ATORVAL PLUS® F.C.TAB (10+10)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ATORVAL
Το ATORVAL PLUS, συμπληρωματικά στη διατροφή, ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο και ομόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία ήδη ελεγχόμενη με ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης και εζετιμίμπης στην ίδια δοσολογία, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του φαρμάκου είναι 1 δισκίο ημερησίως.
Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του φαρμάκου είναι 10 mg/80 mg ημερησίως.
Ο ασθενής θα πρέπει να ακολουθεί κατάλληλη υπολιπιδαιμική δίαιτα την οποία και θα συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ATORVAL PLUS. Το ATORVAL PLUS δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητη, θα πρέπει να γίνεται μόνο με τα μεμονωμένα συστατικά και η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης ισχύος είναι δυνατή μετά τον καθορισμό των κατάλληλων δόσεων.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται η χορήγηση του ATORVAL PLUS σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh >7, βλ. παράγραφο 4.4. και 5.2). Το ATORVAL PLUS αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Συγχορήγηση με συμπλοκοποιητές χολικών οξέων
Η δόση του ATORVAL PLUS θα πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥ 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός συμπλοκοποιητή χολικών οξέων.
Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα
Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντι-ιικούς παράγοντες ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη έναντι της ηπατίτιδας C ταυτόχρονα με ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4. και 4.5.).
Τρόπος χορήγησης
Το φάρμακο προορίζεται για χορήγηση από του στόματος. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό).
Μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η θεραπεία με το φάρμακο αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας, καθώς και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).
Το φάρμακο αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή με σταθερά αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό άγνωστης αιτιολογίας που υπερβαίνουν το τριπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) και σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τους αντι-ιϊκούς παράγοντες γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη κατά της ηπατίτιδας C.
Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση
Μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια κατά τη μονοθεραπεία με εζετιμίμπη και πολύ σπάνια με την προσθήκη εζετιμίμπης σε θεραπεία με άλλους παράγοντες, οι οποίοι είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.
Η ατορβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ενδέχεται σε σπάνιες περιπτώσεις να επηρεάσει τους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση, η οποία χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK) (> 10 φορές x ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που ενδέχεται να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της
ατορβαστατίνης. Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινης στον ορό, καταστάσεις που εμμένουν ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.
Πριν από τη θεραπεία
Το φάρμακο θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση του επιπέδου της CPK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:
-
νεφρική δυσλειτουργία
-
υποθυρεοειδισμός
-
ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
-
προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με μια στατίνη ή φιβράτη
-
προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου ή/και κατανάλωσης σημαντικών ποσοτήτων αλκοόλ
-
σε ηλικιωμένους (ηλικίας> 70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης θα πρέπει να εξετάζεται σύμφωνα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση
-
περιπτώσεις στις οποίες μπορεί να παρουσιαστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως οι αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).
Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.
Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (> 5 φορές x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινήσει.
Μέτρηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης
Η μέτρηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK, αναφέρεται και ως κινάση της κρεατίνης) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από κοπιαστική άσκηση ή με παρουσία οποιουδήποτε άλλου παράγοντα προκαλεί αύξηση της CPK, καθώς αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 x ULN), θα πρέπει να γίνεται ξανά μέτρηση των επιπέδων εντός 5 έως 7 ημερών για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.
Παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας
-
Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό πόνο, κράμπες ή αδυναμία, ιδίως εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό, ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμένουν μετά τη διακοπή του φαρμάκου.
-
Εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανίζονται κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK. Εάν διαπιστωθεί ότι αυτά τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
-
Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CPK είναι αυξημένα έως ≤ 5 x ULN, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
-
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, τότε μπορεί να εξεταστεί η επανέναρξη της θεραπείας με το φάρμακο ή η έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει άλλη στατίνη στη χαμηλότερη δυνατή δόση και υπό στενή παρακολούθηση.
-
Το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CPK(> 10 φορές x ULN), ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης.
Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα προϊόντα
Λόγω του συστατικού ατορβαστατίνη του ATORVAL PLUS, ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεΐνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη,
δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, λετερμοβίρη καθώς και ορισμένοι αναστολείς πρωτεασών HIV συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, του συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης κ.λπ). Ο κίνδυνος μυοπάθειας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, αντι-ιικών παραγόντων κατά της ηπατίτιδας C (HCV) (μποσεπρεβίρης, τελαπρεβίρης, συνδυασμού ελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρης, λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη), ερυθρομυκίνης, νιασίνης ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατόν, αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπείες.
