Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DAPSITA 00+10
Το Dapsita, ένας συνδυασμός σταθερής δόσης σιταγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης, ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας και της σωματικής άσκησης σε ενήλικους ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2:
- για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου όταν η μετφορμίνη και η σιταγλιπτίνη δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο,
- όταν ήδη λαμβάνουν θεραπεία με τον ελεύθερο συνδυασμό σιταγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης συγχορηγούμενων στο ίδιο επίπεδο δόσης με τον συνδυασμό σταθερής δόσης, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Dapsita είναι ένα δισκίο μία φορά ημερησίως.
Η δόση του Dapsita πρέπει να εξατομικεύεται με βάση το τρέχον θεραπευτικό σχήμα του ασθενή, την αποτελεσματικότητα και την ανοχή, χωρίς να υπερβαίνει τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση 100 mg σιταγλιπτίνης και 10 mg δαπαγλιφλοζίνης.
Δόση που παραλείφθηκε
Εάν παραλειφθεί μία δόση και απομένουν ≥ 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, τότε αυτή πρέπει να χορηγηθεί. Εάν παραλειφθεί μία δόση και απομένουν < 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, η δόση που δεν λήφθηκε πρέπει να παραλειφθεί και η επόμενη δόση να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Επειδή η δόση της σιταγλιπτίνης πρέπει να προσαρμόζεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με Dapsita και σε περιοδική βάση μετέπειτα.
Για ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR] ≥ 60 έως < 90 mL/min) ή ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR ≥ 45 έως < 60 mL/min) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 30 έως < 45 mL/min), η δόση είναι 50 mg σιταγλιπτίνης μία φορά ημερησίως.
Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 25 έως <30 mL/min), η δόση είναι 25 mg σιταγλιπτίνης μία φορά ημερησίως.
Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης μειώνεται όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) είναι < 45 mL/min και πιθανώς απουσιάζει σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, εάν ο GFR μειωθεί κάτω από 45 mL/min, πρέπει να εξεταστεί η δυνατότητα πρόσθετης θεραπείας μείωσης της γλυκόζης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, εφόσον απαιτείται περαιτέρω γλυκαιμικός έλεγχος (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).
Η θεραπεία ασθενών με GFR <45 mL/min συνιστάται μόνο σε περίπτωση προηγούμενης θεραπείας με τον ελεύθερο συνδυασμό σιταγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν συνδυασμού σταθερής δόσης δεν διατίθεται σε χαμηλότερη περιεκτικότητα σε σιταγλιπτίνη από 50 mg. Επομένως, για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 25 έως <30 mL/min) στους οποίους πρέπει να χορηγείται χαμηλότερη δόση, πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να λαμβάνουν ως δόση έναρξης 5 mg δαπαγλιφλοζίνης, η οποία εφόσον είναι καλά ανεκτή, μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Η χαμηλότερη δόση δαπαγλιφλοζίνης (5 mg) δεν αντιστοιχεί σε καμία διαθέσιμη περιεκτικότητα για το Dapsita. Θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά προϊόντα.
Δεδομένου ότι η σιταγλιπτίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα όσον αφορά την επιλογή της δόσης της σιταγλιπτίνης σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ωστόσο, επειδή η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών, δεν αναμένεται η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως < 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Dapsita λαμβάνεται από του στόματος μία φορά ημερησίως.
Για να διασφαλιστεί ότι έχει χορηγηθεί η ακριβής δοσολογία και να αποφευχθεί η δυσάρεστη γεύση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, ενώ μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γενικά
Το Dapsita δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης (βλ. «Διαβητική κετοξέωση»).
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η χρήση αναστολέων της DPP-4 έχει συσχετιστεί με κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επίμονο, έντονο κοιλιακό άλγος. Έχει παρατηρηθεί ύφεση της παγκρεατίτιδας μετά τη διακοπή της χορήγησης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος (με ή χωρίς υποστηρικτική θεραπεία), αλλά έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις νεκρωτικής ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και/ή θανάτου. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι δυνητικώς ύποπτα πρέπει να διακοπεί. Εάν επιβεβαιωθεί η οξεία παγκρεατίτιδα, η χορήγηση δεν πρέπει να ξαναρχίσει. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.
Υπογλυκαιμία όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα
Σε κλινικές δοκιμές της σιταγλιπτίνης ως μονοθεραπείας και ως μέρους συνδυαστικής θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (δηλ. μετφορμίνη και/ή αγωνιστής του PPARγ), τα ποσοστά υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκαν με τη σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με τα ποσοστά σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Υπογλυκαιμία παρατηρήθηκε κατά τη συνδυαστική χρήση της σιταγλιπτίνης με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία. Επομένως, για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση χαμηλότερης δόσης σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Για να επιτευχθούν συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιες με αυτές σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις σε ασθενείς με GFR < 45 mL/min, καθώς και σε ασθενείς σε ESRD που πρέπει να υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και μειώνεται σε ασθενείς με GFR < 45 mL/min, ενώ πιθανώς απουσιάζει σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2). Σε μία μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 mL/min), το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αύξηση της κρεατινίνης, του φωσφόρου, της παραθυρεοειδικής ορμόνης (PTH) και υπόταση ήταν μεγαλύτερο σε σύγκριση με το αντίστοιχο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Ο συνδυασμός σταθερής δόσης σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης δεν έχει μελετηθεί σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 25 mL/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη. Αυτές οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν αναφυλαξία, αγγειοοίδημα και αποφολιδωτικές δερματικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson. Η εμφάνιση αυτών των αντιδράσεων παρουσιάστηκε εντός των πρώτων 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας, με ορισμένες αναφορές να προκύπτουν μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Εάν υπάρχει υποψία για αντίδραση υπερευαισθησίας, η χορήγηση του Dapsita πρέπει να διακοπεί. Άλλες πιθανές αιτίες για το συμβάν πρέπει να εκτιμηθούν και να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία για τον διαβήτη (βλ. παράγραφο 4.8).
Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς της DPP-4, συμπεριλαμβανομένης της σιταγλιπτίνης. Εάν υπάρχει υποψία πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς, η χορήγηση του Dapsita πρέπει να διακοπεί.
Ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη αυξάνεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την επιλογή της δόσης της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς η σιταγλιπτίνη δεν έχει μελετηθεί σε αυτή την
ομάδα ασθενών.
Χρήση σε ασθενείς με κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου και/ή υπότασης
Λόγω του μηχανισμού δράσης της δαπαγλιφλοζίνης, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν αυξάνει τη διούρηση, η οποία μπορεί να οδηγήσει στη μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1). Η μείωση αυτή μπορεί να είναι εντονότερη σε ασθενείς με πολύ υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος.
Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως σε ασθενείς υπό αντιυπερτασική αγωγή με ιστορικό υπότασης ή σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Σε περίπτωση παρεμπιπτουσών παθήσεων που μπορεί να επιφέρουν μειωμένο ενδαγγειακό όγκο (π.χ. νόσος του γαστρεντερικού συστήματος), συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του ενδαγγειακού όγκου (π.χ. φυσική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβανομένου του αιματοκρίτη και των ηλεκτρολυτών). Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε ασθενείς που εμφανίζουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου έως ότου διορθωθεί η κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.8).
Διαβητική κετοξέωση
Σπάνιες περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του SGLT 2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η κλινική εικόνα της κατάστασης ήταν άτυπη με μόνο μετρίως αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω από 14 mmol/L (250 mg/dL).
Ο κίνδυνος για ΔΚΟ πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση εμφάνισης μη ειδικών συμπτωμάτων όπως ναυτίας, εμέτου, ανορεξίας, κοιλιακού άλγους, υπερβολικής δίψας, δυσκολίας στην αναπνοή, σύγχυσης, ασυνήθιστης κόπωσης ή υπνηλίας. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογηθούν για κετοξέωση αμέσως σε περίπτωση εκδήλωσης αυτών των συμπτωμάτων, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα.
Σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία ή έχει διαγνωστεί ΔΚΟ, η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή οξείες σοβαρές νόσους. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών. Η μέτρηση των επιπέδων κετονών στο αίμα είναι προτιμότερη έναντι της μέτρησης στα ούρα. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ξαναρχίσει μόλις οι τιμές των κετονών επανέλθουν σε φυσιολογικά επίπεδα και η κατάσταση του ασθενούς σταθεροποιηθεί.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν σε κετοξέωση.
Οι ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΔΚΟ περιλαμβάνουν ασθενείς με χαμηλό απόθεμα λειτουργικών β-κυττάρων [π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλά επίπεδα πεπτιδίου C ή λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη των ενηλίκων (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας], ασθενείς με παθήσεις που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς στους οποίους μειώνονται οι δόσεις ινσουλίνης και ασθενείς με αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη λόγω οξείας νόσου, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς του SGLT2 πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα του SGLT2 σε ασθενείς που εμφάνισαν ΔΚΟ ενόσω λάμβαναν θεραπεία με αναστολέα του SGLT2 δεν συνιστάται, εκτός εάν έχει ταυτοποιηθεί και επιλυθεί κάποιος άλλος σαφής αιτιολογικός παράγοντας.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σταθερής δόσης σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχουν τεκμηριωθεί και ο εν λόγω συνδυασμός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 1. Σε μελέτες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη αναφέρθηκε ΔΚΟ με συνήθη συχνότητα.
Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)
Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής περιτονίτιδας του περινέου (γνωστής και ως γάγγραινα του Fournier), σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του SGLT2 (βλ. παράγραφο 4.8). Πρόκειται για ένα σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και θεραπείας με αντιβιοτικά.
Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια, εάν παρουσιάσουν συμπτώματα άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου σε συνδυασμό με πυρετό ή κακουχία. Να έχετε υπόψη σας ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί λοίμωξη του ουρογεννητικού συστήματος ή απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική περιτονίτιδα. Εάν υπάρχει υποψία γάγγραινας του Fournier, πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Dapsita και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).
Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος
Η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος. Επομένως, πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της χορήγησης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της θεραπείας για πυελονεφρίτιδα ή ουροσηψία.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου και είναι πιθανότερο να λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά.
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να έχουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και/ή να λαμβάνουν θεραπεία με αντιϋπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας, όπως αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACE-I) και αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II τύπου 1 (ARB). Για τους ηλικιωμένους ασθενείς ισχύουν οι ίδιες συστάσεις για τη νεφρική λειτουργία όπως και για όλους τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.8 και 5.1).
