RIULVY GR.CAP 174MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - RIULVY 174MG/CAP
Το RIULVY ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας
13 ετών και άνω με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS).
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης.
Δοσολογία
Η αρχική δόση είναι 174 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από 7 ημέρες, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί στη συνιστώμενη δόση συντήρησης των 348 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4).
Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, δεν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση. Ο ασθενής μπορεί να πάρει τη δόση που παρέλειψε μόνο εάν μεσολαβούν 4 ώρες μεταξύ των δόσεων. Διαφορετικά, ο ασθενής θα πρέπει να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Η προσωρινή μείωση της δόσης στα 174 mg δύο φορές την ημέρα ενδέχεται να μειώσει την εμφάνιση ερυθρίασης και γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης των
348 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά εντός 1 μηνός.
Η φουμαρική τεγομίλη θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Για τους ασθενείς που μπορεί να εμφανίσουν ερυθρίαση ή γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, η λήψη φουμαρικής τεγομίλης με τροφή μπορεί να βελτιώσει την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Στις κλινικές μελέτες της φουμαρικής τεγομίλης η έκθεση στο φάρμακο ασθενών ηλικίας 55 ετών και άνω ήταν ανεπαρκής, ενώ δεν περιλαμβανόταν επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω, για να καθοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς (βλ.
παράγραφο 5.2). Με βάση τον τρόπο δράσης της δραστικής ουσίας, δεν υπάρχουν θεωρητικοί λόγοι για οποιαδήποτε απαίτηση προσαρμογής της δόσης στους ηλικιωμένους.
Έκπτωση της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας
Η φουμαρική τεγομίλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας. Με βάση τις μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, δεν χρειάζονται προσαρμογές της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δοσολογία είναι η ίδια σε ενηλίκους και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 13 ετών και άνω. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 13 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση.
Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο. Το καψάκιο ή το περιεχόμενό του δεν πρέπει να συνθλίβεται, να διαιρείται, να διαλύεται, να απομυζείται ή να μασιέται, καθώς η εντεροδιαλυτή επικάλυψη των μίνι δισκίων αποτρέπει τις ερεθιστικές επιδράσεις στο έντερο.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Υποψία ή επιβεβαιωμένη προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML).
Η φουμαρική τεγομίλη και ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζονται σε φουμαρικό μονομεθυλεστέρα κατά την από στόματος χορήγηση (βλ. παράγραφο 5.2). Οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τη φουμαρική τεγομίλη αναμένεται να είναι παρόμοιοι με αυτούς που αναφέρθηκαν
για τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα, παρόλο που δεν έχουν παρατηρηθεί όλοι οι κίνδυνοι που αναφέρονται παρακάτω ειδικά για τη φουμαρική τεγομίλη.
Αιματολογικές/εργαστηριακές εξετάσεις
Νεφρική λειτουργία
Αλλαγές στις νεφρικές εργαστηριακές εξετάσεις έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αλλαγών είναι άγνωστες. Συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (π.χ. κρεατινίνη, άζωτο ουρίας αίματος και γενική ούρων) πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά από 3 και 6 μήνες θεραπείας, κάθε 6 έως 12 μήνες στη συνέχεια και όπως ενδείκνυται κλινικά.
Ηπατική λειτουργία
Από τη θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα μπορεί να προκύψει ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων της αύξησης των ηπατικών ενζύμων (≥ 3 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN)) και της αύξησης των ολικών επιπέδων χολερυθρίνης (≥ 2 ULN). Ο χρόνος έως την εκδήλωση μπορεί να είναι ημέρες, αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο. Έχει παρατηρηθεί αποδρομή των ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται αξιολόγηση των επιπέδων αμινοτρανσφερασών ορού (π.χ. αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)) και ολικής χολερυθρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Λεμφοκύτταρα
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φουμαρική τεγομίλη μπορεί να αναπτύξουν λεμφοπενία (βλ. παράγραφο 4.8). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να πραγματοποιηθεί μια πρόσφατη γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων.
Εάν διαπιστωθεί ότι ο αριθμός των λεμφοκυττάρων είναι χαμηλότερος από το φυσιολογικό εύρος, θα πρέπει να ολοκληρωθεί ενδελεχής αξιολόγηση των πιθανών αιτιών πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η φουμαρική τεγομίλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λεμφοκυττάρων και απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Η φουμαρική τεγομίλη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με βαριάς μορφής λεμφοπενία (αριθμός λεμφοκυττάρων
< 0,5 x 109/L).
Μετά την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να διενεργούνται πλήρεις αιματολογικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων, ανά 3 μήνες.
Συνιστάται πιο εντατική επαγρύπνηση εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου για προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) σε ασθενείς με λεμφοπενία ως εξής:
-
Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με παρατεταμένη βαριά λεμφοπενία (αριθμός λεμφοκυττάρων < 0,5 x 109/L) που εμμένει για περισσότερο από 6 μήνες
-
Σε ασθενείς με παρατεταμένες μέτριες μειώσεις του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων ≥ 0,5 x 109/L έως < 0,8 x 109/L για περισσότερο από 6 μήνες, θα πρέπει να επανεκτιμάται η σχέση οφέλους/κινδύνου της θεραπείας.
-
Σε ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο (LLN) όπως ορίζεται από το εύρος αναφοράς του τοπικού εργαστηρίου, συνιστάται τακτική παρακολούθηση του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πρόσθετοι παράγοντες που θα μπορούσαν να αυξήσουν περαιτέρω τον κίνδυνο εκδήλωσης PML για το άτομο (βλ. παρακάτω υποπαράγραφο για την PML).
Θα πρέπει να παρακολουθείται ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μέχρι την ανάρρωση (βλ. παράγραφο 5.1). Μετά την ανάρρωση και ελλείψει εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών, οι αποφάσεις σχετικά με το εάν θα επανεκκινηθεί ή όχι η φουμαρική τεγομίλη μετά τη διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζονται στην κλινική κρίση.
Μαγνητική τομογραφία (MRI)
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να είναι διαθέσιμη μια αρχική MRI (συνήθως εντός 3 μηνών) ως αναφορά. Θα πρέπει να αξιολογείται η ανάγκη για περαιτέρω απεικόνιση με MRI σύμφωνα με τις εθνικές και τοπικές συστάσεις. Η απεικόνιση με MRI μπορεί να εξετάζεται στο πλαίσιο της αυξημένης επαγρύπνησης σε ασθενείς που κρίνεται ότι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης PML. Σε περίπτωση κλινικής υποψίας PML, θα πρέπει να διενεργείται άμεσα MRI για διαγνωστικούς σκοπούς.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
Έχει αναφερθεί PML σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα (βλ. παράγραφο 4.8). Η PML είναι μια ευκαιριακή λοίμωξη που προκαλείται από τον ιό John-Cunningham (JCV) και μπορεί να είναι θανατηφόρα ή να οδηγήσει σε βαριάς μορφής αναπηρία.
Έχουν εμφανιστεί περιστατικά PML με φουμαρικό διμεθυλεστέρα και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν φουμαρικά επί εδάφους λεμφοπενίας (αριθμός λεμφοκυττάρων κάτω από το LLN). Η παρατεταμένη μέτρια έως βαριά λεμφοπενία φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης PML όταν λαμβάνεται φουμαρικός διμεθυλεστέρας, ωστόσο, ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί σε ασθενείς με ήπια λεμφοπενία.
Πρόσθετοι παράγοντες που μπορεί να συμβάλλουν σε αυξημένο κίνδυνο για PML στο πλαίσιο της λεμφοπενίας είναι:
-
Η διάρκεια της θεραπείας με φουμαρική τεγομίλη. Περιστατικά PML έχουν εμφανιστεί μετά από περίπου 1 έως 5 έτη θεραπείας, αν και η ακριβής σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας είναι άγνωστη.
-
Σημαντικές μειώσεις του αριθμού των CD4+ και ιδιαίτερα των CD8+ Τ κυττάρων, που είναι σημαντικά για την άμυνα του ανοσοποιητικού (βλ. παράγραφο 4.8) και
-
Προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή θεραπεία με ανοσορρυθμιστικούς παράγοντες (βλ. παρακάτω).
Οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τους ασθενείς τους, για να προσδιορίσουν εάν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και, σε περίπτωση που είναι, εάν αυτά τα συμπτώματα είναι τυπικά της ΠΣ ή είναι πιθανό να υποδηλώνουν PML.
Με το πρώτο σημείο ή σύμπτωμα που υποδηλώνει PML, η φουμαρική τεγομίλη θα πρέπει να ανασταλεί και πρέπει να πραγματοποιηθούν κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις, συμπεριλαμβανομένου του προσδιορισμού του DNA του JCV στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), με χρήση της μεθοδολογίας ποσοτικού προσδιορισμού με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR). Τα συμπτώματα της PML μπορεί να είναι παρόμοια με την υποτροπή της ΠΣ. Τα τυπικά συμπτώματα που σχετίζονται με την PML είναι ποικίλα, εξελίσσονται μέσα σε διάστημα από ημέρες έως εβδομάδες και περιλαμβάνουν προοδευτική αδυναμία στη μία πλευρά του σώματος ή αδεξιότητα των άκρων, διαταραχή της όρασης και αλλαγές στη σκέψη, τη μνήμη και τον προσανατολισμό που οδηγούν σε σύγχυση και μεταβολές της προσωπικότητας. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί, ώστε να εντοπίζουν συμπτώματα που υποδηλώνουν PML τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει. Στους ασθενείς θα πρέπει επίσης να δίνεται η συμβουλή να ενημερώνουν τον σύντροφό τους ή τους φροντιστές τους σχετικά με τη θεραπεία τους, καθώς εκείνοι ενδέχεται να παρατηρήσουν συμπτώματα για τα οποία δεν έχει επίγνωση ο ασθενής.
