IMAAVY C/S.SOL.IN 1200MG/6.5ML (185MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - IMAAVY 1200MG/6.5ML
Το Imaavy ενδείκνυται ως προσθήκη στη συνήθη αγωγή για τη θεραπεία της γενικευμένης βαρείας μυασθένειας (μυασθένεια gravis) (gMG) σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω οι οποίοι είναι θετικοί σε αντισώματα έναντι του υποδοχέα ακετυλοχολίνης (AchR) ή έναντι του ειδικού μυϊκού υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης (MuSK).
Η θεραπεία θα πρέπει να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με νευρομυϊκές διαταραχές και πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας.
Δοσολογία
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα
| Πληθυσμός | Συνιστώμενη δόση (IV) | |
| Αρχική εφάπαξ δόση | Δόση συντήρησης (κάθε 2 εβδομάδες) | |
| Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας 12 ετών και άνω) | 30 mg/kg | 15 mg/kg |
Παραλειφθείσα(ες) δόση(ες)
Εάν παραλειφθεί ένα προγραμματισμένο ραντεβού για την έγχυση, η δόση συντήρησης θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Η χορήγηση των δόσεων θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου κάθε
2 εβδομάδες εφεξής.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιποκαλιμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται μόνο μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης με διήθηση εντός της γραμμής ή επιπρόσθετη διήθηση, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 6.6. Μην χορηγείτε ως ταχεία ενδοφλέβια ένεση (push) ή ταχεία ένεση (bolus).
Η αρχική εφάπαξ δόση του φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα περίπου 30 λεπτών και η δόση συντήρησης θα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα περίπου 15 λεπτών.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για 30 λεπτά μετά από κάθε έγχυση για σημεία ή συμπτώματα σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης ή αντίδρασης υπερευαισθησίας. Εάν εμφανιστεί κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη χορήγηση της θεραπείας, η έγχυση μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Πριν από τη χορήγηση, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν απαιτεί αραίωση σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) προς έγχυση. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Ασθενείς κατηγορίας V κατά το Αμερικανικό Ίδρυμα για τη Μυασθένεια Gravis (MGFA)
H θεραπεία με νιποκαλιμάμπη σε ασθενείς με νόσο κατηγορίας V κατά MGFA (δηλ. μυασθενική κρίση), η οποία ορίζεται ως διασωλήνωση με ή χωρίς μηχανικό αερισμό, εκτός του περιβάλλοντος συνήθους μετεγχειρητικής φροντίδας, δεν έχει μελετηθεί. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η ακολουθία έναρξης της θεραπείας μεταξύ των καθιερωμένων θεραπειών για την κρίση MG και της νιποκαλιμάμπης, καθώς και οι ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις τους (βλ. παράγραφο 4.5).
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Η χορήγηση της νιποκαλιμάμπης μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ήταν κεφαλαλγία, εξάνθημα, ναυτία, κόπωση, ζάλη, ρίγη και ερύθημα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας ήταν εξάνθημα, κνίδωση και έκζεμα. Οι περισσότερες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας ήταν μη σοβαρές, ήπιες ή μέτριες, και δεν οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας. Έχει αναφερθεί ένα περιστατικό αναφυλαξίας που οδήγησε στην οριστική διακοπή της θεραπείας.
Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για 30 λεπτά μετά από κάθε έγχυση για κλινικά σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Εάν παρουσιαστεί μια σοβαρή σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση ή αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της χορήγησης, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η εφαρμογή κατάλληλων υποστηρικτικών μέτρων, εάν απαιτείται. Μετά την υποχώρηση, η χορήγηση μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου (βλ. παράγραφο 4.2).
Αυξημένα επίπεδα λιπιδίων πλάσματος
Αυξημένα επίπεδα λιπιδίων πλάσματος είναι πολύ συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Imaavy, τόσο σε εφήβους όσο και σε ενήλικες ασθενείς όλων των ηλικιών (βλ. παράγραφο 4.8). Τα επίπεδα λιπιδίων πλάσματος θα πρέπει ως εκ τούτου να μετρώνται περίπου 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε εφήβους (12 έως <18 ετών) και σε ασθενείς με υψηλό σωματικό βάρος/BMI (δηλ.
≥125 kg ή BMI >35 kg/m²), εξετάστε το ενδεχόμενο στενότερης περιοδικής παρακολούθησης εφεξής. Η αξιολόγηση σχετικά με τη συνέχιση της θεραπείας με Imaavy θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την πιθανή αρνητική επίπτωση στον μακροπρόθεσμο καρδιαγγειακό κίνδυνο, λαμβάνοντας επίσης υπόψη και άλλους παράγοντες κινδύνου και να τη σταθμίζει έναντι του αναμενόμενου οφέλους της gMG θεραπείας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνεχιζόμενης παρακολούθησης των επιπέδων των λιπιδίων του πλάσματος και εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών.
Λοιμώξεις
Δεδομένου ότι η νιποκαλιμάμπη προκαλεί μείωση των επιπέδων της IgG, ο κίνδυνος λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης λανθανουσών ιογενών λοιμώξεων όπως ο έρπης ζωστήρας, μπορεί να αυξηθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Η έναρξη της χορήγησης της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με ενεργό λοίμωξη έως ότου υποχωρήσει η λοίμωξη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα λοίμωξης. Σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ενεργό λοίμωξη, θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη θεραπεία και να ανασταλεί η θεραπεία με νιποκαλιμάμπη έως την υποχώρηση της λοίμωξης.
Ανοσοποιήσεις
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζώντα ή ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια και η ανταπόκριση στην ανοσοποίηση με αυτά τα εμβόλια κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν είναι γνωστές.