Σε περιπτώσεις στις οποίες η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το ATORVAL PLUS είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή.
Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση του ATORVAL PLUS. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη δόση έναρξης του ATORVAL PLUS και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).
Το ATORVAL PLUS δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.
Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.
Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για συγχορήγηση του ATORVAL PLUS και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο για κάθε περίπτωση χωριστά και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.
Δαπτομυκίνη
O κίνδυνος μυοπάθειας ή/και ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής αναστολής της χορήγησης του ATORVAL PLUS σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, τα επίπεδα της κινάσης κρεατίνης θα πρέπει να μετρώνται 2-3 φορές την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ή συμπτώματα που θα μπορούσαν να σχετίζονται με μυοπάθεια.
Μυασθένεια Gravis
Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του ATORVAL PLUS πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.
Ηπατικά Ένζυμα
Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN) των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ο έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Θα πρέπει να ελέγχεται η ηπατική λειτουργία των ασθενών που εμφανίζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη. Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται έως ότου υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Σε περίπτωση εμμένουσας αύξησης των τρανσαμινασών μεγαλύτερης από 3 φορές το ULN, συνιστάται μείωση της δόσης ή απόσυρση του ATORVAL PLUS.
Το ATORVAL PLUS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Ηπατική Ανεπάρκεια
Δεν συνιστάται η χορήγηση του ATORVAL PLUS σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 5.2).
Φιβράτες
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενης με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί. Επομένως δεν συνιστάται η συγχορήγηση του φαρμάκου με τις φιβράτες (βλ. παράγραφο 4.5).
Κυκλοσπορίνη
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του φαρμάκου σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντιπηκτικά
Εάν το ATORVAL PLUS προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουινδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Eπιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Preventionby Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)
Σε μια εκ των υστέρων ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης της υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με τη στατίνη θα πρέπει να διακοπεί.
Σακχαρώδης διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, ενδέχεται να οδηγήσουν στην ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας σε επίπεδο για το οποίο η τυπική φροντίδα για τον διαβήτη είναι κατάλληλη. Ωστόσο, αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται από την μείωση του αγγειακού
κινδύνου με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για την διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς σε κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Έκδοχα
Το φάρμακο περιέχει λακτόζη.
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.
Το φάρμακο περιέχει νάτριο. Το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης. Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ.CYP3A4) ή/και τα μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. OATP1B) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.
Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα καθώς και για πιθανές προσαρμογές στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με την ατορβαστατίνη.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο ATORVAL PLUS
Εζετιμίμπη
Αντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Ο μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.
Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη+ γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55 %. Η επιπρόσθετη μείωση της χοληστερόλης με χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL-C) λόγω της προσθήκης εζετιμίμπης σε θεραπεία χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).
Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου από μία άλλη μελέτη, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη (n = 17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12-φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα λάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100 mg κατά την ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση 15 % στην AUC
της κυκλοσπορίνης (εύρος 10 % μείωση έως 51 % αύξηση) σε σύγκριση με μια εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνον. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του φαρμάκου σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που ATORVAL PLUS και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Φιβράτες: Ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η συγχορήγηση του φαρμάκου με φιβράτες δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Ατορβαστατίνη
Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα της πολυανθεκτικής πρωτεΐνης 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που ενδέχεται να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεϊνών μεταφοράς ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος ενδέχεται επίσης να είναι αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα επαγωγής μυοπάθειας, όπως τα παράγωγα του ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4.).
Αναστολείς του CYP3A4: Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του HCV (π.χ. elbasvir/grazoprevir) και αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβίρης, κλπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης και εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζεται η δυνατότητα χαμηλότερης αρχικής και μέγιστης δόσης του φαρμάκου και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλ. Πίνακα 1).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας έχει παρατηρηθεί με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να αξιολογούν τις επιδράσεις της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 και η συγχορήγηση με το φάρμακο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Επομένως θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης μέγιστης δόσης του το φάρμακο και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. είτε μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.
Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γκραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο
εμφάνισης μυοπάθειας.
Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της ατορβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ελμπασβίρης και της γκραζοπρεβίρης με ατορβαστίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9-φορές (βλ. Πίνακα 1). Συνεπώς η δόση του φαρμάκου δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20/10 mg ημερησίως, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικές αγωγές με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4:Ταυτόχρονη χορήγηση της ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John’s wort)) μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1), συνιστάται η συγχορήγηση του φαρμάκου με ριφαμπικίνη ταυτόχρονα, καθώς η καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης, μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης, έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.
Αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς: Οι αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν την συστημική έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης του φαρμάκου και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).
Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία σχετίζεται περιστασιακά με περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης.
Εζετιμίμπη: Η χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία έχει συνδεθεί με περιστατικά που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος για την εμφάνιση αυτών των περιστατικών μπορεί επομένως να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.
Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25 %), όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη.
Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδραση τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά.
Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό.
Εάν η θεραπεία με συστημική χρήση φουσιδικού οξέος είναι απαραίτητη, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή με ατορβαστατίνη σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. παράγραφο 4.4.
Κολχικίνη: Παρότι δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας κατά την συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη και θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την συνταγογράφηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη.
Δαπτομυκίνη: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας ή/και ραβδομυόλυσης με τη συγχορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης.
Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση
(βλ. παράγραφο 4.4).
Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε μαζί με μποσεπρεβίρη. Όταν απαιτείται συγχορήγηση με το φάρμακο, θα πρέπει να εξετάζεται η χαμηλότερη δυνατή δόση του ATORVAL για έναρξη, με τιτλοποίηση μέχρι την επιθυμητή κλινική επίδραση κατά τον έλεγχο της ασφάλειας και χωρίς να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν επί του παρόντος φάρμακο, η δόση του δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με την μποσεπρεβίρη.
Επιδράσεις του ATORVAL PLUS στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Εζετιμίμπη
Σε προκλινικές μελέτες, αποδείχθηκε ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4 ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση. Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης ή της μιδαζολάμης κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.
Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία της για αύξηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το φάρμακο προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουϊνδιόνη, το INR θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).
Ατορβαστατίνη
Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη, δεδομένου του πολύ στενού θεραπευτικού της δείκτη, θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό που περιέχει νορεθιστερόνη και αιθινυλοιστραδιόλη προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.
Βαρφαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών θεραπείας, η οποία επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα στις πρώτες 15 ημέρες θεραπείας με ατορβαστατίνη. Αν και έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με φάρμακο σε ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα, τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του φαρμάκου μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.
Πίνακας 1
Επιδράσεις Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων στη Φαρμακοκινητική της Ατορβαστατίνης
| Συγχορηγούμενο Φαρμακευτικό Προϊόν και Δοσολογικό Σχήμα | Ατορβαστατίνη | ||
| Δόση (mg) | Λόγος AUC& | Κλινική Σύσταση# | |
| Τιπραναβίρη 500 mg BID/ Ριτοναβίρη200 mg BID, 8 ημέρες (Ημέρες 14έως 21) | 40 mg τηνΗμέρα 1,10 mgτην Ημέρα 20 | 9,4 | Στις περιπτώσεις όπουη συγχορήγηση με το φάρμακο είναι απαραίτητη, η δόση του φαρμάκου δεν θα πρέπει να υπερβαίνει Τα 10/10 mg ημερησίως.Συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. |
| Τελαπρεβίρη 750 mg κάθε 8 ώρες, 10 ημέρες | 20 mg, SD | 7,9 | |
| Κυκλοσπορίνη 5,2 mg/kg/ημέρα,σταθερή δόση | 10 mg OD για28 ημέρες | 8,7 | |
| Λοπιναβίρη 400 mg BID / Ριτοναβίρη 100 mg BID, 14 ημέρες | 20 mg OD για 4 ημέρες | 5,9 | Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με το φάρμακο είναι απαραίτητη, συνιστάται χαμηλότερη δόση συντήρησης του φαρμάκου.Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών των οποίων η δόση του φαρμάκου υπερβαίνει τα20/10 mg. |
| Κλαριθρομυκίνη 500 mgBID, 9 ημέρες | 80 mg OD για 8 ημέρες | 4,5 | |
| Σακουϊναβίρη 400 mg BID/ Ριτοναβίρη 300 mg BID από τις Ημέρες 5 - 7, αύξηση στα 400 mgBID την Ημέρα 8, Ημέρες 5-18, 30 λεπτά μετά τη λήψη της δόσης της ατορβαστατίνης | 40 mg OD για 4 ημέρες | 3,9 | Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με το φάρμακο είναι απαραίτητη, συνιστάται χαμηλότερη δόση συντήρησης του φαρμάκου.Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των |