Η PML μπορεί να εμφανιστεί μόνο παρουσία λοίμωξης από JCV. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η επίδραση της λεμφοπενίας στην ακρίβεια της εξέτασης για αντισώματα κατά του JCV στον ορό δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Θα πρέπει, επίσης, να σημειωθεί ότι ένα αρνητικό αποτέλεσμα στην εξέταση για αντισώματα κατά του JCV (παρουσία φυσιολογικού αριθμού λεμφοκυττάρων) δεν αποκλείει την πιθανότητα επακόλουθης λοίμωξης από JCV.
Εάν ένας ασθενής αναπτύξει PML, η φουμαρική τεγομίλη πρέπει να διακοπεί οριστικά. Προηγούμενες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες ή θεραπείες με ανοσορρυθμιστικούς παράγοντες
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της φουμαρικής τεγομίλης όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν σε αυτήν από άλλες θεραπείες τροποποίησης της νόσου. Είναι δυνατό προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία να συμβάλει στην ανάπτυξη PML σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρική τεγομίλη.
Περιστατικά PML έχουν εκδηλωθεί σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ναταλιζουμάμπη, για τους οποίους η PML αποτελεί αποδεδειγμένο κίνδυνο. Οι ιατροί πρέπει να έχουν υπόψη ότι περιστατικά PML που εμφανίζονται μετά από πρόσφατη διακοπή της ναταλιζουμάμπης ενδέχεται να μην συνοδεύονται από λεμφοπενία.
Επιπλέον, η πλειονότητα των επιβεβαιωμένων περιστατικών PML υπό θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα εμφανίστηκε σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με ανοσορρυθμιστικούς παράγοντες.
Κατά τη μετάβαση ασθενών από άλλη θεραπεία τροποποίησης της νόσου σε φουμαρική τεγομίλη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος ημιζωής και ο τρόπος δράσης της άλλης θεραπείας, προκειμένου να αποφευχθεί η αθροιστική ανοσολογική επίδραση και, ταυτόχρονα, να μειωθεί ο κίνδυνος επανενεργοποίησης της ΠΣ. Συνιστάται πλήρης γενική αίματος πριν από την έναρξη της φουμαρικής τεγομίλης και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Αιματολογικές/εργαστηριακές εξετάσεις παραπάνω).
Βαριάς μορφής έκπτωση της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας
Η φουμαρική τεγομίλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας βαριάς μορφής. Ως εκ τούτου, απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Βαριάς μορφής ενεργή γαστρεντερική νόσος
Η φουμαρική τεγομίλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργή γαστρεντερική νόσο βαριάς μορφής. Συνεπώς απαιτείται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Ερυθρίαση
Σε κλινικές δοκιμές, το 34% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα παρουσίασαν ερυθρίαση. Στην πλειονότητα των ασθενών που παρουσίασαν ερυθρίαση, η βαρύτητά της ήταν ήπια ή μέτρια. Δεδομένα από μελέτες υγιών εθελοντών υποδηλώνουν ότι η ερυθρίαση που σχετίζεται με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα είναι πιθανό να μεσολαβείται από τις προσταγλανδίνες. Ένας σύντομος κύκλος θεραπείας με 75 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος χωρίς εντερική επικάλυψη μπορεί να είναι ευεργετική σε ασθενείς που εμφανίζουν μη ανεκτή ερυθρίαση (βλ. παράγραφο 4.5). Σε δύο μελέτες με υγιείς εθελοντές, η εμφάνιση και η βαρύτητα της ερυθρίασης κατά τη διάρκεια της περιόδου χορήγησης μειώθηκαν.
Σε κλινικές δοκιμές, 3 ασθενείς από τους συνολικά 2.560 που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα παρουσίασαν σοβαρά συμπτώματα ερυθρίασης που ήταν πιθανές αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν απειλητικές για τη ζωή, αλλά είχαν ως αποτέλεσμα τη νοσηλεία. Οι συνταγογράφοι και οι ασθενείς θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για αυτήν την πιθανότητα σε περίπτωση αντιδράσεων ερυθρίασης βαριάς μορφής (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 4.8).
Αναφυλακτικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αναφυλαξίας/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων έπειτα από χορήγηση φουμαρικού διμεθυλεστέρα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, υποξία, υπόταση, αγγειοοίδημα, εξάνθημα ή κνίδωση. Ο μηχανισμός της αναφυλαξίας που προκαλείται από τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα είναι άγνωστος.
Αντιδράσεις εμφανίζονται γενικά μετά την πρώτη δόση, αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μπορεί να είναι σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να διακόψουν τη φουμαρική τεγομίλη και να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα αναφυλαξίας. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξαναρχίσει (βλ. παράγραφο 4.8).
Λοιμώξεις
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ με φουμαρικό διμεθυλεστέρα, η επίπτωση των λοιμώξεων (60% έναντι 58%) και των σοβαρών λοιμώξεων (2% έναντι 2%) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Ωστόσο, λόγω των ανοσορρυθμιστικών ιδιοτήτων της tegomil fumrate (βλ. παράγραφο 5.1), εάν ένας ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η αναστολή της θεραπείας με φουμαρική τεγομίλη, ενώ επίσης θα πρέπει να επανεκτιμηθούν τα οφέλη και οι κίνδυνοι πριν από την εκ νέου έναρξη της θεραπείας. Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φουμαρική τεγομίλη θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να αναφέρουν συμπτώματα λοιμώξεων σε ιατρό. Οι ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις δεν θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με φουμαρική τεγομίλη έως την αποδρομή της/των λοίμωξης(εων).
Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων
< 0,8 x 109/L ή < 0,5 x 109/L (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν η θεραπεία συνεχιστεί παρουσία μέτριας έως βαριάς παρατεταμένης λεμφοπενίας, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος εκδήλωσης ευκαιριακής λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της PML (βλ. παράγραφο 4.4, υποπαράγραφο για την PML).
Λοιμώξεις από έρπητα ζωστήρα
Έχουν αναφερθεί περιστατικά έρπητα ζωστήρα σε ασθενείς που έλαβαν φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Η πλειονότητα των περιστατικών ήταν μη σοβαρά, ωστόσο, έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά, συμπεριλαμβανομένων του διάχυτου έρπητα ζωστήρα, του οφθαλμικού έρπητα ζωστήρα, του ωτικού έρπητα ζωστήρα, του έρπητα ζωστήρα με εκδηλώσεις από το νευρικό σύστημα, της μηνιγγοεγκεφαλίτιδας από έρπητα ζωστήρα και της μηνιγγομυελίτιδας από έρπητα ζωστήρα. Αυτά τα συμβάντα μπορεί να εκδηλωθούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φουμαρικό διμεθυλεστέρα θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα έρπητα ζωστήρα, ειδικά όταν αναφέρεται ταυτόχρονη λεμφοπενία. Εάν εμφανιστεί έρπης ζωστήρας, θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη θεραπεία για τον έρπητα ζωστήρα. Εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης (βλ. παράγραφο 4.8).
Έναρξη θεραπείας
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά σταδιακά, για να μειωθεί η εμφάνιση ερυθρίασης και γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.2).
Σύνδρομο Fanconi
Έχουν αναφερθεί περιστατικά συνδρόμου Fanconi για ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε συνδυασμό με άλλους εστέρες φουμαρικού οξέος. Η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου Fanconi και η διακοπή της θεραπείας με φουμαρική τεγομίλη είναι σημαντικές για την πρόληψη της εμφάνισης νεφρικής δυσλειτουργίας και οστεομαλακίας, καθώς το σύνδρομο είναι συνήθως αναστρέψιμο. Τα πιο σημαντικά σημεία είναι η πρωτεϊνουρία, η γλυκοζουρία (με
φυσιολογικά επίπεδα σακχάρου στο αίμα), η υπεραμινοξουρία και η φωσφατουρία (πιθανώς ταυτόχρονα με υποφωσφαταιμία). Η εξέλιξη μπορεί να περιλαμβάνει συμπτώματα όπως πολυουρία, πολυδιψία και αδυναμία εγγύς μυών. Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστούν υποφωσφαταιμική οστεομαλακία με μη εντοπισμένο οστικό άλγος, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση στον ορό και κατάγματα καταπόνησης.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το σύνδρομο Fanconi μπορεί να εμφανιστεί χωρίς αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ή χαμηλό ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Σε περίπτωση ασαφών συμπτωμάτων θα πρέπει να εξεταστεί το σύνδρομο Fanconi και να γίνουν οι κατάλληλες εξετάσεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ασφάλειας είναι ποιοτικά παρόμοιο στους παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους ενηλίκους και, επομένως, οι προειδοποιήσεις και οι προφυλάξεις ισχύουν επίσης για τους παιδιατρικούς ασθενείς. Για ποσοτικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας, βλ. παράγραφο 4.8.
Έκδοχα
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αντινεοπλασματικές και ανοσοκατασταλτικές θεραπείες ή θεραπείες με κορτικοστεροειδή
Η φουμαρική τεγομίλη δεν έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες και, ως εκ τούτου, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση. Σε κλινικές μελέτες για την πολλαπλή σκλήρυνση, η ταυτόχρονη θεραπεία των υποτροπών με σύντομο κύκλο ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών δεν συσχετίστηκε με κλινικά σχετική αύξηση της λοίμωξης.