Για τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με νιποκαλιμάμπη, δεν συνιστάται ο εμβολιασμός με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς ή με ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια. Εάν απαιτείται εμβολιασμός με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς ή με ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια, αυτά τα
εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία και τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της νιποκαλιμάμπης.
Τα εμβόλια με μη ζώντες μικροοργανισμούς μπορούν να χορηγούνται όπως απαιτείται ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Όλα τα εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης.
Έκδοχο με γνωστή δράση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,97 mg (φιαλίδιο των 300 mg) ή 3,9 mg (φιαλίδιο των 1.200 mg) πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο εφάπαξ χρήσης, που ισοδυναμούν με 0,60 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Επιδράσεις της νιποκαλιμάμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ταυτόχρονη χρήση της νιποκαλιμάμπης είναι πιθανό να μειώσει τη συστηματική έκθεση των φαρμακευτικών προϊόντων που συνδέονται στη θέση δέσμευσης της ανοσοσφαιρίνης G (IgG) του ανθρώπινου νεογνικού υποδοχέα Fc (FcRn) (π.χ. προϊόντα IgG, μονοκλωνικά αντισώματα με βάση την IgG, παράγωγα αντισωμάτων που περιέχουν την ανθρώπινη Fc περιοχή της υποκατηγορίας IgG ή πρωτεΐνες σύντηξης Fc).
Σε μια ειδική κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς συμμετέχοντες, η νιποκαλιμάμπη (εφάπαξ δόση 30 mg/kg ενδοφλεβίως) μείωσε τη συστηματική Cmax και την AUC της φρεμανεζουμάμπης (ενός μονοκλωνικού αντισώματος πλήρως βασισμένου στην IgG), που συγχορηγήθηκε την ίδια ημέρα, κατά 42% και 66%, αντίστοιχα. Όταν, στο πλαίσιο της μελέτης αυτής, χορηγήθηκε η ίδια δόση της νιποκαλιμάμπης 14 ημέρες μετά τη δόση της φρεμανεζουμάμπης, η Cmax της φρεμανεζουμάμπης δεν μεταβλήθηκε, ενώ η AUC της μειώθηκε κατά 53%.
Σε μια άλλη ειδική κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς συμμετέχοντες, η ταυτόχρονη χορήγηση δόσεων της νιποκαλιμάμπης (15 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες) και της ετανερσέπτης, μιας πρωτεΐνης σύντηξης Fc, μείωσε τη συστηματική έκθεση στην ετανερσέπτη (Cmax κατά ~9% και AUC κατά ~28%).
Εάν οι ασθενείς υπό νιποκαλιμάμπη χρειάζονται θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που συνδέονται στη θέση δέσμευσης της IgG του FcRn, συνιστάται η έναρξη αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων
2 εβδομάδες μετά την προηγούμενη δόση της νιποκαλιμάμπης.
Όταν η ταυτόχρονη μακροχρόνια χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων είναι απαραίτητη για τη φροντίδα των ασθενών, παρακολουθείτε στενά για τυχόν μειωμένη αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων και εξετάστε το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής της νιποκαλιμάμπης ή χρήσης εναλλακτικών θεραπειών.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη νιποκαλιμάμπη
Η ανταλλαγή πλάσματος, η ανοσοπροσρόφηση και η πλασμαφαίρεση μπορεί να μειώσουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα της νιποκαλιμάμπης.
Εμβόλια
Η επίδραση της νιποκαλιμάμπης στην ανταπόκριση σε εμβόλιο εξαρτώμενο από Τ-κύτταρα (Tdap) ή μη εξαρτώμενο από Τ-κύτταρα (PPSV23) αξιολογήθηκε σε υγιείς εθελοντές (n=16). Οι συμμετέχοντες ήταν σε θέση να επιτύχουν μια ειδική ανταπόκριση της IgG σε αυτά τα εμβόλια, αλλά τα επίπεδα των ειδικών για το εμβόλιο IgG αντισωμάτων ήταν μειωμένα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιποκαλιμάμπη, με αποκατάσταση σε επίπεδα παρόμοια με αυτά της ομάδας ελέγχου μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Για τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με νιποκαλιμάμπη, δεν συνιστάται ο εμβολιασμός με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς ή με ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια. Εάν απαιτείται εμβολιασμός με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς ή με ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια, αυτά τα εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία και τουλάχιστον
2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της νιποκαλιμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4). Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με gMG
Σε εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω μπορεί να εμφανιστούν οι ίδιες αλληλεπιδράσεις με αυτές που παρατηρούνται στον ενήλικο πληθυσμό.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της νιποκαλιμάμπης σε εγκύους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της νιποκαλιμάμπης σε εγκύους με gMG, ενώ είναι περιορισμένα τα δεδομένα από μια ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη Φάσης 2 σε
13 εγκύους υπό υψηλό κίνδυνο για Αιμολυτική Νόσο Εμβρύου και Νεογνού, στην οποία η νιποκαλιμάμπη μελετήθηκε κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης. Σε αυτή τη μελέτη, η χορήγηση της νιποκαλιμάμπης στις μητέρες δεν οδήγησε σε φαρμακολογικά δραστικές συγκεντρώσεις σε νεογνά ή βρέφη, λόγω της υψηλής συνάφειας της νιποκαλιμάμπης σε ουδέτερο (εξωκυτταρικό) pH (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε μια μελέτη σε ζώα, στην οποία κυοφορούντες πίθηκοι cynomolgus έλαβαν δόσεις νιποκαλιμάμπης προς το τέλος του πρώτου και κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης, παρατηρήθηκαν μεγάλα, κεντρικά έμφρακτα του πλακούντα και θρόμβωση των μητρικών σπειροειδών αρτηριών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα ευρήματα συσχετίστηκαν με απώλεια του εμβρύου. Ωστόσο, αυτή η μελέτη δεν υποδεικνύει μητρική τοξικότητα ή άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην προγεννητική ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Καταδείχθηκαν αναστρέψιμες μειώσεις των επιπέδων της IgG σε νεογνά πιθήκων που προκλήθηκαν από τη νιποκαλιμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3).
