Το Eurartesim ενδείκνυται για τη θεραπεία μη επιπλεγμένων περιπτώσεων ελονοσίας οφειλόμενης στο Plasmodium falciparum σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας 6 μηνών και άνω και βάρους 5 κιλών ή περισσότερο.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την κατάλληλη χρήση ανθελονοσιακών φαρμακευτικών προϊόντων, καθώς και οι πληροφορίες για τον επιπολασμό της αντίστασης στην αρτενιμόλη/πιπερακίνη στη γεωγραφική περιοχή όπου προκλήθηκε η λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Το Eurartesim θα πρέπει να χορηγηθεί σε τρεις διαδοχικές ημέρες για ένα σύνολο τριών δόσεων που λαμβάνονται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Η δόση θα πρέπει να βασίζεται στο σωματικό βάρος όπως παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα.

* βλ. παράγραφο 5.1

Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό εντός 30 λεπτών από τη λήψη Eurartesim, θα πρέπει να επαναχορηγηθεί η πλήρης δόση. Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό εντός 30-60 λεπτών, θα πρέπει να επαναχορηγηθεί η μισή δόση. Η επαναχορήγηση δόσης Eurartesim δε θα πρέπει να επιχειρηθεί πάνω από μία φορά. Εάν και η δεύτερη δόση αποβληθεί με εμετό, θα πρέπει να χορηγηθεί εναλλακτική ανθελονοσιακή θεραπεία.

Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης, αυτή θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις γίνει αντιληπτή η παράλειψη και κατόπιν το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα θα πρέπει να συνεχιστεί έως ότου ολοκληρωθεί ο πλήρης κύκλος θεραπείας.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με ένα δεύτερο κύκλο θεραπείας.

Δεν μπορούν να δοθούν πάνω από δύο κύκλοι Eurartesim εντός μιας περιόδου 12 μηνών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).

Δεν θα πρέπει να δοθεί ένας δεύτερος κύκλος Eurartesim εντός 2 μηνών μετά τον πρώτο κύκλο λόγω της μακράς ημιζωής απομάκρυνσης της πιπερακίνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές μελέτες με το Eurartesim δεν περιλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, επομένως δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις. Λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα σχετιζόμενης με την ηλικία μείωσης της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, καθώς και την πιθανότητα καρδιακών διαταραχών (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4), απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται το προϊόν σε ηλικιωμένους.

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Το Eurartesim δεν έχει αξιολογηθεί σε άτομα με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Επομένως, απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση Eurartesim σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eurartesim σε βρέφη ηλικίας κάτω των 6 μηνών και βάρους κάτω των 5 κιλών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Τρόπος χορήγησης

Για ασθενείς που δεν είναι σε θέση να καταπιούν τα δισκία, όπως τα βρέφη και τα μικρά παιδιά, το Eurartesim μπορεί να συνθλιβεί και να αναμιχθεί με νερό. Το μίγμα θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την προετοιμασία.

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Σοβαρή ελονοσία σύμφωνα με τον ορισμό του Π.Ο.Υ.

• Οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου ή συγγενούς παράτασης του διαστήματος QTc.

• Γνωστή συγγενής παράταση του διαστήματος QTc ή οποιαδήποτε κλινική παθολογική κατάσταση που είναι γνωστό ότι παρατείνει το διάστημα QTc.

• Ιστορικό συμπτωματικών καρδιακών αρρυθμιών ή κλινικά συναφή βραδυκαρδία.

• Οποιεσδήποτε καρδιακές παθήσεις που προδιαθέτουν για αρρυθμία, όπως σοβαρή υπέρταση, αριστερή κοιλιακή υπερτροφία (συμπεριλαμβανομένης υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας) ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια που συνοδεύεται από μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας.

• Ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ιδιαιτέρως υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.

• Λήψη φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc. Αυτά περιλαμβάνουν (μεταξύ άλλων) τα εξής:

  • Αντιαρρυθμικά (π.χ. αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη, υδροκινιδίνη, σοταλόλη).

  • Νευροληπτικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, σερτινδόλη, σουλτοπρίδη, χλωροπρομαζίνη, αλοπεριδόλη, μεσοριδαζίνη, πιμοζίδη ή θειοριδαζίνη) και αντικαταθλιπτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

  • Ορισμένα αντιμικροβιακά φαρμακευτικά προϊόντα που περιλαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα των ακόλουθων κατηγοριών:

    • μακρολίδια (π.χ. ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη),

    • φθοριοκινολόνες (π.χ. μοξιφλοξασίνη, σπαρφλοξασίνη),

    • τριαζολικά και ιμιδαζολικά αντιμυκητιασικά φαρμακευτικά προϊόντα,

    • καθώς και πενταμιδίνη και σακιναβίρη.

  • Ορισμένα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά (π.χ. τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη).

  • Σιζαπρίδη, δροπεριδόλη, δομπεριδόνη, βεπριδίλη, διφαιμανίλη, προβουκόλη, λεβομεθαδίλη, μεθαδόνη, αλκαλοειδή της βίνκα, τριοξείδιο του αρσενικού.

• Πρόσφατη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc, τα οποία μπορεί να είναι ακόμα στην κυκλοφορία κατά τη στιγμή της έναρξης της θεραπείας με Eurartesim (π.χ. μεφλοκίνη, αλοφαντρίνη, λουμεφαντρίνη, χλωροκίνη, κινίνη και άλλα ανθελονοσιακά φαρμακευτικά προϊόντα) λαμβάνοντας υπόψη το χρόνο ημιζωής απομάκρυνσής τους.

Το Eurartesim δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σοβαρής ελονοσίας από πλασμώδιο το ημισεληνοειδές (βλ. παράγραφο 4.3) και, λόγω ανεπαρκών δεδομένων, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ελονοσίας που οφείλεται σε Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ή Plasmodium ovale.

Ο μεγάλος χρόνος ημιζωής της πιπερακίνης (περίπου 22 ημέρες) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση που ξεκινήσει θεραπεία με έναν άλλο ανθελονοσιακό παράγοντα λόγω της αστοχίας της θεραπείας ή μιας νέας λοίμωξης ελονοσίας (βλ. παρακάτω και παραγράφους 4.3 και 4.5).

Η πιπερακίνη είναι ένας ήπιος αναστολέας του CYP3A4. Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση Eurartesim με φαρμακευτικά προϊόντα που παρουσιάζουν ποικίλες εικόνες αναστολής, επαγωγής ή ανταγωνισμού για το CYP3A4, διότι οι θεραπευτικές ή / και τοξικές επιδράσεις μερικών συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων θα μπορούσαν να μεταβληθούν.

Η πιπερακίνη είναι επίσης υπόστρωμα του CYP3A4. Παρατηρήθηκε μια μέτρια αύξηση των συγκεντρώσεων της πιπερακίνης στο πλάσμα (< 2 φορές) όταν συγχορηγήθηκε με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, με αποτέλεσμα επιδείνωση της επίδρασης στην παράταση του QTc (βλ. παράγραφο 4.5).

Η έκθεση σε πιπερακίνη μπορεί επίσης να αυξηθεί όταν συγχορηγείται με ήπιους ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. από του στόματος αντισυλληπτικά). Επομένως, προσοχή θα πρέπει να ασκείται όταν το Eurartesim συγχορηγείται με οποιοδήποτε αναστολέα του CYP3A4 και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης του ΗΚΓ.

Ελλείψει δεδομένων φαρμακοκινητικής (PK) πολλαπλών δόσεων για την πιπερακίνη, θα πρέπει να αποθαρρύνεται η χορήγηση οποιωνδήποτε ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 μετά την έναρξη (δηλ., την πρώτη δόση) του Eurartesim (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Το Eurartesim δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του 1^ου τριμήνου της κύησης σε περίπτωση που υπάρχουν διαθέσιμα άλλα κατάλληλα και αποτελεσματικά ανθελονοσιακά (βλ. παράγραφο 4.6).

Απουσία στοιχείων μελετών καρκινογένεσης και λόγω της έλλειψης κλινικής εμπειρίας με επαναλαμβανόμενους κύκλους θεραπείας στον άνθρωπο, δεν θα πρέπει να δοθούν πάνω από δύο κύκλοι Eurartesim σε μία περίοδο διάρκειας 12 μηνών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.3).