Εμβόλια
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουμαρική τεγομίλη μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο ταυτόχρονης χορήγησης μη ζώντων εμβολίων σύμφωνα με τα εθνικά προγράμματα εμβολιασμού. Σε μια κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν συνολικά 71 ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση, οι ασθενείς που έλαβαν φουμαρικό διμεθυλεστέρα 240 mg δύο φορές την ημέρα για τουλάχιστον 6 μήνες (n=38) ή μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη για τουλάχιστον 3 μήνες (n=33), παρουσίασαν συγκρίσιμη ανοσολογική ανταπόκριση (η οποία ορίζεται ως ≥ 2πλάσια αύξηση από τον τίτλο πριν και μετά τον εμβολιασμό) στο τοξοειδές τετάνου (αντιγόνο ανάκλησης) και σε ένα συζευγμένο εμβόλιο πολυσακχαρίτη C για μηνιγγιτιδοκοκκικό (νεοαντιγόνο), ενώ η ανοσολογική ανταπόκριση σε διαφορετικούς ορότυπους ενός μη συζευγμένου 23δύναμου εμβολίου πολυσακχαρίτη για πνευμονιόκοκκο (αντιγόνο μη εξαρτώμενο από Τ κύτταρα) διέφερε και στις δύο ομάδες θεραπείας. Μια θετική ανοσολογική ανταπόκριση που ορίζεται ως ≥ 4 φορές αύξηση στον τίτλο αντισωμάτων στα τρία εμβόλια, επιτεύχθηκε από λιγότερα άτομα και στις δύο ομάδες θεραπείας.
Μικρές αριθμητικές διαφορές στην ανταπόκριση στο τοξοειδές τετάνου και στον πολυσακχαρίτη πνευμονιόκοκκου ορότυπου 3 σημειώθηκαν υπέρ της μη πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους ιούς σε ασθενείς που λαμβάνουν φουμαρική τεγομίλη. Τα ζώντα εμβόλια ενδέχεται να ενέχουν αυξημένο κίνδυνο κλινικής λοίμωξης και δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φουμαρική τεγομίλη εκτός εάν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, αυτός ο πιθανός κίνδυνος θεωρείται ότι αντισταθμίζεται από τον κίνδυνο που διατρέχει το άτομο εάν δεν εμβολιαστεί.
Άλλα παράγωγα φουμαρικού οξέος
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση άλλων παραγώγων φουμαρικού οξέος (τοπικά ή συστηματικά, π.χ. φουμαρικός διμεθυλεστέρας).
Στους ανθρώπους, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζεται εκτενώς από τις εστεράσες πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία και ο περαιτέρω μεταβολισμός λαμβάνει χώρα μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος, χωρίς να υπάρχει εμπλοκή του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP). Δεν εντοπίστηκαν πιθανοί κίνδυνοι αλληλεπίδρασης φαρμάκων από in vitro μελέτες αναστολής και επαγωγής του CYP, από μια μελέτη p-γλυκοπρωτεΐνης ή από μελέτες δέσμευσης πρωτεϊνών του φουμαρικού διμεθυλεστέρα και του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα (κύριος μεταβολίτης της φουμαρικής τεγομίλης και του φουμαρικού διμεθυλεστέρα).
Επιδράσεις άλλων ουσιών στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται συχνά σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, η ενδομυϊκή ιντερφερόνη βήτα-1α και η οξική γλατιραμερή, δοκιμάστηκαν κλινικά για πιθανές αλληλεπιδράσεις με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα και δεν επηρέασαν το φαρμακοκινητικό προφίλ του φουμαρικού διμεθυλεστέρα.
Στοιχεία από μελέτες υγιών εθελοντών υποδηλώνουν ότι η ερυθρίαση που σχετίζεται με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα είναι πιθανό να μεσολαβείται από τις προσταγλανδίνες. Σε δύο μελέτες με υγιείς εθελοντές, η χορήγηση 325 mg (ή ισοδύναμου) ακετυλοσαλικυλικού οξέος χωρίς εντερική επικάλυψη, 30 λεπτά πριν από τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα, σε διάστημα χορήγησης 4 ημερών και 4 εβδομάδων, αντίστοιχα, δεν μετέβαλε το φαρμακοκινητικό προφίλ του φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Οι πιθανοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από τη συγχορήγηση με φουμαρική τεγομίλη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ. Δεν έχει μελετηθεί η μακροπρόθεσμη (> 4 εβδομάδες) συνεχής χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Η ταυτόχρονη θεραπεία με νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (όπως αμινογλυκοσίδες, διουρητικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή λίθιο) μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα νεφρικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (π.χ. πρωτεϊνουρία, βλ. παράγραφο 4.8) σε ασθενείς που λαμβάνουν φουμαρική τεγομίλη (βλ. παράγραφο 4.4 Αιματολογικές/εργαστηριακές εξετάσεις).
Η κατανάλωση μέτριων ποσοτήτων οινοπνεύματος δεν μετέβαλε την έκθεση στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα και δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων ισχυρών οινοπνευματωδών ποτών (με αλκοολικό βαθμό πάνω από 30% κατ' όγκον) θα πρέπει να αποφεύγεται εντός μίας ώρας από τη λήψη του φουμαρικού διμεθυλεστέρα, καθώς το οινόπνευμα μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Επιδράσεις του φουμαρικού διμεθυλεστέρα σε άλλες ουσίες
Αν και δεν μελετήθηκε με τη φουμαρική τεγομίλη, οι in vitro μελέτες επαγωγής του CYP δεν κατέδειξαν αλληλεπίδραση μεταξύ του φουμαρικού διμεθυλεστέρα και των από στόματος αντισυλληπτικών. Σε μια in vivo μελέτη, η συγχορήγηση φουμαρικού διμεθυλεστέρα με συνδυασμένο από στόματος αντισυλληπτικό (νοργεστιμάτη και αιθινυλοιστραδιόλη) δεν προκάλεσε καμία σχετική αλλαγή στην έκθεση σε από του στόματος αντισυλληπτικό. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με από στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν άλλα προγεσταγόνα, ωστόσο δεν αναμένεται επίδραση της φουμαρικής τεγομίλης στην έκθεσή τους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων με φουμαρικό διμεθυλεστέρα έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση φουμαρικής τεγομίλης σε εγκύους. Υπάρχουν δεδομένα από σχετικά περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών για μια άλλη ουσία φουμαρικού διμεθυλεστέρα (περιπτώσεις έκβασης κύησης μεταξύ 300-1000), με βάση ένα μητρώο κυήσεων και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Στο μητρώο κυήσεων του φουμαρικού διμεθυλεστέρα, τεκμηριώθηκαν 289 εκβάσεις κύησης που συλλέχθηκαν προοπτικά για ασθενείς με ΠΣ που εκτέθηκαν σε φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα ήταν 4,6 εβδομάδες κύησης με περιορισμένη έκθεση μετά την έκτη εβδομάδα κύησης (44 εκβάσεις κύησης). Η έκθεση σε φουμαρικό διμεθυλεστέρα κατά τα πρώτα στάδια της κύησης καταδεικνύει την μη ύπαρξη συγγενών δυσπλασιών ή εμβρυικής τοξικότητας σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Ο κίνδυνος από την πιο παρατεταμένη έκθεση σε φουμαρικό διμεθυλεστέρα ή την έκθεση σε μεταγενέστερα στάδια της κύησης δεν είναι γνωστός.
Μελέτες σε ζώα με φουμαρικό διμεθυλεστέρα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της φουμαρικής τεγομίλης κατά τη διάρκεια της κύησης. Η φουμαρική τεγομίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο και εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η φουμαρική τεγομίλη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με τη φουμαρική τεγομίλη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις της φουμαρικής τεγομίλης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεδομένα από προκλινικές μελέτες με άλλο φουμαρικό διμεθυλεστέρα δεν υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο μειωμένης γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η φουμαρική τεγομίλη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Κατά την από στόματος χορήγηση, η φουμαρική τεγομίλη και ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζονται ταχέως σε φουμαρικό μονομεθυλεστέρα πριν φτάσουν στη συστηματική κυκλοφορία, ενώ οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι παρόμοιες μετά τον μεταβολισμό τους.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ερυθρίαση (35%) και τα γαστρεντερικά συμβάντα (π.χ. διάρροια (14%), ναυτία (12%), κοιλιακό άλγος (10%), άλγος άνω κοιλιακής χώρας (10%)). Η ερυθρίαση και τα γαστρεντερικά συμβάντα τείνουν να ξεκινούν νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (κυρίως κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς που παρουσιάζουν ερυθρίαση και γαστρεντερικά συμβάντα, αυτά τα συμβάντα μπορεί να συνεχίσουν να συμβαίνουν ανά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή (επίπτωση > 1%) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα ήταν ερυθρίαση (3%) και γαστρεντερικά συμβάντα (4%).