| Δαρουναβίρη 300 mg BID / Ριτοναβίρη 100 mg BID, 9 ημέρες | 10 mg OD για 4 ημέρες | 3,4 | ασθενών των οποίων η δόση του φαρμάκου υπερβαίνει τα10/40 mg. |
| Ιτρακοναζόλη 200 mg OD, 4 ημέρες | 40 mg SD | 3,3 | |
| Φοσαμπρεναβίρη 700 mg BID / Ριτοναβίρη 100 mg BID, 14 ημέρες | 10 mg OD για 4 ημέρες | 2,5 | |
| Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID, 14 ημέρες | 10 mg OD για 4 ημέρες | 2,3 | |
| Λετερνοβίρη 480mg OD, 10 ημέρες | 20 mg SD | 3,29 | Η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με προϊόντα πουπεριέχουν λετερνοβίρη. |
| Νελφιναβίρη 1250 mg BID, 14 ημέρες | 10 mg OD για 28 ημέρες | 1,74 | Δεν υπάρχεισυγκεκριμένη σύσταση. |
| Ελμπασβίρη 50 mgOD/Γκραζοπρεβίρη 200 mg OD, 13 ημέρες | 10 mg SD | 1,94 | Η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με προϊόντα που περιέχουνελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη. |
| Γκλεκαπρεβίρη 400 mg OD/ Πιμπρεντασβίρη120 mg OD, 7 ημέρες | 10 mg OD για 7 ημέρες | 8,3 | Η συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν γκλεκαπρεβίρη ή πιμπρεντασβίρηαντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Χυμός γκρέιπφρουτ, 240 ml OD * | 40 mg SD | 1,37% | Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτκαι ατορβαστατίνης. |
| Διλτιαζέμη 240 mg OD, 28 ημέρες | 40 mg SD | 1,51 | Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση των ασθενών κατόπιν έναρξης ή αναπροσαρμογής τηςδόσης της διλτιαζέμης. |
| Ερυθρομυκίνη 500 mg QID, 7 ημέρες | 10 mg SD | 1,33 | Συνιστάται η χαμηλότερη μέγιστη δόση και κλινική παρακολούθηση αυτώντων ασθενών. |
| Αμλοδιπίνη 10 mg, εφάπαξ δόση | 80 mg SD | 1,18 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Σιμετιδίνη 300 mg QID, 2 εβδομάδες | 10 mg OD για 2 εβδομάδες | 1,00 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Κολεστιπόλη 10 g BID, 24 εβδομάδες | 40 mg OD για 8 εβδομάδες | 0,74** | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Αντιόξινο εναιώρημα υδροξειδίων μαγνησίου και αργιλίου,30 mL QID, 17 ημέρες | 10 mg OD για 15 ημέρες | 0,66 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Εφαβιρένζη 600 mg OD, 14 ημέρες | 10 mg για3 ημέρες | 0,59 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 7 ημέρες(συγχορηγούμενη) | 40 mg SD | 1,12 | Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση του φαρμάκου με ριφαμπικίνη, με κλινική παρακολούθηση. |
| Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 5 ημέρες(χωριστές δόσεις) | 40 mg SD | 0,20 | |
| Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7 ημέρες | 40 mg SD | 1,35 | Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. |
| Φαινοφιβράτη 160 mg OD, 7 ημέρες | 40 mg SD | 1,03 | Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. |
| Μποσεπρεβίρη 800 mg TID, 7 ημέρες | 40 mg SD | 2,3 | Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη. |
& Απεικόνιση λόγου των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο συν ατορβαστατίνη έναντι μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη).
# Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.
-
Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορούν να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC του δραστικού ορθοϋδροξυ-μεταβολίτη κατά 20,4%. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) είχαν ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και της AUC των δραστικών (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης κατά 1,3 φορές.
** Λόγος βάσει ενός δείγματος που ελήφθη 8-16 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης.
OD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δις ημερησίως, TID = τρις ημερησίως, QID = τετράκις ημερησίως.
Πίνακας 2
Επίδραση της Ατορβαστατίνης στη Φαρμακοκινητική Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων
Ατορβαστατίνη καιΔοσολογικό Σχήμα Συγχορηγούμενο Φαρμακευτικό Προϊόν Φαρμακευτικό Προϊόν/Δόση (mg) Λόγος AUC& Κλινική Σύσταση 80 mg OD για 10 ημέρες Διγοξίνη 0,25 mg OD,20 ημέρες 1,15% Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει ναπαρακολουθούνται κατάλληλα. 40 mg OD για 22 ημέρες Από του στόματος αντισυλληπτικό OD,2 μήνες-νορεθιστερόνη 1 mg-αιθινυλ-οιστραδιόλη35 μg 1,281,19 Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. 80 mg OD για 15 ημέρες * Φαιναζόνη, 600 mgSD 1,03 Δεν υπάρχεισυγκεκριμένη σύσταση. 10 mg, SD Τιπραναβίρη 500 mgBID/ριτοναβίρη 200 mg BID, 7 ημέρες 1,08 Δεν υπάρχεισυγκεκριμένη σύσταση. 10 mg OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID,14 ημέρες 0.73 Δεν υπάρχεισυγκεκριμένη σύσταση. 10 mg OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη700 mg BID/ριτοναβίρη100 mg,14 ημέρες 0,99 Δεν υπάρχεισυγκεκριμένη σύσταση. & Απεικόνιση λόγου των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο συν ατορβαστατίνη έναντι μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη).