Το ενδεχόμενο θεραπείας εγκύων γυναικών με το Imaavy θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.
Καθώς η νιποκαλιμάμπη αναμένεται να μειώσει τα επίπεδα των μητρικών αντισωμάτων IgG, αναμένεται μείωση της παθητικής προστασίας του νεογνού. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από τη χορήγηση εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς ή ζωντανών εξασθενημένων εμβολίων σε βρέφη που εκτέθηκαν στη νιποκαλιμάμπη in utero.
Θηλασμός
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα που δείχνουν ότι η νιποκαλιμάμπη που χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης απεκκρίνεται στο πρωτόγαλα και στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλά επίπεδα για έως και 8 ημέρες μετά τον τοκετό.
Ως γνωστόν, η μητρική IgG απαντάται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση και ακολούθως μειώνεται σε χαμηλά επίπεδα σε σύντομο χρονικό διάστημα: κατά συνέπεια, ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου.
Ακολούθως, το ενδεχόμενο θεραπείας θηλαζουσών γυναικών με το Imaavy θα μπορούσε να εξεταστεί εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της νιποκαλιμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά στη γονιμότητα (βλ. 5.3).
ν
Το Imaavy δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν μυϊκοί σπασμοί (12%) και περιφερικό οίδημα (12%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Συνολικά 250 ενήλικες ασθενείς με gMG έλαβαν θεραπεία με νιποκαλιμάμπη σε μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3. Εξ αυτών, 205 ασθενείς έλαβαν θεραπεία στη μελέτη Φάσης 3, συμπεριλαμβανομένων
98 ασθενών στη διπλά τυφλή φάση. Συνολικά, 178 εκτέθηκαν στη συνιστώμενη δόση συντήρησης (15 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, βλ. παράγραφο 4.2) για τουλάχιστον 6 μήνες και 132 εκτέθηκαν για
τουλάχιστον 12 μήνες.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον Πίνακα 2 παρακάτω, με ταξινόμηση ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε SOC, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ανά συχνότητα, με τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες να προηγούνται.
Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) ή σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000). Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Έρπης ζωστήρας1 | Συχνές |
| Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος* | Συχνές | |
| Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού*2 | Συχνές | |
| Μεταβολικές και διατροφικέςδιαταραχές | Αυξημένα λιπίδια*3 | Πολύ συχνές |
| Μειωμένη λευκωματίνη ορού* | Πολύ συχνές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | Συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια | Συχνές |
| Κοιλιακό άλγος4 | Συχνές | |
| Ναυτία | Συχνές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυϊκοί σπασμοί | Πολύ συχνές |
| Περιφερικό οίδημα5 | Πολύ συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία | Συχνές |
1 Περιλαμβάνει Έρπη ζωστήρα και Έρπη ζωστήρα ωτικό, αξιολόγηση και συχνότητα με βάση ολοκληρωμένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3 σε αρκετές ενδείξεις υπό μελέτη
2 Περιλαμβάνει πνευμονία και βρογχίτιδα
3 Περιλαμβάνει υπερχοληστερολαιμία, αυξημένες λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας, αυξημένη χοληστερόλη αίματος και υπερλιπιδαιμία.
4 Περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος και άλγος άνω κοιλιακής χώρας
5 Περιλαμβάνει περιφερικό οίδημα, οίδημα και περιφερική διόγκωση
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη Φάσης 3 για την gMG, το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων ήταν το ίδιο μεταξύ των ασθενών στην ομάδα της νιποκαλιμάμπης και των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (42 [42,9%] σε κάθε ομάδα). Τα περισσότερα περιστατικά ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και δεν οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας με νιποκαλιμάμπη. Αναφέρθηκε λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος σε 5 ασθενείς (5,1%) στην ομάδα της νιποκαλιμάμπης σε σύγκριση με 0 ασθενείς (0%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα συμβάντα λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος ήταν ήπιας (3 [3,1%]) και μέτριας (2 [2,0%]) βαρύτητας. Αναφέρθηκε πνευμονία ή βρογχίτιδα σε 5 ασθενείς (5,1%) στην ομάδα της νιποκαλιμάμπης σε σύγκριση με 2 ασθενείς (2,0%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Αυξημένα λιπίδια
Σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με gMG που έλαβαν νιποκαλιμάμπη, αυξήσεις των λιπιδίων παρατηρήθηκαν στους περισσότερους ασθενείς. Στους ενήλικες, το 30% είχε ιδιαιτέρως μη φυσιολογική ολική χοληστερόλη που εμφανίστηκε κατά τη θεραπεία (≥6,2 mmol/l), σε σύγκριση με το 4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η μέση μεταβολή για την ολική χοληστερόλη, την HDL και την LDL νηστείας από την έναρξη κορυφώθηκε την Εβδομάδα 4, στη συνέχεια μειώθηκε και σταθεροποιήθηκε έως την Εβδομάδα 24 σε μια μέση αύξηση 0,37 mmol/l, 0,12 mmol/l και
0,19 mmol/l, αντίστοιχα. Από τους ασθενείς με τιμές LDL < 4,1 mmol/l πριν από την έναρξη της θεραπείας, το 11,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με νιποκαλιμάμπη είχαν τιμές LDL
≥ 4,1 mmol/l την Εβδομάδα 24 σε σχέση με το 4,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Βλ. παράγραφο 4.4.
