JYSELECA® F.C.TAB 200MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - JYSELECA 200MG/TAB
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Το Jyseleca ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι έχουν εμφανίσει ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (DMARD). Το Jyseleca μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX).
Ελκώδης κολίτιδα
Το Jyseleca ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ελκώδους κολίτιδας σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι έχουν εμφανίσει ανεπαρκή ανταπόκριση, έχουν απωλέσει την ανταπόκριση ή έχουν εμφανίσει δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή βιολογικό παράγοντα.
Η έναρξη της θεραπείας με filgotinib θα πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας ή της ελκώδους κολίτιδας.
Δοσολογία
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Η συνιστώμενη δόση του filgotinib σε ενήλικες ασθενείς είναι 200 mg άπαξ ημερησίως.
Σε ενήλικες που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ΦΘΕ, MACE και κακοηθειών (βλ. παράγραφο 4.4), η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg άπαξ ημερησίως και μπορεί να κλιμακωθεί σε 200 mg άπαξ ημερησίως σε περίπτωση ανεπαρκούς ελέγχου της νόσου. Για μακροχρόνια θεραπεία, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.
Ελκώδης κολίτιδα Θεραπεία επαγωγής
Η συνιστώμενη δόση για θεραπεία επαγωγής είναι 200 mg άπαξ ημερησίως.
Για τους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που δεν εμφανίζουν επαρκές θεραπευτικό όφελος κατά τη διάρκεια των αρχικών 10 εβδομάδων θεραπείας, 12 επιπρόσθετες εβδομάδες θεραπείας επαγωγής με το filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως μπορεί να παράσχουν επιπλέον ανακούφιση από τα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 5.1). Ο ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει θεραπευτικό όφελος μετά από 22 εβδομάδες θεραπείας θα πρέπει να διακόψουν το filgotinib.
Θεραπεία συντήρησης
Η συνιστώμενη δόση για θεραπεία συντήρησης είναι 200 mg άπαξ ημερησίως.
Σε ενήλικες που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ΦΘΕ, MACE και κακοηθειών (βλ. παράγραφο 4.4), η συνιστώμενη δόση για θεραπεία συντήρησης είναι 100 mg άπαξ ημερησίως. Σε περίπτωση παρόξυνσης της νόσου, η δόση μπορεί να κλιμακωθεί σε 200 mg άπαξ ημερησίως. Για μακροχρόνια θεραπεία, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.
Εργαστηριακή παρακολούθηση και έναρξη ή προσωρινή διακοπή της δόσης
Οι οδηγίες για την εργαστηριακή παρακολούθηση και την έναρξη ή προσωρινή διακοπή της δόσης παρέχονται στον Πίνακα 1. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή λοίμωξη μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίνακας 1: Εργαστηριακές μετρήσεις και οδηγίες παρακολούθησης
| Εργαστηριακή μέτρηση | Ενέργεια | Οδηγίες παρακολούθησης |
| Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) | Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινήσει ή θα πρέπει να διακοπεί εάν ο ANC είναι< 1 × 109 κύτταρα/L. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μόλις ο ANC επανέλθει σε επίπεδα επάνω από αυτή την τιμή | Πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη παρακολούθηση του ασθενούς |
| Εργαστηριακή μέτρηση | Ενέργεια | Οδηγίες παρακολούθησης |
| Απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων (ALC) | Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινήσει ή θα πρέπει να διακοπεί εάν ο ALC είναι< 0,5 × 109 κύτταρα/L. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μόλις ο ALC επανέλθει σε επίπεδα επάνω από αυτή την τιμή | |
| Αιμοσφαιρίνη (Hb) | Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινήσει ή θα πρέπει να διακοπεί εάν η Hb είναι< 8 × g/dL. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μόλις η Hb επανέλθει σε επίπεδα επάνω από αυτή την τιμή | |
| Λιπιδικές παράμετροι | Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις διεθνείς κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπερλιπιδαιμία | 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με τις διεθνείς κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπερλιπιδαιμία |
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 65 ετών και άνω, η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg άπαξ ημερησίως και μπορεί να κλιμακωθεί σε 200 mg άπαξ ημερησίως σε περίπτωση ανεπαρκούς ελέγχου της νόσου (βλ. παράγραφο 4.4). Για μακροχρόνια θεραπεία, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.
