BEYONTTRA F.C.TAB 356MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BEYONTTRA 356MG/TAB
Το BEYONTTRA ενδείκνυται για τη θεραπεία της αμυλοείδωσης φυσικού τύπου ή της αμυλοείδωσης παραλλαγής τρανσθυρετίνης σε ενήλικες ασθενείς με μυοκαρδιοπάθεια (ATTR-CM).
Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο στη διαχείριση ασθενών με σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοειδική μυοκαρδιοπάθεια (ATTR-CM).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση ακοραμίδης είναι 712 mg (δύο δισκία, 356 mg) από στόματος, δύο φορές ημερησίως, που αντιστοιχεί σε συνολική ημερήσια δόση 1.424 mg.
Δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς κατηγορίας IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (NYHA) (βλ. παράγραφο 5.1).
Παράλειψη δόσης
Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση για να αναπληρωθεί η παράλειψη μεμονωμένων δόσεων. Η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη προγραμματισμένη ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών, βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεδομένης της χαμηλής νεφρικής κάθαρσης της ακοραμίδης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min) είναι περιορισμένα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2) και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ως εκ τούτου, η ακοραμίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ακοραμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και ως εκ τούτου δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ακοραμίδης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της
«θεραπείας της αμυλοείδωσης φυσικού τύπου ή παραλλαγής τρανσθυρετίνης με μυοκαρδιοπάθεια». Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Το BEYONTTRA μπορεί να λαμβάνεται με νερό, με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ακοραμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και ως εκ τούτου δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Τα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min) είναι περιορισμένα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2) και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ως εκ τούτου, η ακοραμίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.
Νεφρικές αιμοδυναμικές παράμετροι
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ακοραμίδη παρουσίασαν αρχική μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας και αντίστοιχη αύξηση της μετρούμενης κρεατινίνης ορού (βλ. παράγραφο 5.1).
Αυτή η μεταβολή του eGFR και της κρεατινίνης ορού ήταν μη προοδευτική, αναστρέψιμη σε εκείνους τους ασθενείς των οποίων η θεραπεία διακόπηκε και δεν συσχετίστηκε με νεφρική βλάβη, γεγονός που συνάδει με νεφρική αιμοδυναμική επίδραση.
Πληροφορίες για τα έκδοχα
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση της ακοραμίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Συστήματα μεταφορέων
Με βάση μια κλινική μελέτη σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, η αναστολή του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT)-1 και -3 δεν αναμένεται να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων με υποστρώματα OAT-1 και OAT-3 (π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, βουμετανίδη, φουροσεμίδη, λαμιβουδίνη, μεθοτρεξάτη, οσελταμιβίρη, τενοφοβίρη, γανκυκλοβίρη, αδεφοβίρη, σιδοφοβίρη, ζιδοβουδίνη, ζαλσιταβίνη).
Με βάση μια in vitro μελέτη, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων με συγχορηγούμενα υποστρώματα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Με βάση in vitro μελέτες, η ακοραμίδη είναι απίθανο να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις εξαρτώμενες από την ουριδινο-5'-διφωσφο (UDP)-γλυκουρονοσυλο τρανσφεράση ή από το κυτόχρωμα P450. Ωστόσο, η ακοραμίδη έχει δείξει ότι είναι αναστολέας των CYP2C8 και CYP2C9 in vitro. Δεν έχει πραγματοποιηθεί in vivo μελέτη. Επομένως τα υποστρώματα των CYP2C8 και CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ακοραμίδη
Διουρητικά
Με βάση τη φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, η συγχορήγηση διουρητικών σε ασθενείς δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις ακοραμίδης σταθερής κατάστασης στο πλάσμα.
Αναστολείς της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού
Η ακοραμίδη είναι ένα υπόστρωμα για την BCRP. Με βάση μια in vitro μελέτη, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με αναστολείς της BCRP.
Παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέος
Δεν πραγματοποιήθηκε ειδική in vivo μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου με παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέος. Έτσι, η επίδραση των παραγόντων μείωσης του γαστρικού οξέος στη φαρμακοκινητική της ακοραμίδης είναι άγνωστη. Παρά την αξιοσημείωτη εξαρτώμενη από το pH διαλυτότητα της ακοραμίδης στο φυσιολογικό εύρος του pH, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη συστηματική έκθεση στην ακοραμίδη ή στον φαρμακοδυναμικό δείκτη (σταθεροποίηση TTR) μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν όξινα μειωτικά μέσα και των ασθενών που δεν λαμβάνουν όξινα μειωτικά, στη μελέτη φάσης 3.