Μειωμένα επίπεδα λευκωματίνης ορού
Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη Φάσης 3 για την gMG, η μέση (SD) ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη στα επίπεδα της λευκωματίνης ορού κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης ήταν -8,4% (5,27%) την Εβδομάδα 2 και -7,2% (5,37%) την Εβδομάδα 24 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιποκαλιμάμπη σε σχέση με -0,5% (6,29%) την Εβδομάδα 2 και - 2,1% (7,08%) την Εβδομάδα 24 σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Κανένας ασθενής δεν είχε επίπεδα λευκωματίνης ορού κάτω από το κατώτερο εργαστηριακό φυσιολογικό όριο
(LLN=33 g/l) στη διπλά τυφλή φάση ή εμφανώς χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ορού (≤ 20 g/l) στη διπλά τυφλή ή στην ανοικτής επισήμανσης φάση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της νιποκαλιμάμπης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης που περιελάμβανε εφήβους ασθενείς με gMG ηλικίας 12 ετών και άνω (n=8) για έως και 24 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας μεταξύ ενηλίκων και εφήβων ασθενών. Τα αυξημένα επίπεδα λιπιδίων στους εφήβους ακολούθησαν παρόμοια τάση με εκείνη που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Εφάπαξ δόσεις έως 60 mg/kg έχουν χορηγηθεί ενδοφλεβίως σε κλινικές μελέτες χωρίς δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Δεν υπάρχουν γνωστά ειδικά σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας με τη νιποκαλιμάμπη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες και να ξεκινά αμέσως η χορήγηση κατάλληλης συμπτωματικής και υποστηρικτικής θεραπείας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - IMAAVY 1200MG/6.5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AL03.
Μηχανισμός δράσης
Η νιποκαλιμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που στοχεύει ειδικά τη θέση δέσμευσης Fc της IgG του FcRn με υψηλή ειδικότητα και υψηλή συνάφεια τόσο σε ουδέτερο (εξωκυτταρικό) όσο και σε όξινο (ενδοκυτταρικό) pH, με αποτέλεσμα τη μείωση της κυκλοφορούσας IgG, συμπεριλαμβανομένων των αυτοαντισωμάτων IgG, χωρίς να επηρεάζονται οι άλλες ανοσοσφαιρίνες (IgA, IgE ή IgM). Η νιποκαλιμάμπη δεν επέδειξε κλινικά σημαντική επίδραση στα κυκλοφορούντα επίπεδα της λευκωματίνης, η οποία συνδέεται σε διαφορετική θέση του FcRn.
Τα αυτοαντισώματα IgG αποτελούν την υποκείμενη αιτία της παθογένειας της MG. Τα αυτοαντισώματα IgG μειώνουν τη νευρομυϊκή διαβίβαση μέσω σύνδεσης στα AChR, MuSK ή LRP4.
Η νιποκαλιμάμπη μειώνει την πλακουντιακή μεταφορά της IgG από τη μητέρα στο έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.6).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με gMG, η ενδοφλέβια χορήγηση της νιποκαλιμάμπης στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2) οδήγησε σε σημαντική ταχεία μείωση των συγκεντρώσεων της ολικής IgG στον ορό κατά 75% σε σύγκριση με την έναρξη εντός 2 εβδομάδων από την έναρξη χορήγησης της θεραπείας, ακολουθούμενη από διατηρούμενη μείωση κατά περίπου 70% σε σύγκριση με την έναρξη από την Εβδομάδα 4 έως την Εβδομάδα 24. Παρατηρήθηκαν παρόμοιες δοσοεξαρτώμενες μειώσεις σε όλες τις υποκατηγορίες της IgG (IgG1, IgG2, IgG3 και IgG4).
Ανοσοποιήσεις (εμβολιασμοί)
Η επίδραση της νιποκαλιμάμπης στην απόκριση σε εμβόλιο εξαρτώμενο από Τ-κύτταρα (Tdap) και μη εξαρτώμενο από Τ-κύτταρα (PPSV23) αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε υγιείς συμμετέχοντες (n=15 για την ομάδα ελέγχου, n=16 για τη νιποκαλιμάμπη). Στην ομάδα της νιποκαλιμάμπης, οι συμμετέχοντες έλαβαν νιποκαλιμάμπη την
Εβδομάδα 0 (30 mg/kg IV), την Εβδομάδα 2 (15 mg/kg IV) και την Εβδομάδα 4 (15 mg/kg IV), ενώ το Tdap και το PPSV23 χορηγήθηκαν υποδορίως 3 ημέρες μετά την πρώτη δόση της νιποκαλιμάμπης.
Οι συμμετέχοντες ήταν σε θέση να επιτύχουν μια ειδική ανταπόκριση της IgG σε αυτά τα εμβόλια, αλλά τα επίπεδα των ειδικών για το εμβόλιο IgG αντισωμάτων ήταν μειωμένα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιποκαλιμάμπη, με αποκατάσταση σε επίπεδα παρόμοια με αυτά της ομάδας ελέγχου μετά τη διακοπή της θεραπείας. Τα επίπεδα της ειδικής έναντι του τοξοειδούς τους τετάνου (TT) IgG παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Στους συμμετέχοντες που έλαβαν νιποκαλιμάμπη, τα επίπεδα της ειδικής έναντι του TT IgG πέτυχαν την ανώτατη απόκριση την Εβδομάδα 2, μειώθηκαν την Εβδομάδα 4 και στη συνέχεια αυξήθηκαν έως την Εβδομάδα 16, 12 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της νιποκαλιμάμπης την Εβδομάδα 4. Τα επίπεδα της ειδικής έναντι του PCP (πνευμονιοκοκκικός καψιδικός πολυσακχαρίτης) IgG ακολούθησαν παρόμοιο μοτίβο με την πάροδο του χρόνου. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5.
