KISUNLA C/S.SOL.IN 350MG/20ML (17.5MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - KISUNLA 350MG/20ML
Η δονανεμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με κλινική διάγνωση ήπιας γνωσιακής διαταραχής και ήπιας άνοιας λόγω της νόσου Αλτσχάιμερ (Πρώιμη συμπτωματική νόσος Αλτσχάιμερ), οι οποίοι είναι ετεροζυγώτες ή μη φορείς της απολιποπρωτεΐνης Ε ε4 (ApoE ε4) με επιβεβαιωμένη παθολογία αμυλοειδούς (βλ. παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ (AD) με έγκαιρη πρόσβαση σε Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού (MRI). Η δονανεμάμπη θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη πολυεπιστημονικής ομάδας εκπαιδευμένης στην ανίχνευση, την παρακολούθηση και τη διαχείριση των απεικονιστικών ανωμαλιών σχετιζόμενων με το αμυλοειδές (ARIA) και με πείρα στην ανίχνευση και τη διαχείριση αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση (IRR).
Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δονανεμάμπη πρέπει να παρέχεται η κάρτα ασθενούς και να ενημερώνονται σχετικά με τους κινδύνους της δονανεμάμπης (βλ. επίσης φύλλο οδηγιών χρήσης).
Έλεγχος ApoE ε4
Ο γονότυπος ApoE ε4 θα πρέπει να αξιολογείται με in-vitro διαγνωστική μέθοδο (IVD) με σήμανση CE για τον αντίστοιχο επιδιωκόμενο σκοπό. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία (βλ. παράγραφο 5.1).
Ο έλεγχος για την κατάσταση ApoE ε4 θα πρέπει να διενεργείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με δονανεμάμπη ως πληροφορία σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης ARIA (βλ. παραγράφους 4.1 και 4.4). Πριν από την δοκιμασία, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται κατάλληλα και να συναινούν σύμφωνα με τις εθνικές ή τοπικές κατευθυντήριες γραμμές κατά περίπτωση.
Δοσολογία
Οι ενδείξεις συσσώρευσης β-αμυλοειδούς συμβατής με τη AD θα πρέπει να επιβεβαιώνονται μέσω επικυρωμένης δοκιμασίας (π.χ. σάρωση με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων [PET], ανάλυση εγκεφαλονωτιαίου υγρού [ΕΝΥ] ή άλλη κατάλληλη δοκιμασία).
Η δονανεμάμπη θα πρέπει να χορηγείται κάθε 4 εβδομάδες. Η συνιστώμενη δόση της δονανεμάμπης είναι 350 mg για την πρώτη δόση, 700 mg για τη δεύτερη δόση, 1.050 mg για την τρίτη δόση, ακολουθούμενη από 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται έως την επιβεβαίωση της κάθαρσης των πλακών αμυλοειδούς (π.χ. στους 6 ή 12 μήνες, βλ. παράγραφο 5.1) μέσω επικυρωμένης μεθόδου. Η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας είναι 18 μήνες, η οποία δε θα πρέπει να ξεπεραστεί ακόμη και αν δεν επιβεβαιώνεται η κάθαρση των πλακών.
Η σχέση οφέλους-κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να επαναξιολογείται σε τακτά χρονικά διαστήματα σε εξατομικευμένη βάση και λαμβάνοντας υπ’ όψιν το ρυθμό εξέλιξης της νόσου.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας πριν από το τέλος της μέγιστης θεραπείας των 18 μηνών, εάν οι ασθενείς εμφανίζουν εξέλιξη σε μέτρια AD.
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μια έγχυση, η χορήγηση θα πρέπει να αρχίσει πάλι, το συντομότερο δυνατόν, κάθε 4 εβδομάδες με την ίδια δόση.
Παρακολούθηση, διακοπή της δοσολογίας και διακοπή της θεραπείας λόγω απεικονιστικών ανωμαλιών σχετιζόμενων με το αμυλοειδές
Η δονανεμάμπη μπορεί να προκαλέσει ARIA, που χαρακτηρίζονται ως ARIA με οίδημα (ARIA-E), οι οποίες μπορεί να παρατηρηθούν στην MRI ως οίδημα εγκεφάλου ή συλλογές στις αύλακες και ARIA με εναπόθεση αιμοσιδηρίνης (ARIA-H), οι οποίες περιλαμβάνουν μικροαιμορραγία και επιπολής σιδήρωση. Επιπρόσθετα των ARIA, έχουν εμφανιστεί ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες διαμέτρου μεγαλύτερης του 1 cm σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη.
Θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμη πρόσφατη MRI εγκεφάλου (εντός των τελευταίων 6 μηνών) πριν από την έναρξη της θεραπείας με τη δονανεμάμπη ώστε να αξιολογηθεί για προϋπάρχουσες ARIA. Θα πρέπει να πραγματοποιείται MRI πριν από τη δεύτερη δόση (στον 1ο μήνα), πριν από την τρίτη δόση (στους 2 μήνες), πριν από την τέταρτη δόση (στους 3 μήνες) και πριν από την έβδομη δόση (στους
6 μήνες). Θα πρέπει να διενεργείται επιπρόσθετη MRI στον πρώτο χρόνο της θεραπείας (πριν από την δωδέκατη δόση) σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ARIA όπως οι ετεροζυγώτες του ApoE ε4 ή/και σε ασθενείς με προηγούμενα συμβάντα ARIA νωρίτερα κατά τη θεραπεία. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει συμπτώματα που υποδηλώνουν ARIA οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί κλινική αξιολόγηση συμπεριλαμβανομένης της MRI (βλ.
παράγραφο 4.4).
Οι συστάσεις για διακοπή της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με ARIA-E και
ARIA-H, παρατίθενται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Δοσολογικές συστάσεις για ασθενείς με ARIA-E και ARIA-H
| Κλινικό σύμπτωμα | Βαρύτηταα ARIA-E και ARIA-H στην MRI | ||
| Ήπια | Μέτρια | Σοβαρή | |
| Ασυμπτωματικοί | Εξετάστε το ενδεχόμενο αναστολής της δοσολογίας | Αναστολή της δοσολογίας | Διακοπή της δοσολογίας |
| Συμπτωματικοί | Αναστολή της δοσολογίας | Αναστολή της δοσολογίας | Διακοπή της δοσολογίας |
αΑνατρέξτε στον Πίνακα 2 για τα κριτήρια ταξινόμησης της ακτινολογικής βαρύτητας των ARIA στην MRI
Σε περίπτωση ασυμπτωματικών ήπιων ARIA, εξετάστε το ενδεχόμενο αναστολής της δόσης με βάση τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά των ARIA, τον αριθμό των επεισοδίων ARIA και την κλινική κατάσταση.
Σε περίπτωση μέτριων ασυμπτωματικών ARIA και ήπιων/μέτριων συμπτωματικών ARIA, αναστείλετε τη δόση έως ότου η MRI καταδείξει ακτινολογική υποχώρηση (ARIA-E) ή σταθεροποίηση (ARIA-H), και τα συμπτώματα, εάν υπάρχουν, υποχωρήσουν. Θα πρέπει να πραγματοποιείται μια MRI παρακολούθησης 2 έως 4 μήνες μετά την αρχική ταυτοποίηση, για την αξιολόγηση της υποχώρησης (ARIA-E) ή της σταθεροποίησης (ARIA-H). Η επανέναρξη της δόσης ή η οριστική διακοπή μετά την υποχώρηση των ARIA-E και τη σταθεροποίηση των ARIA-H θα πρέπει να καθοδηγείται από την κλινική κρίση, συμπεριλαμβανομένης της επαναξιολόγησης των παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4). Το ενδεχόμενο χορήγησης πρότυπης υποστηρικτικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων κορτικοστεροειδών, μπορεί να εξετάζεται σε περίπτωση εμφάνισης ARIA-E (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε περίπτωση ακτινολογικά επιβεβαιωμένων ή συμπτωματικών σοβαρών ARIA-E ή ARIA-H, η θεραπεία με τη δονανεμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Η δονανεμάμπη πρέπει επίσης να διακόπτεται οριστικά μετά από κλινικά σοβαρή ARIA-E, σοβαρή
ARIA-H ή ενδοεγκεφαλική αιμορραγία μεγαλύτερη του 1 cm.