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης ΙV κατά ΝΥΗΑ είναι περιορισμένη.
Διηθητική μυοκαρδιοπάθεια
Η χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διηθητική καρδιομυοπάθεια.
Αυξημένα επίπεδα αιματοκρίτη
Παρατηρήθηκε αύξηση του αιματοκρίτη κατά τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με σημαντικά αυξημένα επίπεδα αιματοκρίτη πρέπει να παρακολουθούνται και να υποβάλλονται σε εξετάσεις για υποκείμενη αιματολογική νόσο.
Ακρωτηριασμοί κάτω άκρου
Μια αύξηση των περιστατικών ακρωτηριασμού κάτω άκρου (κυρίως των δακτύλων) παρατηρήθηκε σε μακροχρόνιες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που λαμβάνουν αναστολείς του SGLT2. Είναι άγνωστο εάν αυτό αποτελεί μία επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων. Είναι σημαντικό να παρέχονται συμβουλές σε ασθενείς με διαβήτη για προληπτική ρουτίνα φροντίδας των ποδιών.
Εργαστηριακές εξετάσεις ούρων
Λόγω του μηχανισμού δράσης της δαπαγλιφλοζίνης, οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα έχουν θετική δοκιμασία ανίχνευσης γλυκόζης ούρων.
Λακτόζη
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία του Dapsita περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Το Dapsita περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Διουρητικά
Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να ενισχύσει τη διουρητική δράση των θειαζιδικών και των διουρητικών της αγκύλης και να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ. παράγραφο 4.4).
Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης
Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, μπορεί να προκαλέσουν υπογλυκαιμία. Συνεπώς, ενδεχομένως να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Η απουσία φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης και της σιταγλιπτίνης έχει καταδειχθεί σε υγιή άτομα μετά από συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης δαπαγλιφλοζίνης και σιταγλιπτίνης.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης φαρμάκων με το Dapsitaꞏ ωστόσο, έχουν πραγματοποιηθεί τέτοιου είδους μελέτες με τις επιμέρους δραστικές ουσίες, δηλαδή τη σιταγλιπτίνη και τη δαπαγλιφλοζίνη μεμονωμένα.
Σιταγλιπτίνη
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4, με συμβολή του CYP2C8.
Δαπαγλιφλοζίνη
Ο μεταβολισμός της δαπαγλιφλοζίνης γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω γλυκουρονιδικής
σύζευξης με τη μεσολάβηση της UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης 1A9 (UGT1A9).
Σε in vitro μελέτες, η δαπαγλιφλοζίνη δεν έδρασε ούτε ως αναστολέας των κυτοχρωμάτων P450 (CYP1) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,
ούτε ως επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Κατά συνέπεια, η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναμένεται να μεταβάλει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιταγλιπτίνη
Τα κλινικά δεδομένα που παρουσιάζονται παρακάτω υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων λόγω της συγχορήγησης φαρμακευτικών προϊόντων είναι χαμηλός.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4, με συμβολή του CYP2C8. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο μεταβολισμός, συμπεριλαμβανομένου μέσω του CYP3A4, παίζει μικρό μόνο ρόλο στην κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Ο μεταβολισμός μπορεί να παίζει πιο σημαντικό ρόλο στην αποβολή της σιταγλιπτίνης παρουσία σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας ή νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD). Για τον λόγο αυτό, είναι πιθανό ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη) να μπορούν να τροποποιήσουν τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD. Η επίδραση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας δεν έχει εκτιμηθεί σε κλινική μελέτη.
In vitro μελέτες μεταφοράς έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη είναι ένα υπόστρωμα για την p-γλυκοπρωτεΐνη και τον μεταφορέα-3 οργανικού ανιόντος (OAT3). Η μεσολαβούμενη από τον OAT3 μεταφορά της σιταγλιπτίνης ανεστάλη in vitro από την προβενεσίδη, αν και ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων θεωρείται ότι είναι χαμηλός. Η συγχορήγηση αναστολέων του OAT3 δεν έχει εκτιμηθεί in vivo.
Μετφορμίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 1.000 mg μετφορμίνης και 50 mg σιταγλιπτίνης δεν τροποποίησε σημαντικά τη φαρμακοκινητική είτε της σιταγλιπτίνης είτε της μετφορμίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Κυκλοσπορίνη: Μια μελέτη διεξήχθη για να εκτιμηθεί η επίδραση της κυκλοσπορίνης, ενός ισχυρού αναστολέα της p-γλυκοπρωτεΐνης, στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης. Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης και μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 600 mg κυκλοσπορίνης αύξησε την AUC και την Cmax της σιταγλιπτίνης περίπου κατά 29% και 68%, αντίστοιχα. Οι μεταβολές αυτές στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης δεν θεωρήθηκε ότι είναι κλινικά σημαντικές. Η νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης δεν επηρεάστηκε σημαντικά. Συνεπώς, δεν θα πρέπει να αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλους αναστολείς της p-γλυκοπρωτεΐνης.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαπαγλιφλοζίνη
Από μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, με χρήση κυρίως του σχεδιασμού εφάπαξ χορήγησης, προκύπτει ότι η φαρμακοκινητική της δαπαγλιφλοζίνης δεν τροποποιείται από τη μετφορμίνη, την πιογλιταζόνη, τη γλιμεπιρίδη, τη βογλιμπόζη, την υδροχλωροθειαζίδη, τη βουμετανίδη, τη βαλσαρτάνη ή τη σιμβαστατίνη.
Μετά τη συγχορήγηση δαπαγλιφλοζίνης και ριφαμπικίνης (επαγωγέα διαφόρων ενεργών μεταφορέων και ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα), παρατηρήθηκε μείωση κατά 22% της συστημικής έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη (AUC), ωστόσο χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση γλυκόζης στα ούρα 24ώρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση με άλλους επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη,
φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη).
Μετά από συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με μεφαιναμικό οξύ (αναστολέα της UGT1A9), παρατηρήθηκε αύξηση κατά 55% της συστημικής έκθεσης της δαπαγλιφλοζίνης, αλλά χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα 24ώρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Επιδράσεις της σιταγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Διγοξίνη: Η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα. Μετά από συγχορήγηση 0,25 mg διγοξίνης και 100 mg σιταγλιπτίνης ημερησίως για 10 ημέρες, η AUC της διγοξίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 11% κατά μέσο όρο, και η Cmax στο πλάσμα κατά 18% κατά μέσο όρο. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της διγοξίνης. Ωστόσο, ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο τοξικότητας από διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται γι’ αυτόν τον λόγο σε περίπτωση συγχορήγησης σιταγλιπτίνης και διγοξίνης.
In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η σιταγλιπτίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ισοένζυμα του CYP450. Σε κλινικές μελέτες, η σιταγλιπτίνη δεν τροποποίησε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλυβουρίδης, της σιμβαστατίνης, της ροσιγλιταζόνης, της βαρφαρίνης ή των από του στόματος αντισυλληπτικών, παρέχοντας in vivo ένδειξη μικρής τάσης για πρόκληση αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, και οργανικούς κατιονικούς μεταφορείς (OCT). Η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ένας ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης in vivo.
Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης και τις αλλαγές στη δόση. Παρακαλείστε να παραπέμπετε τον ασθενή στον ιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό.
Σε μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, με χρήση κυρίως του σχεδιασμού εφάπαξ δόσης, η δαπαγλιφλοζίνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της πιογλιταζόνης, της σιταγλιπτίνης, της γλιμεπιρίδης, της υδροχλωροθειαζίδης, της βουμετανίδης, της βαλσαρτάνης, της διγοξίνης (υπόστρωμα της P-gp) ή της βαρφαρίνης (S-βαρφαρίνη, υπόστρωμα του CYP2C9) ή τις αντιπηκτικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως αξιολογήθηκε από το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR). Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 20 mg δαπαγλιφλοζίνης και σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του CYP3A4) οδήγησε σε αύξηση της AUC της σιμβαστατίνης κατά 19% και της AUC του οξέος σιμβαστατίνης κατά 31%. Η αύξηση των εκθέσεων της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Παρεμβολή στη δοκιμασία 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG)
Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG δεν συνιστάται καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG είναι αναξιόπιστες στην αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που παίρνουν αναστολείς του SGLT2. Συνιστάται η χρήση εναλλακτικών μεθόδων για την παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν προκύπτουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της σιταγλιπτίνης και της δαπαγλιφλοζίνης σε έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές δόσεις σιταγλιπτίνης (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη σε αρουραίους κατέδειξαν τοξικότητα στους αναπτυσσόμενους νεφρούς κατά τη χρονική περίοδο που αντιστοιχεί στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της ανθρώπινης εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της έλλειψης δεδομένων για τη χρήση στον άνθρωπο, η χρήση του Dapsita δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με Dapsita πρέπει να διακόπτεται. Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η σιταγλιπτίνη και η δαπαγλιφλοζίνη και/ή οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της δαπαγλιφλοζίνης/των μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά μεσολαβούμενες επιδράσεις σε θηλάζοντα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ενδεχόμενος κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη.
Το Dapsita δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα
Η επίδραση της σιταγλιπτίνης και της δαπαγλιφλοζίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει μελετηθεί. Τα δεδομένα μελετών σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της σιταγλιπτίνης ή της δαπαγλιφλοζίνης στη γονιμότητα τόσο των αρσενικών όσο και των θηλυκών.
ν
Το Dapsita δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχουν αναφερθεί ζάλη και υπνηλία με τη χρήση της σιταγλιπτίνης. Επιπλέον, οι ασθενείς πρέπει να είναι σε εγρήγορση σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν η σιταγλιπτίνη συγχορηγείται με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Συνδυασμός σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης
Το Dapsita έχει αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με τον συνδυασμό σιταγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 2.5.2). Δεν έχουν διεξαχθεί θεραπευτικές κλινικές δοκιμές με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Dapsita.
Σιταγλιπτίνη: Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της παγκρεατίτιδας και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Έχει αναφερθεί υπογλυκαιμία κατά τη συγχορήγησή της με σουλφονυλουρία (4,7%-13,8%) και ινσουλίνη (9,6%) (βλ. παράγραφο 4.4).
Δαπαγλιφλοζίνη: Σε κλινικές μελέτες για τον διαβήτη τύπου 2, περισσότεροι από 15.000 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη.