Πίνακας 3: Επίπεδα της IgG έναντι του TT (μέση τιμή±SE) με την πάροδο του χρόνου
| Χρονικό Σημείο | Νιποκαλιμάμπη (n=16)IU/mL | Ομάδα ελέγχου (n=15)IU/mL |
| Κατά την έναρξη | 1,97±0.612 | 2,38±0,538 |
| Εβδομάδα 2 | 3,38±0,325 | 4,92±0,619 |
| Εβδομάδα 4 | 1,63±0,269 | 4,56±0,591 |
| Εβδομάδα 8 (4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση) | 2,39±0,491 | 3,87±0,538 |
| Εβδομάδα 16 (12 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση) | 2,53±0,223 | 3,20±0,474 |
Ανοσογονικότητα
Αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) ανιχνεύτηκαν πολύ συχνά σε χαμηλό τίτλο. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, τη φαρμακοδυναμική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτη MOM-M281-011 (ενήλικες)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιποκαλιμάμπης για τη θεραπεία ενηλίκων με gMG μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων. Ακολούθως, δόθηκε η δυνατότητα στους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη να εισέλθουν σε μια φάση επέκτασης ανοικτής επισήμανσης κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς έλαβαν νιποκαλιμάμπη.
Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τα παρακάτω κύρια κριτήρια κατά τη διαλογή:
-
Κλινική ταξινόμηση κατηγορίας II έως IV κατά το Αμερικανικό Ίδρυμα για τη Μυασθένεια Gravis (MGFA)
-
Συνολική βαθμολογία στην κλίμακα MG-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης (MG-ADL) ≥ 6
-
Υπό σταθερή δόση θεραπείας με το πρότυπο φροντίδας (SoC) πριν από την έναρξη, το οποίο περιλάμβανε αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (AChE), στεροειδή ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες με μη στεροειδή φάρμακα (NSIST), είτε σε συνδυασμό είτε ως μονοθεραπεία.
Συνολικά 196 ασθενείς (με ή χωρίς αυτοαντισώματα) τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν είτε νιποκαλιμάμπη συν SoC (n=98) είτε εικονικό φάρμακο συν SoC (n=98). Εξ αυτών, 153 ασθενείς ήταν θετικοί σε αντισώματα (n=77 για τη νιποκαλιμάμπη, n=76 για το εικονικό φάρμακο). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με νιποκαλιμάμπη στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2).
Από τους 153 ασθενείς που ήταν θετικοί σε αντισώματα, το 88% ήταν θετικοί στα αντισώματα για AChR, το 10% ήταν θετικοί στα αντισώματα για MuSK και το 2% ήταν θετικοί στα αντισώματα για LRP4. Τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων της διάμεσης ηλικίας κατά τη διαλογή (52 [20-81] έτη, 24% ασθενείς ηλικίας
≥ 65 ετών), του διάμεσου χρόνου από τη διάγνωση (6 [0-38] έτη), του φύλου (60% γυναίκες) και της φυλής (63% Λευκή, 32% Ασιατική). Η μέση συνολική βαθμολογία MG-ADL ήταν 9,2 και η μέση συνολική βαθμολογία στην κλίμακα Ποσοτικοποιημένη Μυασθένεια Gravis ήταν 15,4.
Κατά την έναρξη, πάνω από το 97% σε κάθε ομάδα θεραπείας λάμβαναν σταθερή θεραπεία υποβάθρου με το πρότυπο φροντίδας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το 85% λάμβαναν αναστολείς AChE, το 66% λάμβαναν στεροειδή και το 54% λάμβαναν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες με μη στεροειδή φάρμακα (NSIST) σε σταθερές δόσεις.
Η αποτελεσματικότητα της νιποκαλιμάμπης μετρήθηκε με χρήση της κλίμακας Μυασθένειας Gravis-Δραστηριότητες της Καθημερινής Διαβίωσης (MG-ADL), η οποία αξιολογεί την επίδραση της gMG στις καθημερινές λειτουργίες. Η συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από 0 έως 24, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν μεγαλύτερη δυσλειτουργία. Σε αυτή τη μελέτη, ως ανταπόκριση κατά MG-ADL ορίστηκε η μείωση ≥ 2 βαθμών στη συνολική βαθμολογία της MG-ADL σε σύγκριση με την έναρξη. Η αποτελεσματικότητα της νιποκαλιμάμπης μετρήθηκε επίσης με χρήση της συνολικής βαθμολογίας στην κλίμακα Ποσοτικοποιημένη Μυασθένεια Gravis (QMG) που μετρά τη μυϊκή αδυναμία. Μια συνολική πιθανή βαθμολογία κυμαίνεται από 0 έως 39, όπου οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν δυσλειτουργία πιο βαριάς μορφής. Ως ανταπόκριση κατά QMG ορίστηκε η μείωση ≥ 3 βαθμών στη συνολική βαθμολογία QMG σε σύγκριση με την έναρξη.
Οι βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας για το πρωτεύον και τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της νιποκαλιμάμπης στις μεταβολές της MG-ADL και της QMG από την έναρξη.