Θα πρέπει να κρίνεται κλινικά εάν θα συνεχιστεί η δοσολογία σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες ARIA. Η θεραπεία με δονανεμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται μετά από υποτροπιάζοντα συμπτωματικά ή ακτινολογικά επιβεβαιωμένα μέτρια ή σοβαρά συμβάντα ARIA (βλ. παράγραφο 4.3).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία/έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της δονανεμάμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ.
Τρόπος χορήγησης
Η δονανεμάμπη προορίζεται αποκλειστικά για ενδοφλέβια χρήση. Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα τουλάχιστον 30 λεπτών. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον 30 λεπτά μετά την έγχυση. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ευρήματα στην αρχική MRI που περιλαμβάνουν προηγούμενη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, περισσότερες από 4 μικροαιμορραγίες, επιπολής σιδήρωση ή αγγειογενές οίδημα (ARIA-E), ή άλλα ευρήματα που υποδηλώνουν εγκεφαλική αγγειοπάθεια της αμυλοείδωσης (CAA) (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Ασθενείς με αιμορραγικές διαταραχές που δεν ελέγχονται επαρκώς.
-
Έναρξη σε ασθενείς που λαμβάνουν εν εξελίξει αντιπηκτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Σοβαρή νόσος της λευκής ουσίας (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση.
-
Καταστάσεις που δεν επιτρέπουν την αξιολόγηση της MRI, συμπεριλαμβανομένης της κλειστοφοβίας ή της παρουσίας μεταλλικών (σιδηρομαγνητικών) εμφυτευμάτων / καρδιακού βηματοδότη.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Πρόγραμμα ελεγχόμενης πρόσβασης
Για να προωθηθεί η ασφαλής και αποτελεσματική χρήση της δονανεμάμπης, η έναρξη της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς θα πρέπει να πραγματοποιείται μέσω ενός κεντρικού συστήματος καταγραφής που εφαρμόζεται στο πλαίσιο ενός προγράμματος ελεγχόμενης πρόσβασης.
Εκπαιδευτικά υλικά
Οι συνταγογράφοντες ιατροί θα πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με το εκπαιδευτικό υλικό που έχει προετοιμαστεί για την ανίχνευση και τη διαχείριση των ARIA και να συζητούν τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με δονανεμάμπη με τον ασθενή/φροντιστή. Σαρώσεις MRI και σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και πότε πρέπει να ζητηθεί προσοχή από έναν επαγγελματία υγείας, πρέπει επίσης να συζητηθούν με τον ασθενή. Στον ασθενή θα παρέχεται η κάρτα ασθενούς και θα καθοδηγηθεί ώστε να φέρει πάντα την κάρτα μαζί του.
Παθολογία βήτα αμυλοειδούς
Η παρουσία παθολογίας βήτα αμυλοειδούς πρέπει να επιβεβαιώνεται με κατάλληλη δοκιμασία πριν την έναρξη της θεραπείας.
Απεικονιστικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με το αμυλοειδές (ARIA)
Οι ARIA-H εμφανίζονται γενικά σε συνδυασμό με την εμφάνιση των ARIA-E.
Οι ARIA έχουν παρατηρηθεί πολύ συχνά στις κλινικές μελέτες της δονανεμάμπης. Οι ARIA συνήθως εμφανίζονται πρώιμα στη θεραπεία και είναι συνήθως ασυμπτωματικές. Όταν είναι παρόντα, τα αναφερόμενα συμπτώματα που σχετίζονται με ARIA, ενδέχεται να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, σύγχυση, ναυτία, έμετο, αστάθεια, ζάλη, τρόμο, οπτικές διαταραχές, διαταραχές της ομιλίας, επιδείνωση της γνωσιακής λειτουργίας, αλλοίωση της συνείδησης και επιληπτικές κρίσεις. Τα συμπτώματα που σχετίζονται με τις ARIA, συνήθως υποχωρούν με την πάροδο του χρόνου (βλ. παράγραφο 4.8). Μετά από ένα αρχικό συμβάν ARIA, το ποσοστό υποτροπής κατά την επανέναρξη της θεραπείας με δονανεμάμπη είναι πολύ συχνό, 24,3 % για τα άτομα με ARIA-E και 35,9 % για τα άτομα με ARIA-H (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν παρατηρηθεί σοβαρά περιστατικά ARIA, και κάποια από αυτά ήταν θανατηφόρα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ARIA μπορούν να ανιχνευθούν μέσω MRI και
ενώ οι ARIA-E συνήθως υποχωρούν στην απεικόνιση, οι ARIA-H μπορεί να παραμείνουν και να σταθεροποιηθούν.
Τα περισσότερα συμβάντα ARIA παρατηρήθηκαν για πρώτη φορά εντός 24 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Τα πιο σοβαρά συμβάντα ARIA εμφανίστηκαν εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Πρέπει να διασφαλίζεται η πρόσβαση σε MRI κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας με δονανεμάμπη. Δεδομένων των προϋπαρχόντων παραγόντων κινδύνου, οι ασθενείς που πληρούν τις προϋποθέσεις για θεραπείες που στοχεύουν στο αμυλοειδές διατρέχουν επίσης κίνδυνο εμφάνισης αυτόματων ARIA. Οι ARIA θα πρέπει να θεωρούνται πιθανή αιτιολογία νευρολογικών συμπτωμάτων.
Το όφελος της δονανεμάμπης για τη θεραπεία της AD και ο πιθανός κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τις ARIA θα πρέπει να εξετάζονται όταν αποφασίσετε να ξεκινήσετε τη θεραπεία με τη δονανεμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Παρακολούθηση με MRI για ARIA
Συνιστώνται MRI εγκεφάλου κατά την έναρξη και περιοδική παρακολούθηση με MRI (βλ. παράγραφο 4.2). Συνιστάται αυξημένη κλινική επαγρύπνηση για ARIA κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων θεραπείας με δονανεμάμπη.
Εάν ένας ασθενής εμφανίσει συμπτώματα που είναι ενδεικτικά για ARIA (βλ. παράγραφο 4.8), θα πρέπει να πραγματοποιηθεί κλινική αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένου επιπρόσθετου ελέγχου MRI (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 «Απεικονιστικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με το αμυλοειδές - ARIA»).
Συστάσεις για διακοπή της δοσολογίας και διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με ARIA
Εάν εμφανιστούν συμπτώματα των ARIA-H, συχνά συνυπάρχουν με ARIA-E και αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις οδηγίες για τις ARIA-E. Οι συστάσεις για διακοπή της δοσολογίας και διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με ARIA-E και ARIA-H παρατίθενται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).
Η δονανεμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά, εάν εμφανιστούν σοβαρές ARIA-E, σοβαρές ARIA-H, ενδοεγκεφαλική αιμορραγία μεγαλύτερη του 1 cm ή υποτροπιάζοντα συμπτωματικά ή ακτινολογικά επιβεβαιωμένα μέτρια ή σοβαρά συμβάντα ARIA.