Η κύρια αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας διεξήχθη σε μια προκαθορισμένη ενοποιημένη ανάλυση 13 βραχυπρόθεσμων (διάρκειας έως 24 εβδομάδων), ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών με 2.360 άτομα υπό θεραπεία με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και 2.295 υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (μελέτη DECLARE, βλ. παράγραφο 5.1), 8.574 ασθενείς λάμβαναν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και 8.569 λάμβαναν εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών. Συνολικά υπήρχαν 30.623 ασθενείς-έτη έκθεσης σε δαπαγλιφλοζίνη.
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες ήταν γεννητικές λοιμώξεις.
Χρόνια νεφρική νόσος
Στη μελέτη νεφρικής έκβασης της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (DAPA-CKD), 2.149 ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και 2.149 ασθενείς με εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 27 μηνών. Ο πληθυσμός των ασθενών περιλάμβανε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη, με eGFR ≥ 25 έως ≤ 75 ml/min/1,73 m2, και λευκωματινουρία (λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη ούρων [UACR] ≥ 200 και ≤ 5.000 mg/g). Η θεραπεία συνεχιζόταν στην περίπτωση που ο eGFR έπεφτε σε επίπεδα κάτω από 25 ml/min/1,73 m2. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε κλινικές δοκιμές και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία των επιμέρους συστατικών στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ακολούθως (Πίνακας 1) ταξινομημένες κατά κατηγορία οργάνου-συστήματος και συχνότητα εμφάνισης. Η κατηγορία συχνότητας εμφάνισης ορίζεται σύμφωνα με την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτεςα και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία των επιμέρους συστατικών στην αγορά
| Κατηγορί α οργάνου-συστήματ ος | Συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητης ενέργειας | |||||
| Πολύ συχνή | Συχνή | Όχι συχνή | Σπάνια | Πολύ σπάνια | Μη γνωστή | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώ σεις | Αιδοιοκολπίτιδ α, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων1,*,β Ουρολοίμωξη*,γ | Μυκητία ση1, ** | Νεκρωτι κή περιτονίτ ιδα του περινέου (γάγγραι να του Fournier)1 | |||
| Διαταραχέ ς τουαιμοποιητ ικού και του λεμφικού συστήματ ος | Θρομβοπενί α2 | |||||
| Διαταραχέ ς τουανοσοποιη τικού συστήματ ος | Αντιδράσεις υπερευαισθη σίας, συμπεριλαμβ ανομένων αναφυλακτικ ών αντιδράσεων2,3 | |||||
| Διαταραχέ ς τουμεταβολισ μού και της θρέψης | Υπογλυκαι μία (όταν χρησιμοποι είται με SU ή INS)1,2 | Μείωση του ενδαγγει ακού όγκου1,δ Δίψα1,** | Διαβητική κετοξέωση (όταν χρησιμοποιε ίται στον T2DM)1,θ | |||
| Διαταραχέ ς τουνευρικού συστήματ ος | Κεφαλαλγία2, ζάλη1,2 | |||||
| Διαταραχέ ς τουαναπνευστ ικού | Διάμεση πνευμονοπάθ εια3 | |||||
| συστήματ ος, του θώρακα και του μεσοθωρα κίου | ||||||
| Διαταραχέ ς τουγαστρεντε ρικού | Δυσκοιλι ότητα1,2,**Ξηροστο μία1,** | Έμετος2,3 Οξεία παγκρεατίτιδ α2,3Θανατηφόρα και μηθανατηφόρα αιμορραγική και νεκρωτική παγκρεατίτιδα2,3 | ||||
| Διαταραχέ | Εξάνθημα1,η,2,3 | Κνησμός | Αγγειοοί | Κνίδωση2,3 | ||
| ς του | 2,3 | δημα1 | Δερματική | |||
| δέρματος | αγγειίτιδα2,3 | |||||
| και του | Απολεπιστικ | |||||
| υποδόριου | ές | |||||
| ιστού | δερματικές | |||||
| παθήσεις, | ||||||
| συμπεριλαμβ | ||||||
| ανομένου | ||||||
| του | ||||||
| συνδρόμου | ||||||
| Stevens- | ||||||
| Johnson2,3 | ||||||
| Πομφολυγώ | ||||||
| δες | ||||||
| πεμφιγοειδές | ||||||
| 2,3 | ||||||
| Διαταραχές | Οσφυαλγία1,2,3,* | Αρθραλγία2,3 | ||||
| του | Μυαλγία2,3 | |||||
| μυοσκελετι | Αρθροπάθεια2 | |||||
| κού | ,3 | |||||
| συστήματο | ||||||
| ς και του | ||||||
| συνδετικού | ||||||
| ιστού | ||||||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Δυσουρία Πολυουρία1,*,ε | Νυκτουρί α1,** | Διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρω ν σωληναρίων1 | Νεφρική δυσλειτουργία2,3Οξεία νεφρική ανεπάρκεια2,3 | ||
| Διαταραχές | Κνησμός |
| του | του | |||||
| αναπαραγω | κόλπου | |||||
| γικού | και του | |||||
| συστήματο | αιδοίου1,** | |||||
| ς και του | Κνησμός | |||||
| μαστού | των | |||||
| γεννητικώ | ||||||
| ν | ||||||
| οργάνων1, | ||||||
| ** | ||||||
| Παρακλινι κές εξετάσεις | Αυξημένος αιματοκρίτης1,στ Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης κατά τηδιάρκεια της αρχικής θεραπείας1 Δυσλιπιδαιμία1,ζ | Αυξημέν α επίπεδα κρεατινίν ης στο αίμα κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας1,** | ||||
| Αυξημέν α επίπεδα ουρίας αίματος1,** | ||||||
| Μειωμέν ο σωματικ ό βάρος1,** |
1 Σχετίζεται με τη δαπαγλιφλοζίνη (DAPA)
2 Σχετίζεται με τη σιταγλιπτίνη (SITA)
3 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν κατά τη μετεγκριτική παρακολούθηση της SITA.
α Ο πίνακας παρουσιάζει δεδομένα για μια περίοδο διάρκειας έως και 24 εβδομάδων (βραχείας διάρκειας) ανεξαρτήτως θεραπείας διάσωσης για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της DAPA.
β Οι όροι «αιδοιοκολπίτιδα», «βαλανίτιδα» και «σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων» περιλαμβάνουν π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αιδοιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη, κολπική λοίμωξη, βαλανίτιδα, μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, αιδοιοκολπική καντιντίαση, αιδοιοκολπίτιδα, καντιντιασική βαλανίτιδα, καντιντίαση γεννητικών οργάνων, λοίμωξη ανδρικών γεννητικών οργάνων, λοίμωξη του πέους, αιδοιίτιδα, βακτηριακή κολπίτιδα, απόστημα του αιδοίου.
γ Ο όρος «ουρολοίμωξη» περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους, που παρατίθενται κατά σειρά αναφερόμενης συχνότητας εμφάνισης: λοίμωξη του ουροποιητικού, κυστίτιδα, λοίμωξη του ουροποιητικού από κολοβακτηρίδιο (E. coli), λοίμωξη του ουροποιογεννητικού συστήματος, λοιμώδης πυελονεφρίτιδα, φλεγμονή του κυστικού τριγώνου, ουρηθρίτιδα, λοίμωξη του νεφρού και προστατίτιδα.
δ Ο όρος «μειωμένος ενδαγγειακός όγκος» περιλαμβάνει π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αφυδάτωση, υπογκαιμία, υπόταση.
ε Ο όρος πολυουρία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: πολλακιουρία, πολυουρία, αυξημένη αποβολή ούρων.
στ Οι μέσες μεταβολές του αιματοκρίτη από την αρχική τιμή ήταν 2,30% για 10 mg DAPA έναντι - 0,33% για το εικονικό φάρμακο. Τιμές αιματοκρίτη >55% αναφέρθηκαν σε 1,3% των ατόμων που έλαβαν 10 mg DAPA έναντι του 0,4% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
ζ Η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή για τη 10 mg DAPA έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν: ολική χοληστερόλη 2,5% έναντι 0,0%, χοληστερόλη HDL 6,0% έναντι 2,7%, χοληστερόλη LDL 2,9% έναντι -1,0%, τριγλυκερίδια -2,7% έναντι -0,7%.
η Η ανεπιθύμητη ενέργεια ταυτοποιήθηκε κατά τη μετεγκριτική παρακολούθηση. Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους, που καταγράφηκαν κατά σειρά συχνότητας εμφάνισης σε κλινικές μελέτες: εξάνθημα, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα φυσαλλιδώδες και εξάνθημα ερυθηματώδες. Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με δραστικό και εικονικό φάρμακο (DAPA, Ν = 5.936, όλοι οι μάρτυρες, Ν =3.403), η συχνότητα εμφάνισης εξανθήματος ήταν παρόμοια για τη DAPA (1,4%) και για όλους τους μάρτυρες (1,4%), αντίστοιχα.
θ Αναφέρθηκε στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (DECLARE). Η συχνότητα εμφάνισης βασίζεται σε ετήσιο ποσοστό.
*Αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ατόμων και ≥ 1% περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που έλαβαν 10 mg DAPA, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
**Αναφέρθηκαν από τον ερευνητή ως δυνητικά σχετιζόμενα, πιθανόν σχετιζόμενα ή σχετιζόμενα με τη θεραπεία της μελέτης και αναφερόμενα σε ≥ 0,2% των ατόμων και κατά ≥ 0,1% περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα, που έλαβαν 10 mg DAPA, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σιταγλιπτίνη
Επιπροσθέτως των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται στον πίνακα παραπάνω, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, ανεξαρτήτως αιτιώδους σχέσης με τη φαρμακευτική αγωγή, και που εμφανίστηκαν τουλάχιστον στο 5% των ασθενών και πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με σιταγλιπτίνη, περιλάμβαναν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και ρινοφαρυγγίτιδα. Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, ανεξαρτήτως αιτιώδους σχέσης με τη φαρμακευτική αγωγή, και που εμφανίστηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με σιταγλιπτίνη (οι οποίες δεν έφτασαν στο επίπεδο του 5%, αλλά εμφανίστηκαν με επίπτωση κατά > 0,5% υψηλότερη με τη σιταγλιπτίνη, από ό,τι στην ομάδα ελέγχου), περιλάμβαναν οστεοαρθρίτιδα και άλγος των άκρων
Κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μελέτες συνδυαστικής χρήσης της σιταγλιπτίνης με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, από ό,τι σε μελέτες μονοθεραπείας με σιταγλιπτίνη. Σε αυτές περιλαμβάνονται η υπογλυκαιμία (συχνότητα πολύ συχνή με τον συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), η γρίπη [συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)], η ναυτία και ο έμετος (συχνή με μετφορμίνη), ο μετεωρισμός (συχνή με μετφορμίνη ή πιογλιταζόνη), η δυσκοιλιότητα (συχνή με τον συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), το περιφερικό οίδημα (συχνή με πιογλιταζόνη ή με τον συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης), η υπνηλία και η διάρροια (όχι συχνή με μετφορμίνη) και η ξηροστομία [όχι συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)].