Πίνακας 4: Σύνοψη της κλινικής ανταπόκρισης για το πρωτεύον και τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
| Νιποκαλιμάμ πη (n=77) Μέση τιμή LS (SE) | Εικονικό φάρμακο (n=76)Μέση τιμή LS (SE) | Μεταβολή με τη νιποκαλιμάμπη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο Διαφορά μέσων τιμών LS(95% CI) | Τιμή p | |
| MG-ADL1 | -4,68 (0,324) | -3,29(0,333) | -1,39(-2,31, -0,47) | 0,003 |
| QMG2 | -4,77 (0,488) | -1,90(0,491) | -2,87(-4,23, -1,50) | <0,001 |
| Ανταποκριθείς κατά MG-ADL, με βάση τον μέσο όρο της μεταβολής στιςΕβδομάδες 22, 23 και 243 | 68,8% | 52,6% | 16,2(0,9, 31,5) | 0,021 |
| Ανταποκριθείς κατά MG-ADL από την Εβδομάδα 4 έως καιτην Εβδομάδα 244 | 55,8% | 26,3% | 29,5(14,7, 44,4) | - |
| Βελτίωση ≥50% κατά MG-ADL, με βάση τον μέσο όροτης μεταβολής στις Εβδομάδες 22, 23 και 245 | 46,8% | 25,0% | 21,8(7,0, 36,6) | - |
1 Μέση μεταβολή από την έναρξη στις Εβδομάδες 22, 23 και 24.
2 Μέση μεταβολή από την έναρξη στις Εβδομάδες 22 και 24.
3 Ο μέσος όρος της μεταβολής στις Εβδομάδες 22, 23 και 24 αποτελεί βελτίωση τουλάχιστον 2 βαθμών από την έναρξη.
4 Βελτίωση τουλάχιστον 2 βαθμών στη συνολική βαθμολογία MG-ADL την Εβδομάδα 4 και την Εβδομάδα 24, και
βελτίωση τουλάχιστον 2 βαθμών την Εβδομάδα 6 έως και την Εβδομάδα 23, με δυνατότητα για όχι περισσότερες από 2 μη διαδοχικές αποκλίσεις (βελτίωση μικρότερη από 2 βαθμούς).
5 Ο μέσος όρος της μεταβολής στις Εβδομάδες 22, 23 και 24 είναι τουλάχιστον 50% βελτίωση από την έναρξη.
Ανταπόκριση με την πάροδο του χρόνου (διπλά τυφλή φάση)
Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις με τη νιποκαλιμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο έως και την Εβδομάδα 24.
Η χρονική πορεία της ανταπόκρισης για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (MG-ADL) και του κύριου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας (QMG) παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.
Εικόνα 1: Μέση Μεταβολή Ελαχίστων Τετραγώνων από την Έναρξη στη Συνολική Βαθμολογία MG-ADL (A) και στη Συνολική Βαθμολογία QMG (B) σε Διάστημα 24 Εβδομάδων
Με την πάροδο του χρόνου, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε διατηρούμενες ανταποκρίσεις κατά MG-ADL (βελτίωση ≥ 2 βαθμών από την Εβδομάδα 2 έως την Εβδομάδα 24) και κατά QMG (βελτίωση ≥ 3 βαθμών από την Εβδομάδα 2 έως την Εβδομάδα 24) στην ομάδα της νιποκαλιμάμπης (45,5% και 33,8%, αντίστοιχα) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (21,1% και 7,9%, αντίστοιχα).
Ανταπόκριση με την πάροδο του χρόνου (φάση επέκτασης ανοικτής επισήμανσης)
Από τους 153 ασθενείς της διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο φάσης που ήταν θετικοί σε αντισώματα, οι 137 εντάχθηκαν στη φάση επέκτασης ανοικτής επισήμανσης για να λάβουν νιποκαλιμάμπη. Κατά τη χρονική στιγμή της ανάλυσης, διατηρήθηκαν οι μέσες βελτιώσεις στις συνολικές βαθμολογίες MG-ADL και QMG για τους ασθενείς που έλαβαν αρχικά νιποκαλιμάμπη
κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης και συνέχισαν να λαμβάνουν νιποκαλιμάμπη κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδομάδων (n=52) και των 84 εβδομάδων (n=20) της φάσης επέκτασης ανοικτής επισήμανσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτη 80202135MYG2001 (κοόρτη εφήβων)
Η φαρμακοδυναμική, η φαρμακοκινητική και η αποτελεσματικότητα της νιποκαλιμάμπης για τη θεραπεία της gMG σε εφήβους ασθενείς αξιολογούνται την Εβδομάδα 24 σε μια υπό εξέλιξη μελέτη ανοικτής επισήμανσης.
Τα κύρια κριτήρια ένταξης της μελέτης είναι τα εξής:
-
Κλινική ταξινόμηση κατηγορίας II έως IV κατά MGFA
-
Θετική εξέταση για αυτοαντισώματα έναντι του AChR ή του MuSK
-
Υπό σταθερή δόση θεραπείας με το πρότυπο φροντίδας πριν από τη διαλογή, συμπεριλαμβανομένων αναστολέων AChE, στεροειδών ή NSIST, είτε σε συνδυασμό είτε ως μονοθεραπεία.