Ακτινολογική βαρύτητα
Η ακτινολογική βαρύτητα των ARIA που σχετίζονται με τη δονανεμάμπη ταξινομήθηκε βάσει των κριτηρίων που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Κριτήρια Ταξινόμησης ARIA βάσει MRI
| Τύπος ARIA | Ακτινολογική Βαρύτητα | ||
| Ήπια | Μέτρια | Σοβαρή | |
| ARIA-E | Αυξημένη ένταση σήματος στην FLAIR που περιορίζεται στην αύλακα ή/και τη φλοιώδη/υποφλοιώδη λευκή ουσία, σε μία μόνο περιοχή < 5 cm. | Αυξημένη ένταση σήματος στην FLAIR μεγέθους 5 έως 10 cm στη μια μεγαλύτερη διάσταση, ή σε περισσότερες από 1 εντοπίσεις, με κάθε μίανα μην υπερβαίνει τα 10 cm. | Αυξημένη ένταση σήματος στην FLAIR > 10 cm, συνοδευόμενη από διόγκωση της εγκεφαλικής έλικας και εξάλειψη αύλακας. Είναι πιθανό να σημειώνονται μία ή περισσότερεςδιακριτές/ανεξάρτητες εντοπίσεις προσβολής. |
| ARIA-Hμικροαιμορραγία | ≤ 4 νέα περιστατικά μικροαιμορραγιών | 5 - 9 νέα περιστατικά μικροαιμορραγιών | ≥ 10 νέα περιστατικά μικροαιμορραγιών |
| ARIA-Hεπιπολής σιδήρωση | 1 νέα ή αυξημένη εστιακή περιοχή επιπολήςσιδήρωσης | 2 νέες ή αυξημένες εστιακές περιοχέςεπιπολής σιδήρωσης | > 2 νέες ή αυξημένες εστιακές περιοχές επιπολής σιδήρωσης |
Συντομογραφίες: FLAIR = ακολουθία καταστολής σήματος υγρών· ARIA-E = απεικονιστικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με το αμυλοειδές-οίδημα/συλλογές· ARIA-H = απεικονιστικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με το αμυλοειδές-αιμορραγία/εναπόθεση αιμοσιδηρίνης
Κατάσταση φορέα ApoE ε4 και κίνδυνος εμφάνισης ARIA
Οι φορείς του γονιδίου ApoE ε4 παρουσιάζουν μεγαλύτερη συχνότητα (οι ομοζυγώτες περισσότερο από τους ετεροζυγώτες) εμφάνισης των ARIA-E και ARIA-H, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών και συμπτωματικών ARIA, σε σύγκριση με άτομα που δεν είναι φορείς. Η δονανεμάμπη δεν ενδείκνυται σε ασθενείς που είναι ομοζυγώτες του ApoE ε4 (βλ. παράγραφο 4.1). Ο έλεγχος της κατάστασης φορέα ApoE ε4 θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας, ώστε να αξιολογείται ο κίνδυνος ανάπτυξης ARIA (βλ. παράγραφο 4.2). Πριν από τη διενέργεια του ελέγχου, οι συνταγογράφοντες ιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τον κίνδυνο εμφάνισης ARIA για κάθε γονότυπο.
Αυξημένος κίνδυνος ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας
Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση της δονανεμάμπης σε ασθενείς με παράγοντες που υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας.
Ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες διαμέτρου μεγαλύτερης του 1 cm συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη (βλ.
παράγραφο 4.8).
Συγχορηγούμενη αντιθρομβωτική αγωγή
Η χρήση αντιθρομβωτικών φαρμακευτικών προϊόντων (ασπιρίνη, άλλα αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά) επιτράπηκε κατά την ένταξη σε κλινικές δοκιμές με τη δονανεμάμπη. Η πλειονότητα των εκθέσεων σε αντιθρομβωτικά φάρμακα αφορούσε το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.
Ασθενείς που έλαβαν δονανεμάμπη και ένα αντιθρομβωτικό φάρμακο (ακετυλοσαλικυλικό οξύ, άλλα αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά) δεν παρουσίασαν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ARIA. Ο αριθμός των συμβάντων και η περιορισμένη έκθεση σε μη ακετυλοσαλικυλικά αντιθρομβωτικά φάρμακα περιορίζουν τη δυνατότητα εξαγωγής οριστικών συμπερασμάτων σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης ARIA ή ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιθρομβωτικά φάρμακα.
Επειδή έχουν παρατηρηθεί ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες διαμέτρου μεγαλύτερης του 1 cm σε ασθενείς που λαμβάνουν δονανεμάμπη και σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη δονανεμάμπη, απαιτείται επιπρόσθετη προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιθρομβωτικών ή θρομβολυτικών παραγόντων (π.χ. ενεργοποιητής ιστικού πλασμινογόνου) σε ασθενή που υποβάλλεται ήδη σε θεραπεία με δονανεμάμπη:
-
Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δονανεμάμπη χρειάζεται να γίνει έναρξη αντιπηκτικής αγωγής (για παράδειγμα περιστατικά αρτηριακών θρομβώσεων, οξεία πνευμονική εμβολή ή άλλες απειλητικές για τη ζωή ενδείξεις), τότε η δονανεμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται. Μπορεί να γίνει επαναφορά της δονανεμάμπης εάν η αντιπηκτική αγωγή δεν ενδείκνυται πλέον ιατρικά. Επιτρέπεται η ταυτόχρονη χρήση ασπιρίνης και άλλης αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας.
-
Παρόλο που στις κλινικές δοκιμές υπήρξε μόνο περιορισμένη έκθεση σε θρομβολυτικούς παράγοντες, υπάρχει εύλογος κίνδυνος σοβαρής ενδοκρανιακής αιμορραγίας που προκύπτει από την ταυτόχρονη χρήση με θρομβολυτικά. Η χρήση θρομβολυτικών παραγόντων θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός από άμεσα απειλητικές για τη ζωή ενδείξεις χωρίς εναλλακτική αντιμετώπιση (π.χ. πνευμονική εμβολή με αιμοδυναμική βλάβη) όταν τα οφέλη θα μπορούσαν να υπερτερούν των κινδύνων. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας θα πρέπει να επανεκτιμώνται μεμονωμένα από τον ειδικό ιατρό και τον ασθενή.
Οι ARIA μπορεί να προκαλέσουν εστιακά νευρολογικά ελλείμματα παρόμοια με εκείνα που παρατηρούνται σε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Οι κλινικοί ιατροί που θεραπεύουν ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο θα πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο τα συμπτώματα να οφείλονται σε ARIA πριν χορηγήσουν θρομβολυτική θεραπεία σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με δονανεμάμπη. Η MRI
ή η ταυτοποίηση της αγγειακής απόφραξης μπορεί να βοηθήσει στην ταυτοποίηση του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ως αιτιολογία, και όχι των ARIA, και να καθοδηγήσει τη χρήση θρομβολυτικών ή θρομβεκτομής, όπου είναι κατάλληλο.
Η θεραπεία με τη δονανεμάμπη δε θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που λαμβάνουν εν εξελίξει αντιπηκτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3).
Άλλοι παράγοντες κινδύνου για ARIA και ενδοεγκεφαλική αιμορραγία
Στις κλινικές δοκιμές της δονανεμάμπης, η ασφάλεια της δονανεμάμπης, δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς στους οποίους η MRI πριν από τη θεραπεία να δείχνει ARIA-E, περισσότερες από 4 μικροαιμορραγίες, περισσότερες από 1 περιοχές επιπολής σιδήρωσης, σοβαρή νόσο λευκής ουσίας ή ενδοεγκεφαλική αιμορραγία μεγαλύτερη του 1 cm (βλ. παράγραφο 4.3). Έχει παρατηρηθεί υψηλότερη συχνότητα ARIA, σε ασθενείς με εγκεφαλική μικροαιμορραγία ή/και επιπολής σιδήρωση πριν από τη θεραπεία. Η θεραπεία με τη δονανεμάμπη, αντενδείκνυται σε ασθενείς με επιπολής σιδήρωση κατά την έναρξη και σε ασθενείς με > 4 μικροαιμορραγίες κατά την έναρξη (βλ. παράγραφο 4.3).
Η παρουσία ενός αλληλόμορφου ApoE ε4 σχετίζεται με τη CAA, η οποία έχει αυξημένο κίνδυνο ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας.
Εξατομικευμένη αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου βάσει της παθολογίας της πρωτεΐνης tau
Η αναλογία οφέλους-κινδύνου ενδέχεται να σχετίζεται με τα αρχικά επίπεδα της πρωτεΐνης tau. Αριθμητικά υψηλότερα επίπεδα αποτελεσματικότητας έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με χαμηλά έως μέτρια επίπεδα tau έναντι εκείνων με υψηλά επίπεδα tau (βλ. παράγραφο 5.1). Η κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με απουσία ή πολύ χαμηλά επίπεδα tau δεν έχει εδραιωθεί. Τα αποτελέσματα των εξετάσεων παθολογίας της πρωτεΐνης tau, εφόσον διεξαχθούν, θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν στις εξατομικευμένες συζητήσεις σχετικά με την αναλογία οφέλους-κινδύνου για κάθε ασθενή.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη έγχυση έχουν παρατηρηθεί συχνά με τη χορήγηση της δονανεμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να είναι ασυνήθιστα σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ή/και να περιλαμβάνουν αναφυλαξία και συνήθως εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός 30 λεπτών μετά την έγχυση. Τα σημεία και συμπτώματα των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση μπορεί να περιλαμβάνουν ερύθημα, ρίγη, ναυτία, έμετο, εφίδρωση, κεφαλαλγία, αίσθημα σύσφιξης του θώρακα, δύσπνοια και αλλαγές στην αρτηριακή πίεση.