Επιδράσεις στην καρδιακή επαναπόλωση

Σε κλινικές δοκιμές με Eurartesim, ελήφθησαν περιορισμένα ΗΚΓτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτά κατέδειξαν ότι παράταση του QTc εμφανίστηκε συχνότερα και σε μεγαλύτερη έκταση σε συσχέτιση με τη θεραπεία με Eurartesim έναντι των συγκριτών (βλ. παράγραφο 5.1 για λεπτομέρειες σχετικά με τους συγκριτές). Η ανάλυση των καρδιακών ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις κλινικές δοκιμές κατέδειξε ότι αυτές αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Eurartesim σε σχέση με εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανθελονοσιακά φάρμακα σύγκρισης (βλ. παράγραφο 4.8). Πριν από την τρίτη δόση του Eurartesim, σε μία από τις δύο μελέτες Φάσης III, 3/767 ασθενείς (0,4%) αναφέρθηκε ότι είχαν τιμή QTcF > 500 ms έναντι κανενός στην ομάδα συγκριτών.

Η δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QTc από το Eurartesim διερευνήθηκε σε παράλληλες ομάδες υγιών εθελοντών, οι οποίοι έλαβαν κάθε δόση με γεύματα υψηλών (~1000 Kcal) ή χαμηλών (~400 Kcal) λιπών/θερμίδων ή σε συνθήκες νηστείας. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι μέγιστες μέσες αυξήσεις σε QTcF την Ημέρα 3 της χορήγησης δόσης Eurartesim ήταν 45,2, 35,5 και 21,0 msec, υπό τις αντίστοιχες δοσολογικές συνθήκες. Η παράταση του QTcF που παρατηρήθηκε σε συνθήκες νηστείας διήρκεσε μεταξύ 4 και 11 ωρών μετά την τελευταία χορήγηση δόσης την Ημέρα 3. Η μέση παράταση του QTcF σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μειώθηκε στα 11,8 msec σε

24 ώρες και στα 7,5 msec σε 48 ώρες. Κανένα υγιές άτομο στο οποίο χορηγήθηκε δόση σε συνθήκες

νηστείας δεν παρουσίασε QTcF πάνω από 480 msec, ή μια αύξηση πάνω από τη βασική γραμμή μεγαλύτερη από 60 msec. Ο αριθμός των ατόμων με QTcF πάνω από 480 msec μετά τη χορήγηση δόσης με γεύματα χαμηλού λίπους ήταν 3/64, ενώ 10/64 είχαν τιμές QTcF πάνω από αυτόν τον ουδό μετά τη χορήγηση δόσης με γεύματα υψηλού λίπους. Κανένα άτομο δεν είχε τιμή QTcF πάνω από 500 msec σε οποιαδήποτε από τις δοσολογικές συνθήκες.

Κατά τη θεραπεία με Eurartesim θα πρέπει να λαμβάνεται όσο γίνεται πιο γρήγορα ένα ΗΚΓ και θα πρέπει να εφαρμόζεται παρακολούθηση με ΗΚΓ σε ασθενείς που ενδέχεται να έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης αρρυθμίας σε συσχέτιση με παράταση του QTc (βλ. παρακάτω).

Όταν είναι κλινικά κατάλληλο, θα πρέπει να εξετάζεται η λήψη ΗΚΓτος από όλους τους ασθενείς πριν από τη λήψη της τελευταίας από τις τρεις ημερήσιες δόσεις και περίπου 4-6 ώρες μετά την τελευταία δόση, επειδή ο κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QTc ενδέχεται να είναι μεγαλύτερος κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου (βλ. παράγραφο 5.2). Διαστήματα QTc πάνω από 500 ms σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο δυνητικώς απειλητικών για τη ζωή κοιλιακών ταχυαρρυθμιών.

Επομένως για ασθενείς που βρίσκονται να έχουν μια παράταση σε αυτόν το βαθμό θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση ΗΚΓτος κατά τις επόμενες 24-48 ώρες. Αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λάβουν άλλη δόση Eurartesim και θα πρέπει να ξεκινάει εναλλακτική ανθελονοσιακή θεραπεία.