Σε ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, συνολικά 2.513 ασθενείς έλαβαν φουμαρικό διμεθυλεστέρα για χρονικές περιόδους έως και 12 έτη, με συνολική έκθεση ισοδύναμη με 11.318 ανθρωποέτη. Συνολικά 1.169 ασθενείς έχουν λάβει τουλάχιστον 5 έτη θεραπείας με φουμαρικό διμεθυλεστέρα και 426 ασθενείς έχουν λάβει τουλάχιστον 13 έτη θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Η εμπειρία από μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές συνάδει με την εμπειρία από τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν από κλινικές μελέτες, μελέτες ασφάλειας μετά την έγκριση και αυθόρμητες αναφορές, παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ως προτιμώμενοι όροι MedDRA ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζεται παρακάτω με τις ακόλουθες κατηγορίες:
- Πολύ συχνές (≥ 1/10)
- Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
- Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)
- Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)
-
Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)
-
Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Γαστρεντερίτιδα | Συχνές |
| Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Έρπης ζωστήρας | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Λεμφοπενία | Συχνές |
| Λευκοπενία | Συχνές | |
| Θρομβοπενία | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | Όχι συχνές |
| Αναφυλαξία | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Δύσπνοια | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Υποξία | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Υπόταση | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Αγγειοοίδημα | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Αίσθημα καύσου | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | Ερυθρίαση | Πολύ συχνές |
| Έξαψη | Συχνές | |
| Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Ρινόρροια | Μη γνωστήςσυχνότητας |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια | Πολύ συχνές |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | |
| Άλγος άνω κοιλιακής χώρας | Πολύ συχνές | |
| Κοιλιακό άλγος | Πολύ συχνές | |
| Έμετος | Συχνές |
| Δυσπεψία | Συχνές | |
| Γαστρίτιδα | Συχνές | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης | Συχνές |
| Αυξημένα επίπεδααμινοτρανσφεράσης της αλανίνης | Συχνές | |
| Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός | Συχνές |
| Εξάνθημα | Συχνές | |
| Ερύθημα | Συχνές | |
| Αλωπεκία | Συχνές | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Πρωτεϊνουρία | Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αίσθηση θερμού | Συχνές |
| Διερευνήσεις | Κετόνες μετρημένες στα ούρα | Πολύ συχνές |
| Παρουσία λευκωματίνης στα ούρα | Συχνές | |
| Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων | Συχνές |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ερυθρίαση
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η επίπτωση της ερυθρίασης (34% έναντι 4%) και των εξάψεων (7% έναντι 2%) ήταν αυξημένη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η ερυθρίαση συνήθως περιγράφεται ως ερυθρίαση ή έξαψη, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει και άλλα συμβάντα (π.χ. θερμότητα, ερυθρότητα, κνησμός και αίσθημα καύσου). Τα συμβάντα ερυθρίασης τείνουν να ξεκινούν νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (κυρίως κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς που παρουσιάζουν ερυθρίαση, αυτά τα συμβάντα μπορεί να συνεχίσουν να συμβαίνουν ανά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Η πλειονότητα των ασθενών με ερυθρίαση εκδήλωσε συμβάντα ερυθρίασης ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Συνολικά, το 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα σταμάτησαν λόγω ερυθρίασης. Η επίπτωση της σοβαρής ερυθρίασης, η οποία μπορεί να χαρακτηρίζεται από γενικευμένο ερύθημα, εξάνθημα ή/και κνησμό, παρατηρήθηκε σε λιγότερο από 1% ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).
Γαστρεντερικές διαταραχές
Η επίπτωση των γαστρεντερικών συμβάντων (π.χ. διάρροια [14% έναντι 10%], ναυτία [12% έναντι 9%], άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα [10% έναντι 6%], κοιλιακό άλγος [9% έναντι 4%], έμετος [8% έναντι 5%] και δυσπεψία [5% έναντι 3%]) ήταν αυξημένη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες τείνουν να ξεκινούν νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (κυρίως κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς που παρουσιάζουν γαστρεντερικά συμβάντα, αυτά τα συμβάντα μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζονται κατά διαστήματα καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Στην πλειονότητα των ασθενών που παρουσίασαν γαστρεντερικά συμβάντα, τα συμβάντα αυτά ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Τέσσερα τις εκατό (4%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα διέκοψαν λόγω γαστρεντερικών συμβάντων. Η επίπτωση των σοβαρών γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερίτιδας και της γαστρίτιδας, παρατηρήθηκε σε ποσοστό 1% ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική λειτουργία
Με βάση δεδομένα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η πλειονότητα των ασθενών με αυξήσεις είχαν ηπατικές τρανσαμινάσες που ήταν < 3 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN). Η αυξημένη επίπτωση των ηπατικών τρανσαμινασών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε κυρίως κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης ≥ 3 φορές ULN, αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 5% και 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 6% και 2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Οι οριστικές διακοπές λόγω αυξημένων ηπατικών τρανσαμινασών ήταν
< 1%, ενώ παρόμοιο ήταν το ποσοστό για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα ή εικονικό φάρμακο. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ≥ 3 φορές το ULN με ταυτόχρονες αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης > 2 φορές το ULN.
Αύξηση των ηπατικών ενζύμων και περιστατικά ηπατικής βλάβης επαγόμενης από φάρμακο (αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ≥ 3 φορές το ULN με ταυτόχρονες αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης
> 2 φορές το ULN) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά έπειτα από χορήγηση φουμαρικού διμεθυλεστέρα, τα οποία απέδραμαν μετά από διακοπή της θεραπείας.
Λεμφοπενία
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες οι περισσότεροι ασθενείς (> 98%) είχαν φυσιολογικές τιμές λεμφοκυττάρων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Μετά τη θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα, ο μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων μειώθηκε κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και στη συνέχεια σταθεροποιήθηκε. Κατά μέσο όρο, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώθηκε κατά περίπου 30% από την τιμή της αρχικής αξιολόγησης. Ο μέσος και ο διάμεσος αριθμός λεμφοκυττάρων παρέμεινε εντός των φυσιολογικών ορίων. Αριθμοί λεμφοκυττάρων < 0,5 x 109/L παρατηρήθηκαν σε ποσοστό < 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Αριθμός λεμφοκυττάρων < 0,2 x 109/L παρατηρήθηκε σε 1 ασθενή που έλαβε θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα και σε κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Σε κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες και μη), το 41% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα είχαν λεμφοπενία (που ορίζεται σε αυτές τις μελέτες ως < 0,91 x 109/L). Ήπια λεμφοπενία (αριθμοί ≥ 0,8 x 109/L έως < 0,91 x 109/L) παρατηρήθηκε στο 28% των ασθενών· μέτρια λεμφοπενία (αριθμοί ≥ 0,5 x 109/L έως < 0,8 x 109/L) με διάρκεια τουλάχιστον έξι μηνών παρατηρήθηκε στο 11% των ασθενών· βαριάς μορφής λεμφοπενία (αριθμοί < 0,5 x 109/L) με διάρκεια τουλάχιστον έξι μηνών παρατηρήθηκε στο 2% των ασθενών. Στην ομάδα με βαριά λεμφοπενία, ο μεγαλύτερος αριθμός λεμφοκυττάρων παρέμεινε σε επίπεδα < 0,5 x 109/L με τη συνέχιση της θεραπείας.
Επιπλέον, σε μια μη ελεγχόμενη, προοπτική μελέτη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, την εβδομάδα 48 της θεραπείας με φουμαρικό διμεθυλεστέρα (n=185), τα CD4+ Τ κύτταρα μειώθηκαν σε μέτριο βαθμό (αριθμοί ≥ 0,2 x 109/L έως < 0,4 x 109/L) ή σε βαθμό βαριάς μορφής (< 0,2 x 109/L) σε ποσοστό έως και 37% ή 6% των ασθενών, αντίστοιχα, ενώ τα CD8+ Τ κύτταρα μειώθηκαν συχνότερα σε ποσοστό έως και 59% των ασθενών με αριθμούς < 0,2 x 109/L και 25% των ασθενών με αριθμούς
< 0,1 x 109/L. Σε ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα με αριθμό λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN) παρακολουθήθηκαν για την ανάκτηση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο LLN (βλ. παράγραφο 5.1).
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
Περιστατικά λοιμώξεων από τον ιό John Cunningham (JCV) που προκαλεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) έχουν αναφερθεί με φουμαρικό διμεθυλεστέρα (βλ. παράγραφο 4.4). Η PML μπορεί να είναι θανατηφόρα ή να οδηγήσει σε αναπηρία βαριάς μορφής. Σε μία από τις κλινικές δοκιμές, ένας ασθενής που λάμβανε φουμαρικό διμεθυλεστέρα ανέπτυξε PML στο πλαίσιο
παρατεταμένης λεμφοπενίας βαριάς μορφής (αριθμοί λεμφοκυττάρων κατά κύριο λόγο < 0,5 x 109/L για 3,5 χρόνια), με θανατηφόρα έκβαση. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, η PML εμφανίστηκε επίσης παρουσία μέτριας και ήπιας λεμφοπενίας (> 0,5 x 109/L έως < LLN, όπως ορίζεται από το εύρος αναφοράς του τοπικού εργαστηρίου).
Σε αρκετά περιστατικά PML με προσδιορισμό των υποσυνόλων των Τ κυττάρων κατά τη στιγμή της διάγνωσης της PML, παρατηρήθηκε ότι ο αριθμός των CD8+ Τ κυττάρων μειώθηκε σε επίπεδα < 0,1 x 109/L, ενώ οι μειώσεις στον αριθμό των CD4+ Τ κυττάρων ήταν ποικίλες (κυμαίνονταν από < 0,05 έως 0,5 x 109/L) και συσχετίστηκαν περισσότερο με τη συνολική βαρύτητα της λεμφοπενίας (< 0,5 x 109/L έως < LLN). Κατά συνέπεια, η αναλογία των CD4+/CD8+ αυξήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς.
Η παρατεταμένη μέτρια έως βαριά λεμφοπενία φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης PML υπό θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα, ωστόσο, PML εμφανίστηκε επίσης σε ασθενείς με ήπια λεμφοπενία. Επιπρόσθετα, η πλειονότητα των περιστατικών PML που εμφανίστηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν εκδηλωθεί σε ασθενείς > 50 ετών.