Η χορήγηση της δονανεμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση ή όπως ενδείκνυται κλινικά.
Ανοσογονικότητα
Στις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με το εικονικό φάρμακο, το 88,1 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη ανέπτυξαν αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA), ενώ όλοι οι ασθενείς με ADA εμφάνισαν εξουδετερωτικά αντισώματα. Όλοι οι ασθενείς που ανέφεραν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση είχαν ADA. Υψηλότερος τίτλος ADA συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων/συμβάντων άμεσης υπερευαισθησίας.
Ασθενείς που αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές (βλ. επίσης παράγραφο 5.1)
Οι ασθενείς με σύνδρομο Down μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερα ποσοστά συμβάντων CAA και ARIA. Οι ασθενείς με σύνδρομο Down δεν έχουν μελετηθεί στις κλινικές δοκιμές με τη δονανεμάμπη. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δονανεμάμπης σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι γνωστές.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 46 mg νατρίου ανά δόση 1.400 mg, που ισοδυναμεί με 2 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Όταν παρασκευάζεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), η ποσότητα του νατρίου που συνεισφέρει ο διαλύτης χλωριούχου νατρίου θα κυμαίνεται από 53 mg (για δόση 350 mg αραιωμένη σε 10 mg/mL) έως 956 mg (για δόση 1.400 mg αραιωμένη σε 4 mg/mL), η οποία ισοδυναμεί με το 3 % – 48 % της μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης που συνιστά ο ΠΟΥ. Αυτή είναι επιπλέον στην ποσότητα νατρίου που ήδη περιέχεται στο φαρμακευτικό προϊόν.
Πολυσορβικό 80
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 16 mg πολυσορβικό 80 σε κάθε δόση των 1.400 mg του φαρμακευτικού προϊόντος που ισοδυναμούν με περίπου 0,23 mg/kg. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Δεν αναμένονται φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα βάσει των χαρακτηριστικών της δονανεμάμπης.
Έχουν παρατηρηθεί ARIA-H και ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες διαμέτρου μεγαλύτερες του 1 cm σε ασθενείς που λαμβάνουν δονανεμάμπη. Συνεπώς, απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η χορήγηση αντιθρομβωτικών, καθώς ο κίνδυνος ενδοεγκεφαλικών αιμορραγιών με τη δονανεμάμπη μπορεί να είναι αυξημένος (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δονανεμάμπης σε εγκύους. Μια προσέγγιση βασισμένη στη συνολική αξιολόγηση των επιστημονικών ενδείξεων δεν υποδεικνύει άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της δονανεμάμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η δονανεμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη G (IgG) είναι γνωστό ότι απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες ημέρες μετά τον τοκετό, με τη συγκέντρωσή της να μειώνεται σύντομα μετά από αυτό το διάστημα. Συνεπώς, ο κίνδυνος στα βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Στη συνέχεια, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης της δονανεμάμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού μόνον εάν αυτή κρίνεται κλινικά απαραίτητη.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της δονανεμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ζώα για να αξιολογηθεί η δονανεμάμπη ως προς τη δυνητική επίδρασή της στη γονιμότητα.
ν
Η δονανεμάμπη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων εάν παρουσιαστούν νευρολογικά ελλείμματα, όπως οπτικές διαταραχές, αλλοίωση της συνείδησης και επιληπτικές κρίσεις (παράγραφος 4.4).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πιλοτική μελέτη που περιλάμβανε ασθενείς με ήπια γνωσιακή διαταραχή λόγω της νόσου Αλτσχάιμερ ή ήπια νόσο Αλτσχάιμερ (βλ. παράγραφο 5.1), συνολικά 853 ενήλικες ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μια δόση δονανεμάμπης. Από αυτούς, οι 710 συμμετέχοντες αφορούσαν στον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη (ετεροζυγώτες και μη φορείς ApoE ε4).
Με βάση την κατάσταση φορέα ApoE ε4 των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, το 29,9 % (255/853) ήταν μη φορείς, το 53,0 % (452/853) ήταν ετεροζυγώτες και το 16,8 % (143/853) ήταν ομοζυγώτες. Με εξαίρεση των συμβάντων ARIA, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο σε όλους τους γονότυπους.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) και κεφαλαλγία (14,6 %). Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν: Σοβαρές ARIA-E (1,3 %), σοβαρές ARIA-H (0,3 %) και σοβαρή υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (0,4 %). Αναφυλακτική αντίδραση αναφέρθηκε όχι συχνά (0,4 %) (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές μελέτες με τη δονανεμάμπη (Πίνακας 3) αναφέρονται με βάση την κατηγορία / οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε κατηγορία / οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, ενώ πρώτες αναφέρονται οι πιο συχνές αντιδράσεις. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100, σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία / οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ARIA-Eα,β ARIA-Ηα,βΜικροαιμορραγία Επιπολής σιδήρωσηΚεφαλαλγία | Ενδοκρανιακή αιμορραγίαγ | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία Έμετος | ||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυσηδ Υπερευαισθησία | Αναφυλακτική αντίδραση |
α Όπως αξιολογήθηκε με MRI.
β Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, σύγχυση, ναυτία, έμετο, αστάθεια, ζάλη, τρόμο, οπτικές διαταραχές, διαταραχές της ομιλίας, επιδείνωση της γνωσιακής λειτουργίας, αλλοίωση της συνείδησης και επιληπτικές κρίσεις.
γ Περιλαμβάνει υποσκληρίδιο αιμάτωμα, υπαραχνοειδή αιμορραγία, εγκεφαλική αιμορραγία, αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
δ Τα σημεία και τα συμπτώματα των αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση και της υπερευαισθησίας μπορεί να περιλαμβάνουν ερύθημα, ρίγη, ναυτία, έμετο, εφίδρωση, κεφαλαλγία, αίσθημα σύσφιξης του θώρακα, δύσπνοια και μεταβολές της αρτηριακής πίεσης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Απεικονιστικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με το αμυλοειδές στον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη
Στην πιλοτική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, όπου η δονανεμάμπη χορηγήθηκε στο δοσολογικό σχήμα των 700 mg κάθε 4 εβδομάδες για τις 3 πρώτες δόσεις και στη συνέχεια 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες, ARIA (ARIA-E ή ARIA-H) παρατηρήθηκαν στο 33 % (234/710) των ασθενών που ήταν ετεροζυγώτες και μη φορείς του ApoE ε4 και έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, σε σύγκριση με το 13,5 % (98/728) των ασθενών που ήταν ετεροζυγώτες και μη φορείς και έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρά συμβάντα ARIA αναφέρθηκαν στο 1,4 % (10/710) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη. Θανατηφόρα περιστατικά ARIA λόγω δονανεμάμπης σημειώθηκαν όχι συχνά στην πιλοτική μελέτη (0,4 %, τρεις ασθενείς). Τα κλινικά συμπτώματα που σχετίζονται με ARIA-E υποχώρησαν περίπου στο 80 % των ασθενών. Τα συμπτώματα των ARIA-E μπορεί να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, σύγχυση, ναυτία, έμετο, αστάθεια, ζάλη, τρόμο, οπτικές διαταραχές, διαταραχές της ομιλίας, επιδείνωση της γνωσιακής λειτουργίας, αλλοίωση της συνείδησης και επιληπτικές κρίσεις.