Σε σύγκριση με τους ενήλικους άντρες, οι γυναίκες ασθενείς και οι ηλικιωμένοι ασθενείς έχουν μεγαλύτερα διαστήματα QTc. Ως εκ τούτου, μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στις επιδράσεις των φαρμάκων που παρατείνουν το QTc όπως το Eurartesim και επομένως απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή.

Όψιμη αιμολυτική αναιμία

Όψιμη αιμολυτική αναιμία έχει παρατηρηθεί έως και έναν μήνα μετά τη χρήση ενδοφλέβιας αρτεσουνάτης και από στόματος θεραπείας συνδυασμού με βάση την αρτεμισινίνη (ACT), συμπεριλαμβανομένου του Eurartesim, η οποία κάποιες φορές ήταν αρκετά βαριά ώστε να απαιτεί μετάγγιση. Στους παράγοντες κινδύνου μπορεί να περιλαμβάνονται η νεαρή ηλικία (παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών) και η προηγούμενη θεραπεία με ενδοφλέβια αρτεσουνάτη.

Στους ασθενείς και τους φροντιστές θα πρέπει να συνιστάται να επαγρυπνούν για σημεία και συμπτώματα μεταθεραπευτικής αιμόλυσης, όπως ωχρότητα, ίκτερο, σκουρόχρωμα ούρα, πυρετό, κόπωση, λαχάνιασμα, ζάλη και σύγχυση.

Επίσης, καθώς ένα υποσύνολο των ασθενών με όψιμη αιμολυτική αναιμία μετά τη χορήγηση του Eurartesim εμφανίζει ενδείξεις αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δοκιμασίας άμεσης αντισφαιρίνης, για να προσδιοριστεί το εάν χρειάζεται θεραπεία, π.χ. με κορτικοστεροειδή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε μικρά παιδιά εάν κάνουν εμετό, διότι είναι πιθανό να αναπτύξουν ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Αυτές μπορεί να αυξήσουν την επίδραση παράτασης του QTc του Eurartesim (βλ. παράγραφο 4.3).

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Το Eurartesim δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2). Λόγω της πιθανότητας εμφάνισης υψηλότερων συγκεντρώσεων πιπερακίνης στο πλάσμα, συνιστάται προσοχή εάν χορηγείται Eurartesim σε ασθενείς με ίκτερο ή / και με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια και συνιστάται παρακολούθηση ΗΚΓτος και καλίου του αίματος.

Φαρμακευτική αντίσταση ανά γεωγραφική περιοχή

Τα πρότυπα φαρμακευτικής αντίστασης του P. falciparum ενδέχεται να ποικίλουν μεταξύ των γεωγραφικών περιοχών. Αυξημένη αντίσταση του P. falciparum στις αρτεμισινίνες ή/και την πιπερακίνη έχει αναφερθεί, κατά κύριο λόγο, στη νοτιοανατολική Ασία. Σε περίπτωση αποδεδειγμένων ή πιθανολογούμενων υποτροπιαζουσών λοιμώξεων ελονοσίας μετά τη θεραπεία με

αρτενιμόλη/πιπερακίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με άλλο ανθελονοσιακό φάρμακο.

Το Eurartesim αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc λόγω του κινδύνου φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης που οδηγεί σε προσθετική επίδραση στο διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Έχει πραγματοποιηθεί ένας περιορισμένος αριθμός φαρμακοκινητικών μελετών αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου με Eurartesim σε υγιή ενήλικα άτομα. Επομένως, η αξιολόγηση της δυνατότητας αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου βασίζεται σε μελέτες είτε in vivo είτε in vitro.

Επίδραση του Eurartesim σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Η πιπερακίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 και είναι επίσης ένας αναστολέας αυτού του ενζύμου. Η ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος Eurartesim με από του στόματος μιδαζολάμη των 7,5 mg, ένα δοκιμαστικό υπόστρωμα του CYP3A4, οδήγησε σε μια μέτρια αύξηση (≤ 2 φορές) στη μιδαζολάμη και τις εκθέσεις των μεταβολιτών της σε υγιή ενήλικα άτομα. Αυτή η ανασταλτική δράση δεν ήταν πια εμφανής μία εβδομάδα μετά την τελευταία χορήγηση του Eurartesim. Επομένως, ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί όταν φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα και κυκλοσπορίνη) συγχορηγούνται με το Eurartesim.