Οκτώ ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 13,5 έτη κατά τη διαλογή (εύρος από 12 έως 16 έτη) και διάμεσο χρόνο από τη διάγνωση 3,6 έτη (εύρος 0,8 έως 11,5). Επτά ασθενείς ήταν γυναίκες, 5 ήταν Ασιατικής φυλής, 1 ήταν Μαύρης φυλής και 2 ήταν άγνωστης φυλής. Η μέση (SD) συνολική βαθμολογία MG-ADL κατά την έναρξη ήταν 4,4 (2,26) και η μέση (SD) συνολική βαθμολογία QMG ήταν 13,3 (4,13). Όλοι οι ασθενείς ήταν θετικοί στα αντισώματα έναντι του AChR. Κατά την έναρξη, 4 ασθενείς λάμβαναν αγωγή με αναστολείς AChE, 6 με στεροειδή και 7 με NSIST σε σταθερές δόσεις.
Επτά από τους 8 εφήβους ασθενείς αξιολογήθηκαν έως την Εβδομάδα 24 και έλαβαν νιποκαλιμάμπη στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επίδραση της νιποκαλιμάμπης στην ολική IgG του ορού. Την Εβδομάδα 24, η διάμεση ποσοστιαία μείωση από την έναρξη της ολικής IgG πριν από τη δόση (n=7) ήταν 73,3%, ποσοστό που ήταν σύμφωνο με τη μείωση της IgG που παρατηρήθηκε στη μελέτη για την gMG σε ενήλικες. Η μέση (SD) μεταβολή της MG-ADL την Εβδομάδα 24 ήταν -2,57 (0,535) και η μέση μεταβολή της QMG την Εβδομάδα 24 ήταν -4,93 (3,81).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Imaavy σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της βαρείας μυασθένειας (μυασθένεια gravis) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Κατανομή
Ο μέσος (SD) όγκος κατανομής είναι 2,84 (0,63) l ή 0,0359 (0,0087) l/kg. Βιομετασχηματισμός
Η νιποκαλιμάμπη αναμένεται να αποικοδομείται από πρωτεολυτικά ένζυμα σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών πορειών με τον ίδιο τρόπο όπως η ενδογενής IgG.
Αποβολή
Η νιποκαλιμάμπη παρουσιάζει φαρμακοκινητική που εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 15 mg/kg νιποκαλιμάμπης, η μέση κάθαρση είναι 0,0627 l/ώρα και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 29,3 ώρες. Μετά τη διακοπή της χορήγησης, οι συγκεντρώσεις της IgG στον ορό επανέρχονται προς τα αρχικά επίπεδα εντός περίπου 8 εβδομάδων.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η νιποκαλιμάμπη παρουσιάζει μη γραμμική, δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση της νιποκαλιμάμπης σε δόσεις που κυμαίνονται από 0,3 έως 60 mg/kg σε υγιείς συμμετέχοντες, η Cmax αυξήθηκε κατά τρόπο αναλογικό προς τη δόση, ενώ η AUC αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από τον αναλογικό προς τη δόση.
Λόγω του σχετικά σύντομου χρόνου ημίσειας ζωής της νιποκαλιμάμπης, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων σύμφωνα με τη συνιστώμενη δόση συντήρησης (βλ. παράγραφο 4.2) δεν οδηγεί σε συσσώρευση του φαρμάκου με την πάροδο του χρόνου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της νιποκαλιμάμπης αξιολογήθηκε σε εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με gMG (n=8). Μετά τη θεραπεία με νιποκαλιμάμπη στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2), οι παρατηρούμενες συγκεντρώσεις της νιποκαλιμάμπης στον ορό ήταν συγκρίσιμες ανάμεσα σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς με gMG (Πίνακας 5).
Πίνακας 5: Συγκεντρώσεις της νιποκαλιμάμπης στον ορό σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με gMG
| Χρονικό σημείο | Παράμετρος Έκθεσης | Έφηβοι (n=8) Διάμεση τιμή (IQ εύρος) | Ενήλικες (n=97) Διάμεση τιμή (IQ εύρος) |
| Αρχική δόση | Ceoi,ld (μg/ml) | 701 (673, 922) | 864 (774, 1.000) |
| Ctrough,ld (μg/ml) | 0,01 (BQL, 0,02) | 0,02 (BQL, 0,03) | |
| Δόσεις συντήρησης | Ceoi,ss (μg/ml) | 394 (335, 491) | 424 (392, 479) |
| Ctrough,ss (μg/ml) | BQL | BQL |
BQL = κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (δηλ. <0,01 µg/ml), Ceoi,ld = συγκέντρωση στο τέλος της έγχυσης μετά από αρχική δόση 30 mg/kg, Ctrough,ld = συγκέντρωση πριν από τη δόση την Εβδομάδα 2 μετά από αρχική δόση 30 mg/kg, Ceoi,ss = συγκεντρώσεις στο τέλος της έγχυσης σε σταθερή κατάσταση μετά από δόσεις συντήρησης 15 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες, Ctrough,ss = συγκέντρωση πριν από τη δόση σε σταθερή κατάσταση μετά από δόσεις συντήρησης 15 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες, IQ = ενδοτεταρτημοριακό.
Ηλικιωμένοι
Οι κλινικές μελέτες με τη νιποκαλιμάμπη δεν συμπεριέλαβαν επαρκείς αριθμούς ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ενήλικες ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκαν εμφανείς διαφορές ως προς την κάθαρση και τον όγκο κατανομής σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικία, φύλο και εθνικότητα
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού που αξιολόγησε τις επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου και της φυλής δεν υπέδειξε καμία κλινικά σχετική επίδραση αυτών των συμμεταβλητών στις τιμές έκθεσης στη νιποκαλιμάμπη.