Μελέτη αξιολόγησης της καρδιαγγειακής ασφάλειας TECOS
Η μελέτη αξιολόγησης καρδιαγγειακών εκβάσεων με σιταγλιπτίνη (TECOS) περιλάμβανε
7.332 ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με σιταγλιπτίνη, 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν ο αρχικός eGFR ήταν ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m2) και 7.339 ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας.
Και οι δύο φαρμακευτικές αγωγές προστέθηκαν στη συνήθη φροντίδα με στόχο την επίτευξη των τοπικών προτύπων για την αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c) και τους καρδιαγγειακούς (CV)
παράγοντες κινδύνου. Η συνολική επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς που λάμβαναν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη και/ή μια σουλφονυλουρία κατά την έναρξη, η επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,7% στους ασθενείς που λάμβαναν σιταγλιπτίνη και 2,5% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών που δεν έκαναν χρήση ινσουλίνης και/ή μιας σουλφονυλουρίας κατά την έναρξη, η επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 1,0% στους ασθενείς που λάμβαναν σιταγλιπτίνη και 0,7% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση των επιβεβαιωμένων μέσω αξιολόγησης επεισοδίων παγκρεατίτιδας ήταν 0,3% στους ασθενείς που λάμβαναν σιταγλιπτίνη και 0,2% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Δαπαγλιφλοζίνη
Αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων
Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των 13 μελετών, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν στο 5,5% και 0,6% των ατόμων, που λάμβαναν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας, ενώ σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν συχνότερες στις γυναίκες (8,4% και 1,2% για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα) και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιθανότερο να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.
Στη μελέτη DECLARE, οι αριθμοί των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων ήταν μικροί και ισορροπημένοι: 2 ασθενείς σε καθεμία από τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου.
Στη μελέτη DAPA-CKD, υπήρχαν 3 (0,1%) ασθενείς με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα γεννητικών λοιμώξεων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και κανένας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρχαν 3 (0,1%) ασθενείς με ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας λόγω εκδήλωσης γεννητικών λοιμώξεων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και κανένας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα γεννητικών λοιμώξεων ή ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας λόγω εκδήλωσης γεννητικών λοιμώξεων δεν αναφέρθηκαν σε μη διαβητικούς ασθενείς.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά φίμωσης/επίκτητης φίμωσης ταυτόχρονα με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, ήταν απαραίτητη η περιτομή.
Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά γάγγραινας του Fournier μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Στη μελέτη DECLARE, στην οποία συμμετείχαν 17.160 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ο διάμεσος χρόνος έκθεσης ήταν 48 μήνες, αναφέρθηκαν συνολικά 6 περιστατικά γάγγραινας του Fournier, ένα στην ομάδα θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη και 5 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Υπογλυκαιμία
Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας εξαρτιόταν από τον τύπο της βασικής θεραπείας που χορηγήθηκε στις κλινικές μελέτες του σακχαρώδους διαβήτη.
Για τις μελέτες της δαπαγλιφλοζίνης χορηγούμενης ως μονοθεραπείας, ως επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη ή ως επιπρόσθετης θεραπείας στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η συχνότητα εμφάνισης των ήσσονων υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν παρόμοια (< 5%) μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της ομάδας εικονικού φαρμάκου για διάστημα έως και 102 εβδομάδων θεραπείας. Σε όλες τις μελέτες, τα μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια ήταν όχι συχνά και συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη ή εικονικό φάρμακο. Σε μελέτες όπου χορηγήθηκε επιπρόσθετη θεραπεία σουλφονυλουρίας και επιπρόσθετη θεραπεία ινσουλίνης παρατηρήθηκαν υψηλά ποσοστά υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5).
Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στη γλιμεπιρίδη, τις εβδομάδες 24 και 48, αναφέρθηκαν ήσσονα υπογλυκαιμικά επεισόδια με μεγαλύτερη συχνότητα στην ομάδα που λάμβανε 10 mg δαπαγλιφλοζίνης συν γλιμεπιρίδη (6,0% και 7,9%, αντίστοιχα) σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου και γλιμεπιρίδης (2,1% και 2,1%, αντίστοιχα).
Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στην ινσουλίνη, τις εβδομάδες 24 και 104 αναφέρθηκαν μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια στο 0,5% και 1,0% των ατόμων που λάμβαναν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και ινσουλίνη, αντίστοιχα και στο 0,5% των ατόμων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη. Τις εβδομάδες 24 και 104 αναφέρθηκαν ήσσονα υπογλυκαιμικά επεισόδια στο 40,3% και 53,1% των ατόμων που λάμβαναν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και ινσουλίνη και στο 34,0% και 41,6% των ατόμων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη, αντίστοιχα.
Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη και σε μια σουλφονυλουρία, διαστήματος έως 24 εβδομάδων, δεν αναφέρθηκαν μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια. Ήσσονα υπογλυκαιμικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 12,8% των ατόμων που λάμβαναν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μαζί με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία και στο 3,7% των ατόμων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο μαζί με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία.
Στη μελέτη DECLARE, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος μείζονος υπογλυκαιμίας με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 58 (0,7%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και 83 (1,0%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη DAPA-CKD, μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 14 (0,7%) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και σε 28 (1,3%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και παρατηρήθηκαν μόνο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Μείωση του ενδαγγειακού όγκου
Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των 13 μελετών αντιδράσεις που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου (συμπεριλαμβανομένων αναφορών αφυδάτωσης, υπογκαιμίας ή υπότασης) αναφέρθηκαν στο 1,1% και 0,7% των ατόμων που λάμβαναν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα˙ σοβαρές αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε
< 0,2% των ατόμων, με ισορροπημένη κατανομή μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).
Στη μελέτη DECLARE, οι αριθμοί των ασθενών με συμβάντα που υποδήλωναν μείωση του ενδαγγειακού όγκου ήταν ισορροπημένοι μεταξύ των ομάδων θεραπείας: 213 (2,5%) και 207 (2,4%) στις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν σε 81 (0,9%) και 70 (0,8%) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Τα συμβάντα ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε όλες τις υποομάδες ηλικίας, χρήσης διουρητικών, αρτηριακής πίεσης και χρήσης αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACE-I) και αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II τύπου 1 (ARB).
Σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 κατά την έναρξη, σημειώθηκαν 19 συμβάντα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που υποδήλωναν μείωση του ενδαγγειακού όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 13 συμβάντα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Στη μελέτη DAPA-CKD, ο αριθμός των ασθενών με συμβάντα που υποδήλωναν μείωση του ενδαγγειακού όγκου ήταν 120 (5,6%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 84 (3,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρξαν 16 (0,7%) ασθενείς με σοβαρά συμβάντα συμπτωμάτων που υποδήλωναν μείωση του ενδαγγειακού όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 15 (0,7%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Διαβητική κετοξέωση στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
Στη μελέτη DECLARE, με διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, συμβάντα ΔΚΟ αναφέρθηκαν σε 27 ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και σε 12 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα συμβάντα παρουσιάστηκαν ομοιόμορφα κατανεμημένα κατά την περίοδο της μελέτης. Από τους 27 ασθενείς με συμβάντα ΔΚΟ στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, 22 λάμβαναν συγχορηγούμενη θεραπεία ινσουλίνης κατά τη χρονική στιγμή εμφάνισης του συμβάντος. Οι προδιαθεσικοί παράγοντες για ΔΚΟ ήταν όπως αναμενόταν σε έναν πληθυσμό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.4).
Στη μελέτη DAPA-CKD, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα ΔΚΟ σε οποιονδήποτε ασθενή στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και σε 2 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος
Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των 13 μελετών αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις με μεγαλύτερη συχνότητα για τη δαπαγλιφλοζίνη των 10 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (4,7% έναντι 3,5%, αντίστοιχα, βλ. παράγραφο 4.4). Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας, ενώ σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν συχνότερες στις γυναίκες, ενώ τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιθανότερο να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.
Στη μελέτη DECLARE, σοβαρά συμβάντα λοιμώξεων του ουροποιητικού αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά για τη δαπαγλιφλοζίνη των 10 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, συγκεκριμένα 79 (0,9%) συμβάντα έναντι 109 (1,3%) συμβάντων, αντίστοιχα.
Στη μελέτη DAPA-CKD, ο αριθμός των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων του ουροποιητικού ήταν 29 (1,3%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 18 (0,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρξαν 8 (0,4%) ασθενείς με ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπές λόγω λοιμώξεων του ουροποιητικού στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 3 (0,1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι αριθμοί των ασθενών χωρίς διαβήτη που ανέφεραν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων του ουροποιητικού ή ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπές της θεραπείας λόγω λοιμώξεων του ουροποιητικού ήταν παρόμοιοι μεταξύ των ομάδων θεραπείας [6 (0,9%) έναντι 4 (0,6%) για σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και 1 (0,1%) έναντι 0 για ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή στις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα].
Αυξημένη κρεατινίνη
Οι σχετικές με την αυξημένη κρεατινίνη ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ομαδοποιημένες (π.χ. μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης). Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των 13 μελετών, αυτή η ομαδοποίηση των αντιδράσεων αναφέρθηκε σε 3,2% και 1,8% των ασθενών που λάμβαναν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 60
ml/min/1,73 m2 κατά την έναρξη) η εν λόγω ομαδοποίηση αντιδράσεων αναφέρθηκε σε 1,3% και 0,8% των ασθενών που λάμβαναν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν συχνότερες σε ασθενείς με eGFR ≥ 30 και < 60 ml/min/1,73m2 κατά την έναρξη (18,5% υπό 10 mg δαπαγλιφλοζίνης έναντι 9,3% υπό εικονικό φάρμακο).