Ελκώδης κολίτιδα
Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ηλικίας 65 ετών και άνω, η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg άπαξ ημερησίως για θεραπεία επαγωγής και 100 mg άπαξ ημερησίως για θεραπεία συντήρησης (βλ. παράγραφο 4.4). Σε περίπτωση παρόξυνσης της νόσου, η δόση μπορεί να κλιμακωθεί σε 200 mg άπαξ ημερησίως. Για μακροχρόνια θεραπεία, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Το filgotinib δεν συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών, καθώς δεν υπάρχουν δεδομένα στον συγκεκριμένο πληθυσμό.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥ 60 mL/λεπτό]. Συνιστάται δόση 100 mg filgotinib άπαξ ημερησίως για τους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 15 έως < 60 mL/λεπτό). Το filgotinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCl < 15 mL/λεπτό), επομένως, δεν συνιστάται η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh). Το filgotinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), επομένως, δεν συνιστάται η χρήση του σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του filgotinib σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Jyseleca μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν έχει μελετηθεί εάν τα δισκία μπορούν να διαχωρίζονται, να συνθλίβονται ή να μασώνται, και συνιστάται τα δισκία να καταπίνονται ολόκληρα.
Το filgotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες σε ασθενείς:
-ηλικίας 65 ετών και άνω,
-ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (όπως τρέχοντες ή πρώην χρόνιοι καπνιστές),
-ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για κακοήθεια (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας)
Ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Δεν συνιστάται ο συνδυασμός του filgotinib με άλλα ανοσοκατασταλτικά, όπως η κυκλοσπορίνη, το tacrolimus, τα βιολογικά φάρμακα ή άλλοι αναστολείς της κινάσης Janus (JAK), καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος πρόσθετης ανοσοκαταστολής.
Λοιμώξεις
Σε ασθενείς που λαμβάνουν filgotinib έχουν αναφερθεί λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών λοιμώξεων. Η πιο συχνά αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη με το filgotinib ήταν η πνευμονία (βλ. παράγραφο 4.8). Από ευκαιριακές λοιμώξεις, με το filgotinib έχουν αναφερθεί φυματίωση (ΤΒ), οισοφαγική καντιντίαση και κρυπτοκόκκωση.
Θα πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας πριν από την έναρξη του filgotinib
σε ασθενείς:
-
με χρόνια ή υποτροπιάζουσα λοίμωξη
-
που έχουν εκτεθεί σε φυματίωση
-
με ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης
-
που έχουν ζήσει ή ταξιδέψει σε περιοχές με ενδημική φυματίωση ή ενδημικές μυκητιάσεις, ή
-
με υποκείμενες παθήσεις, οι οποίες μπορεί να προδιαθέτουν για λοίμωξη.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά ως προς την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων λοιμώξεων τόσο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με filgotinib όσο και μετά. Εάν εμφανιστεί λοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με filgotinib, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και η θεραπεία με filgotinib θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στην καθιερωμένη αντιμικροβιακή θεραπεία. Η θεραπεία με filgotinib δύναται να συνεχιστεί μόλις ελεγχθεί η λοίμωξη.
Καθώς υπάρχει υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων στους πληθυσμούς των ηλικιωμένων και των διαβητικών ατόμων γενικά, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία των ηλικιωμένων και των ασθενών με διαβήτη. Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, το filgotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 4.2).
Φυματίωση
Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για φυματίωση πριν από την έναρξη του filgotinib. Το filgotinib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό φυματίωση (βλ. παράγραφο 4.3). Σε ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση, η έναρξη της καθιερωμένης αντιμυκητιοβακτηριακής θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν από τη χορήγηση του filgotinib.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων φυματίωσης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με αρνητικό αποτέλεσμα στην εξέταση για λανθάνουσα λοίμωξη από φυματίωση πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων
Σε κλινικές μελέτες αναφέρθηκε επανενεργοποίηση των ιογενών λοιμώξεων, μεταξύ των οποίων περιστατικά επανενεργοποίησης του ερπητοϊού (π.χ. έρπης ζωστήρας) (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, ο κίνδυνος έρπητα ζωστήρα φάνηκε υψηλότερος σε γυναίκες ασθενείς, ασθενείς ασιατικής καταγωγής, ασθενείς ηλικίας ≥ 50 ετών, ασθενείς με ιατρικό ιστορικό έρπητα ζωστήρα, ασθενείς με ιατρικό ιστορικό χρόνιας πνευμονοπάθειας και ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως. Εάν ο ασθενής εμφανίσει έρπητα ζωστήρα, η θεραπεία με filgotinib θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι να αποδράμει το επεισόδιο.
Ο έλεγχος για ιογενή ηπατίτιδα και η παρακολούθηση για επανενεργοποίηση θα πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με filgotinib. Οι ασθενείς, οι οποίοι ήταν θετικοί τόσο για το αντίσωμα της ηπατίτιδας C όσο και για το ιικό RNA ηπατίτιδας C αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς, οι οποίοι ήταν θετικοί για το επιφανειακό αντιγόνο της ηπατίτιδας Β ή για το DNA του ιού της ηπατίτιδας Β αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες.