-
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε λίγη ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.
OD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δις ημερησίως.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).
Κύηση
Το ATORVAL PLUS αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση του ATORVAL PLUS κατά τη διάρκεια της κύησης.
Ατορβαστατίνη
Η ασφάλεια σε εγκύους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε εγκύους. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Η θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη κατά την εγκυμοσύνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του μεβαλονικού οξέος στο έμβρυο, το οποίο είναι η πρόδρομος ένωση της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία και συνήθως η διακοπή της θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της κύησης αναμένεται να έχει μικρή επίδραση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.
Εζετιμίμπη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Η συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης σε αρουραίους κατά τη διάρκεια κύησης έδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετική μεταβολή «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα υψηλής δόσης εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Αυτό ενδέχεται να σχετίζεται με τη μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνενωμένων στερνιδίων, συνενωμένων ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρων μεταβολών στερνιδίων).
Θηλασμός
Το ATORVAL PLUS αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Ατορβαστατίνη
Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν ATORVAL PLUS δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ. παράγραφο 4.3). Η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το ATORVAL PLUS.
Ατορβαστατίνη
Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών.
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων.
ν
Το φάρμακο έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.
Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥1/1000, < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000, < 1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία / Οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα | ||
| Ατορβαστατίνη | Εζετιμίμπη | Εζετιμίμπη + στατίνη | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ρινοφαρυγγίτιδα | Συχνές | ||
| Διαταραχές του αιμοποιητικούκαι του λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενία | Σπάνιες | Μη γνωστές* | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αλλεργικές αντιδράσεις | Συχνές | ||
| Αναφυλακτικές αντιδράσεις | Πολύ σπάνιες | |||
| Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένων του εξανθήματος, τηςκνίδωσης, της αναφυλαξίας και του αγγειοοιδήματος | Μη γνωστές* | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπεργλυκαιμία | Συχνές | ||
| Υπογλυκαιμία, πρόσληψη βάρους, ανορεξία | Όχι συχνές | |||
| Μειωμένη όρεξη | Όχι συχνές | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Εφιάλτες, αϋπνία | Όχι συχνές | ||
| Κατάθλιψη | Μη γνωστές* | |||
| Διαταραχές του νευρικού | Κεφαλαλγία | Συχνές | Συχνές | |
| Ζάλη | Όχι συχνές | Μη γνωστές* | ||
| συστήματος | Υπαισθησία, δυσγευσία, αμνησία | Όχι συχνές | ||
| Παραισθησία | Όχι συχνές | Μη γνωστές* | Όχι συχνές | |
| Περιφερική νευροπάθεια | Σπάνιες | |||
| Μυασθένεια gravis | Μη γνωστές | |||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Θολή όραση | Όχι συχνές | ||
| Διαταραχή της όρασης | Σπάνιες | |||
| Μυασθένεια των οφθαλμών | Μη γνωστές | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Εμβοές | Όχι συχνές | ||
| Απώλεια της ακοής | Πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | Φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη | Συχνές | ||
| Βήχας | Όχι συχνές | |||
| Δύσπνοια | Μη γνωστές* | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Μετεωρισμός, διάρροια | Συχνές | Συχνές | |
| Δυσκοιλιότητα | Συχνές | Μη γνωστές* | ||
| Ναυτία, δυσπεψία | Συχνές | Όχι συχνές | ||
| Έμετος, ερυγή, | Όχι συχνές | |||
| Παγκρεατίτιδα | Όχι συχνές | Μη γνωστές* | ||
| Κοιλιακό άλγος | Όχι συχνές | Συχνές | ||
| Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση | Όχι συχνές | |||
| Ξηροστομία, γαστρίτιδα | Όχι συχνές | |||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Ηπατίτιδα | Όχι συχνές | Μη γνωστές* | |
| Χολόσταση | Σπάνιες | |||
| Ηπατική ανεπάρκεια | Πολύ σπάνιες | |||
| Χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα | Μη γνωστές* | |||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός | Όχι συχνές | Όχι συχνές | |
| Αλωπεκία | Όχι συχνές | |||