ARIA-E παρατηρήθηκαν στο 20,6 % (146/710) των ασθενών που ήταν ετεροζυγώτες και μη φορείς του ApoE ε4, που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, σε σύγκριση με το 1,8 % (13/728) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέγιστη ακτινολογική βαρύτητα των ARIA-E ήταν ήπια στο 6,2 % (44/710), μέτρια στο 12,7 % (90/710) και σοβαρή στο 1,4 % (10/710) των ασθενών. Συμπτωματικές ARIA-E αναφέρθηκαν στο 5,6 % (40/710) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη στην πιλοτική μελέτη. Ο διάμεσος χρόνος υποχώρησης των ARIA-E ήταν περίπου 8,3 εβδομάδες. Από τους ασθενείς με ARIA-E που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, περίπου το 24,3 % (35/144) των συμμετεχόντων παρουσίασαν πολλαπλά επεισόδια ARIA-E.
ARIA-H παρατηρήθηκαν στο 27,6 % (196/710) των ασθενών που ήταν ετεροζυγώτες και μη φορείς του ApoE ε4, που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, σε σύγκριση με το 12,2 % (89/728) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέγιστη ακτινολογική βαρύτητα των ARIA-H ήταν ήπια στο 14,4 % (102/710), μέτρια στο 5,5 % (39/710) και σοβαρή στο 7,6 % (54/710) των ασθενών.
Συμπτωματικές ARIA-H αναφέρθηκαν στο 1,1 % (8/710) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, σε σύγκριση με το 0,3 % (2/728) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μεμονωμένες ARIA-H (δηλαδή ARIA-H σε ασθενείς που δεν παρουσίασαν επίσης ARIA-E) παρατηρήθηκαν στο 12,4 % (88/710) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, σε σύγκριση με το 11,5 % (84/728) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Από τους ασθενείς με ARIA-H που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, περίπου το 35,9 % (70/195) των συμμετεχόντων παρουσίασαν πολλαπλά επεισόδια ARIA-H.
Η πλειονότητα των πρώτων ακτινολογικών συμβάντων ARIA στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες εμφανίστηκε πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας (εντός 24 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας), αν και οι ARIA μπορούν να εκδηλωθούν σε οποιαδήποτε στιγμή και οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν περισσότερα από ένα επεισόδια.
Σε περιπτώσεις ARIA-E, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης της πρότυπης υποστηρικτικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας δεν έχει εδραιωθεί.
Ενδοκρανιακή αιμορραγία στον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη
Ενδοκρανιακή αιμορραγία αναφέρθηκε στο 1,4 % (10/710) των ασθενών που ήταν ετεροζυγώτες και μη φορείς του ApoE ε4 μετά τη θεραπεία με δονανεμάμπη, σε σύγκριση με το 0,8 % (6/728) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ειδικότερα, ενδοεγκεφαλική αιμορραγία μεγαλύτερη του
1 cm παρατηρήθηκε στο 0,4 % (3/710) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη και στο
0,3 % (2/728) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, σε ένα συμμετέχοντα με
επιπολής σιδήρωση κατά την ένταξη που έλαβε θεραπεία με δονανεμάμπη στην πιλοτική μελέτη, αναφέρθηκε θανατηφόρος ARIA-H με συνοδό ενδοεγκεφαλική αιμορραγία.
Κατάσταση φορέα ApoE ε4 και κίνδυνος εμφάνισης ARIA
Στην πιλοτική μελέτη, η συνολική επίπτωση των ARIA, ήταν χαμηλότερη σε μη φορείς (24,7 % στη δονανεμάμπη έναντι 12,0 % στο εικονικό φάρμακο) και σε ετεροζυγώτες (37,6 % στη δονανεμάμπη έναντι 14,1 % στο εικονικό φάρμακο) σε σχέση με ομοζυγώτες (55,9 % στη δονανεμάμπη έναντι 21,9 % στο εικονικό φάρμακο). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν δονανεμάμπη, ARIA-E εμφανίστηκαν στο 15,7 % των μη φορέων και στο 23,2 % των ετεροζυγωτών σε σύγκριση με το 41,3 % των ομοζυγωτών. Συμπτωματικές ARIA-E εμφανίστηκαν στο 3,9 % των μη φορέων και στο 6,6 % των ετεροζυγωτών σε σύγκριση με το 8,4 % των ομοζυγωτών. ARIA-H εμφανίστηκαν στο 18,8 % των μη φορέων και στο 32,5 % των ετεροζυγωτών σε σύγκριση με το 50,3 % των ομοζυγωτών. Συμπτωματικές ARIA-H εμφανίστηκαν στο 0,4 % των μη φορέων, στο 1,5 % των ετεροζυγωτών και στο 1,4 % των ομοζυγωτών. Σοβαρές ARIA εμφανίστηκαν στο 0,8 % των μη φορέων και στο 1,8 % των ετεροζυγωτών σε σύγκριση με το 2,8 % των ομοζυγωτών.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση στον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη
Σε μια πιλοτική ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, παρατηρήθηκαν αντιδράσεις στην έγχυση στο 8,3 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, σε σύγκριση με το 0,4 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αναφυλακτική αντίδραση αναφέρθηκε όχι συχνά (0,4 %). Σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας σημειώθηκαν στο 0,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη, σε σύγκριση με το 0,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Όλοι οι ασθενείς που ανέφεραν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση είχαν ADA. Υψηλότερος τίτλος ADA συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων / συμβάντων άμεσης υπερευαισθησίας.
Η πλειονότητα των αντιδράσεων στην έγχυση και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 4 δόσεων της δονανεμάμπης, αν και μπορούν να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε στιγμή. Οι διακοπές της θεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη οφείλονταν σε αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRR) (3,5 %), υπερευαισθησία (0,6 %) και αναφυλακτική αντίδραση (0,4 %), ενώ δεν καταγράφηκαν περιστατικά διακοπής θεραπείας λόγω αυτών των συμβάντων στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο.
Η εκ νέου χορήγηση οδήγησε σε επακόλουθα συμβάντα IRR/υπερευαισθησίας στο 46,9 % περίπου των ασθενών, με τη βαρύτητα και τον τύπο των συμπτωμάτων να είναι συνήθως παρόμοια με εκείνα των αρχικών συμβάντων.
Προφυλακτικά φάρμακα πριν από τις επακόλουθες εγχύσεις δεν απέτρεψε την επανεμφάνιση αντιδράσεων στην έγχυση (IRR).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Έχουν χορηγηθεί εφάπαξ δόσεις έως και 40 mg/kg (περίπου 2.800 mg σε άτομο με σωματικό βάρος
70 kg).
ARIA-E εμφανίστηκαν σε 2 από τους 4 ασθενείς που έλαβαν αυτή τη δόση και υποχώρησαν. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να ξεκινήσει παρακολούθηση μέσω MRI και υποστηρικτική θεραπεία, εάν κριθεί απαραίτητο.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - KISUNLA 350MG/20ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, φάρμακα κατά της άνοιας, Κωδικός ATC: N06DX05
Μηχανισμός δράσης
Η δονανεμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1), με υψηλή συγγένεια για μια τροποποιημένη μορφή του β-αμυλοειδούς που φέρει περικεκομμένο το αμινοτελικό άκρο του (N3pE Aβ). Το N3pE Aβ εντοπίζεται σε χαμηλά επίπεδα στις αμυλοειδικές πλάκες του εγκεφάλου και δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Η δονανεμάμπη προσδένεται στο N3pE Aβ και συμβάλλει στην κάθαρση των πλακών αμυλοειδούς μέσω της φαγοκυττάρωσης με μικρογλοιακή διαμεσολάβηση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δονανεμάμπη και πέτυχαν κάθαρση αμυλοειδούς (δηλαδή λιγότερο από 24,1 Centiloids) στη Μελέτη TRAILBLAZER-ALZ 2 ήταν 32,5 % την εβδομάδα 24, 69,5 % την εβδομάδα 52 και 80,8 % την εβδομάδα 76 στον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη.
Στη μελέτη TRAILBLAZER-ALZ 2, η διαφορά μεταξύ της δονανεμάμπης και του εικονικού φαρμάκου στην μεταβολή του επιπέδου του αμυλοειδούς από τα αρχικά επίπεδα την εβδομάδα 76 ήταν στατιστικά σημαντική στον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη (- 89,24 Centiloids).
