l/h. Η νεφρική κάθαρση για τη σολριαμφετόλη είναι περίπου 18,2 l/h.

Σε μια μελέτη ισοζυγίου μάζας στον άνθρωπο, περίπου το 95% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη σολριαμφετόλη ενώ το 1% ή λιγότερο της δόσης ανακτήθηκε ως ο ελάσσων ανενεργός μεταβολίτης N-ακετυλοσολριαμφετόλη. Η νεφρική κάθαρση αποτελούσε την πλειονότητα της φαινόμενης ολικής κάθαρσης και υπερέβαινε περίπου 3 φορές την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύοντας ότι η ενεργή σωληναριακή απέκκριση του μητρικού φαρμάκου πιθανώς αποτελεί την κύρια οδό αποβολής.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η σολριαμφετόλη επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική στο κλινικό εύρος δόσης. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται σε 3 ημέρες και η άπαξ ημερησίως χορήγηση 150 mg αναμένεται να οδηγήσει σε ελάχιστη συσσώρευση σολριαμφετόλης (1,06 φορές την έκθεση σε μεμονωμένη δόση).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR [εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης] ≥ 90 ml/min/1,73 m²), η AUC της σολριαμφετόλης ήταν περίπου 1,5, 2,3 ^{και 4,4 φορές υψηλότερη, ενώ η t}1/2 ^{αυξήθηκε περίπου 1,2, 1,9 και 3,9 φορές στους ασθενείς με ήπια} (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), μέτρια (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ή σοβαρής μορφής

(eGFR<30 ml/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, η μέση τιμή Cmax

και η διάμεση τιμή Tmax δεν επηρεάστηκαν από τη νεφρική δυσλειτουργία.

Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR≥90 ml/min/1,73 m2), η AUC της σολριαμφετόλης ήταν περίπου 6,2 και 4,6 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που δεν υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση και στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση, και η t1/2 αυξήθηκε τουλάχιστον 13 φορές. Η σολριαμφετόλη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, κατά μέσο όρο το 21% της σολριαμφετόλης αφαιρέθηκε με αιμοδιύλιση.

Θηλασμός και Γαλουχία

Μια μελέτη γαλουχίας με εφάπαξ δόση σε γάλα και πλάσμα διεξήχθη σε 6 υγιείς ενήλικες γυναίκες που θήλαζαν, βρίσκονταν μεταξύ της 15ης και 37ης εβδομάδας μετά τον τοκετό και έλαβαν από του στόματος μία εφάπαξ δόση 150 mg Sunosi. Η σωρευτική μέση ποσότητα που απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα εντός 24 ωρών ήταν 0,59 mg, που αντιστοιχεί περίπου στο 4% της μητρικής δόσης, προσαρμοσμένης ως προς το σωματικό βάρος. Από τη συνολική ποσότητα σολριαμφετόλης που απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα εντός 72 ωρών, περίπου το 78% και το 98% απεκκρίθηκαν εντός 8 και 24 ωρών, αντίστοιχα, με έναν φαινόμενο μέσο χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής από το μητρικό γάλα περίπου 5 ώρες.

Ηλικία, φύλο, φυλή

Η ανάλυση ΦΚ πληθυσμού υπέδειξε ότι οι εγγενείς συμμεταβλητές της ηλικίας, του φύλου και της φυλής δεν έχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της σολριαμφετόλης.

Πυρήνας του δισκίου

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη δισκίου

Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης

Τιτανίου διοξείδιο (Ε 171)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172)

Δεν εφαρμόζεται.

5 χρόνια

Φιάλες μετά το πρώτο άνοιγμα: 120 ημέρες

Κυψέλες: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φιάλες: Μετά το άνοιγμα, χρησιμοποιήστε εντός 4 μηνών. Διατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισμένο για να προστατεύεται από την υγρασία.

7 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC)/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο (PCTFE)/αλουμίνιο.

Κυψέλη από πολυβινυλοχλωρίδιο PVC/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο (PCTFE)/αλουμίνιο.

Συσκευασίες που περιέχουν 7, 28 ή 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά κατασκευασμένο από πολυπροπυλένιο (PP) με ενσωματωμένο αφυγραντικό από διοξείδιο του πυριτίου. Κάθε φιάλη περιέχει 30 ή 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.