Επίδραση στις εργαστηριακές εξετάσεις
Η ακοραμίδη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ελεύθερης θυροξίνης στον ορό χωρίς συνοδευτική μεταβολή της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Δεν έχουν παρατηρηθεί αντίστοιχα κλινικά ευρήματα συμβατά με δυσλειτουργία του θυρεοειδούς.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ακοραμίδης σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπτυξιακή τοξικότητα σε δόση που επίσης προκάλεσε τοξικότητα στη μητέρα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ακοραμίδη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ακοραμίδη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. παράγραφο 5.3). Η ακοραμίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη γονιμότητα σε ανθρώπους. Δεν έχει παρατηρηθεί έκπτωση της γονιμότητας στο πλαίσιο μη κλινικών μελετών σε υπερθεραπευτικές εκθέσεις.
ν
Το BEYONTTRA δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Με βάση την κλινική μελέτη, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η διάρροια (11,6%) και ποδάγρα (11,2%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Τα δεδομένα ασφάλειας αντικατοπτρίζουν την έκθεση 421 συμμετεχόντων με ATTR-CM στην ακοραμίδη 712 mg (ως δύο δισκία των 356 mg) χορηγούμενα από το στόμα δύο φορές ημερησίως σε μια βασική τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 με σταθερή διάρκεια θεραπείας 30 μηνών σε ασθενείς με διάγνωση ATTR-CM.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) και συχνότητα κατά MedDRA χρησιμοποιώντας την καθιερωμένη συνθήκη: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα προέρχονται από αθροιστικά κλινικά δεδομένα σε συμμετέχοντες με ATTR-CM.
Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Ποδάγρα |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα συμβάντα διάρροιας και ποδάγρας στην πλειονότητά τους κατηγοριοποιήθηκαν μη σοβαρά και υποχώρησαν.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BEYONTTRA 356MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Καρδιακή θεραπεία, Άλλα καρδιακά παρασκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB25.
Μηχανισμός δράσης
Η σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοειδική μυοκαρδιοπάθεια ξεκινά με τη διάσπαση του τετραμερούς τρανσθυρετίνης (TTR) στα μονομερή που το απαρτίζουν. Αυτά αναδιπλώνονται λανθασμένα και συσσωρεύονται ως ολιγομερικές αμυλοειδείς πρόδρομες ουσίες που εναποτίθενται στην καρδιά όπου συγκροτούνται σε ινίδια αμυλοειδούς.
Η ακοραμίδη είναι ένας ειδικός σταθεροποιητής του TTR. Η ακοραμίδη σχεδιάστηκε να μιμείται τη νοσοπροστατευτική γενετική παραλλαγή (T119M), μέσω του σχηματισμού δεσμών υδρογόνου με γειτονικά κατάλοιπα σερίνης και στις δύο θέσεις δέσμευσης θυροξίνης του τετραμερούς. Αυτή η αλληλεπίδραση ενισχύει τη σταθερότητα του τετραμερούς, αναστέλλοντας τη διάσπασή του σε μονομερή, επιβραδύνοντας έτσι την αμυλοειδογόνο διαδικασία που οδηγεί σε ATTR-CM.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σχεδόν πλήρης σταθεροποίηση της τρανσθυρετίνης παρατηρήθηκε με την ακοραμίδη σε φυσικού τύπου και σε όλους τους γονότυπους αμυλοειδογόνων παραλλαγών που εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων των πιο διαδεδομένων γονότυπων V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) και V122I (p.V142I). Στη μελέτη ATTRibute-CM σε ασθενείς (με ATTR φυσικού τύπου και παραλλαγής) που έλαβαν θεραπεία με ακοραμίδη (712 mg δύο φορές ημερησίως), σχεδόν πλήρης (≥ 90%) σταθεροποίηση της TTR παρατηρήθηκε κατά την πρώτη αξιολόγηση μετά την έναρξη της δόσης (Ημέρα 28) και διατηρήθηκε μέχρι τον Μήνα 30. Για όλες τις μετρήσεις μετά την αρχική αξιολόγηση (από την Ημέρα 28 έως τον Μήνα 30), το επίπεδο της TTR ήταν υψηλότερο στην ομάδα που έλαβε ακοραμίδη σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (τον Μήνα 30, μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση 9,1 mg/dL με την ακοραμίδη έναντι 1,3 mg/dL με το εικονικό φάρμακο.