Κακοήθεια
Σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς JAK, συμπεριλαμβανομένου του filgotinib, έχουν αναφερθεί λέμφωμα και άλλες κακοήθειες. Σε μια μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη του tofacitinib (ενός άλλου αναστολέα JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω, με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό κακοηθειών, ιδιαίτερα καρκίνου των πνευμόνων, λεμφώματος και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC), με το tofacitinib σε σύγκριση με τους αναστολείς TNF.
Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς που είναι τρέχοντες ή πρώην χρόνιοι καπνιστές, ή άτομα με άλλους παράγοντες κινδύνου για κακοήθεια (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας), το filgotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Έχει αναφερθεί NMSC σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με filgotinib. Συνιστάται η περιοδική εξέταση του δέρματος για όλους τους ασθενείς, ιδιαίτερα εκείνους που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του δέρματος.
Αιματολογικές ανωμαλίες
ANC < 1 × 109 κύτταρα/L (βλ. παράγραφο 4.8) και ALC < 0,5 × 109 κύτταρα/L αναφέρθηκε σε ≤ 1%
των ασθενών στις κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και < 3% των ασθενών στις κλινικές
μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά ή θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς στους οποίους παρατηρήθηκαν ANC < 1 × 109 κύτταρα/L, ALC
< 0,5 × 109 κύτταρα/L ή αιμοσφαιρίνη < 8 g/dL κατά τη διάρκεια της συνήθους παρακολούθησης του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2)
Εμβολιασμοί
Δεν συνιστάται η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς κατά τη διάρκεια ή αμέσως πριν από τη θεραπεία με filgotinib. Συνιστάται η ενημέρωση των ανοσοποιήσεων, συμπεριλαμβανομένων των προφυλακτικών εμβολιασμών για έρπητα ζωστήρα, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης πριν από την έναρξη της θεραπείας με filgotinib.
Λιπίδια
Η θεραπεία με filgotinib σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις λιπιδικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της ολικής χοληστερόλης και των επιπέδων λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL), ενώ τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) ήταν ελαφρώς αυξημένα (βλ. παράγραφο 4.8). Η LDL χοληστερόλη επανήλθε στα προ θεραπείας επίπεδα στην πλειονότητα των ασθενών που ξεκίνησαν θεραπεία με στατίνες κατά τη διάρκεια της λήψης του filgotinib. Η επίδραση αυτών των αυξήσεων στις λιπιδικές παραμέτρους στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα δεν έχει προσδιοριστεί (βλ. παράγραφο 4.2 για τις οδηγίες παρακολούθησης).
Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE)
Έχουν παρατηρηθεί συμβάντα MACE σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με filgotinib.
Σε μια μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη του tofacitinib (ενός άλλου αναστολέα JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω, με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE), οριζόμενων ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, με το tofacitinib σε σύγκριση με τους αναστολείς TNF.
Επομένως, σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς που είναι τρέχοντες ή πρώην χρόνιοι καπνιστές και ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, το filgotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)
Σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς JAK, συμπεριλαμβανομένου του filgotinib, έχουν αναφερθεί συμβάντα εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ).
Σε μια μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη του tofacitinib (ενός άλλου αναστολέα JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω, με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενο υψηλότερο ποσοστό ΦΘΕ, συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), με το tofacitinib σε σύγκριση με τους αναστολείς TNF.
Σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρδιοπάθειες ή κακοήθειες (βλ. επίσης παράγραφο 4.4
«Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE)» και «Κακοήθεια»), το filgotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
Σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ εκτός των παραγόντων κινδύνου για καρδιοπάθειες ή κακοήθειες, το filgotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Οι παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ εκτός των παραγόντων κινδύνου για καρδιοπάθειες ή κακοήθειες περιλαμβάνουν προηγούμενη ΦΘΕ, ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση, ακινητοποίηση,
χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, κληρονομική διαταραχή της πήξης.
Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το
filgotinib για την εκτίμηση αλλαγών στον κίνδυνο για ΦΘΕ.
Αξιολογείτε αμέσως ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΦΘΕ και διακόπτετε το filgotinib σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ΦΘΕ, ανεξαρτήτως δόσης.
Χρήση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω
Δεδομένου του αυξημένου κινδύνου MACE, κακοηθειών, σοβαρών λοιμώξεων και θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, όπως έχει παρατηρηθεί σε μια μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη μελέτη του tofacitinib (ενός άλλου αναστολέα JAK), το filgotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
Περιεκτικότητα σε λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο filgotinib
Το filgotinib μεταβολίζεται κυρίως από την καρβοξυλεστεράση 2 (CES2), η οποία μπορεί να αναστέλλεται in vitro από φαρμακευτικά προϊόντα όπως η φαινοφιβράτη, η καρβεδιλόλη, η διλτιαζέμη ή η σιμβαστατίνη. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή.