Λοιμώξεις από έρπητα ζωστήρα
Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις από έρπητα ζωστήρα με χρήση φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Σε μια υπό εξέλιξη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης, στην οποία 1.736 ασθενείς με ΠΣ έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα, περίπου το 5% παρουσίασε ένα ή περισσότερα περιστατικά έρπητα ζωστήρα, εκ των οποίων το 42% ήταν ήπιας μορφής, το 55% μέτριας μορφής και το 3% βαριάς μορφής. Ο χρόνος έως την έναρξη από την πρώτη δόση του φουμαρικού διμεθυλεστέρα κυμαινόταν από περίπου 3 μήνες έως 13 έτη. Τέσσερις ασθενείς παρουσίασαν σοβαρά συμβάντα, τα οποία στο σύνολό τους απέδραμαν. Οι περισσότεροι ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμφάνισαν σοβαρή λοίμωξη από έρπητα ζωστήρα, είχαν αριθμό λεμφοκυττάρων πάνω από το κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους. Στην πλειονότητα των ασθενών με ταυτόχρονο αριθμό λεμφοκυττάρων κάτω από το LLN, η λεμφοπενία βαθμολογήθηκε ως μέτριας ή βαριάς μορφής. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, τα περισσότερα περιστατικά λοίμωξης από έρπητα ζωστήρα δεν ήταν σοβαρά και απέδραμαν με θεραπεία. Τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα για τον απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC) σε ασθενείς με λοίμωξη από έρπητα ζωστήρα για το διάστημα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου είναι περιορισμένα. Ωστόσο, σύμφωνα με τις αναφορές, οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίασαν μέτρια (≥ 0,5 x 109/L έως < 0,8 x 109/L) ή βαριά (< 0,5 x 109/L έως 0,2 x 109/L) λεμφοπενία (βλ. παράγραφο 4.4).
Μη φυσιολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η μέτρηση των κετονών στα ούρα (τιμή 1+ και άνω) ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα (45%) σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (10 %). Καμία ανεπιθύμητη κλινική συνέπεια δεν παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιμές.
Τα επίπεδα της 1,25-διυδροξυβιταμίνης D μειώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (διάμεση ποσοστιαία μείωση από την τιμή της αρχικής αξιολόγησης στα 2 έτη: 25% έναντι 15%, αντίστοιχα), ενώ τα επίπεδα της παραθορμόνης (PTH) αυξήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (διάμεση ποσοστιαία αύξηση από την τιμή της αρχικής αξιολόγησης στα 2 έτη: 29% έναντι 15%, αντίστοιχα). Οι μέσες τιμές και για τις δύο παραμέτρους παρέμειναν εντός του φυσιολογικού εύρους.
Μια παροδική αύξηση του μέσου αριθμού ηωσινοφίλων παρατηρήθηκε κατά τους πρώτους 2 μήνες της θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 96 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με RRMS (n=7 ηλικίας 10 έως κάτω των 13 ετών και n=71
ηλικίας 13 έως κάτω των 18 ετών), οι ασθενείς έλαβαν 120 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες, ακολουθούμενα από 240 mg δύο φορές την ημέρα για το υπόλοιπο της θεραπείας. Το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε παρόμοιο με αυτό που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως στους ενήλικους ασθενείς.
Ο σχεδιασμός της παιδιατρικής κλινικής δοκιμής διέφερε από εκείνο των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών. Επομένως, δεν μπορεί να αποκλειστεί η συμβολή του σχεδιασμού της κλινικής δοκιμής στις αριθμητικές διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ του παιδιατρικού και του ενήλικου πληθυσμού.
Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν πιο συχνά (≥ 10%) στον παιδιατρικό από ό,τι στον ενήλικο πληθυσμό:
-
Κεφαλαλγία αναφέρθηκε στο 28% των ασθενών που έλαβαν φουμαρικό διμεθυλεστέρα, σε σύγκριση με το 36% των ασθενών που έλαβαν ιντερφερόνη βήτα-1α.
-
Γαστρεντερικές διαταραχές αναφέρθηκαν στο 74% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα έναντι 31% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1α. Μεταξύ αυτών, το κοιλιακό άλγος και ο έμετος αναφέρθηκαν πιο συχνά στα άτομα υπό θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα.
-
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου αναφέρθηκαν στο 32% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα έναντι του 11% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1α. Μεταξύ αυτών, το στοματοφαρυγγικό άλγος και ο βήχας αναφέρθηκαν πιο συχνά στα άτομα υπό θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα.
-
Δυσμηνόρροια αναφέρθηκε στο 17% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα έναντι του 7% των ασθενών που έλαβαν ιντερφερόνη βήτα-1α.
Σε μια μικρή, μη ελεγχόμενη μελέτη ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 24 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με RRMS ηλικίας 13 έως 17 ετών (120 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενα από 240 mg δύο φορές την ημέρα για το υπόλοιπο της θεραπείας· πληθυσμός ασφάλειας, n=22), ακολουθούμενη από μια μελέτη επέκτασης 96 εβδομάδων (240 mg δύο φορές την ημέρα· πληθυσμός ασφάλειας n=20), το προφίλ ασφάλειας φαινόταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικους ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας που αναφέρθηκαν, τα συμπτώματα που περιγράφηκαν ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του προϊόντος. Δεν υπάρχουν γνωστές θεραπευτικές παρεμβάσεις για την ενίσχυση της αποβολής του διμεθυλο-φουμαρικού εστέρα ούτε γνωστό αντίδοτο. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η έναρξη υποστηρικτικής θεραπείας με βάση τα συμπτώματα, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - RIULVY 174MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, άλλα ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AX10
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός βάσει του οποίου η φουμαρική τεγομίλη επιτυγχάνει θεραπευτικές επιδράσεις στην πολλαπλή σκλήρυνση δεν είναι πλήρως κατανοητός. Η φουμαρική τεγομίλη δρα μέσω του κύριου ενεργού μεταβολίτη, του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα. Οι προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα φαίνεται να μεσολαβούνται κυρίως από την ενεργοποίηση της μεταγραφικής οδού του πυρηνικού παράγοντα 2 τύπου παράγοντα προερχόμενου από ερυθροειδές (Nrf2). Έχει αποδειχθεί ότι ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας επιτυγχάνει αυξορρύθμιση της έκφρασης των αντιοξειδωτικών γονιδίων που εξαρτώνται από τον Nrf2 σε ασθενείς (π.χ. αφυδρογονάση NAD(P)H, κινόνη 1 [NQO1]).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα
Σε προκλινικές και κλινικές μελέτες, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας κατέδειξε αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας (ο κύριος μεταβολίτης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα και της φουμαρικής τεγομίλης) μείωσαν σημαντικά την ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων και την επακόλουθη απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών ως απόκριση σε φλεγμονώδη ερεθίσματα σε προκλινικά μοντέλα. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας επηρέασε τους φαινοτύπους των λεμφοκυττάρων μέσω μειορρύθμισης των προφίλ προφλεγμονωδών κυτταροκινών (TH1, TH17), παρουσιάζοντας μια μεροληπτική στάση απέναντι στην αντιφλεγμονώδη παραγωγή (TH2). Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας κατέδειξε θεραπευτική δράση σε πολλαπλά μοντέλα φλεγμονώδους και νευροφλεγμονώδους βλάβης. Σε μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με ΠΣ (DEFINE, CONFIRM και ENDORSE), μετά τη θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα, ο μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων μειώθηκε κατά περίπου 30% σε σχέση με την τιμή της αρχικής αξιολόγησης κατά το πρώτο έτος και, στη συνέχεια, σταθεροποιήθηκε. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα με αριθμούς λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN, 910 κύτταρα/mm3) τελούσαν υπό παρακολούθηση για την ανάκτηση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο LLN.
Η Εικόνα 1 δείχνει το ποσοστό των ασθενών που εκτιμάται ότι ανακτούν το LLN με βάση τη μέθοδο Kaplan-Meier χωρίς παρατεταμένη λεμφοπενία βαριάς μορφής. Η αρχική αξιολόγηση ανάκτησης (RBL) ορίστηκε ως η τελευταία ALC κατά τη θεραπεία πριν από τη διακοπή του φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Το εκτιμώμενο ποσοστό των ασθενών που ανέκαμψαν σε LLN (ALC ≥ 0,9 x 109/L) την Εβδομάδα 12 και την Εβδομάδα 24, οι οποίοι παρουσίαζαν ήπια, μέτρια ή βαριά λεμφοπενία κατά την RBL, παρουσιάζεται στους Πίνακες 1, 2 και 3 με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% κατά σημείο. Το τυπικό σφάλμα του εκτιμητή Kaplan-Meier της συνάρτησης επιβίωσης υπολογίζεται με τον τύπο Greenwood.
Εικόνα 1: Μέθοδος Kaplan-Meier, ποσοστό ασθενών με ανάκτηση σε επίπεδα
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
-
RBL ALC <500 (n= 18)
-
500<= RBL ALC <800 (n=124)
-
800<= RBL ALC <910 (n= 86)
RBL
Εβδομάδες
Αριθμός ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο
RBL: ALC < 500 κύτταρα/mm3 18
RBL: ALC ≥ 500 έως < 800 κύτταρα/mm3 124
RBL: ALC ≥ 800 έως < 910 κύτταρα/mm3 86
Αναλογία ασθενών με ανάκτηση ALC σε LLN
≥910 κύτταρα/mm3 LLN από τη αρχική αξιολόγηση της ανάκτησης (RBL)
Πίνακας 1: Μέθοδος Kaplan-Meier, ποσοστό ασθενών που εκτιμάται ότι ανέκτησαν το LLN, ήπια λεμφοπενία κατά την αρχική αξιολόγηση της ανάκτησης (RBL), εξαιρουμένων των ασθενών με παρατεταμένη λεμφοπενία βαριάς μορφής
| Αριθμός ασθενών με ήπια λεμφοπενίαα που διατρέχουν κίνδυνο | Αρχική αξιολόγηση N=86 | Εβδομάδα 12 N=12 | Εβδομάδα 24 N=4 |
| Ποσοστό που επιτυγχάνει | 0,81 | 0,90 | |
| το LLN (95% CI) | (0,71, 0,89) | (0,81, 0,96) |
α Ασθενείς με ALC < 910 και ≥ 800 κύτταρα/mm3 κατά την RBL, εξαιρουμένων όσων παρουσίασαν παρατεταμένη λεμφοπενία βαριάς μορφής.