Η περαιτέρω αξιολόγηση ασθενών που είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τους νεφρούς έδειξε ότι οι περισσότεροι παρουσίαζαν μεταβολές στα επίπεδα της κρεατινίνης στον ορό κατά ≤ 44 μικρογραμμομόρια/l (≤ 0,5 mg/dl) από την τιμή έναρξης. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ήταν γενικά παροδικές κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας ή αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Στη μελέτη DECLARE, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών και των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 60 ml/min/1,73 m2), ο eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου και στις δύο ομάδες θεραπείας. Σε 1 έτος, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς χαμηλότερη, ενώ στα 4 έτη, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Στη μελέτη DAPA-CKD, ο eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου τόσο στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης όσο και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αρχική (ημέρα 14) μείωση στη μέση τιμή eGFR ήταν -4,0 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και -0,8 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους 28 μήνες, η μεταβολή του eGFR από την έναρξη ήταν -7,4 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και -8,6 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr).
Δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με την υπερδοσολογία με τον συνδυασμό σταθερής δόσης σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή όπως υπαγορεύει η κλινική κατάσταση του ασθενούς. Είναι λογικό να ληφθούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, όπως π.χ. απομάκρυνση του μη απορροφημένου υλικού από τον γαστρεντερικό σωλήνα, κλινική παρακολούθηση (συμπεριλαμβανομένης της λήψης ηλεκτροκαρδιογραφήματος) και εφαρμογή υποστηρικτικής θεραπείας, εάν απαιτείται.
Σιταγλιπτίνη
Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών σε υγιή άτομα, χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις έως 800 mg σιταγλιπτίνης. Παρατηρήθηκαν ελάχιστες αυξήσεις του διαστήματος QTc, μη θεωρούμενες κλινικά σημαντικές, σε μία μελέτη με δόση 800 mg σιταγλιπτίνης. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις άνω των 800 mg σε κλινικές μελέτες. Σε μελέτες πολλαπλών δόσεων φάσης Ι, δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με τη δόση κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες με σιταγλιπτίνη, σε δόσεις έως 600 mg ημερησίως για χρονικές περιόδους έως 10 ημέρες και έως 400 mg ημερησίως για χρονικές περιόδους έως 28 ημέρες.
Η σιταγλιπτίνη είναι μετρίως διηθήσιμη. Σε κλινικές μελέτες, περίπου το 13,5 % της δόσης απομακρύνθηκε σε συνεδρία αιμοκάθαρσης διάρκειας 3 έως 4 ωρών. Εάν κριθεί κλινικά κατάλληλο, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο παράτασης της αιμοκάθαρσης. Δεν είναι γνωστό αν η σιταγλιπτίνη είναι διηθήσιμη μέσω περιτοναϊκής διύλισης.
Δαπαγλιφλοζίνη
Η δαπαγλιφλοζίνη δεν εμφάνισε οποιαδήποτε τοξικότητα σε υγιή άτομα κατά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσεων έως και 500 mg (50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Τα άτομα αυτά είχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα γλυκόζης στα ούρα για μια δοσοεξαρτώμενη χρονική περίοδο (τουλάχιστον 5 ημέρες για τη δόση των 500 mg), χωρίς καμία αναφορά αφυδάτωσης, υπότασης ή ηλεκτρολυτικών διαταραχών και χωρίς καμία κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη για το εικονικό φάρμακο. Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις έως και 100 mg ημερησίως (10 φορές μεγαλύτερες από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση) για 2 εβδομάδες σε υγιή άτομα και άτομα με διαβήτη τύπου 2, η επίπτωση υπογλυκαιμίας ήταν ελαφρά υψηλότερη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη. Τα ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της αφυδάτωσης ή της υπότασης, ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο, και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μεταβολές των εργαστηριακών παραμέτρων, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων ηλεκτρολυτών στον ορό και των βιοδεικτών της νεφρικής λειτουργίας. Η απομάκρυνση της δαπαγλιφλοζίνης μέσω αιμοκάθαρσης δεν έχει μελετηθεί.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DAPSITA 00+10
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη αίματος, κωδικός ATC: A10BD29
Μηχανισμός δράσης
Το Dapsita συνδυάζει σιταγλιπτίνη και δαπαγλιφλοζίνη με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Η σιταγλιπτίνη, μέσω της εκλεκτικής αναστολής της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4), αυξάνει τη μεσολαβούμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης (φαινόμενο ινκρετίνης). Η δαπαγλιφλοζίνη, ένας εκλεκτικός αναστολέας του υπότυπου 2 του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης (SGLT2), αναστέλλει τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης ανεξάρτητα από την ινσουλίνη. Οι δράσεις και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων ρυθμίζονται από τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα.
Η σιταγλιπτίνη είναι μέλος μιας κατηγορίας από στόματος αντι-υπεργλυκαιμικών παραγόντων που ονομάζονται αναστολείς της DPP-4.
Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ενδέχεται να μεσολαβείται μέσω της αύξησης των επιπέδων των ενεργών ορμονών που ονομάζονται ινκρετίνες. Οι ορμόνες ινκρετίνες, συμπεριλαμβανομένου του προσομοιάζοντος στη γλυκαγόνη πεπτιδίου 1 (GLP-1) και του γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδα αυξάνονται ως απόκριση στην κατανάλωση ενός γεύματος. Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που συμμετέχει στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης αίματος είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, τα GLP-1 και GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης
από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος, μέσω ενδοκυττάριων οδών σηματοδότησης, όπου εμπλέκεται η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (AMP).
Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ ισχυρός (Ki: 0,55 nM), εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του υπότυπου 2 του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SGLT2). Η δαπαγλιφλοζίνη αποκλείει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο μειώνοντας αποτελεσματικά τα επίπεδα γλυκόζης αίματος με τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη και ανεξάρτητο από την ινσουλίνη. Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής γλυκόζης στο πλάσμα, μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρική επίδραση) παρατηρείται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος και διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσότητα της γλυκόζης που απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω του ανωτέρω μηχανισμού εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR). Ως εκ τούτου, σε άτομα με φυσιολογική γλυκόζη αίματος, η τάση της δαπαγλιφλοζίνης να προκαλεί υπογλυκαιμία είναι χαμηλή. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν μειώνει τη φυσιολογική ενδογενή παραγωγή γλυκόζης ως απόκριση στην υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δρα ανεξάρτητα από την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης. Παρατηρήθηκε βελτίωση στο μοντέλο ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των βήτα κυττάρων (HOMA beta-cell) σε κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη. Ο SGLT2 εκφράζεται επιλεκτικά στον νεφρό. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει > 1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1, τον βασικό μεταφορέα στο έντερο που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης.
Η αναστολή του SGLT2 από τη δαπαγλιφλοζίνη μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο με ταυτόχρονη μείωση της επαναρρόφησης νατρίου που οδηγεί σε απέκκριση γλυκόζης στα ούρα και οσμωτική διούρηση. Συνεπώς, η δαπαγλιφλοζίνη αυξάνει την παροχή νατρίου στο άπω σωληνάριο, γεγονός που αυξάνει τη σωληναριοσπειραματική ανάδραση και μειώνει την ενδοσπειραματική πίεση. Αυτό, σε συνδυασμό με την οσμωτική διούρηση οδηγεί σε μείωση της υπερφόρτωσης όγκου, μειωμένη αρτηριακή πίεση και χαμηλότερο προφορτίο και μεταφορτίο, που μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις στην καρδιακή αναδιαμόρφωση και τη διαστολική λειτουργία, καθώς και στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Τα καρδιακά και νεφρικά οφέλη της δαπαγλιφλοζίνης δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από τη μείωση της γλυκόζης του αίματος. Άλλες επιδράσεις περιλαμβάνουν αύξηση του αιματοκρίτη και μείωση του σωματικού βάρους.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η θεραπεία με GLP-1 ή με αναστολείς της DPP-4 σε ζωικά μοντέλα με διαβήτη τύπου 2, έδειξε να βελτιώνει τη δεκτικότητα των βήτα κυττάρων στη γλυκόζη και να διεγείρει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση ινσουλίνης. Με τα υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης ενισχύεται η πρόσληψη της γλυκόζης από τους ιστούς. Επιπρόσθετα, το GLP-1 μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα άλφα κύτταρα του παγκρέατος. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης, μαζί με τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης, οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων γλυκόζης του αίματος. Οι επιδράσεις των GLP-1 και GIP είναι εξαρτώμενες από τη γλυκόζη στον βαθμό που όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά, δεν παρατηρείται διέγερση προς απελευθέρωση ινσουλίνης ούτε καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης μέσω του GLP-1. Τόσο για το GLP-1 όσο και για το GIP, η διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης ενισχύεται καθώς η γλυκόζη αυξάνεται πάνω από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Επιπρόσθετα, το GLP-1 δεν
μειώνει τη φυσιολογική απόκριση της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα των GLP-1 και GIP περιορίζεται από τη δράση του ενζύμου DPP-4, το οποίο υδρολύει ταχέως τις ινκρετίνες παράγοντας αδρανή προϊόντα. Η σιταγλιπτίνη προλαμβάνει την υδρόλυση των ινκρετινών από το DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των δραστικών μορφών των GLP-1 και GIP. Αυξάνοντας τα επίπεδα των ενεργών ινκρετινών, η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση της ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα της γλυκαγόνης με ένα γλυκοζο-εξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υπεργλυκαιμία, οι αλλαγές αυτές στα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκαγόνης οδηγούν σε μειωμένες συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c), της γλυκόζης νηστείας, καθώς και της μεταγευματικής γλυκόζης. Ο γλυκοζοεξαρτώμενος μηχανισμός δράσης της σιταγλιπτίνης είναι διαφορετικός από τον μηχανισμό δράσης των σουλφονυλουριών, που αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορούν να προκαλέσουν υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε φυσιολογικά άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4, και δεν αναστέλλει τα στενά σχετιζόμενα ένζυμα DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.
Η γλυκοζουρική επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης παρατηρείται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος και διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Αυξήσεις στην απεκκρινόμενη ποσότητα γλυκόζης στα ούρα παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα και σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά τη χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης. Κατά προσέγγιση 70 g γλυκόζης απεκκρίνονταν ημερησίως στα ούρα (αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα) με δόση δαπαγλιφλοζίνης 10 mg/ημέρα σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για 12 εβδομάδες. Ενδείξεις συνεχούς απέκκρισης γλυκόζης παρατηρήθηκαν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στους οποίους χορηγήθηκε δόση δαπαγλιφλοζίνης 10 mg/ημέρα για έως και 2 έτη. Η απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε επίσης παροδικά (για 3-7 ημέρες) και συνοδεύτηκε από διατηρηθείσα μείωση των συγκεντρώσεων ουρικού οξέος στον ορό. Στις 24 εβδομάδες, οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στον ορό κυμάνθηκαν από -48,3 έως –18,3 micromoles/l (-0,87 έως -0,33 mg/dl).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δαπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετης θεραπείας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχονταν επαρκώς με αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 με ή χωρίς μετφορμίνη υποστηρίζονται από μια δημοσιευμένη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων μελέτη φάσης 3 διάρκειας 24 εβδομάδων με μια τυφλοποιημένη περίοδο επέκτασης 24 εβδομάδων.