Στη μελέτη TRAILBLAZER-ALZ 6, παρατηρήθηκε παρόμοια μείωση της αμυλοειδούς πλάκας την εβδομάδα 24 για το δοσολογικό σχήμα των 350/700/1.050 mg, ακολουθούμενο από 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες, σε σύγκριση με το δοσολογικό σχήμα των 700 mg για τις 3 πρώτες εγχύσεις και στη συνέχεια 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες που μελετήθηκε στην πιλοτική μελέτη.
Η έκθεση στη δονανεμάμπη μειώθηκε καθώς αυξάνονταν οι τίτλοι των αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ADA). Η μείωση του β-αμυλοειδούς παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τους τίτλους των ADA. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας των ADA και των αποτελεσμάτων στις κλίμακες iADRS και CDR-SB (βλ. επίσης παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτη TRAILBLAZER-ALZ 2 Φάσης III
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δονανεμάμπης αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη Φάσης III (TRAILBLAZER-ALZ 2). Η μελέτη ήταν διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παραλλήλων ομάδων, σε ασθενείς ηλικίας 60 έως 85 ετών με πρώιμη συμπτωματική AD (Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή (MCI) λόγω της AD ή ήπια άνοια AD, με βαθμολογία MMSE από 20 έως και
28) και επιβεβαιωμένες ενδείξεις παθολογίας του β-αμυλοειδούς μέσω τομογραφίας PET για απεικόνιση αμυλοειδούς. Οι συμμετέχοντες παρουσίαζαν επίσης ενδείξεις παθολογικής εναπόθεσης της πρωτεΐνης tau, όπως ανιχνεύθηκε μέσω τομογραφίας PET με φλορταουσιπίρη.
Σε αυτή τη μελέτη, 1.736 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε 700 mg
δονανεμάμπης κάθε 4 εβδομάδες για τις πρώτες 3 δόσεις, και στη συνέχεια 1.400 mg κάθε
4 εβδομάδες μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης (N = 860) είτε εικονικό φάρμακο (N = 876) για μια συνολική διάρκεια έως 72 εβδομάδων. Τυχαιοποιήθηκαν 1.447 (83,4 %) ασθενείς του πληθυσμού που αντιστοιχεί στην ένδειξη. Η δοσολογία συνεχίστηκε είτε έως την ολοκλήρωση της μελέτης είτε έως την κάθαρση των πλακών αμυλοειδούς, η οποία οριζόταν ως μείωση των πλακών σε επίπεδο κάτω των 25 Centiloids σε δύο διαδοχικές τομογραφίες PET για απεικόνιση αμυλοειδούς ή σε μία
τομογραφία PET που καταδείκνυε επίπεδο πλακών κάτω των 11 Centiloids. Επιπλέον, επιτρεπόταν η διακοπή της δοσολογίας σε περίπτωση εμφάνισης ARIA κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αν οι ασθενείς λάμβαναν ήδη συμπτωματική θεραπεία (αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (AChEI) ή/και τον αναστολέα του υποδοχέα της N‑μεθυλ‑D‑ασπαραγινικού οξέος, μεμαντίνη) κατά την ένταξη στη μελέτη οι θεραπείες αυτές μπορούσαν να συνεχιστούν. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, ήταν δυνατόν να προστεθούν ή να τροποποιηθούν συμπτωματικές θεραπείες, κατά την κρίση του ερευνητή. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσες ARIA-E, περισσότερες από 4 μικροαιμορραγίες, περισσότερες από 1 περιοχές επιπολής σιδήρωσης, οποιαδήποτε ενδοεγκεφαλική αιμορραγία > 1 cm ή σοβαρή νόσο της λευκής ουσίας.
Κατά την ένταξη στην μελέτη, η μέση (SD) ηλικία ήταν 73 (6,2) έτη, με εύρος από 59 έως 86 έτη, και το μέσο (SD) σωματικό βάρος ήταν 71,7 kg (15,7) με σταδιακή και προοδευτική επιδείνωση της μνημονικής λειτουργίας για τουλάχιστον 6 μήνες και η μέση (SD) βαθμολογία στη Σύντομη Εξέταση της Νοητικής Κατάστασης (MMSE) ήταν 22,29 (3,88). Κατά την ένταξη στην μελέτη, το 59,4 % των ασθενών είχε βαθμολογία MMSE < 24. Το 57,4 % ήταν γυναίκες, το 91,5 % ήταν Λευκοί, το 5,7 % ήταν Ισπανόφωνοι ή λατινοαμερικανικής καταγωγής, το 6,0 % ήταν Ασιάτες και το 2,3 % ήταν Μαύροι. Από το συνολικό αριθμό ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, το 29 % δεν ήταν φορείς του ApoE ε4, το 54 % ήταν ετεροζυγώτες, και το 17 % ήταν ομοζυγώτες. Το 55,6 % των ασθενών λάμβαναν AChEI και το 20,3 % μεμαντίνη. Το 61,0 % των ασθενών λάμβαναν είτε AChEI είτε μεμαντίνη. Η μέση τιμή (SD) του αμυλοειδούς κατά Centiloids κατά την ένταξη στην μελέτη ήταν 102,5 (34,5). Το 68,2 % των ασθενών ανήκε στην ομάδα με χαμηλά-μέτρια επίπεδα tau, ενώ το 31,8 % στην ομάδα με υψηλά επίπεδα tau. Συνολικά, το 24,7 % των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία κατά τη διάρκεια της μελέτης. Από αυτούς, το 29,3 % ήταν ασθενείς που ανήκαν στο σκέλος της δονανεμάμπης, και το 20,1 % των ασθενών ανήκε στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Υπήρχαν δύο πληθυσμοί κατά την κύρια ανάλυση, βάσει των απεικονίσεων PET με σάρωση με φλορταουσιπίρη για την ανίχνευση tau κατά την αρχική εκτίμηση: 1) πληθυσμός με χαμηλά-μέτρια επίπεδα tau και 2) συνολικός πληθυσμός (πληθυσμός με χαμηλά-μέτρια και υψηλά επίπεδα tau).
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στη γνωσιακή λειτουργία και τη λειτουργικότητα, όπως μετρήθηκαν από τη βαθμολογία στην ενοποιημένη Κλίμακα Αξιολόγησης της Νόσου Αλτσχάιμερ (iADRS), από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 76. Η iADRS είναι μια ενοποιημένη αξιολόγηση της γνωσιακής λειτουργίας και της καθημερινής λειτουργικότητας, η οποία αποτελείται από θέματα της Υποκλίμακας Γνωσιακής Λειτουργίας της Κλίμακας Αξιολόγησης της Νόσου Αλτσχάιμερ (ADAS-Cog13: εύρος βαθμολογίας 0-85) και της Κλίμακας Συνεργατικής Μελέτης της Νόσου Αλτσχάιμερ - σημαντικές Δραστηριότητες της Καθημερινής Ζωής (ADCS-iADL: εύρος βαθμολογίας 0-59), αξιολογώντας τους βασικούς τομείς στο κλινικό συνεχές της Νόσου Αλτσχάιμερ. Η συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από 0 έως 144, με τις χαμηλότερες βαθμολογίες να αντανακλούν χειρότερη γνωσιακή και λειτουργική απόδοση. Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την Κλίμακα Κλινικής Ταξινόμησης της Άνοιας - Άθροισμα Κουτιών (CDR-SB), την ADAS-Cog13 και την ADCS-iADL.
Σημαντικά ευρήματα από τη μελέτη για τον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη σε post hoc ανάλυση με χρήση συντηρητικής μεθόδου για το χειρισμό των ελλειπόντων δεδομένων παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 παρακάτω.