Πίνακας 2: Μέθοδος Kaplan-Meier, ποσοστό ασθενών που εκτιμάται ότι ανέκτησαν το LLN, μέτρια λεμφοπενία κατά την αρχική αξιολόγηση της ανάκτησης (RBL), εξαιρουμένων των ασθενών με παρατεταμένη λεμφοπενία βαριάς μορφής
| Αριθμός ασθενών με μέτρια λεμφοπενίαα που διατρέχουν κίνδυνο | Αρχική αξιολόγηση N=124 | Εβδομάδα 12 N=33 | Εβδομάδα 24 N=17 |
| Ποσοστό που επιτυγχάνει | 0,57 | 0,70 | |
| το LLN (95% CI) | (0,46, 0,67) | (0,60, 0,80) |
α Ασθενείς με ALC < 800 και ≥ 500 κύτταρα/mm3 κατά την RBL, εξαιρουμένων των ασθενών με παρατεταμένη λεμφοπενία βαριάς μορφής.
Πίνακας 3: Μέθοδος Kaplan-Meier, ποσοστό ασθενών που εκτιμάται ότι ανέκτησαν το LLN, λεμφοπενία βαριάς μορφής κατά την αρχική αξιολόγηση της ανάκτησης (RBL), εξαιρουμένων των ασθενών με παρατεταμένη λεμφοπενία βαριάς μορφής
| Αριθμός ασθενών με λεμφοπενία βαριάς μορφήςα που διατρέχουνκίνδυνο | Αρχική αξιολόγηση N=18 | Εβδομάδα 12 N=6 | Εβδομάδα 24 N=4 |
| Ποσοστό που επιτυγχάνει | 0,43 | 0,62 | |
| το LLN (95% CI) | (0,20, 0,75) | (0,35, 0,88) |
α Ασθενείς με ALC < 500 κύτταρα/mm3 κατά την RBL, εξαιρουμένων των ασθενών με παρατεταμένη λεμφοπενία βαριάς μορφής.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η φουμαρική τεγομίλη και ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζονται ταχέως από τις εστεράσες πριν φτάσουν στη συστηματική κυκλοφορία στον ίδιο ενεργό μεταβολίτη, τον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα, κατά την από στόματος χορήγηση. Έχει καταδειχθεί η συγκρισιμότητα της ΦΚ της φουμαρικής τεγομίλης με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα μέσω της ανάλυσης της έκθεσης στον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα (βλ. παράγραφο 5.2), επομένως τα προφίλ αποτελεσματικότητας αναμένεται να είναι παρόμοια. Επίσης, η φύση, το μοτίβο και η συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβάντων που αναφέρθηκαν και από τις δύο προεγκριτικές μελέτες βιοϊσοδυναμίας ήταν παρόμοια για τη φουμαρική τεγομίλη και τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα.
Κλινικές μελέτες με φουμαρικό διμεθυλεστέρα
Πραγματοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 2 ετών (μελέτη DEFINE με 1.234 ασθενείς και μελέτη CONFIRM με 1.417 ασθενείς) με τη συμμετοχή ασθενών με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS). Σε αυτές τις μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με προϊούσες μορφές ΠΣ.
Η αποτελεσματικότητα (βλ. πίνακα 4) και η ασφάλεια καταδείχθηκαν σε ασθενείς με βαθμολογία από 0 έως 5 στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS), οι οποίοι είχαν παρουσιάσει τουλάχιστον 1 υποτροπή κατά τη διάρκεια του έτους πριν από την τυχαιοποίηση ή, εντός των 6 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση, είχαν υποβληθεί σε μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου που ανέδειξε τουλάχιστον μία Gd προσλαμβάνουσα βλάβη (Gd+). Η μελέτη CONFIRM περιλάμβανε έναν συγκριτικό παράγοντα αναφοράς, την οξική γλατιραμέρη, με τυφλοποιημένο αξιολογητή (δηλαδή ο ιατρός/ερευνητής της μελέτης που αξιολογούσε την ανταπόκριση στη θεραπεία δεν γνώριζε ποια θεραπεία λάμβανε ο ασθενής).
Στη μελέτη DEFINE, οι ασθενείς είχαν τις ακόλουθες διάμεσες τιμές χαρακτηριστικών κατά την αρχική αξιολόγηση: ηλικία 39 ετών, διάρκεια νόσου 7,0 έτη, βαθμολογία EDSS 2,0. Επιπλέον, το 16% των ασθενών είχαν βαθμολογία EDSS > 3,5, το 28% είχε ≥ 2 υποτροπές το προηγούμενο έτος και το 42% είχε λάβει προηγουμένως άλλες εγκεκριμένες θεραπείες για τη ΠΣ. Στην κοόρτη που υποβλήθηκε σε MRI, το 36% των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη είχαν Gd+ βλάβες κατά την αρχική αξιολόγηση (μέσος αριθμός Gd+ βλαβών 1,4).
Στη μελέτη CONFIRM, οι ασθενείς είχαν τις ακόλουθες διάμεσες τιμές χαρακτηριστικών κατά την αρχική αξιολόγηση: ηλικία 37 ετών, διάρκεια νόσου 6,0 έτη, βαθμολογία EDSS 2,5. Επιπλέον, το 17% των ασθενών είχαν βαθμολογία EDSS > 3,5, το 32% είχε ≥ 2 υποτροπές το προηγούμενο έτος και το 30% είχε λάβει προηγουμένως άλλες εγκεκριμένες θεραπείες για τη ΠΣ. Στην κοόρτη που υποβλήθηκε σε MRI, το 45% των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη είχαν Gd+ βλάβες κατά την αρχική αξιολόγηση (μέσος αριθμός Gd+ βλαβών 2,4).
Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα είχαν κλινικά ουσιώδη και στατιστικά σημαντική μείωση ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο στη μελέτη DEFINE, δηλαδή το ποσοστό των ασθενών που υποτροπίασαν στα 2 έτη, και το κύριο καταληκτικό σημείο στη μελέτη CONFIRM, δηλαδή το ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών (ARR) στα 2 έτη.
Το ARR για την οξική γλατιραμέρη και το εικονικό φάρμακο ήταν 0,286 και 0,401, αντίστοιχα στη μελέτη CONFIRM, που αντιστοιχεί σε μείωση 29% (p=0,013), η οποία συνάδει με τις εγκεκριμένες πληροφορίες συνταγογράφησης.
Πίνακας 4: Κλινικά καταληκτικά σημεία και καταληκτικά σημεία MRI για τις μελέτες DEFINE and CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM |
| Εικονικό φάρμακο | Φουμαρικός διμεθυλεστέρας 240 mgδύο φορές την ημέρα | Εικονικο φάρμακο | Φουμαρικός διμεθυλεστέρας 240 mgδύο φορές την ημέρα | Οξική γλατιραμερή | |
| Κλινικά καταληκτικά σημείαα | |||||
| Αρ. ασθενών | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Λόγος αναλογιών (95% CI) | 0,47(0,37, 0,61) | 0,56(0,42, 0,74) | 0,71(0,55, 0,93) | ||
| Ποσοστό ασθενών με υποτροπή | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,51(0,40, 0,66) | 0,66(0,51, 0,86) | 0,71(0,55, 0,92) | ||
| Ποσοστό με επιβεβαιωμένη εξέλιξη τηςαναπηρίας στις 12 εβδομάδες | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,62(0,44, 0,87) | 0,79(0,52, 1,19) | 0,93(0,63, 1,37) | ||
| Ποσοστό με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας στις 24 εβδομάδες | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,77(0,52, 1,14) | 0,62(0,37, 1,03) | 0,87(0,55, 1,38) | ||
| Καταληκτικά σημεία MRIβ | |||||
| Αρ. ασθενών | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Μέσος (διάμεσος) αριθμός νέων ή προσφάτως διευρυμένωνΤ2 βλαβών σε διάστημα 2 ετών | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Μέση αναλογία βλαβών (95% CI) | 0,15(0,10, 0,23) | 0,29(0,21, 0,41) | 0,46(0,33, 0,63) | ||
| Μέσος (διάμεσος) αριθμός Gd βλαβών σε διάστημα 2ετών | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Λόγος πιθανοτήτων (95 % CI) | 0,10(0,05, 0,22) | 0,26(0,15, 0,46) | 0,39(0,24, 0,65) | ||
| Μέσος (διάμεσος) αριθμός νέων υποέντονων Τ1βλαβών σε διάστημα 2 ετών | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Μέση αναλογία βλαβών (95% CI) | 0,28(0,20, 0,39) | 0,43(0,30, 0,61) | 0,59(0,42, 0,82) | ||
αΌλες οι αναλύσεις των κλινικών καταληκτικών σημείων είχαν σκοπό τη θεραπεία. βΗ ανάλυση της MRI χρησιμοποίησε κοόρτη MRI
*P-τιμή < 0,05, **P-τιμή < 0,01, ***P-τιμή < 0,0001, #μη στατιστικά σημαντικό
Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 8 ετών (ENDORSE) εντάχθηκαν 1.736 επιλέξιμοι ασθενείς με RRMS από τις κεντρικές μελέτες (DEFINE και CONFIRM). Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας του φουμαρικού διμεθυλεστέρα σε ασθενείς με RRMS. Από τους 1.736 ασθενείς, περίπου οι μισοί (909, 52%) υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 6 έτη ή περισσότερο. Συνολικά 501 ασθενείς έλαβαν συνεχή θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε δόση 240 mg δύο φορές την ημέρα και στις 3 μελέτες και 249 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με εικονικό φάρμακο στις μελέτες DEFINE και
CONFIRM έλαβαν θεραπεία σε δόση 240 mg δύο φορές την ημέρα στη μελέτη ENDORSE. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε συνεχή θεραπεία δύο φορές την ημέρα έλαβαν θεραπεία για έως και 12 έτη.