Στην ATTRibute-CM, η αύξηση στο N-τελικό άκρο της προορμόνης εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP) τον Μήνα 30 ευνοούσε την ακοραμίδη και ήταν περίπου το ήμισυ της αύξησης που παρατηρήθηκε με το εικονικό φάρμακο. Μια χαμηλότερη αύξηση στην τροπονίνη I παρατηρήθηκε επίσης με την ακοραμίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Στην ATTRibute-CM, η μέση κρεατινίνη ορού [και ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR)] κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m2) στην ομάδα που έλαβε ακοραμίδη και 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m2) στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο. Την Ημέρα 28, υπήρξε μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στη μέση κρεατινίνη ορού (eGFR) που ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε ακοραμίδη (παρατηρούμενες τιμές κρεατινίνης ορού την Ημέρα 28: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (παρατηρούμενες τιμές κρεατινίνης ορού την Ημέρα 28: 110,6 μmol/l,
eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m2). Μετά την Ημέρα 28, η κρεατινίνη ορού (eGFR) παρέμεινε σταθερή στην ομάδα της ακοραμίδης για το υπόλοιπο της μελέτης. Υπήρξε προοδευτική αύξηση της κρεατινίνης ορού και αντίστοιχη προοδευτική μείωση του eGFR στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο από την αρχική αξιολόγηση έως τον Μήνα 30. Τον Μήνα 30, η κρεατινίνη ορού ήταν 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m2) και 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m2) για την ομάδα της ακοραμίδης και την ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντιστοίχως. Η παρατηρούμενη
αύξηση της κρεατινίνης ορού και η αντίστοιχη μείωση του eGFR, η οποία παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ακοραμίδη, ήταν αναστρέψιμη στην περίπτωση διακοπής της θεραπείας.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η μέγιστη δόση ακοραμίδης των 1.780 mg, η οποία μελετήθηκε ως εφάπαξ δόση σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην καρδιακή αγωγιμότητα ή την επαναπόλωση (δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη σχέση συγκέντρωσης-QTc). Αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν χαμηλό κίνδυνο προ-αρρυθμίας.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η ATTRibute-CM ήταν μια πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη που διεξήχθη σε 632 συμμετέχοντες που είχαν φυσικού τύπου ή παραλλαγή ATTR-CM (οικογενή ή de novo) και καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας I-III κατά NYHA, με τρέχοντα ή προηγούμενα συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν ακοραμίδη 712 mg (n = 421) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (n = 211) δύο φορές ημερησίως για 30 μήνες. Η ανάθεση της θεραπείας στρωματοποιήθηκε ανάλογα με το αν οι συμμετέχοντες είχαν παραλλαγή ATTR-CM (ATTRv-CM) ή ATTR-CM φυσικού τύπου (ATTRwt-CM) και σοβαρότητα της νόσου κατά την αρχική αξιολόγηση, δηλαδή επίπεδο NT-proBNP και νεφρική λειτουργία όπως ορίζεται από τον eGFR. Ασθενείς με
eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 αποκλείστηκαν από τη συμμετοχή στη μελέτη.