Για τον συνολικό πληθυσμό, χρησιμοποιώντας την ίδια συντηρητική μέθοδο, οι διαφορές ανάμεσα στη δονανεμάμπη και το εικονικό φάρμακο στη μεταβολή από την αρχική τιμή στη iADRS ήταν 2,38 (95 % CI: 0,985, 3,782) και στη CDR-SB ήταν -0,61 (95 % CI: -0,850, -0,366). Το αποτέλεσμα
ήταν παρόμοιο στον συνολικό πληθυσμό και στον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα ανάλυσης αποτελεσματικότητας της μελέτης δονανεμάμπης TRAILBLAZER-ALZ 2 την εβδομάδα 76, στον πληθυσμό που αντιστοιχεί στην ένδειξη (ετεροζυγώτες και μη φορείς ApoE ε4) χρησιμοποιώντας συντηρητική μέθοδο για το χειρισμό ελλειπόντων δεδομένωνα
| Κλινικό Καταληκτικό Σημείο | Ετεροζυγώτες και μη φορείς ApoE ε4 | |
| Dona N = 717 | Εικονικό φάρμακοN = 730 | |
| iADRS (MMRM) | ||
| Μέση αρχική τιμή (SD) | 104,35 (14,23) | 103,48 (14,23) |
| LS Μέση αλλαγή από την αρχική τιμή | -10,82 | -13,47 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(95 % CI) | 2,65 (1,04, 4,26) | |
| CDR-SB (MMRM) | ||
| Μέση αρχική τιμή (SD) | 3,97 (2,10) | 3,98 (2,08) |
| LS Μέση αλλαγή από την αρχική τιμή | 1,73 | 2,42 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(95 % CI) | -0,69 (-0,95, -0,43) | |
| ADAS-Cog13 (MMRM) | ||
| Μέση αρχική τιμή (SD) | 28,53 (8,88) | 29,14 (8,98) |
| LS Μέση αλλαγή από την αρχική τιμή | 5,67 | 7,03 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(95 % CI) | -1,35 (-2,19, -0,51) | |
| ADCS-iADL (MMRM) | ||
| Μέση αρχική τιμή (SD) | 47,84 (7,90) | 47,65 (7,97) |
| LS Μέση αλλαγή από την αρχική τιμή | -4,91 | -6,37 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(95 % CI) | 1,46 (0,50, 2,42) | |
Συντομογραφίες: ApoE ε4 = υπότυπος 4 αλληλόμορφου που κωδικοποιεί την απολιποπρωτεΐνη Class E, CDR-SB = Κλίμακα Κλινικής Ταξινόμησης της Άνοιας – Άθροισμα Κουτιών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, Dona = δονανεμάμπη, iADRS = ενσωματωμένη Κλίμακα Αξιολόγησης της Νόσου Αλτσχάιμερ, LS = Ελάχιστα Τετράγωνα, MMRM = μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, Ν = αριθμός συμμετεχόντων, SD = τυπική απόκλιση.
α Αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν σε πληθυσμό ITT (πρόθεση για θεραπεία) που περιλάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους συμμετέχοντες. Post hoc αναλύσεις ευαισθησίας με χρήση συντηρητικών μεθόδων για τη διαχείριση ελλειπόντων δεδομένων (πολλαπλός καταλογισμός με μετάβαση στην αναφορά και προσαυξήσεις αντιγραφής στην αναφορά).
Πληθυσμός με χαμηλά-μέτρια επίπεδα tau
Στον πληθυσμό με χαμηλά-μέτρια επίπεδα tau (588 ασθενείς που έλαβαν δονανεμάμπη έναντι
594 ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο), με τη χρήση συντηρητικής μεθόδου για τη διαχείριση ελλειπόντων δεδομένων, η διαφορά στη μέση LS ανάμεσα στη δονανεμάμπη και στο εικονικό φάρμακο ήταν 3,15 (32,2 %) (95 % CI: 1,738, 4,557) στη iADRS και -0,61 (32,0 %) (95 % CI:-0,891,
-0,330) στη CDR-SB την Εβδομάδα 76.
Πληθυσμός με υψηλά επίπεδα tau
Σε μια post-hoc ανάλυση στον πληθυσμό με υψηλά επίπεδα tau (271 ασθενείς που έλαβαν δονανεμάμπη έναντι 281 ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο), με τη χρήση συντηρητικής μεθόδου για τη διαχείριση ελλειπόντων δεδομένων, η διαφορά στη μέση LS ανάμεσα στη δονανεμάμπη και στο εικονικό φάρμακο ήταν 0,41 (2,1 %) (95 % CI: -2,518, 3,338) στη iADRS και -
0.54 (16,0 %) (95 % CI: -1,014, -0,066) στη CDR-SB την Εβδομάδα 76.
Μελέτη Φάσης ΙΙΙ TRAILBLAZER-ALZ 6
Το δοσολογικό σχήμα της δονανεμάμπης των 350/700/1.050 mg ακολουθούμενο από 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη Φάσης ΙΙΙb (TRAILBLAZER-ALZ 6) σε ενήλικες με πρώιμη συμπτωματική AD (MCI λόγω AD ή ήπια άνοια λόγω AD, βαθμολογία MMSE 20 έως και 28) και ενδείξεις παθολογίας βήτα αμυλοειδούς επιβεβαιωμένες με σάρωση PET.
843 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1:1 σε τέσσερα δοσολογικά σχήματα δονανεμάμπης για συνολικά 72 εβδομάδες, 700 mg για τις τρεις πρώτες εγχύσεις, στη συνέχεια 1.400 mg κάθε
4 εβδομάδες (n=207) ή σε ένα από τα τρία εναλλακτικά δοσολογικά σχήματα δονανεμάμπης (συμπεριλαμβανομένου του δοσολογικού σχήματος: 350/700/1.050 mg ακολουθούμενο από 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες: n=212) με την ίδια συνολική ποσότητα φαρμάκου να χορηγείται σε όλα τα σχήματα.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με οποιαδήποτε εμφάνιση ARIA-E έως την εβδομάδα 24. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το 14 % των ασθενών που έλαβαν 350/700/1050 mg, ακολουθούμενα από 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες, σε σύγκριση με το 24 % που έλαβε 700/700/700 mg, ακολουθούμενο από 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες, εμφάνισαν ARIA-E έως την εβδομάδα 24, με 41 % χαμηλότερο σχετικό ρίσκο. Παρόμοιες μειώσεις της αμυλοειδούς πλάκας παρατηρήθηκαν στις 24 εβδομάδες σε όλα τα δοσολογικά σχήματα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη δονανεμάμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η δονανεμάμπη προορίζεται αποκλειστικά για ενδοφλέβια χορήγηση. Κατανομή
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η δονανεμάμπη υφίσταται διφασική αποβολή. Ο κεντρικός όγκος κατανομής είναι 3,36 L με διακύμανση 18,7 % μεταξύ των ατόμων. Ο περιφερικός όγκος κατανομής είναι 4,83 L, με διακύμανση 93,9 % μεταξύ των ατόμων. Σε μια μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, η αναλογία συγκέντρωσης εγκεφαλονωτιαίου υγρού και ορού υπολογίστηκε περίπου στο 0,2 %.
Βιομετασχηματισμός
Η δονανεμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και αναμένεται να αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών μονοπατιών με τον ίδιο τρόπο με εκείνον των ενδογενών IgG, συνεπώς δεν παρατηρείται αναστολή ή επαγωγή μεταβολικών ενζυματικών μονοπατιών. Η δονανεμάμπη δεν αναμένεται να μεταβολίζεται από τις οικογένειες των ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων του κυτοχρώματος P450, οι οποίες είναι υπεύθυνες για τον μεταβολισμό και την αποβολή μικρών μορίων, και συνεπώς δεν θα μπορούσε να παράγει δραστικούς μεταβολίτες.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της δονανεμάμπης είναι περίπου 12,1 ημέρες. Η κάθαρση της δονανεμάμπης ήταν 0,0255 L/h (με διακύμανση 24,9 % μεταξύ των ατόμων).
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η δονανεμάμπη επέδειξε αναλογική της δόσης αύξηση και γραμμικότητα ως προς τον χρόνο στην έκθεση στον ορό για δοσολογικό εύρος από 350 mg έως 1.400 mg.