Κατά τη διάρκεια της μελέτης ENDORSE, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα 240 mg δύο φορές την ημέρα δεν παρουσίασαν υποτροπή. Για ασθενείς που έλαβαν συνεχή θεραπεία δύο φορές την ημέρα και στις 3 μελέτες, το προσαρμοσμένο ARR ήταν 0,187 (95% CI: 0,156, 0,224) στις μελέτες DEFINE και CONFIRM, και 0,141 (95% CI:
0,119, 0,167) στη μελέτη ENDORSE. Για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με εικονικό φάρμακο, το προσαρμοσμένο ARR μειώθηκε από 0,330 (95% CI: 0,266, 0,408) στις μελέτες DEFINE και CONFIRM σε 0,149 (95% CI: 0,116, 0,190) στη μελέτη ENDORSE.
Στη μελέτη ENDORSE, η πλειονότητα των ασθενών (> 75%) δεν είχε επιβεβαιωμένη εξέλιξη αναπηρίας (η οποία μετρήθηκε ως διατηρούμενη εξέλιξη της αναπηρίας στους 6 μήνες).
Συγκεντρωτικά αποτελέσματα από τις τρεις μελέτες κατέδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα είχαν σταθερά και χαμηλά ποσοστά επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας με ελαφριά αύξηση στις μέσες βαθμολογίες EDSS σε όλη τη διάρκεια της μελέτης ENDORSE. Οι αξιολογήσεις MRI (έως το έτος 6, συμπεριλαμβανομένων 752 ασθενών που είχαν προηγουμένως συμπεριληφθεί στη κοόρτη MRI των μελετών DEFINE και CONFIRM έδειξαν ότι η πλειονότητα των ασθενών (περίπου 90%) δεν είχε Gd προσλαμβάνουσες βλάβες. Κατά τη διάρκεια των 6 ετών, ο ετήσιος προσαρμοσμένος μέσος αριθμός νέων ή προσφάτως διευρυμένων Τ2 βλαβών και νέων Τ1 βλαβών παρέμεινε χαμηλός.
Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλή ενεργότητα της νόσου:
Στις μελέτες DEFINE και CONFIRM, παρατηρήθηκε σταθερή επίδραση της θεραπείας σε υποτροπές σε μια υποομάδα ασθενών με υψηλή ενεργότητα της νόσου, ενώ η επίδραση στη διατηρούμενη εξέλιξη της αναπηρίας έως τους 3 μήνες δεν ήταν σαφώς τεκμηριωμένη. Λόγω του σχεδιασμού των μελετών, η υψηλή ενεργότητα της νόσου ορίστηκε ως εξής:
-
Ασθενείς με 2 ή περισσότερες υποτροπές σε ένα έτος και με μία ή περισσότερες Gd προσλαμβάνουσες βλάβες στην MRI εγκεφάλου (n=42 στη μελέτη DEFINE, n=51 στη μελέτη CONFIRM) ή,
-
Ασθενείς που παρουσίασαν αποτυχία ανταπόκρισης σε έναν πλήρη και επαρκή κύκλο (τουλάχιστον ένα έτος θεραπείας) βήτα-ιντερφερόνης, που είχαν τουλάχιστον 1 υποτροπή το προηγούμενο έτος κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον 9 υπερέντονες T2 βλάβες σε MRI ή τουλάχιστον 1 Gd προσλαμβάνουσα βλάβη ή ασθενείς με αμετάβλητο ή αυξημένο ποσοστό υποτροπών κατά το προηγούμενο έτος σε σύγκριση με τα προηγούμενα 2 έτη (n=177 στη μελέτη DEFINE, n=141 στη μελέτη CONFIRM).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αποτελεσματικότητα της φουμαρικής τεγομίλης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Ωστόσο, καθώς η βιοϊσοδυναμία της φουμαρικής τεγομίλης και του φουμαρικού διμεθυλεστέρα καταδείχθηκε σε ενήλικες, με βάση αυτά τα αποτελέσματα, αναμένεται ότι ισογραμμομοριακές δόσεις φουμαρικής τεγομίλης θα έχουν ως αποτέλεσμα παρόμοια επίπεδα έκθεσης σε φουμαρικό μονομεθυλεστέρα σε έφηβους ασθενείς με RRMS ηλικίας 13 έως 17 ετών με εκείνα που παρατηρούνται στον πληθυσμό που έλαβε φουμαρικό διμεθυλεστέρα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φουμαρικού διμεθυλεστέρα στην παιδιατρική RRMS αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία (ιντερφερόνη βήτα-1α) μελέτη ανοικτής επισήμανσης παράλληλων ομάδων σε ασθενείς με RRMS ηλικίας 13 έως κάτω των 18 ετών. Εκατόν πενήντα ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν φουμαρικό διμεθυλεστέρα (240 mg δύο φορές την ημέρα, από του στόματος χορήγηση) ή ιντερφερόνη βήτα-1α (30 mcg ενδομυϊκά, μία φορά την εβδομάδα) για 96 εβδομάδες. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς νέες ή προσφάτως διευρυμένες υπερέντονες T2 βλάβες σε MRI εγκεφάλου την εβδομάδα 96. Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο αριθμός των νέων ή προσφάτως διευρυμένων υπερέντονων Τ2 βλαβών σε MRI εγκεφάλου την εβδομάδα 96. Παρουσιάζονται περιγραφικά
στατιστικά στοιχεία καθώς δεν είχε προγραμματιστεί εκ των προτέρων επιβεβαιωτική υπόθεση για το κύριο καταληκτικό σημείο.
Το ποσοστό των ασθενών στον πληθυσμό ITT χωρίς νέες ή προσφάτως διευρυμένες T2 βλάβες σε MRI την εβδομάδα 96 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση ήταν 12,8% για το φουμαρικό διμεθυλεστέρα έναντι 2,8% στην ομάδα της ιντερφερόνης βήτα-1α. Ο μέσος αριθμός των νέων ή προσφάτως διευρυμένων Τ2 βλαβών την εβδομάδα 96 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση, προσαρμοσμένος για τον αρχικό αριθμό των Τ2 βλαβών και την ηλικία (πληθυσμός ITT εξαιρουμένων των ασθενών χωρίς μετρήσεις MRI) ήταν 12,4 για το φουμαρικό διμεθυλεστέρα και 32,6 για την ιντερφερόνη βήτα-1α.
Η πιθανότητα κλινικής υποτροπής ήταν 34% στην ομάδα του φουμαρικού διμεθυλεστέρα και 48% στην ομάδα της ιντερφερόνης βήτα-1α μέχρι το τέλος της περιόδου της μελέτης ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 96 εβδομάδων.
Το προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 13 και έως κάτω των 18 ετών) που έλαβαν φουμαρικό διμεθυλεστέρα ήταν ποιοτικά συνεπές με αυτό που έχει παρατηρηθεί προηγουμένως σε ενήλικους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).
Κλινικές μελέτες με φουμαρική τεγομίλη
Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης με σκληρά καψάκια φουμαρικής τεγομίλης περιλαμβάνει τέσσερις μελέτες φαρμακοκινητικής σε υγιείς ενηλίκους.
Η αρχική μελέτη επέτρεψε τον χαρακτηρισμό ενός ασφαλούς εύρους δόσης για τη φουμαρική τεγομίλη, την περιγραφή του μεταβολισμού στον άνθρωπο και την επιλογή ενός τελικού φαρμακευτικού σκευάσματος για τις μετέπειτα μετεγκριτικές μελέτες βιοϊσοδυναμίας.
Οι τρεις μετεγκριτικές μελέτες βιοϊσοδυναμίας διεξήχθησαν υπό διάφορες συνθήκες σε ό,τι αφορά την κατανάλωση γεύματος. Και οι τρεις μελέτες ήταν παρόμοιου σχεδιασμού και διεξήχθησαν σε παρόμοιους πληθυσμούς μελέτης, σε υγιείς άνδρες και γυναίκες.
Η από στόματος χορηγούμενη φουμαρική τεγομίλη υφίσταται ταχεία προσυστηματική υδρόλυση από εστεράσες και μετατρέπεται στον κύριο ενεργό μεταβολίτη της, τον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα, και τους ανενεργούς μεταβολίτες. Η φουμαρική τεγομίλη δεν είναι ποσοτικοποιήσιμη στο πλάσμα έπειτα από του στόματος χορήγηση. Επομένως, όλες οι αξιολογήσεις της βιοϊσοδυναμίας με φουμαρική τεγομίλη πραγματοποιήθηκαν με συγκεντρώσεις φουμαρικού μονομεθυλεστέρα στο πλάσμα.
Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής έχει εκτιμήσει την έκθεση στον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα έπειτα από στόματος χορήγηση 348 mg φουμαρικής τεγομίλης και 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες βιοϊσοδυναμίας με φουμαρική τεγομίλη υπό συνθήκες νηστείας, κατανάλωσης χαμηλοθερμιδικού γεύματος με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (ισοδύναμου με τη λήψη ενός ελαφρού γεύματος ή σνακ) και υπό συνθήκες κατανάλωσης γεύματος με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και θερμίδες. Η φουμαρική τεγομίλη αναμένεται να παρέχει παρόμοιο συνολικό προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα.