Πίνακας 2: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την αρχική αξιολόγηση (πληθυσμός mITT1)
| Χαρακτηριστικό | Ακοραμίδη N = 409 | Εικονικό φάρμακο N = 202 |
| Ηλικία — έτη | ||
| Μέση τιμή (τυπική απόκλιση) | 77,3 (6,5) | 77,0 (6,7) |
| Φύλο — αριθμός (%) | ||
| Άνδρας | 374 (91,4) | 181 (89,6) |
| Γυναίκα | 35 (8,6) | 21 (10,4) |
| Γονότυπος TTR2 — αριθμός (%) | ||
| ATTRv | 39 (9,5) | 20 (9,9) |
| ATTRwt | 370 (90,5) | 182 (90,1) |
| Κατηγορία NYHA — αριθμός (%) | ||
| Κατηγορία I κατά NYHA | 51 (12,5) | 17 (8,4) |
| Κατηγορία II κατά NYHA | 288 (70,4) | 156 (77,2) |
| Χαρακτηριστικό | Ακοραμίδη N = 409 | Εικονικό φάρμακο N = 202 |
| Κατηγορία III κατά NYHA | 70 (17,1) | 29 (14,4) |
| eGFR2 (ml/min/1,73 m2) – αριθμός (%) | ||
| eGFR ≥ 45 | 344 (84,1) | 173 (85,6) |
| eGFR < 45 | 65 (15,9) | 29 (14,4) |
| NT-proBNP2 (pg/ml) – αριθμός (%) | ||
| ≤ 3.000 | 268 (65,5) | 133 (65,8) |
| > 3.000 | 141 (34,5) | 69 (34,2) |
| Στάδιο ATTR κατά NAC3 — αριθμός (%) | ||
| I | 241 (58,9) | 120 (59,4) |
| ΙΙ | 130 (31,8) | 66 (32,7) |
| ΙΙΙ | 38 (9,3) | 16 (7,9) |
| Ιστορικό μόνιμου βηματοδότη – αριθμός (%) | 77 (18,8) | 38 (18,8) |
| Ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής – αριθμός (%) | 236 (57,7) | 117 (57,9) |
Συντομογραφίες: ATTRv = αμυλοειδές παραλλαγής τρανσθυρετίνης, ATTRwt = αμυλοειδές τρανσθυρετίνης φυσικού τύπου, NAC = Εθνικό Κέντρο Αμυλοείδωσης (Λονδίνο, Ηνωμένο Βασίλειο), NYHA = Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης, eGFR = εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, NT-proBNP = N-τελικό άκρο της προορμόνης εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου,
TTR = τρανσθυρετίνη
1 mITT = τροποποιημένη πρόθεση θεραπείας (eGFR κατά την αρχική αξιολόγηση
≥ 30 ml/min/1,73 m2).
2 Παράγοντες στρωματοποίησης.
3 Στάδιο Ι κατά NAC (NT-proBNP ≤ 3.000 pg/ml και eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Στάδιο II κατά NAC (NT-proBNP ≤ 3.000 pg/ml και eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ή NT-proBNP > 3.000 pg/ml και eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Στάδιο III κατά NAC (NT-proBNP > 3.000 pg/ml και eGFR
< 45 ml/min/1,73 m2).
Επιτράπηκε στους συμμετέχοντες να ξεκινήσουν ανοικτής επισήμανσης ταφαμίδη εφόσον είχε συνταγογραφηθεί ως συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν μετά από 12 μήνες στη μελέτη. Συνολικά 107 συμμετέχοντες έλαβαν ταφαμίδη, 61 (14,9%) στο σκέλος της ακοραμίδης και 46 (22,8%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν να τεκμηριωθεί η ανωτερότητα της ακοραμίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ένα ιεραρχικό καταληκτικό σημείο που περιλάμβανε τη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας (ACM) και τη σωρευτική συχνότητα των καρδιαγγειακών νοσηλειών (CVH). Οι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν την αξιολόγηση των ACM, CVH, της απόστασης βάδισης 6 λεπτών, της συνολικής συνοπτικής βαθμολογίας του Ερωτηματολογίου Μυοκαρδιοπάθειας του Κάνσας Σίτι (KCCQ) (μέτρο της ποιότητας ζωής), του επιπέδου TTR ορού και του NT-proBNP. Οι κύριες αναλύσεις αποτελεσματικότητας διεξήχθησαν στους 611 συμμετέχοντες του πληθυσμού τροποποιημένης πρόθεσης θεραπείας (mITT) χωρίς καμία προσαρμογή για την εισαγωγή της ανοικτής επισήμανσης ταφαμίδης.
Ανάλυση αποτελεσματικότητας
Για την ανάλυση αποτελεσματικότητας εφαρμόστηκε η στρωματοποιημένη δοκιμασία Finkelstein-Schoenfeld (F-S) ιεραρχικά στην ACM και στην CVH κατά τη διάρκεια της 30μηνης μελέτης. Η μέθοδος συνέκρινε κάθε συμμετέχοντα με κάθε άλλο συμμετέχοντα εντός κάθε στρώματος κατά ζεύγη. Σε αυτήν την ιεραρχική προσέγγιση, οι συμμετέχοντες σε κάθε ζεύγος συγκρίνονταν πρώτα ως προς την ACM και, στη συνέχεια, ως προς την CVH μόνο εφόσον η σύγκριση ως προς την ACM κατέληγε σε ισοβαθμία. Το αποτέλεσμα αυτής της ανάλυσης ήταν στατιστικά σημαντικό (Πίνακας 3).
Θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας αναφέρθηκε στο 19,3% και 25,7% των συμμετεχόντων στις ομάδες της ακοραμίδης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Η πλειονότητα (79%) των θανάτων ήταν καρδιαγγειακοί (CV), με την ακοραμίδη να καταδεικνύει μείωση κατά 30% του σχετικού κινδύνου θνησιμότητας που σχετίζεται με CV σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Θνησιμότητα που σχετίζεται με CV αναφέρθηκε στο 14,9% και το 21,3% των συμμετεχόντων στις ομάδες ακοραμίδης
και εικονικού φαρμάκου αντιστοίχως, αναλογία κινδύνου: 0,709 (95% CI: 0,476, 1,054, p = 0,0889, μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox).
Μια ανάλυση παλινδρόμησης Cox κατέδειξε μείωση κατά 35,5% του κινδύνου για τη συνιστώσα ACM ή πρώτης CV νοσηλείας [αναλογία κινδύνου: 0,645 (95% CI: 0,500, 0,832, p = 0,0008)]. Διαχωρισμός στις καμπύλες Kaplan-Meier παρατηρήθηκε τον Μήνα 3 και συνέχισαν να αποκλίνουν σταθερά μέχρι τον Μήνα 30 (Σχήμα 1).
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ACM και CVH που καταδείχθηκαν στον πληθυσμό mITT παρατηρήθηκαν επίσης στον πληθυσμό ITT (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς ανεξάρτητα από τον eGFR κατά την αρχική αξιολόγηση).
Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην ανάλυση Finkelstein-Schoenfeld, θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας και καρδιαγγειακών νοσηλειών τον Μήνα 30 στην ATTRibute-CM (πληθυσμός mITT)
| Παράμετρος | Ακοραμίδη N = 409 | Εικονικό φάρμακο N = 202 |
| Συνδυασμός ACM και σωρευτικής συχνότητας CVH Αναλογία επιτυχών εκβάσεων (95% CI)Τιμή p F-S1 | 1,464 (1,067, 2,009)p = 0,0182 | |
| Αριθμός (%) συμμετεχόντων εν ζωή τον Μήνα 302 | 330 (80,7%) | 150 (74,3%) |
| Αριθμός (%) συμμετεχόντων με CVH | 109 (26,7%) | 86 (42,6%) |
| Αριθμός συνολικών συμβάντων CVH | 182 | 170 |
| Συχνότητα CVH ανά έτος και ανά συμμετέχοντα (μέσος | 0,29 | 0,55 |
| όρος)3 | 0,496 | |
| Σχετικός λόγος κινδύνου4Τιμή p | p < 0,0001 | |
Συντομογραφίες: F-S = Finkelstein-Schoenfeld, ACM = θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας, CVH = καρδιαγγειακή νοσηλεία, mITT = τροποποιημένη πρόθεση θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1 Η μέθοδος F-S συγκρίνει κάθε ζεύγος συμμετεχόντων εντός κάθε στρώματος με ιεραρχικό τρόπο, ξεκινώντας από την ACM. Εάν τα ζεύγη είναι ισόβαθμα ως προς την ACM, αξιολογούνται ως προς τις CVH.
2 Η μεταμόσχευση καρδιάς και η εμφύτευση συσκευής μηχανικής υποβοήθησης καρδιάς θεωρούνται δείκτες προσέγγισης του τελικού σταδίου. Ως εκ τούτου, αυτά τα συμβάντα αντιμετωπίζονται στην ανάλυση ως θανόντες. Συνεπώς, οι συγκεκριμένοι συμμετέχοντες δεν περιλαμβάνονται στον
«Αριθμό συμμετεχόντων εν ζωή τον Μήνα 30», ακόμη και αν αυτοί οι συμμετέχοντες είναι ζωντανοί με βάση την 30μηνη αξιολόγηση παρακολούθησης της ζωτικής κατάστασης. Η ζωτική κατάσταση τον Μήνα 30 ήταν γνωστή για όλους τους συμμετέχοντες.