| Αγγειονευρωτικό οίδημα, πομφολυγώδης δερματίτιδα συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, Λειχηνοειδές φαρμακοεπαγόμενοεξάνθημα | Σπάνιες | |||
| Πολύμορφο ερύθημα | Σπάνιες | Μη γνωστές* | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Διόγκωση αρθρώσεων | Συχνές | |||
| Άλγος στα άκρα, οσφυαλγία | Συχνές | Όχι συχνές | ||
| Μυϊκή κόπωση | Όχι συχνές | |||
| Μυϊκή αδυναμία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | ||
| Αυχενικό άλγος | Όχι συχνές | Όχι συχνές | ||
| Μυαλγία | Συχνές | Μη γνωστές* | Συχνές |
| Μυοσίτιδα, τεντονοπάθεια(μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξη) | Σπάνιες | |||
| Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια | Μη γνωστές | |||
| Μυοπάθεια/ραβδομυόλυση/ Μυϊκή ρήξη | Σπάνιες | Μη γνωστές* | ||
| Σύνδρομο προσομοιάζον του ερυθηματώδους λύκου | Πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος καιτου μαστού | Γυναικομαστία | Πολύ σπάνιες | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Έξαψη, υπέρταση | Όχι συχνές | ||
| Αγγειίτιδα | Σπάνιες | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Περιφερικό οίδημα | Όχι συχνές | Όχι συχνές | |
| Εξασθένιση | Όχι συχνές | Μη γνωστές* | Όχι συχνές | |
| Θωρακικό άλγος | Όχι συχνές | Όχι συχνές | ||
| Κόπωση | Όχι συχνές | Συχνές | ||
| Κακουχία, πυρεξία | Όχι συχνές | |||
| Άλγος | Όχι συχνές | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές, κινάση της κρεατίνης αίματος αυξημένη | Συχνές | ||
| Λευκοκύτταρα ούρων θετικά | Όχι συχνές | |||
| Αυξημένη ALT ή/και AST | Όχι συχνές | Συχνές | ||
| Αυξημένη CPK στο αίμα, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση, δοκιμασίες ηπατικήςλειτουργίας μη φυσιολογικές | Όχι συχνές |
* Εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά (με ή χωρίς στατίνη)
Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με ορισμένες στατίνες:
-
σεξουαλική δυσλειτουργία
-
κατάθλιψη
-
εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
-
σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος σε κατάσταση νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, ΔΜΣ>30 kg/m, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων,
Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να διεξάγονται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CPK στον ορό.
Εζετιμίμπη
Σε κλινικές μελέτες η χορήγηση της εζετιμίμπης, 50 mg/ημερησίως σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες ή 40 mg/ημερησίως σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία για έως 56 ημέρες ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας, από τις οποίες οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις χορηγούμενες από το στόμα των 5000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και
3000 mg/kg σε σκύλους.
Ατορβαστατίνη
Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να ενισχύσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ATORVAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους τροποποιητικούς παράγοντες των λιπιδίων, κωδικός ATC: C10BA05
Μηχανισμός δράσης
Τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα προέρχονται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή βιοσύνθεση της χοληστερόλης. Το ATORVAL PLUS συνδυάζει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο ενώσεις με αλληλοσυμπληρούμενους μηχανισμούς δράσης που μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων.
Εζετιμίμπη
Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών. Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης στην ψηκτροειδή παρυφή του λεπτού εντέρου και μειώνει την προσαγόμενη εντερική χοληστερόλη στο ήπαρ.
Η εζετιμίμπη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει >50-55% της απορρόφησης της χοληστερόλης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπερχοληστερολαιμία.
Διεξήχθη μια σειρά προκλινικών μελετών για τον καθορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]- χοληστερόλης χωρίς επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών βιταμινών A και D.
Ατορβαστατίνη
Αντίθετα, η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης στο ήπαρ. Αναστέλλει τη HMG-CoA αναγωγάση, το περιοριστικό της ταχύτητας ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, μια πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανομένης της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται σε λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL), που ονομάζονται πρωτεΐνες μεταφοράς. Αυτές οι πρωτεΐνες μεταφοράς απελευθερώνονται στο πλάσμα ώστε να μεταφέρουν τη χοληστερόλη στους περιφερικούς ιστούς. Οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) σχηματίζονται από τη VLDL και καταβολίζονται κυρίως μέσω υποδοχέων υψηλής χημικής συγγένειας προς τη LDL.
Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό αναστέλλοντας τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων για την ενίσχυση της πρόσληψης και του καταβολισμού της
LDL:
Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων σε συνδυασμό με μια ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει αποτελεσματικά τη LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό ασθενών που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων.
Η ατορβαστατίνη σε μια μελέτη ανταπόκρισης στη δόση αποδείχτηκε ότι ελαττώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%) και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις της HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1. Διαπιστώνεται συνέπεια μεταξύ αυτών των αποτελεσμάτων και των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας και σε μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.
Το προϊόν συνδυασμού, συνεπώς, μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική C), τη LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG) και τη λιποπρωτεΐνη μη υψηλής πυκνότητας χοληστερόλη (HDL-C) μέσω της διπλής αναστολής της απορρόφησης και βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία
Σε μία πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη από φάρμακο κλινική μελέτη δύο περιόδων συνολικής διάρκειας 12 εβδομάδων, 1547 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και επίπεδα LDL-C μεταξύ 100 και 160 mg/dl που λάμβαναν θεραπεία με ατορβαστατίνη (10mg) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν επιπρόσθετη θεραπεία με εζετιμίμπη (10mg) ή/και αυξημένη δόση ατορβαστατίνης (20mg, 40mg) ή αντικατάσταση της ατορβαστατίνης από ροσουβαστατίνη (20mg).
Ο συνδυασμός εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης (10/10 και 10/20 mg) αποδείχτηκε πιο αποτελεσματικός στη βελτίωση σημαντικών λιπιδικών παραμέτρων σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, ενώ πέτυχε στατιστικά μεγαλύτερη μείωση της LDL-C συγκριτικά με την ατορβαστατίνη και τη ροσουβαστατίνη όταν αυτές χορηγήθηκαν ως μονοθεραπεία.
Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, 621 ενήλικες ασθενείς με HeFH, στεφανιαία καρδιακή νόσο ή πολλαπλούς (≥2) παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και επίπεδο LDL-C ≥ 130 mg/dL έλαβαν, μετά από 6 έως 10 εβδομάδες διαιτητικής σταθεροποίησης και ατορβαστατίνης (10 mg/ημέρα), ατορβαστατίνη 10 mg + εζετιμίμπη 10 mg ή ατορβαστατίνη 20 mg στη διάρκεια της αρχικής περιόδου ανοικτής επισήμανσης. Η δόση της ατορβαστατίνης και στις δύο
ομάδες διπλασιάστηκε μετά από 4 εβδομάδες, 9 εβδομάδες ή και τα δύο όταν το επίπεδο της LDL-C δεν ήταν στον στόχο (≤100 mg/dL) σε μέγιστη δόση 40 mg στην ομάδα συνδυασμού και 80 mg στην ομάδα μονοθεραπείας. Η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν τον στόχο του επιθυμητού επιπέδου LDL-C ≤100 mg/dL ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα συνδυασμού σε σύγκριση με την ομάδα μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη (22% έναντι 7%, P<0,01). Στις 4 εβδομάδες, τα επίπεδα της LDL-C, των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης μειώθηκαν σημαντικά περισσότερο με τη θεραπεία συνδυασμού συγκριτικά με τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης (LDL-C -22,8% έναντι -8,6%, Ρ<0,01).
Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 450 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και στεφανιαία καρδιακή νόσο που δεν πέτυχαν τον στόχο της LDL-C
≤2,60 mmol/L με σταθερή δόση ατορβαστατίνης 10 ή 20 mg/ημέρα για ≥6 εβδομάδες έλαβαν ατορβαστατίνη + εζετιμίμπη ή ατορβαστατίνη + εικονικό φάρμακο. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν στόχο ≤2,6 mmol/L με εζετιμίμπη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (81,3 έναντι 21,8%, p < ή = 0,001). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η συγχορήγηση εζετιμίμπης με τη συνεχιζόμενη ατορβαστατίνη οδήγησε σε σημαντικά (P≤0,001) μεγαλύτερη μείωση των LDL-C, TC, TG, μη HDL-C, καθώς και της απολιποπρωτεΐνης Β, ενώ η HDL-C αυξήθηκε σημαντικά (P≤0,05).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εξαιρέσει την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με το ATORVAL PLUS σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για την ένδειξη της υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής υπερλιπιδαιμίας.
Το προϊόν συνδυασμού έχει αποδειχτεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.
Απορρόφηση
Εζετιμίμπη
Μετά τη χορήγηση από του στόματος, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί, επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, τα οποία είναι κατάλληλα για ένεση.
Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν έχει επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν χορηγήθηκε σε δισκία των 10 mg.
Ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Ο βαθμός απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία της ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95 % έως 99 % των πόσιμων διαλυμάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12 % ενώ στη συστηματική κυκλοφορία η διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 30 %. Η χαμηλή διαθεσιμότητα της στην κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρση της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σ’ αυτήν και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.
Κατανομή
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου
πλάσματος κατά 99,7% και κατά 88 έως 92%, αντίστοιχα.
Ατορβαστατίνη
Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό ≥ 98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα συνιστώντας περίπου το 10 έως 20 % και το 80 έως 90 % του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.
Ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω της γλυκουρονιδίωσης. Η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη in vitro με εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70 % της ανασταλτικής επίδρασης στην HMG-CoA αναγωγάση στην κυκλοφορία, αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της ατορβαστατίνης.
Αποβολή
Εζετιμίμπη
Κατόπιν χορήγησης από του στόματος 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αποτελούσε περίπου το 93 % της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78 % και 11 % της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντιστοίχως κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.
Ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της πολυανθεκτικής πρωτεΐνης 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που ενδέχεται να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής της ατορβαστατίνης. Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό ή/και τον εξωηπατικό μεταβολισμό της, αποβάλλεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δεν φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα στον άνθρωπο είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 20- 30 ώρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εζετιμίμπη
Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης ήταν παρόμοιοι μεταξύ παιδιών και εφήβων (10 έως 18 ετών) και ενηλίκων. Με βάση τη συνολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για τον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 10 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 9 έως 17 ετών) περιορίζεται σε ασθενείς με HoFH (ομόζυγη οικογενή υπερλιπιδαιμία) ή σιτοστερολαιμία.
Ατορβαστατίνη
Σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 8 εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 Tanner (N=15) και Σταδίου 2 Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική τιμή της LDL-C ≥ 4 mmol/L έλαβαν θεραπεία με μασώμενα δισκία ατορβαστατίνης των 5 ή 10 mg, ή των 10 ή 20 mg άπαξ ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση της από του στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα της LDL-C και των TG ήταν σταθερές σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ορθο-υδροξυατορβαστατίνη.
Ηλικιωμένοι
Εζετιμίμπη
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερες στα ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας ≥65 ετών) συγκριτικά με τα νεαρά άτομα (ηλικίας 18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και η εικόνα ασφάλειας είναι συγκρίσιμες μεταξύ των ηλικιωμένων και των νεαρότερων ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη.
Ατορβαστατίνη
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με τους νεαρούς ενήλικες, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.
Ηπατική δυσλειτουργία
Εζετιμίμπη
Μετά από εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές στους ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh 5 ή 6) συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων, διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως), σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9), η μέσηΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την ημέρα 1 και την ημέρα 14 συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν συνιστάται η χορήγηση εζετιμίμπης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh >9) λόγω των άγνωστων επιδράσεων από την αυξημένη έκθεση στην εζετιμίμπη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ατορβαστατίνη
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου 16-φορές η Cmax και περίπου 11-φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατοπάθεια (Child-Pugh B).
Νεφρική δυσλειτουργία
Εζετιμίμπη
Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8ꞏ μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές συγκριτικά με τα υγιή άτομα (n=9).
Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνοντας πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12-φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.
Ατορβαστατίνη
Η ύπαρξη νεφροπάθειας δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τις επιδράσεις τους στα λιπίδια.
Φύλο
Εζετιμίμπη
Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα ήταν ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20 %) σε γυναίκες από ότι σε άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.
Ατορβαστατίνη
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της διαφέρουν στις γυναίκες από ότι στους άνδρες (γυναίκες: περίπου 20 % υψηλότερη η Cmax και περίπου 10 % χαμηλότερη η AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, και κατά συνέπεια δεν είναι κλινικά σημαντικές οι διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών όσον αφορά την επίδραση της ατορβαστατίνης στα λιπίδια.
Πολυμορφισμός SLCO1B1
Ατορβαστατίνη
Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) συνδέεται με 2,4- φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ότι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μία γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ATORVAL
Λακτόζη μονοϋδρική, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη, ποβιδόνη, λαουρυλοθειικό νάτριο, λακτόζη άνυδρη, άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο, πολυσορβικό 80, ανθρακικό ασβέστιο, στεατικό μαγνήσιο, Opadry Y-I-7000
Η επικάλυψη περιέχει: Υπρομελλόζη, διοξείδιο του τιτανίου, πολυαιθυλενογλυκόλη (μακρογόλη) 400.
Συσκευασίες των 30, 60 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.