Απορρόφηση
Καθώς τα γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια της φουμαρικής τεγομίλης περιέχουν μίνι δισκία, τα οποία προστατεύονται από εντερική επικάλυψη, η απορρόφηση δεν ξεκινά πριν εξέλθουν από το στομάχι (συνήθως εντός 1 ώρας). Η διάμεση τιμή Tmax του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα κατά τη χορήγηση σκληρών καψακίων φουμαρικής τεγομίλης είναι 2,0 ώρες (εύρος 0,75 έως 5,0 ώρες), όταν η φουμαρική τεγομίλη χορηγείται σε κατάσταση νηστείας και 4,67 ώρες (εύρος 0,67 έως 9,0 ώρες), όταν η φουμαρική τεγομίλη χορηγείται μετά από γεύμα. Μετά από μια εφάπαξ δόση 348 mg που χορηγήθηκε σε κατάσταση νηστείας ή σίτισης, η μέση μέγιστη συγκέντρωση φουμαρικού
μονομεθυλεστέρα (Cmax) ήταν 2.846,12 ng/ml και 1.443,49 ng/ml, αντίστοιχα. Η συνολική έκταση της έκθεσης στον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα (δηλ. AUC0-inf) σε κατάσταση νηστείας ή μετά από γεύμα ήταν 3.693,05 ng/ml*h και 3.086,56 ng/ml*h σε υγιή άτομα. Συνολικά, η τιμή Cmax και η AUC του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα αυξήθηκαν περίπου αναλογικά με τη χορηγούμενη δόση, στο εύρος των δόσεων που μελετήθηκαν (από 174,2 mg έως 348,4 mg φουμαρικής τεγομίλης ως εφάπαξ δόσεις).
Η φουμαρική τεγομίλη θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή λόγω της βελτιωμένης ανεκτικότητας σε σχέση με την ερυθρίαση ή τα γαστρεντερικά ανεπιθύμητα συμβάντα (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα έπειτα από στόματος χορήγηση 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα κυμαίνεται μεταξύ 60 L και 90 L. Η δέσμευση του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα σε ανθρώπινη πρωτεΐνη πλάσματος ήταν μικρότερη από 25% και δεν εξαρτιόταν από τη συγκέντρωση.
Βιομετασχηματισμός
Στον άνθρωπο, η φουμαρική τεγομίλη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό από εστεράσες, οι οποίες απαντώνται ευρέως στον γαστρεντερικό σωλήνα, το αίμα και τους ιστούς, πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Ο μεταβολισμός της εστεράσης της φουμαρικής τεγομίλης παράγει φουμαρικό μονομεθυλεστέρα, τον ενεργό μεταβολίτη, και τετρααιθυλενογλυκόλη ως κύριο ανενεργό μεταβολίτη. Η μέση έκθεση σε τετρααιθυλενογλυκόλη (TTEG), όπως μετριέται βάσει της AUC0-t, υπερβαίνει τη μέση έκθεση σε φουμαρικό μονομεθυλεστέρα κατά περίπου 22%. Στον άνθρωπο, ο μονομεθυλ-φουμαρυλο-τετρααιθυλενογλυκολικός εστέρας του φουμαρικού οξέος (FA-TTEG-MMF) και η φουμαρυλο-τετρααιθυλενογλυκόλη (FA-TTEG) έχουν ταυτοποιηθεί ως παροδικοί δευτερεύοντες μεταβολίτες στο πλάσμα, σε συγκεντρώσεις της τάξης των ng/mL. In vitro δεδομένα με χρήση κλασμάτων S9 ανθρώπινου ήπατος υποδηλώνουν ταχύ μεταβολισμό σε φουμαρικό οξύ, τετρααιθυλενογλυκόλη και φουμαρικό μονομεθυλεστέρα, αντίστοιχα.
Ο περαιτέρω μεταβολισμός του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα πραγματοποιείται μέσω εστερασών και εν συνεχεία μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), χωρίς εμπλοκή του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP). Το φουμαρικό και το κιτρικό οξύ, καθώς και η γλυκόζη είναι οι απορρέοντες μεταβολίτες του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα που ανιχνεύονται στο πλάσμα.
Αποβολή
Ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας αποβάλλεται κυρίως ως διοξείδιο του άνθρακα στον εκπνεόμενο αέρα, ενώ στα ούρα ανακτώνται μόνο ίχνη. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα είναι σύντομος (περίπου 1 ώρα) και δεν υπάρχει φουμαρικός μονομεθυλεστέρας σε κυκλοφορία στην πλειονότητα των ατόμων μετά από 24 ώρες.
Δεν αναμένεται συσσώρευση μητρικού φαρμάκου ή φουμαρικού μονομεθυλεστέρα με πολλαπλές δόσεις φουμαρικής τεγομίλης στο θεραπευτικό σχήμα.
Η τετρααιθυλενογλυκόλη (TTEG) αποβάλλεται από το πλάσμα με μέσο ± SD τελικό χρόνο ημιζωής 1,18 ± 0,12 ώρες. Η τετρααιθυλενογλυκόλη αποβάλλεται κυρίως στα ούρα.
Γραμμικότητα
Η έκθεση στο φουμαρικό μονομεθυλεστέρα αυξάνεται κατά προσέγγιση με δοσοανάλογο τρόπο με εφάπαξ δόσεις φουμαρικής τεγομίλης στο εύρος δόσης 174,2 mg έως 348,4 mg που μελετήθηκε, το οποίο αντιστοιχεί σε εύρος δόσης φουμαρικού διμεθυλεστέρα από 120 mg έως 240 mg.
Η γραμμικότητα της δόσης με τα από στόματος σκευάσματα φουμαρικού διμεθυλεστέρα κατέδειξε ότι η σχετική έκθεση στο φουμαρικό μονομεθυλεστέρα αυξάνεται κατά προσέγγιση με δοσοανάλογο τρόπο με εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις στο εύρος δόσης 49 mg έως 980 mg που μελετήθηκε.
Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών
Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης διακύμανσης (ANOVA), το σωματικό βάρος είναι η κύρια συμμεταβλητή της έκθεσης σε φουμαρικό μονομεθυλεστέρα (βάσει Cmax και AUC) για ασθενείς με RRMS, αλλά δεν επηρέασε τα μέτρα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στις κλινικές μελέτες.
Το φύλο και η ηλικία δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα. Η φαρμακοκινητική δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχει μελετηθεί το προφίλ φαρμακοκινητικής του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα μετά τη χορήγηση φουμαρικής τεγομίλης. Το προφίλ φαρμακοκινητικής των 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα δύο φορές την ημέρα αξιολογήθηκε σε μια μικρή, μη ελεγχόμενη μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε ασθενείς με RRMS ηλικίας 13 έως 17 ετών (n=21). Η φαρμακοκινητική του φουμαρικού διμεθυλεστέρα σε αυτούς τους έφηβους ασθενείς ήταν σύμφωνη με αυτή που παρατηρήθηκε προηγουμένως σε ενήλικους ασθενείς (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l, AUC0-12 ώρες:
3,62 ± 1,16 h.mg/l, που αντιστοιχεί σε μια συνολική ημερήσια AUC 7,24 h.mg/l).
Καθώς η βιοϊσοδυναμία της φουμαρικής τεγομίλης και του φουμαρικού διμεθυλεστέρα καταδείχθηκε σε ενηλίκους, με βάση αυτά τα αποτελέσματα, αναμένεται ότι ισογραμμομοριακές δόσεις φουμαρικής τεγομίλης θα έχουν ως αποτέλεσμα παρόμοια επίπεδα έκθεσης σε φουμαρικό μονομεθυλεστέρα σε εφήβους με RRMS ηλικίας 13 έως 17 ετών, όπως παρατηρήθηκε σε αυτόν τον πληθυσμό υπό θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν διενεργήθηκε αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Καθώς η φουμαρική τεγομίλη και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας μεταβολίζονται από εστεράσες, χωρίς τη συμμετοχή του συστήματος CYP450, δεν πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε άτομα με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - RIULVY 174MG/CAP
Περιεκτικότητες καψακίων (μίνι δισκία με εντεροδιαλυτή επικάλυψη)
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460i) Νατριούχος κροσκαρμελλόζη (E466) Τάλκης
Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο Στεατικό μαγνήσιο (E470b) Υπρομελλόζη (E464) Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Κιτρικός τριαιθυλεστέρας (E1505)
Διασπορά 30% συμπολυμερούς μεθακρυλικού οξέος και αιθυλεστέρα ακρυλικού οξέος (1:1) Πολυ(βινυλική αλκοόλη) (E1203)
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Οξείδιο σιδήρου, κίτρινο (E172) Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη (E428)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Λαμπερό κυανό FCF (E133)
Τύπωμα καψακίου (λευκό μελάνι)
Κόμμεα λάκκας Υδροξείδιο του καλίου
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Προπυλενογλυκόλη (E1520)
Φιάλες HDPE
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή του. Κυψέλες από oPA/Αλουμίνιο/PVC-Αλουμίνιο
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.
Φιάλες HDPE
Φιάλες με πώματα ασφαλείας για παιδιά από προλυπροπυλένιο και δοχείο απορροφητικού υγρασίας (ένα δοχείο για το σκεύασμα των 174 mg και δύο δοχεία για το σκεύασμα των 348 mg).
Γαστροανθεκτικά καψάκια 174 mg: φιάλη με 14 γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια Γαστροανθεκτικά καψάκια 348 mg: φιάλη με 56 ή 168 (3x56) γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια
Μην καταπιείτε το(α) δοχείο(α) απορροφητικού υγρασίας. Κυψέλες από oPA/Αλουμίνιο/PVC-Αλουμίνιο
Γαστροανθεκτικά καψάκια 174 mg: συσκευασίες των 14 γαστροανθεκτικών σκληρών καψακίων. Γαστροανθεκτικά καψάκια 348 mg: συσκευασίες των 56 γαστροανθεκτικών σκληρών καψακίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona 69
08970 Sant Joan Despí - Barcelona Ισπανία
Τηλ: +34 93 475 96 00
E-mail: medinfo@neuraxpharm.com