3 Η CVH ανά έτος για κάθε συμμετέχοντα υπολογίζεται ως (συνολικός αριθμός παρατηρούμενων CVH του συμμετέχοντος) / (διάρκεια παρακολούθησης σε έτη) και περιλαμβάνει συμβάντα κλινικού ενδιαφέροντος (EOCI). Το EOCI ορίζεται ως ιατρικές επισκέψεις (π.χ. τμήμα/θάλαμος επειγόντων περιστατικών, κλινική επείγουσας φροντίδας, κλινική ημερήσιας νοσηλείας)
< 24 ωρών για ενδοφλέβια διουρητική θεραπεία που έχει ως σκοπό τη διαχείριση της μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας.
4 Από το μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
BEYONTTRA
Εικονικό φάρμακο
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (Μήνες)
Ασθενείς που παραμένουν σε κίνδυνο (σωρευτικά συμβάντα)
BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147)
Εικονικό φάρμακο 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102)
Πιθανότητα απουσίας συμβάντων
Σχήμα 1: Χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας ή την πρώτη καρδιαγγειακή νοσηλεία
Απόσταση βάδισης 6 λεπτών (6MWD) και KCCQ
Η επίδραση της θεραπείας με ακοραμίδη στη λειτουργική ικανότητα και την κατάσταση της υγείας αξιολογήθηκε με τη δοκιμασία 6MWD και τη συνολική συνοπτική βαθμολογία του KCCQ (KCCQ-OS), αποτελούμενη από τους τομείς σωματικού περιορισμού, συμπτωμάτων, κοινωνικού περιορισμού και ποιότητας ζωής), αντιστοίχως (Πίνακας 4). Θεραπευτικό αποτέλεσμα που ευνοεί την ακοραμίδη παρατηρήθηκε για πρώτη φορά για τη δοκιμασία 6MWD και το ερωτηματολόγιο KCCQ-OS τον Μήνα 18 και τον Μήνα 3, αντιστοίχως, και διατηρήθηκε μέχρι τον Μήνα 30.
Πίνακας 4: Βαθμολογίες στη δοκιμασία 6MWD και το ερωτηματολόγιο KCCQ-OS
| Καταληκτικά σημεία* | Μέση τιμή κατά την αρχική αξιολόγηση(SD) | Μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση έως τον Μήνα 30, μέση τιμήLS (SE) | Διαφορά θεραπείας από τη μέση τιμή LS του εικονικού φαρμάκου(96% CI) | Τιμή p | ||
| Ακοραμίδη N = 409 | Εικονικό φάρμακοN = 202 | Ακοραμίδη N = 409 | Εικονικό φάρμακοN = 202 | |||
| 6MWD | 362,78 | 351,51 | -64,65 | -104,29 | 39,64 | < 0,0001 |
| (μέτρα) | (103,50) | (93,83) | (5,51) | (7,77) | (20,18, 59,10) | |
| KCCQ-OS | 71,73 | 70,48 | -11,48 | -21,42 | 9,94 | < 0,0001 |
| (19,37) | (20,65) | (1,18) | (1,65) | (5,79, 14,10) | ||
Συντομογραφίες: 6MWD = απόσταση βάδισης 6 λεπτών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, KCCQ-OS = συνολική συνοπτική βαθμολογία του Ερωτηματολογίου Μυοκαρδιοπάθειας του Κάνσας Σίτι,
LS = ελαχίστων τετραγώνων, SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα
* Οι υψηλότερες τιμές υποδεικνύουν καλύτερη κατάσταση υγείας.
Ανάλυση υποομάδων
Τα αποτελέσματα από τη δοκιμασία F-S που εφαρμόστηκε σε περιστατικά ACM και CVH (τα οποία συμπληρώνονται από την αναλογία επιτυχών εκβάσεων) ευνόησαν σταθερά την ακοραμίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε όλες τις υποομάδες της παραμέτρου στρωματοποίησης (φυσικού τύπου ή παραλλαγή), της κατηγορίας κατά NYHA και του σταδίου ATTR του Εθνικού Κέντρου Αμυλοείδωσης (NAC) (Σχήμα 2).