Τετρακόσιοι πενήντα δύο ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν1 σε 10mg δαπαγλιφλοζίνης ημερησίως η σε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα της σιταγλιπτίνης (100mg/ημέρα) ± μετφορμίνη (≥1,500 mg/ημέρα). Την εβδομάδα 24, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τα μέσα επίπεδα της HbA1c (–0,5% [–4,9 mmol/mol]) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (0,0% [+0,4 mmol/mol]). Η δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (–2,1 έναντι –0,3 kg) και των επιπέδων HbA1c σε ασθενείς με τιμές κατά την έναρξη ≥8,0% (–0,8% [-8,7 mmol/mol] έναντι 0,0% [0,3 mmol/mol]) και των
επιπέδων γλυκόζης πλάσματος νηστείας (–24,1 mg/dL [–1,3 mmol/L] 1 έναντι 3,8 mg/dL [0,2 mmol/L]). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν όταν τα δεδομένα αναλύθηκαν ξεχωριστά για κάθε στρώμα (υπό βασική θεραπεία με μετφορμίνη). Τα οφέλη σε επίπεδο γλυκαιμικού ελέγχου και σωματικού βάρους που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 24 διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 48. Οι μεταβολές της συστολικής αρτηριακής πίεσης την εβδομάδα 8 σε σχέση με τις τιμές κατά την έναρξη δεν παρουσίασαν σημαντικές
1 Από τους 452 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, 451 υποβλήθηκαν σε θεραπεία και 447 συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή πλήρους ανάλυσης
διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Σε διάστημα 48 εβδομάδων, λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη διέκοψαν τη θεραπεία ή χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσης λόγω μη επίτευξης των γλυκαιμικών στόχων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ισορροπημένες μεταξύ των ομάδων και τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας ήταν χαμηλά. Την εβδομάδα 48, τα σημεία και τα συμπτώματα που υποδηλώνουν γεννητική λοίμωξη ήταν συχνότερα με τη δαπαγλιφλοζίνη (9,8%) απ’ ό,τι με το εικονικό φάρμακο (0,4%). Τα σημεία και τα συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη του ουροποιητικού ήταν ισορροπημένα μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης (6,7%) και του εικονικού φαρμάκου (6,2%).
Μελέτη αξιολόγησης της καρδιαγγειακής ασφάλειας TECOS
Η TECOS ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 14.671 ασθενείς στον πληθυσμό που προοριζόταν για θεραπεία με HbA1c ≥ 6,5 έως 8,0 % με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, οι οποίοι έλαβαν σιταγλιπτίνη (7.332) 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν ο eGFR κατά την έναρξη ήταν ≥ 30 και < 50 mL/min/1,73m2) ή εικονικό φάρμακο (7.339) επιπρόσθετα προς τη συνήθη φροντίδα με στόχο την επίτευξη των τοπικών θεραπευτικών προτύπων για τη HbA1c και τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Ασθενείς με eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 δεν επρόκειτο να συμπεριληφθούν στη μελέτη. Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε 2.004 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών και 3.324 ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).
Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η συνολική εκτιμώμενη μέση (SD) διαφορά στην HbA1c μεταξύ των ομάδων που έλαβαν σιταγλιπτίνη και εικονικό φάρμακο ήταν 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32, -0,27)· p < 0,001.
Το πρωτεύον τελικό σημείο καρδιαγγειακού κινδύνου ήταν ένας συνδυασμός της πρώτης εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία καρδιαγγειακού κινδύνου περιλάμβαναν την πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, την πρώτη εμφάνιση των επιμέρους στοιχείων του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου, τη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας και τις εισαγωγές σε νοσοκομείο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
Μετά από διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3 ετών, η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στο σύνηθες πρότυπο φροντίδας, δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων καρδιαγγειακών επεισοδίων ή τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα χωρίς σιταγλιπτίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (Πίνακας 2).
Πίνακας 2. Ποσοστά σύνθετων καρδιαγγειακών εκβάσεων και βασικών δευτερευόντων εκβάσεων.
| Σιταγλιπτίνη 100 mg | Εικονικό φάρμακο | Λόγος κινδύνου (95% CI) | τιμή p† | |||
| N (%) | Δείκτης επίπτω σης ανά 100ασθενεί ς-έτη* | N (%) | Δείκτης επίπτω σης ανά 100ασθενεί ς-έτη* | |||
| Ανάλυση στον πληθυσμό που προορίζεται για θεραπεία | ||||||
| Αριθμός ασθενών | 7.332 | 7.339 | ||||
| Πρωτεύον σύνθετο | ||||||
| τελικό σημείο | ||||||
| (καρδιαγγειακός | ||||||
| θάνατος, μη | ||||||
| θανατηφόρο | ||||||
| έμφραγμα του | ||||||
| μυοκαρδίου, μη | ||||||
| θανατηφόρο | ||||||
| αγγειακό εγκεφαλικό | ||||||
| επεισόδιο ή νοσηλεία | ||||||
| για ασταθή | 839 | 851 | ||||
| στηθάγχη) | (11,4) | 4,1 | (11,6) | 4,2 | 0,98 (0,89–1,08) | <0,001 |
| Δευτερεύον σύνθετο | ||||||
| τελικό σημείο | ||||||
| (καρδιαγγειακός | ||||||
| θάνατος, μη | ||||||
| θανατηφόρο | ||||||
| έμφραγμα του | ||||||
| μυοκαρδίου ή μη | ||||||
| θανατηφόρο | ||||||
| εγκεφαλικό | 745 | 746 | ||||
| επεισόδιο) | (10,2) | 3,6 | (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | <0,001 |
| Δευτερεύουσα έκβαση | ||||||
| Καρδιαγγειακός | 380 | 366 | ||||
| θάνατος | (5,2) | 1,7 | (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89-1,19) | 0,711 |
| Όλα τα εμφράγματα | ||||||
| του μυοκαρδίου | 300 | 316 | ||||
| (θανατηφόρα και μη) | (4,1) | 1,4 | (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Όλα τα αγγειακά | ||||||
| εγκεφαλικά | ||||||
| επεισόδια | 178 | 183 | ||||
| (θανατηφόρα και μη) | (2,4) | 0,8 | (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Νοσηλεία για | 116 | 129 | ||||
| ασταθή στηθάγχη | (1,6) | 0,5 | (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Θάνατος | ||||||
| οποιασδήποτε | 547 | 537 | ||||
| αιτιολογίας | (7,5) | 2,5 | (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Νοσηλεία λόγω | ||||||
| καρδιακής | 228 | 229 | ||||
| ανεπάρκειας‡ | (3,1) | 1,1 | (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
* Ο δείκτης επίπτωσης ανά 100 ασθενο-έτη υπολογίζεται ως 100 × (συνολικός αριθμός ασθενών με ≥
1 συμβάν κατά τη διάρκεια της επιλέξιμης περιόδου έκθεσης ανά συνολικά ασθενο-έτη παρακολούθησης).
† Με βάση στρωματοποιημένο μοντέλο Cox ανά περιοχή. Για τα σύνθετα τελικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε μια δοκιμασία μη κατωτερότητας που έχει ως στόχο να αποδείξει ότι ο λόγος κινδύνου είναι μικρότερος από 1,3. Για όλα τα τελικά καταληκτικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε μια δοκιμασία των διαφορών στους λόγους κινδύνου.
‡ Η ανάλυση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια προσαρμόστηκε με βάση το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας κατά την έναρξη.
Επίδραση της Δαπαγλιφλοζίνης σε Καρδιαγγειακά Συμβάντα (DECLARE)
Η μελέτη της Επίδρασης της Δαπαγλιφλοζίνης σε Καρδιαγγειακά Συμβάντα (DECLARE) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη που διεξήχθη για την αξιολόγηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε καρδιαγγειακές εκβάσεις, όταν προστέθηκε σε προϋπάρχουσα βασική θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και είτε τουλάχιστον δύο πρόσθετους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία
≥ 55 ετών σε άνδρες ή ≥ 60 ετών σε 27 γυναίκες και μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες καταστάσεις: δυσλιπιδαιμία, υπέρταση ή κατανάλωση καπνού τη δεδομένη περίοδο) είτε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.
Από τους 17.160 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 6.974 (40,6%) είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και 10.186 (59,4%) δεν είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. 8.582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.578 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο διάστημα 4,2 ετών.
Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 63,9 έτη, ενώ το 37,4% του πληθυσμού ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 22,4% είχε διαβήτη για ≤ 5 έτη, με μέση διάρκεια του διαβήτη τα 11,9 έτη. Η μέση HbA1c ήταν 8,3% και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 32,1 kg/m2.
Κατά την έναρξη, το 10,0% των ασθενών είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Η μέση τιμή του eGFR ήταν 85,2 ml/min/1,73 m2, το 7,4% των ασθενών είχε eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 και το 30,3% των ασθενών είχε μικρολευκωματουρία ή μακρολευκωματουρία (UACR ≥ 30 έως ≤ 300 mg/g ή > 300 mg/g, αντίστοιχα).
Οι περισσότεροι ασθενείς (98%) χρησιμοποίησαν ένα ή περισσότερα διαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης (82%), της ινσουλίνης (41%) και της σουλφονυλουρίας (43%).
Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν σύνθετου καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (MACE) και ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν του σύνθετου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν το νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο και η θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας.
Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα
Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε μη κατωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου για το σύνθετο καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (μονόπλευρη τιμή p < 0,001).
Καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακός θάνατος
Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη του σύνθετου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο (Εικόνα 1). Η διαφορά στην επίδραση θεραπείας οφειλόταν στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο (Εικόνα 2).
Το όφελος θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε τόσο σε ασθενείς με όσο και σε ασθενείς χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, με και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια κατά την έναρξη, και ήταν συνεπές σε όλες τις βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, της νεφρικής λειτουργίας (eGFR) και της περιοχής.