Από δεδομένα in vitro, η πιπερακίνη υποβάλλεται σε χαμηλό επίπεδο μεταβολισμού από το CYP2C19 και είναι επίσης ένας αναστολέας αυτού του ενζύμου. Υπάρχει η δυνατότητα για μείωση του ρυθμού του μεταβολισμού άλλων υποστρωμάτων αυτού του ενζύμου, όπως η ομεπραζόλη, με επακόλουθη αύξηση της συγκεντρώσεώς τους στο πλάσμα και επομένως της τοξικότητάς τους.

Η πιπερακίνη έχει τη δυνατότητα να αυξήσει το ρυθμό μεταβολισμού των υποστρωμάτων του CYP2E1 με αποτέλεσμα τη μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των υποστρωμάτων όπως η παρακεταμόλη ή η θεοφυλλίνη και τα αέρια αναισθητικά ενφλουράνιο, αλοθάνιο και ισοφλουράνιο. Η κύρια συνέπεια αυτής της αλληλεπίδρασης θα μπορούσε να είναι μια μείωση της αποτελεσματικότητας των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.

Η χορήγηση αρτενιμόλης μπορεί να οδηγήσει σε ελαφρά μείωση της δραστικότητας του CYP1A2. Συνιστάται επομένως προσοχή όταν το Eurartesim συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από αυτό το ένζυμο και που έχουν ένα στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η θεοφυλλίνη. Οποιεσδήποτε επιδράσεις είναι απίθανο να επιμείνουν πέραν των 24 ωρών μετά από την τελευταία λήψη αρτενιμόλης.

Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στο Eurartesim

Η πιπερακίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 in vitro. Η ταυτόχρονη χορήγηση εφάπαξ δόσης από του στόματος κλαριθρομυκίνης (ενός ισχυρού δοκιμαστικού αναστολέα του CYP3A4) με εφάπαξ δόση από του στόματος Eurartesim οδήγησε σε μια μέτρια αύξηση (≤ 2 φορές) στην έκθεση σε πιπερακίνη σε υγιή ενήλικα άτομα. Αυτή η αύξηση της έκθεσης στον ανθελονοσιακό συνδυασμό μπορεί να οδηγήσει στην επιδείνωση της επίδρασης στο QTc (βλ. παράγραφο 4.4). Επομένως, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή εάν το Eurartesim χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. μερικοί αναστολείς πρωτεάσης του HIV [αταζαναβίρη, δαρουναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη], ή βεραπαμίλη) και θα πρέπει να εξετάζεται η παρακολούθηση ΗΚΓτος λόγω του κινδύνου υψηλότερων συγκεντρώσεων πιπερακίνης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικά προϊόντα επαγωγής ενζύμου όπως η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη, το βότανο St John’s Wort (Hypericum perforatum) είναι πιθανό να οδηγήσουν σε μειωμένες συγκεντρώσεις πιπερακίνης στο πλάσμα. Η συγκέντρωση αρτενιμόλης μπορεί επίσης να μειωθεί.

Κατά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη, η συγκέντρωση της πιπερακίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά 43%.

Οι μειωμένες συγκεντρώσεις της πιπερακίνης ή/και της αρτενιμόλης στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε θεραπευτική αποτυχία. Συνεπώς, δεν συνιστάται ταυτόχρονη θεραπεία με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή. Οι προαναφερθείσες αλληλεπιδράσεις που παρατηρούνται στους ενήλικες και οι προειδοποιήσεις στην παράγραφο 4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Όταν συγχορηγούνται σε υγιείς γυναίκες, το Eurartesim ασκεί μόνο ελάχιστη δράση επί μιας από του στόματος αντισυλληπτικής θεραπείας με συνδυασμό οιστρογόνου/προγεσταγόνου, αυξάνοντας το ποσοστό απορρόφησης της αιθινυλοιστραδιόλης (εκφράζεται με τη μέση γεωμετρική τιμή της Cmax) κατά περίπου 28%, αλλά δεν αλλάζει σημαντικά την έκθεση σε αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη και δεν επηρεάζει την αντισυλληπτική δραστικότητα, όπως αποδεικνύεται από τις παρόμοιες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της προγεστερόνης που παρατηρούνται μετά την από του στόματος αντισυλληπτική θεραπεία με ή χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση Eurartesim.