Υποομάδα Αρ.(%) ασθενών Αναλογία επιτυχών εκβάσεων ← Καλύτερο το εικονικό φάρμακο Καλύτερο το BEYONTTRA →Τιμή p Αναλογία επιτυχών δοκιμασίας εκβάσεων [95% CI] F-S
Συνολικά Γονότυπος ATTR-CM ATTRv-CM ATTRwt-CM Κατηγορία κατά NYHAI II III
Στάδιο ATTR κατά NACI
II III
611 (100,0)
59 (9,7)
552 (90,3)
68 (11,1)
444 (72,7)
99 (16,2)
361 (59,1)
196 (32,1)
54 (8,8)
Σχήμα 2: Ιεραρχικός συνδυασμός της θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας και των CV νοσηλειών, των αποτελεσμάτων Finkelstein- Schönfeld και της αναλογίας επιτυχών εκβάσεων συνολικά και κατά υποομάδα (πληθυσμός mITT)1
| 1,464 [ 1,067, 2,009 ] | 0,0182 | |||||||
| 2,402 [ 1,145, 5,038 ] | 0,0204 | |||||||
| 1,436 [ 1,035, 1,994 ] | 0,0304 | |||||||
| 5,377 [ 1,858, 15,562 ] | 0,0019 | |||||||
| 1,371 [ 0,951, 1,978 ] | 0,0911 | |||||||
| 0,733 [ 0,333, 1,615 ] | 0,4409 | |||||||
| 1,380 [ 0,917, 2,076 ] | 0,1226 | |||||||
| 1,778 [ 1,125, 2,810 ] | 0,0138 | |||||||
| 1,061 [ 0,453, 2,482 ] | 0,8921 | |||||||
| 0,125 0,25 | 0,5 | 1 | 2 | 4 | 8 | 16 | ||
Συντομογραφίες: ACM = θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας, ATTRwt-CM = ATTR-CM φυσικού τύπου, ATTRv-CM = ATTR-CM παραλλαγής, CVH = καρδιαγγειακή νοσηλεία, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, NAC = Εθνικό Κέντρο Αμυλοείδωσης (Λονδίνο, Ηνωμένο Βασίλειο),
NYHA = Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης, Στάδιο I κατά NAC (NT-proBNP ≤ 3.000 pg/ml και eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Στάδιο II κατά NAC (NT-proBNP ≤ 3.000 pg/ml και eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ή NT-proBNP > 3.000 pg/ml και eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), Στάδιο III κατά NAC (NT-proBNP > 3.000 pg/ml και eGFR < 45 ml/min/1,73 m2)
1 Η αναλογία επιτυχών εκβάσεων είναι ο αριθμός των ζευγών με «επιτυχείς εκβάσεις» συμμετεχόντων που έλαβαν θεραπεία με ακοραμίδη διαιρούμενος με τον αριθμό των ζευγών με
«επιτυχείς εκβάσεις» συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το BEYONTTRA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ATTR-CM (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η αύξηση των παραμέτρων έκθεσης (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου [AUC] και μέγιστη συγκέντρωση [Cmax]) ήταν μικρότερη της αναλογικής προς τη δόση σε εφάπαξ (έως 1.780 mg) ή πολλαπλή (έως 712 mg) δοσολογία δύο φορές ημερησίως.
Κατόπιν της από στόματος χορήγησης, η ακοραμίδη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση αμετάβλητης ακοραμίδης στο πλάσμα επιτυγχάνεται συνήθως εντός 1 ώρας. Αυξήσεις στη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκαν για δόσεις ακοραμίδης από 44,5 mg άπαξ ημερησίως έως 712 mg άπαξ ημερησίως. Οι εκθέσεις στο πλάσμα φάνηκε να φτάνουν σε επίπεδα κορεσμού σε δόσεις της ακοραμίδης άνω των 712 mg έως 1.068 mg. Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται με 10 ημέρες χορήγησης 712 mg δύο φορές ημερησίως και η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης έχει ως αποτέλεσμα μικρή (περίπου 1,3 έως 1,6 φορές) συσσώρευση ακοραμίδης.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν είναι γνωστή. Ωστόσο απορροφάται τουλάχιστον το 75-80% της από στόματος χορηγούμενης εφάπαξ δόσης των 712 mg σύμφωνα με μια μελέτη ADME (απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, απέκκριση) σε ανθρώπους.