Εικόνα 1: Χρόνος μέχρι το πρώτο περιστατικό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο.
«Ασθενείς σε κίνδυνο» είναι ο αριθμός των ασθενών που διέτρεχαν κίνδυνο στην αρχή της περιόδου. HR=Λόγος κινδύνου CI=Διάστημα εμπιστοσύνης.
Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία παρουσιάζονται στην Εικόνα 2. Η ανωτερότητα της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου δεν αποδείχθηκε για τα MACE (p=0,172). Ως εκ τούτου, το νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο και η θνησιμότητα όλων των αιτιών δεν ελέγχθηκαν ως μέρος της διαδικασίας πραγματοποίησης δοκιμών επιβεβαίωσης.
Εικόνα 2: Επιδράσεις της θεραπείας για τα πρωτεύοντα σύνθετα τελικά σημεία και τις συνιστώσες τους, καθώς και για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία και τις συνιστώσες τους.
Νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο που ορίζεται ως: παρατεταμένη επιβεβαιωμένη ≥ 40% μείωση του eGFR σε eGFR <60 ml/min/1,73 m2 και/ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (αιμοκάθαρση ≥ 90 ημέρες ή μεταμόσχευση νεφρού, παρατεταμένος επιβεβαιωμένος eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) και/ή νεφρικός ή καρδιαγγειακός θάνατος.
Οι τιμές p είναι αμφίπλευρες. Οι τιμές p για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία και για τις μεμονωμένες συνιστώσες είναι ονομαστικές. Ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν αναλύθηκε με ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Ο αριθμός των πρώτων συμβάντων για τις μεμονωμένες συνιστώσες είναι ο πραγματικός αριθμός των πρώτων συμβάντων για κάθε συνιστώσα και δεν προστίθεται στον αριθμό των συμβάντων στο σύνθετο τελικό σημείο.
CI=διάστημα εμπιστοσύνης.
Νεφροπάθεια
Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε την επίπτωση συμβάντων του σύνθετου της επιβεβαιωμένης παρατεταμένης μείωσης του eGFR, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, του νεφρικού ή καρδιαγγειακού θανάτου. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων οφειλόταν στις μειώσεις των συμβάντων νεφρικών συνιστωσών, την παρατεταμένη μείωση του eGFR, τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου και τον νεφρικό θάνατο (Εικόνα 2).
Ο λόγος κινδύνου (HR) για τον χρόνο έως τη νεφροπάθεια (παρατεταμένη μείωση του eGFR, νεφρική νόσος τελικού σταδίου και νεφρικός θάνατος) ήταν 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) για τη δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Επιπλέον, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη νέα εμφάνιση της παρατεταμένης λευκωματουρίας [HR 0,79 (95% CI 0,72, 0,87)] και οδήγησε σε μεγαλύτερη υποχώρηση της
μακρολευκωματουρίας [HR 1,82 (95% CI 1,51, 2,20)] σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία CKD 3A (eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2)
Δαπαγλιφλοζίνη
Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης αξιολογήθηκε σε μια ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥45 έως < 60 ml/min/1,73 m2 που είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη συνήθη φροντίδα. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη είχε ως αποτέλεσμα μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).
Πίνακας 3. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης της δαπαγλιφλοζίνης σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m2.
Δαπαγλιφλοζίνηα 10 mg Εικονικό φάρμακοα
| Nβ | 159 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Έναρξη (μέση τιμή) | 8,35 | 8,03 |
| Μεταβολή από την έναρξηβ | -0,37 | -0,03 |
| Διαφορά από το εικονικόφάρμακοβ | -0,34* | |
| (95% CI) | (-0,53, -0,15) | |
| Σωματικό βάρος (kg) | ||
| Έναρξη (μέση τιμή) | 92,51 | 88,30 |
| Ποσοστιαία μεταβολή απότην έναρξηγ | -3,42 | -2,02 |
| Διαφορά στην ποσοστιαία | -1,43* | |
| μεταβολή από το εικονικόφάρμακογ | ||
| (95% CI) | (-2,15, -0,69) |
Η μετφορμίνη ή η υδροχλωρική μετφορμίνη αποτελούσαν μέρος της συνήθους φροντίδας στο 69,4% και το 64,0% των ασθενών για τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
β Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή έναρξης.
γ Προκύπτει από τη μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή έναρξης.
* p<0,001
Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης σε νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο
Η Μελέτη για την Εκτίμηση της Επίδρασης της Δαπαγλιφλοζίνης στις Νεφρικές Εκβάσεις και την Καρδιαγγειακή Θνησιμότητα σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο (DAPA-CKD) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (CKD) με eGFR ≥ 25 έως ≤ 75 ml/min/1,73 m2 και λευκωματουρία (UACR ≥ 200 και ≤ 5.000 mg/g) για τον προσδιορισμό της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, μετά την προσθήκη της σε βασική καθιερωμένη θεραπεία, στην επίπτωση του σύνθετου τελικού σημείου της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50%, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESKD) (ορίζεται ως διατήρηση του eGFR σε < 15 ml/min/1,73 m2, θεραπεία με χρόνια αιμοκάθαρση ή λήψη νεφρικού μοσχεύματος), του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου.
Από τους 4.304 ασθενείς, 2.152 τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη των 10 mg και 2.152 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο διάστημα 28,5 μηνών. Η θεραπεία συνεχιζόταν όταν ο eGFR έπεφτε σε επίπεδα κάτω από 25 ml/min/1,73 m2 κατά τη διάρκεια της μελέτης και μπορούσε να συνεχιστεί στις περιπτώσεις που απαιτούνταν αιμοκάθαρση.
Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 61,8 έτη, ενώ το 66,9% ήταν άνδρες. Κατά την έναρξη, ο μέσος eGFR ήταν 43,1 ml/min/1.73 m2 και ο διάμεσος UACR ήταν 949,3 mg/g. Το 44,1% των ασθενών είχε eGFR 30 έως < 45 ml/min/1,73 m2 και το 14,5% είχε eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. Το 67,5% των ασθενών είχε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο φροντίδας (SOC). Το 97,0% των ασθενών υποβλήθηκε σε θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACEi) ή με αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης (ARB).
Η μελέτη διακόπηκε νωρίς λόγω αποτελεσματικότητας πριν από την προγραμματισμένη
ανάλυση σύμφωνα με σύσταση της ανεξάρτητης Επιτροπής Παρακολούθησης Δεδομένων. Η δαπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50%, της εξέλιξης σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου. Με βάση την καμπύλη Kaplan-Meier για τον χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου, το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν εμφανές ότι ξεκίνησε στους 4 μήνες και διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της μελέτης (Εικόνα 3).
Εικόνα 3: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου, παρατεταμένη μείωση του eGFR ≥ 50%, νεφρική νόσος τελικού σταδίου, καρδιαγγειακός ή νεφρικός θάνατος
«Ασθενείς σε κίνδυνο» είναι ο αριθμός των ασθενών που διέτρεχαν κίνδυνο στην αρχή της περιόδου.
Και οι τέσσερις συνιστώσες του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου συνέβαλαν ξεχωριστά στο αποτέλεσμα της θεραπείας. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε επίσης την επίπτωση του σύνθετου τελικού σημείου της παρατεταμένη μείωσης του eGFR ≥ 50%, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου ή του νεφρικού θανάτου και του σύνθετου τελικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου και της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη βελτίωσε την ολική επιβίωση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σημαντική μείωση της θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας (Εικόνα 4).
Εικόνα 4: Αποτελέσματα θεραπείας για το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα σύνθετα τελικά σημεία, τις επιμέρους συνιστώσες τους και τη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας
Ο αριθμός των πρώτων συμβάντων για τις μεμονωμένες συνιστώσες είναι ο πραγματικός αριθμός των πρώτων συμβάντων για κάθε συνιστώσα και δεν προστίθεται στον αριθμό των συμβάντων στο σύνθετο τελικό σημείο.
Οι συχνότητες συμβάντων παρουσιάζονται ως ο αριθμός των ατόμων με συμβάν ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης.
Οι εκτιμώμενοι υπολογισμοί του λόγου κινδύνου δεν παρουσιάζονται για τις υποομάδες με λιγότερα από 15 συμβάντα συνολικά, και στα δύο σκέλη σε συνδυασμό.
Το θεραπευτικό όφελος της δαπαγλιφλοζίνης παρουσίαζε συνέπεια μεταξύ των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50%, της εξέλιξης σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, καρδιαγγειακό ή νεφρικό θάνατο με HR 0,64 (95% CI 0,52, 0,79) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και 0,50 (95% CI 0,35, 0,72) σε ασθενείς χωρίς διαβήτη.
Το όφελος θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου στο πρωτεύον
τελικό σημείο παρουσίαζε επίσης συνέπεια σε άλλες βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένου του eGFR, της ηλικίας, του φύλου και της περιοχής.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με το Dapsita σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Έχει αποδειχθεί βιοϊσοδυναμία μεταξύ του Dapsita και των μεμονωμένων δισκίων σιταγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης σε κατάσταση νηστείας σε υγιή άτομα.
Οι ακόλουθες δηλώσεις αναφέρονται στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των επιμέρους δραστικών ουσιών του Dapsita.
Σιταγλιπτίνη
Κατόπιν χορήγησης από το στόμα μίας δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (μέση Tmax) που παρουσιάστηκαν 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Η μέση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν 8.52 μM•hr και η Cmax ήταν 950 nM. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σιταγλιπτίνης είναι περίπου 87%. Εφόσον η συγχορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική, η σιταγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Δαπαγλιφλοζίνη
Η δαπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως και ικανοποιητικά μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της δαπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται συνήθως εντός 2 ωρών μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές Cmax και AUCτ της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ως επακόλουθο της χορήγησης δόσεων δαπαγλιφλοζίνης των 10 mg μία φορά ημερησίως ήταν 158 ng/ml και 628 ng h/ml, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση δόσης των 10 mg είναι 78%. Η χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε τη Cmax της δαπαγλιφλοζίνης κατά έως και 50% και παρέτεινε τον Tmax περίπου κατά 1 ώρα, αλλά δεν μετέβαλε την AUC συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Σιταγλιπτίνη
Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας εφάπαξ δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα είναι περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης που συνδέεται ανάστροφα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλό (38%).