Άλλοι ενδογενείς παράγοντες
Η ΦΚ της δονανεμάμπης δεν επηρεάστηκε από την ηλικία (54-88 έτη), το φύλο (55,0 % γυναίκες) ή τη φυλή (89,9 % Λευκοί, 6,3 % Ασιάτες, 2,9 % Μαύροι και 0,3 % Ινδιάνοι της Αμερικής ή Άλλοι), σύμφωνα με μια ανάλυση ΦΚ πληθυσμού. Ενώ το σωματικό βάρος (εύρος 39 έως 157 kg, μέσος όρος 74 kg) βρέθηκε ότι επηρεάζει την κάθαρση και τον όγκο κατανομής, οι παρατηρούμενες μεταβολές δεν υποδεικνύουν μια ανάγκη για ρύθμιση της δόσης.
Ανοσογονικότητα
Η κάθαρση της δονανεμάμπης αυξήθηκε γραμμικά σε συνάρτηση με τον λογάριθμο του τίτλου των ADA. Αυτή η αύξηση της κάθαρσης σε σχέση με τον τίτλο οδήγησε σε μείωση 17 % της AUCτ,ss και σε μείωση 31 % της συγκέντρωσης του φαρμάκου πριν από την επόμενη δόση (Ctrough,ss) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Αν και η έκθεση στη δονανεμάμπη μειώθηκε με την αύξηση του τίτλου των ADA, η ανάπτυξη ADA δεν σχετίστηκε με απώλεια της κλινικής αποτελεσματικότητας της δονανεμάμπης.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Η νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασαν τη ΦΚ της δονανεμάμπης, σύμφωνα με την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού. Δεν απαιτείται δοσολογική προσαρμογή σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Αναλύσεις έκθεσης ανταπόκρισης, βασισμένες σε μοντέλα, κατέδειξαν ότι η θεραπεία με δονανεμάμπη σχετίστηκε με μείωση της κλινικής έκπτωσης στις κλίμακες iADRS και CDR-SB. Παρατηρήθηκε επίσης συσχέτιση μεταξύ της μείωσης των πλακών β-αμυλοειδούς από την ένταξη στην μελέτη και της κλινικής έκπτωσης στις κλίμακες iADRS και CDR-SB.
Επιπλέον, καταδείχθηκε βάσει μοντελοποίησης συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με δονανεμάμπη και της εμφάνισης ARIA-E, καθώς και ταυτοποιήθηκαν παράγοντες κινδύνου όπως ο γονότυπος ApoE ε4, ο αριθμός των μικροαιμορραγιών κατά την ένταξη στην μελέτη και η παρουσία επιπολής σιδήρωσης κατά την ένταξη στη μελέτη.
Κατά τη διάρκεια μιας περιόδου διακοπής της θεραπείας, οι τιμές αμυλοειδούς στην PET άρχισαν να αυξάνονται με διάμεσο ρυθμό 2,80 Centiloids/έτος.
Σε μεμονωμένες δόσεις από 350 έως 2.800 mg (περίπου 2 φορές τη δοσολογία των 1.400 mg για
70 kg σωματικού βάρους που μελετήθηκαν στην πιλοτική μελέτη), και πολλαπλές δόσεις των 350 έως
1.400 mg, οι εκθέσεις (Cmax και AUC) αυξήθηκαν αναλογικά. Παρόμοια έκθεση παρατηρήθηκε για το δοσολογικό σχήμα της δονανεμάμπης των 350/700/1.050 mg, ακολουθούμενο από 1.400 mg κάθε
4 εβδομάδες, σε σύγκριση με το δοσολογικό σχήμα της δονανεμάμπης των 700 mg για τις τρεις πρώτες εκχύσεις, ακολουθούμενο από 1.400 mg κάθε 4 εβδομάδες που καθιέρωσε την κλινική αποτελεσματικότητα στην πιλοτική μελέτη.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - KISUNLA 350MG/20ML
Κιτρικό οξύ (E 330) Πολυσορβικό 80 (Ε 433) Nάτριο κιτρικό (E 331) Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιμα
Το Kisunla περιέχει πολυσορβικό 80. Είναι γνωστό ότι τα πολυσορβικά αυξάνουν τον ρυθμό εκχύλισης του φθαλικού δι-(2-αιθυλοεξυλο) εστέρα (DEHP) από το πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC). Τα υλικά που χρησιμοποιούνται για την προετοιμασία και τη χορήγηση του διαλύματος της δονανεμάμπης θα πρέπει να μην περιέχουν DEHP.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C) έως τη χρήση του.
Μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως 3 ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 °C). Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Μην καταψύχετε ή ανακινείτε. Αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση
Χρησιμοποιήστε το παρασκευασμένο διάλυμα δόσης αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, φυλάσσετε το διάλυμα δόσης της δονανεμάμπης σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C) για έως 72 ώρες ή για έως 12 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 °C), υπό την προϋπόθεση ότι η αραίωση πραγματοποιήθηκε με την εφαρμογή άσηπτων τεχνικών.
Οι χρόνοι φύλαξης περιλαμβάνουν τη διάρκεια της έγχυσης. Μην καταψύχετε το διάλυμα δόσης δονανεμάμπης.
Το Kisunla διατίθεται σε διαυγές, γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 20 mL, μίας δόσης, με πώμα από ελαστομερές χλωροβουτυλίου και σφραγίδα αλουμινίου με πώμα από πολυπροπυλένιο, συσκευασμένο ξεχωριστά σε χάρτινη συσκευασία.
Διατίθεται σε συσκευασίες του 1 φιαλιδίου και σε πολυσυσκευασίες που περιέχουν 2 (2 συσκευασίες του 1) φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το Kisunla περιέχει πολυσορβικό 80. Ως εκ τούτου, πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλα υλικά για την προετοιμασία και τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 6.2). Το διάλυμα δονανεμάμπης προς έγχυση θα πρέπει να προετοιμάζεται και να χορηγείται από έναν κατάλληλα καταρτισμένο επαγγελματία υγείας με την εφαρμογή άσηπτης τεχνικής:
Αφήστε τη δονανεμάμπη να εξισορροπηθεί σε θερμοκρασία δωματίου για περίπου 30 λεπτά πριν από την προετοιμασία.
Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για την ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση, όταν κάτι τέτοιο επιτρέπεται από το διάλυμα και τον περιέκτη. Μην χρησιμοποιείτε τη δονανεμάμπη εάν είναι θολή ή εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια.
Μετά την αραίωση και την προετοιμασία σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %)
(βλ. Πίνακα 5), η δονανεμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση.
Πίνακας 5: Προετοιμασία της δονανεμάμπης
| Δόση Kisunla (mg) | Όγκος Kisunla (mL) | Όγκος ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL(0,9 %) (mL) | Τελικός όγκος αραιωμένου διαλύματος προς έγχυση (mL) | Τελική συγκέντρωση αραιωμένου διαλύματος (mg/mL)α |
| 350 mg | 20 mL | 15 mL έως67,5 mL | 35 mL έως 87,5 mL | 350 mg/87,5 mL (4 mg/mL)έως 350 mg/35 mL (10 mg/mL) |
| 700 mg | 40 mLβ | 30 mL έως135 mL | 70 mL έως 175 mL | 700 mg/175 mL (4 mg/mL) έως700 mg/70 mL (10 mg/mL) |
| 1.050 mg | 60 mLγ | 45 mL έως202,5 mL | 105 mL έως262,5 mL | 1.050 mg/262,5 mL (4 mg/mL)έως1.050 mg/105 mL (10 mg/mL) |
| 1.400 mg | 80 mLδ | 60 mL έως270 mL | 140 mL έως 350 mL | 1.400 mg/350 mL (4 mg/mL)έως 1.400 mg/140 mL (10 mg/mL) |
α τελική συγκέντρωση από 4 mg/mL έως 10 mg/mL
β 2 φιαλίδια Kisunla γ 3 φιαλίδια Kisunla δ 4 φιαλίδια Kisunla
Ανακινήστε απαλά τον σάκκο έγχυσης για να αναμειχθεί το διάλυμα.
Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα σε διάστημα τουλάχιστον 30 λεπτών. Χορηγήστε ολόκληρο το διάλυμα έγχυσης.
Ξεπλύνετε τη γραμμή έγχυσης με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) κατά την ολοκλήρωση της έγχυσης.
Παρακολουθήστε τον ασθενή μετά την έγχυση για τουλάχιστον 30 λεπτά.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.