Αλληλεπίδραση με τροφή

Η παρουσία λιπαρής τροφής αυξάνει την απορρόφηση της πιπερακίνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2), κάτι που μπορεί να αυξήσει την επίδρασή της στο διάστημα QTc. Επομένως, το Eurartesim θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο με νερό όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2. Το Eurartesim δεν θα πρέπει να λαμβάνεται με χυμό γκρέιπφρουτ διότι αυτό είναι πιθανό να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις πιπερακίνης στο πλάσμα.

Κύηση

Είναι περιορισμένα (n=3) τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση αρτενιμόλης/πιπερακίνης κατά τη διάρκεια του 1^ου τριμήνου της κύησης.

Σύμφωνα με δεδομένα σε ζώα, υπάρχουν υπόνοιες ότι το Eurartesim προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, όταν χορηγηθεί κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.3). Μελέτες αναπαραγωγής με παράγωγα αρτεμισινίνης έχουν καταδείξει δυνατότητα τερατογένεσης με αυξημένο κίνδυνο κατά τα αρχικά στάδια της εγκυμοσύνης (βλέπε παράγραφο 5.3). Η πιπερακίνη δεν ήταν τερατογόνος στους αρουραίους ή τα κουνέλια.

Συνεπώς, το Eurartesim δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του 1^ου τριμήνου της κύησης σε καταστάσεις όπου είναι διαθέσιμα άλλα κατάλληλα και αποτελεσματικά ανθελονοσιακά (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων (περιπτώσεις έκβασης εκτεθειμένης εγκυμοσύνης περισσότερες από 3000) σχετικά με τη χρήση αρτενιμόλης/πιπερακίνης κατά τη διάρκεια του 2^ου και του 3^ου τριμήνου καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη εμβρυοτοξικότητας. Σε περιγεννητικές και μεταγεννητικές μελέτες σε αρουραίους, η πιπερακίνη σχετίστηκε με επιπλοκές στον τοκετό. Ωστόσο, δεν υπήρξε καθυστέρηση στην ανάπτυξη του νεογνού μετά την ενδομήτρια έκθεση ή την έκθεση μέσω του γάλακτος (βλέπε παράγραφο 5.3).

Συνεπώς, εάν το Eurartesim είναι καταλληλότερο για μια έγκυο γυναίκα από άλλες συνδυαστικές αγωγές που βασίζονται στην αρτεμισινίνη για τις οποίες υπάρχει μεγαλύτερο φάσμα εμπειρίας (ή σουλφαδοξίνη–πυριμεθαμίνη), το Eurartesim μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο 2^ο και το 3^ο τρίμηνο.

Θηλασμός

Τα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση πιπερακίνης στο μητρικό γάλα αλλά δεν διατίθενται δεδομένα για τον άνθρωπο. Οι γυναίκες που παίρνουν Eurartesim δεν θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα που σχετίζονται με τις επιδράσεις της πιπερακίνης στη γονιμότητα. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, δεν έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την κλινική χρήση. Επιπλέον, δεδομένα που λαμβάνονται από μελέτες σε ζώα καταδεικνύουν ότι η γονιμότητα δεν επηρεάζεται από την αρτενιμόλη τόσο σε θήλεα όσο και σε άρρενα.

ν

Δεδομένα για ανεπιθύμητες ενέργειες που συλλέχθηκαν σε κλινικές δοκιμές δηλώνουν ότι το Eurartesim δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων μετά την ανάρρωση του ασθενούς από την οξεία λοίμωξη.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του Eurartesim έχει αξιολογηθεί σε δύο ανοιχτές μελέτες φάσης III στις οποίες συμμετείχαν 1.239 παιδιατρικοί ασθενείς έως και 18 ετών και 566 ενήλικες ασθενείς >18 ετών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Eurartesim.

Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή, στην οποία 767 ενήλικες και παιδιά με μη επιπλεγμένη ελονοσία εκ

P. falciparum εκτέθηκαν σε Eurartesim, το 25% των ατόμων θεωρήθηκε ότι εμφάνισαν ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου (ADR). Δεν εμφανίστηκε μεμονωμένος τύπος ADR σε επίπτωση ≥5%. Οι πιο συχνές ADR που παρατηρήθηκαν σε μια επίπτωση ≥1,0% ήταν: Κεφαλαλγία (3,9%), παράταση του QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (3,4%), λοίμωξη εκ P. falciparum (3,0%), αναιμία (2,8%), ηωσινοφιλία (1,7%), μειωμένη αιμοσφαιρίνη (1,7%), φλεβοκομβική ταχυκαρδία (1,7%), εξασθένιση (1,6%), αιματοκρίτης [μειωμένος] (1,6%), πυρεξία (1,5%) και μείωση αριθμού ερυθροκυττάρων (1,4%). Συνολικά 6 (0,8%) των ατόμων εμφάνισε σοβαρές ADR στη μελέτη.

Σε μια δεύτερη τυχαιοποιημένη δοκιμή, 1.038 παιδιά, ηλικίας μεταξύ 6 μηνών και 5 ετών, εκτέθηκαν στο Eurartesim και το 71% κρίθηκε ότι εμφάνισαν μια ADR. Οι ακόλουθες ADR παρατηρήθηκαν σε συχνότητα εμφάνισης ≥5,0%: Βήχας (32%), πυρεξία (22,4%), γρίπη (16,0%), λοίμωξη εκ

P. falciparum (14,1%), διάρροια (9,4%), έμετος (5,5%) και ανορεξία (5,2%). Συνολικά 15 (1,5%) άτομα εμφάνισαν σοβαρές ADR στη μελέτη.

Πινακοποιημένος κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών

Στους παρακάτω πίνακες, οι ADR αναγράφονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) και ταξινομούνται με επικεφαλίδες συχνότητας. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: Πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100 έως <1/10), όχι συχνές (>1/1.000 έως

<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Ο πίνακας σε αυτήν την παράγραφο αφορά μόνο τους ενήλικες ασθενείς. Ένας αντίστοιχος πίνακας για παιδιατρικούς ασθενείς παρουσιάζεται στην ειδική παράγραφο παρακάτω.

Η συχνότητα των ADR σε ενήλικες ασθενείς που συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες με το Eurartesim

και από τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά:

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ADR που παρατηρήθηκαν για το Eurartesim ήταν γενικά ήπιας βαρύτητας και στην πλειοψηφία τους δεν ήταν σοβαρές. Οι αντιδράσεις όπως βήχας, πυρεξία, κεφαλαλγία, λοίμωξη εκ P. falciparum, αναιμία, εξασθένιση, ανορεξία και οι παρατηρούμενες αλλαγές στις παραμέτρους των κυττάρων του αίματος είναι σύμφωνες με εκείνες που αναμένονται σε ασθενείς με οξεία ελονοσία. Η επίδραση στην παράταση του διαστήματος QTc επισημάνθηκε την Ημέρα 2 και επιλύθηκε έως την Ημέρα 7 (η επόμενη χρονική στιγμή κατά την οποία εκτελέστηκαν ΗΚΓτα).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια πινακοποιημένη ανασκόπηση της συχνότητας των ADR σε παιδιατρικούς ασθενείς παρατίθεται παρακάτω. Η πλειοψηφία της εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε παιδιατρικούς ασθενείς προέρχεται από Αφρικανικά παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών.

Η συχνότητα των ADR σε παιδιατρικούς ασθενείς που συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες με το

Eurartesim και από τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά:

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Σε κλινικές δοκιμές, εννέα ασθενείς έλαβαν διπλάσια της αθροιστικής προοριζόμενης δόση Eurartesim. Το προφίλ ασφάλειας αυτών των ασθενών δεν διέφερε από εκείνο των ασθενών που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση και κανένας ασθενής δεν ανέφερε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ).

Σε περιπτώσεις υπόνοιας υπερδοσολογίας, θα πρέπει να χορηγείται συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία ανάλογα με τις ανάγκες, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης ΗΚΓτος λόγω της πιθανότητας παράτασης του διαστήματος QTc (βλ. παράγραφο 4.4).