Δαπαγλιφλοζίνη
Η δαπαγλιφλοζίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 91% κατά προσέγγιση. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν μεταβλήθηκε σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις (π.χ. νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία). Ο μέσος όγκος κατανομής της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 118 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός
Σιταγλιπτίνη
Η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται πρωταρχικά αμετάβλητη στα ούρα και ο μεταβολισμός αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό. Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
Μετά από δόση [14C]σιταγλιπτίνης από το στόμα, περίπου το 16% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Ανιχνεύθηκαν ίχνη έξι μεταβολιτών που δεν αναμένονται να ενισχύσουν την ανασταλτική δράση της σιταγλιπτίνης επί της DPP-4 στο πλάσμα. Ιn vitro μελέτες έδειξαν ότι το πρωταρχικό ένζυμο που ευθύνεται για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης ήταν το CYP3A4, με συμβολή από το CYP2C8.
Ιn vitro δεδομένα έδειξαν οτι η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων του CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 ή 2B6 ούτε επαγωγέας των CYP3A4 και CYP1A2.
Δαπαγλιφλοζίνη
Η δαπαγλιφλοζίνη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό κυρίως προς σχηματισμό 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης, που είναι ανενεργός μεταβολίτης. Το 3-O-γλυκουρονίδιο δαπαγλιφλοζίνης ή άλλοι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στις υπογλυκαιμικές επιδράσεις. Ο σχηματισμός του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης μεσολαβείται από το UGT1A9, ένα ένζυμο που απαντάται στο ήπαρ και τους νεφρούς, και ο μεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα CYP μεταβολισμός ήταν μια δευτερεύουσα οδός κάθαρσης στον άνθρωπο.
Αποβολή
Σιταγλιπτίνη
Μετά από χορήγηση δόσης [14C]σιταγλιπτίνης από το στόμα σε υγιή άτομα, περίπου το 100% της χορηγούμενης ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (13%) ή στα ούρα (87%) εντός μίας εβδομάδας από τη χορήγηση. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 μετά από δόση 100 mg σιταγλιπτίνης από το στόμα ήταν περίπου 12,4 ώρες. Η σιταγλιπτίνη συσσωρεύεται μόνο ελάχιστα με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 ml/min.
Η αποβολή της σιταγλιπτίνης γίνεται πρωταρχικά μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργητική σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη αποτελεί υπόστρωμα για τον μεταφορέα 3 ανθρώπινων οργανικών ανιόντων (hOAT-3), ο οποίος μπορεί να συμμετέχει στη διαμεσολάβηση της αποβολής της σιταγλιπτίνης μέσω νεφρικής απέκκρισης. Η κλινική σημασία του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη είναι επίσης υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεϊνης, η οποία μπορεί επίσης να συμμετέχει στη διαμεσολάβηση της αποβολής της σιταγλιπτίνης μέσω νεφρικής απέκκρισης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεϊνης, δεν μείωσε την νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Η σιταγλιπτίνη δεν είναι υπόστρωμα του OCT2 ή του OAT1 ή των μεταφορέων PEPT1/2. In vitro, η σιταγλιπτίνη δεν ανέστελλε το OAT3 (IC50=160μΜ) ή τη μεσολαβούμενη μεταφορά από την p-γλυκοπρωτεϊνη (έως 250 μΜ) σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Σε μια κλινική μελέτη η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις διγοξίνης στο πλάσμα, γεγονός που υποδεικνύει ότι η σιταγλιπτίνη ενδεχομένως είναι ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεϊνης.
Δαπαγλιφλοζίνη
Οι μέσες τιμές τελικής ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t1/2) για τη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 12,9 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 10 mg δαπαγλιφλοζίνης από το στόμα σε υγιή άτομα. Η μέση συνολική συστηματική κάθαρση της χορηγούμενης ενδοφλεβίως δαπαγλιφλοζίνης ήταν 207 ml/min. Η δαπαγλιφλοζίνη και οι σχετιζόμενοι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως μέσω απέκκρισης στα ούρα, σε ποσοστό μικρότερο του 2% ως αμετάβλητη δαπαγλιφλοζίνη. Μετά τη χορήγηση δόσης 50 mg [14C] δαπαγλιφλοζίνης, ανακτήθηκε το 96% αυτής, το 75%
στα ούρα και το 21% στα κόπρανα. Στα κόπρανα, περίπου το 15% της δόσης απεκκρίθηκε ως αρχικό φάρμακο.
Γραμμικότητα
Σιταγλιπτίνη
Οι συγκεντρώσεις AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν με αναλογικά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Δοσοεξαρτώμενη αναλογία δεν τεκμηριώθηκε για τη Cmax και C24hr (η Cmax αυξήθηκε περισσότερο από ό,τι κατά αναλογικά δοσοεξαρτώμενο τρόπο και η C24hr αυξήθηκε κατά λιγότερο από ό,τι κατά αναλογικά δοσοεξαρτώμενο τρόπο).
Δαπαγλιφλοζίνη
Η έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε αναλογικά προς την τμηματική δόση της δαπαγλιφλοζίνης στο εύρος των 0,1 έως 500 mg και η φαρμακοκινητική της δεν μεταβλήθηκε με την πάροδο του χρόνου κατά την επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση για έως και 24 εβδομάδες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σιταγλιπτίνη
Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα ήταν γενικά παρόμοια με αυτή των ασθενών με διαβήτη τύπου 2.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σιταγλιπτίνη
Διενεργήθηκε μια ανοιχτή μελέτη εφάπαξ δόσης για να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική μειωμένης δόσης της σιταγλιπτίνης (50 mg) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια διαφόρων βαθμών σε σύγκριση με φυσιολογικούς υγιείς μάρτυρες. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, όπως επίσης ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαραση. Επιπροσθέτως, οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της ESRD) αξιολογήθηκαν με χρήση φαρμακοκινητικών αναλύσεων πληθυσμού.
Σε σύγκριση με φυσιολογικούς, υγιείς μάρτυρες, η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 1,2 φορές και 1,6 φορές σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 60 έως < 90 ml/min) και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 45 έως < 60 ml/min), αντίστοιχα. Επειδή αυξήσεις αυτού του μεγέθους δεν είναι κλινικά σημαντικές, η προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι απαραίτητη.
Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 2 φορές σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 30 έως < 45 ml/min) και κατά περίπου 4 φορές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ESRD υπό αιμοκάθαρση. Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε μετρίως με την αιμοκάθαρση (13,5% για συνεδρία αιμοκάθαρσης διάρκειας 3 έως 4 ωρών, με έναρξη 4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης Προκειμένου να επιτευχθούν συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιες με αυτές των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται μικρότερες δόσεις σε ασθενείς με GFR < 45 ml/min (βλ. παράγραφο 4.2).
Δαπαγλιφλοζίνη
Σε σταθερή κατάσταση (20 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως για 7 ημέρες), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(όπως καθορίζεται από την κάθαρση ιοεξόλης στο πλάσμα) είχαν μέσες συστηματικές εκθέσεις δαπαγλιφλοζίνης υψηλότερες κατά 32%, 60% και 87%, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν σε υψηλό βαθμό εξαρτώμενη από τη νεφρική λειτουργία και 85, 52, 18 και 11 g γλυκόζης/ημέρα απεκκρίνονταν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Οι επιπτώσεις της αιμοκάθαρσης στην έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης δεν είναι γνωστές. Η επίδραση της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συστημική έκθεση αξιολογήθηκε με ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο. Σε συνέπεια με τα προηγούμενα αποτελέσματα, το μοντέλο πρόβλεψε ότι η AUC ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν διέφερε ουσιαστικά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σιταγλιπτίνη
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σιταγλιπτίνης στους ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, (βαθμολογία Child-Pugh ≤ 9) Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh > 9). Ωστόσο, επειδή η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών, δεν αναμένεται η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.
Δαπαγλιφλοζίνη
Στα άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh), η μέση Cmax και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν έως και 12% και 36% υψηλότερα, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα. Οι διαφορές αυτές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Στα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας C κατά Child-Pugh) η μέση Cmax και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν 40% και 67% υψηλότερες συγκριτικά με τους εξομοιωμένους υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχα.
Ηλικιωμένοι
Σιταγλιπτίνη
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν επηρέασε κλινικά σημαντικά τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης, σύμφωνα με δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών) εμφάνισαν περίπου 19% υψηλότερες συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα, σε σύγκριση με νεότερα άτομα.
Δαπαγλιφλοζίνη
Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης με βάση αποκλειστικά την ηλικία σε άτομα έως και 70 ετών. Ωστόσο, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω ηλικιοεξαρτώμενης μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την έκθεση σε ασθενείς > 70 ετών.
Άλλα χαρακτηριστικά ασθενών
Σιταγλιπτίνη
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο, τη φυλή ή τον δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ). Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης βάσει μιας σύνθετης ανάλυσης φαρμακοκινητικών δεδομένων φάσης Ι και μιας πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης δεδομένων φάσης Ι και φάσης ΙΙ.
Δαπαγλιφλοζίνη
Η μέση AUCss της δαπαγλιφλοζίνης στις γυναίκες εκτιμήθηκε ότι είναι 22% υψηλότερη σε σχέση με τους άνδρες.
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις συστημικές εκθέσεις μεταξύ της λευκής, της μαύρης ή της ασιατικής φυλής.
Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη διαπιστώθηκε ότι μειώνεται με την αύξηση του βάρους. Συνεπώς, οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος μπορεί να έχουν κάποιου βαθμού αυξημένη έκθεση και οι ασθενείς με υψηλό σωματικό βάρος κάποιου βαθμού μειωμένη έκθεση. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DAPSITA 00+10
Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μονοϋδρική λακτόζη
Γλυκολικό άμυλο νατρίου τύπου Α Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Dapsita 50 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλική αλκοόλη, μερικώς υδρολυμένη Ανθρακικό ασβέστιο
Μακρογόλη Τάλκης
Κόκκινο οξείδιο σιδήρου Μαύρο οξείδιο σιδήρου Κίτρινο οξείδιο σιδήρου
Dapsita 100 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλική αλκοόλη, μερικώς υδρολυμένη Κίτρινο οξείδιο σιδήρου
Μακρογόλη Τάλκης
Κόκκινο οξείδιο σιδήρου
Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Συσκευασίες κυψέλης (blister) από OPA/Alu/PVC-Alu των 10, 14, 28, 30, 56 ή 60 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Κάθε ταινία κυψέλης (blister) περιέχει 10 ή 7 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Οι συσκευασίες κυψέλης (blister) περιέχονται σε κουτιά.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.