Η συνολική έκταση απορρόφησης της ακοραμίδης δεν επηρεάζεται από την πρόσληψη τροφής. Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση των 712 mg ακοραμίδης χορηγούμενων δύο φορές ημερησίως είναι 654 λίτρα. Η in vitro δέσμευση της ακοραμίδης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι 96,4%. Η ακοραμίδη δεσμεύεται κυρίως στο TTR.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της ακοραμίδης χαρακτηρίστηκε μετά τη χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης [14C]-ακοραμίδη σε υγιείς ενήλικες εθελοντές. Η ακοραμίδη μεταβολίζεται κυρίως με γλυκουρονιδίωση, με την ακοραμίδη-β-D-γλυκουρονίδιο (ακοραμίδη-AG) να είναι ο κυρίαρχος μεταβολίτης (7,6% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας). Η ακοραμίδη-AG είναι περίπου 3 φορές λιγότερο φαρμακολογικά δραστικό από την ακοραμίδη, έχει χαμηλό δυναμικό ομοιοπολικής δέσμευσης και δεν συμβάλλει ουσιαστικά στη φαρμακολογική δράση.
Αποβολή
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ακοραμίδης είναι περίπου 27 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση. Σε σταθερή κατάσταση, η φαινόμενη από στόματος κάθαρση της ακοραμίδης είναι 15,6 l/h.
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης [14C]-ακοραμίδης σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, περίπου το 34% της ραδιενέργειας δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (η ακοραμίδη είναι το κύριο συστατικό) και περίπου το 68% ανακτήθηκε στα ούρα. Το ποσοστό αμετάβλητης ακοραμίδης στα ούρα ήταν < 10%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ακοραμίδης με βάση την ηλικία (18,0-89,3 έτη), τη φυλή/εθνοτική καταγωγή (συμπεριλαμβανομένων των Ιαπώνων και των μη Ιαπώνων), το φύλο ή τη νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 25,4-157 ml/min/1,73 m2).
Με βάση τη ΦΚ μοντελοποίηση πληθυσμού, η AUC για την ακοραμίδη σταθερής κατάστασης ήταν 37% υψηλότερη για υγιή άτομα απ' ό,τι για τον πληθυσμό των ασθενών. Επίσης, σε σχέση με τα λευκά άτομα, η AUC σταθερής κατάστασης ήταν 23% υψηλότερη για τα μαύρα άτομα και 38% υψηλότερη για τα μη λευκά, μη μαύρα άτομα. Αυτές οι επιδράσεις είναι εντός του εύρους της δια-ατομικής μεταβλητότητας (CV = 38%). Το μοντέλο προέβλεψε επίσης έλλειψη κλινικά σημαντικών διαφορών στη φαρμακοκινητική της ακοραμίδης λόγω σωματικού βάρους, εντός του εύρους σωματικού βάρους από 50,9 έως 133 kg.
Δεν διεξήχθη ειδική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας επειδή η ακοραμίδη δεν αποβάλλεται ουσιαστικά μέσω της νεφρικής οδού. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι ο κύριος μεταβολίτης (ακοραμίδη-AG) δεν έχει κλινικά σημαντική συμβολή στη φαρμακολογική δράση στον υπό μελέτη πληθυσμό, τα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min) είναι περιορισμένα και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με διάλυση. Η κάθαρση του μεταβολίτη της ακοραμίδης, ακοραμίδη-AG μπορεί να επηρεαστεί από σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που οδηγεί ενδεχομένως σε υψηλότερη συστηματική έκθεση στον ακοραμίδη-AG. Ενώ αυτή η πιθανή αύξηση στην έκθεση στον ακοραμίδη-AG δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντική συμβολή στη φαρμακολογική δράση, η ακοραμίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Η ακοραμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BEYONTTRA 356MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E 460) Νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη (E 468) Κολλοειδές ένυδρο διοξείδιο του πυριτίου (E 551) Στεατικό μαγνήσιο (E 470b)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Εμβολιασμένο συμπολυμερές πολυβινυλικής αλκοόλης-πολυαιθυλενογλυκόλης (E 1209) Τάλκης (E 553b)
Διοξείδιο του τιτανίου (E 171) Μονοκαπρυλοκαπρικό γλυκερύλιο τύπου I (E 471) Πολυβινυλική αλκοόλη (E 1203)
Μελάνι εκτύπωσης
Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E 172) Προπυλενογλυκόλη (E 1520)
Υπρομελλόζη 2910 (E 464)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Συσκευασίες κυψελών – Θερμοδιαμορφωμένες κυψέλες διπλής κοιλότητας από PVC/PCTFE με καπάκι από φύλλο αλουμινίου
Μεγέθη συσκευασίας: 120 δισκία σε 6 ταινίες κυψέλης, έκαστη με 10 κοιλότητες (2 δισκία ανά κοιλότητα)