Σωματικό βάρος
Το σωματικό βάρος έχει επίδραση στη συστηματική έκθεση στη νιποκαλιμάμπη. Η συνιστώμενη με βάση το σωματικό βάρος δοσολογία (σε mg/kg) λαμβάνει υπόψη τις διαφορές στο σωματικό βάρος των ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της νιποκαλιμάμπης. Με βάση μια
ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η οποία περιλάμβανε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η νεφρική λειτουργία δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαινόμενη κάθαρση της νιποκαλιμάμπης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η νιποκαλιμάμπη δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και συνεπώς, η έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της νιποκαλιμάμπης. Με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η οποία περιλάμβανε συμμετέχοντες με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και έναν περιορισμένο αριθμό συμμετεχόντων με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, δεν διαπιστώθηκε κλινικά σχετική επίδραση στη φαινόμενη κάθαρση της νιποκαλιμάμπης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - IMAAVY 1200MG/6.5ML
Αργινίνη υδροχλωρική
Ιστιδίνη
Ιστιδίνη μονοϋδροχλωρική μονοϋδρική Μεθειονίνη
Πολυσορβικό 80 (E433) Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
2 χρόνια.
Μετά την αραίωση
Από μικροβιολογική άποψη, εκτός εάν η μέθοδος αραίωσης αποκλείει τους κινδύνους μικροβιακής επιμόλυνσης, το αραιωμένο διάλυμα που παρασκευάστηκε (βλ. παράγραφο 6.6) θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη. Εάν δεν είναι δυνατή η άμεση χορήγηση, το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να ψυχθεί για έως και 24 ώρες σε θερμοκρασία από 2 °C έως 8 °C, με επιπλέον
12 ώρες φύλαξης σε θερμοκρασία δωματίου, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης, σε θερμοκρασία από 15 °C έως 30 °C. Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
1,62 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σε φιαλίδιο εφάπαξ χρήσης από γυαλί Τύπου 1 με ελαστομερές πώμα εισχώρησης, σφράγισμα αλουμινίου και αποσπώμενο πώμα που περιέχει 300 mg νιποκαλιμάμπης. Συσκευασία 1 φιαλιδίου.
6,5 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σε φιαλίδιο εφάπαξ χρήσης από γυαλί Τύπου 1 με ελαστομερές πώμα εισχώρησης, σφράγισμα αλουμινίου και αποσπώμενο πώμα που περιέχει 1.200 mg νιποκαλιμάμπης. Συσκευασία 1 φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Πριν από τη χορήγηση, τα φιαλίδια εφάπαξ δόσης του Imaavy απαιτούν αραίωση σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) προς έγχυση.
Προετοιμασία
Προετοιμάστε το διάλυμα προς έγχυση χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική ως εξής:
-
Υπολογίστε τη δόση (mg), τον συνολικό όγκο (ml) του πυκνού διαλύματος που απαιτείται, καθώς και τον αριθμό των φιαλιδίων που χρειάζονται με βάση το τρέχον βάρος του ασθενούς για τη συνιστώμενη αρχική εφάπαξ δόση των 30 mg/kg ή των 15 mg/kg για τις επόμενες δόσεις κάθε 2 εβδομάδες. Κάθε φιαλίδιο έχει συγκέντρωση 185 mg/ml.
-
Ελέγξτε ότι το διάλυμα σε κάθε φιαλίδιο είναι άχρωμο έως ελαφρώς καστανό, διαυγές έως ελαφρώς οπαλίζον, και χωρίς ορατά σωματίδια. Να μην χρησιμοποιείται εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια ή εάν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο (έχει οποιοδήποτε άλλο χρώμα εκτός από άχρωμο έως ελαφρώς καστανό). Μην ανακινείτε.
-
Αναρροφήστε απαλά τον υπολογισμένο όγκο του πυκνού διαλύματος από το(τα) φιαλίδιο(α). Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένη ποσότητα των φιαλιδίων.
-
Αραιώστε τον συνολικό όγκο του πυκνού διαλύματος που αναρροφήσατε προσθέτοντάς τον σε σάκο έγχυσης που περιέχει 250 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) προς έγχυση για ασθενείς με βάρος 40 kg και άνω, ή 100 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9%) προς έγχυση για ασθενείς με βάρος μικρότερο από 40 kg. Χρησιμοποιείτε μόνο σάκους έγχυσης από πολυολεφίνη, πολυπροπυλένιο ή πολυβινυλοχλωρίδιο.
-
Αναστρέψτε απαλά τον σάκο έγχυσης τουλάχιστον δέκα φορές για να αναμίξετε το διάλυμα. Μην ανακινείτε.
-
Βεβαιωθείτε ότι έχει δημιουργηθεί ομοιόμορφο διάλυμα επιθεωρώντας το οπτικά. Να μην χρησιμοποιείται εάν υπάρχει σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμός.
Χορήγηση
-
Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα με ενδοφλέβια έγχυση χρησιμοποιώντας ένα σετ έγχυσης με ένα ενσωματωμένο στη γραμμή ή πρόσθετο, στείρο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης φίλτρο κατασκευασμένο από πολυαιθεροσουλφόνη ή πολυσουλφόνη (μέγεθος πόρων 0,2 μικρόμετρα ή λιγότερο). Τα σετ χορήγησης πρέπει να είναι κατασκευασμένα από πολυβουταδιένιο, πολυαιθυλένιο, πολυουρεθάνη, πολυπροπυλένιο ή πολυβινυλοχλωρίδιο.
-
Μην εγχέετε το αραιωμένο πυκνό διάλυμα ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλους παράγοντες.
-
Χορηγήστε την έγχυση ενδοφλεβίως σε διάστημα περίπου 30 λεπτών για την αρχική δόση (30 mg/kg) και περίπου 15 λεπτών για τις επόμενες δόσεις (15 mg/kg).
-
Εάν εμφανιστεί κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της χορήγησης, η έγχυση μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί κατά την κρίση του επαγγελματία υγείας.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.