Επίδραση του filgotinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Το filgotinib δεν είναι ένας κλινικά σχετικός αναστολέας ή επαγωγέας των περισσότερων ενζύμων ή μεταφορέων που εμπλέκονται συχνά σε αλληλεπιδράσεις, όπως είναι τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) και οι UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες (UGT).
Οι μελέτες in vitro είναι ατελέσφορες σχετικά με τη δυνατότητα του filgotinib να επάγει το CYP2B6.
Η επαγωγή in vivo δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Οι μελέτες in vitro είναι ατελέσφορες σχετικά με τη δυνατότητα του filgotinib να επάγει ή να αναστέλλει το CYP1A2. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση των αλληλεπιδράσεων με τα υποστρώματα του CYP1A2 και, συνεπώς, η πιθανότητα in vivo επίδρασης της ταυτόχρονης επαγωγής και αναστολής του CYP1A2 από το filgotinib δεν είναι γνωστή. Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση του filgotinib με υποστρώματα του CYP1A2 με στενό θεραπευτικό δείκτη.
Σε μια κλινική φαρμακολογική μελέτη, δεν υπήρξε επίδραση στη φαρμακοκινητική του συνδυασμένου αντισυλληπτικού αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλλη κατά τη συγχορήγηση με filgotinib. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των από του στόματος αντισυλληπτικών.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της θεραπείας με filgotinib.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του filgotinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Βάσει ευρημάτων σε ζώα, το filgotinib μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη και, επομένως, αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το filgotinib εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Επομένως, το Jyseleca δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε ζώα, παρατηρήθηκε μειωμένη γονιμότητα, διαταραγμένη σπερματογένεση και ιστοπαθολογικές επιδράσεις στα ανδρικά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. παράγραφο 5.3). Τα δεδομένα από δύο ειδικές κλινικές μελέτες Φάσης 2 (MANTA και MANTA RAy, n = 240) σε ανθρώπους για την αξιολόγηση της ασφάλειας των όρχεων σε άνδρες με φλεγμονώδεις αρθρίτιδες και φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου δεν κατέδειξαν διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στο ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν μείωση 50% ή άνω από την έναρξη στις παραμέτρους του σπέρματος την εβδομάδα 13 (συγκεντρωτικό πρωτεύον καταληκτικό σημείο: filgotinib 6,7%, εικονικό φάρμακο 8,3%) και την εβδομάδα 26. Επιπλέον, τα δεδομένα δεν κατέδειξαν σχετικές μεταβολές στα επίπεδα ορμονών του φύλου ή μεταβολή από την έναρξη στις παραμέτρους του σπέρματος στις ομάδες θεραπείας. Γενικά, αυτά τα κλινικά δεδομένα δεν ήταν ενδεικτικά των σχετιζόμενων με το filgotinib επιδράσεων στη λειτουργία των όρχεων.
Οι μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επιδράσεις σε σχέση με τη γονιμότητα στις γυναίκες.
ν
Το filgotinib έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Jyseleca έχει αναφερθεί ζάλη και ίλιγγος (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ναυτία (3,5%), η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (URTI, 3,3%), η ουρολοίμωξη (UTI, 1,7%), η ζάλη (1,2%) και η λεμφοπενία (1,0%).
Ελκώδης κολίτιδα
Γενικά, το συνολικό προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που έλαβαν filgotinib ήταν γενικά συνεπές με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε κλινικές μελέτες (Πίνακας 2). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Συχνότηταα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Συχνές | Ουρολοίμωξη (UTI)Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού (URTI) |
| Όχι συχνές | Έρπης ζωστήρας Πνευμονία Σηψαιμία |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Συχνές | Λεμφοπενία |
| Όχι συχνές | Ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| Όχι συχνές | Υπερχοληστερολαιμία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | Ζάλη |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |
| Όχι συχνές | Ίλιγγος |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Συχνές | Ναυτία |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| Συχνές | Φώσφορος αίματος μειωμένος |
| Όχι συχνές | Κρεατινική φωσφοκινάση αίματος αυξημένη |
α Συγκεντρωτική συχνότητα βάσει ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου προ διάσωσης (εβδομάδα 12) στις μελέτες FINCH 1 και 2, και DARWIN 1 και 2, για τους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν filgotinib 200 mg. Οι συχνότητες που αναφέρθηκαν στη μελέτη SELECTION σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που έλαβαν filgotinib 200 mg ήταν γενικά συνεπείς με αυτές που αναφέρθηκαν στις μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Εργαστηριακές αλλαγές
Κρεατινίνη
Με τη θεραπεία με filgotinib σημειώθηκε αύξηση στην κρεατινίνη ορού. Στην εβδομάδα 24 στις μελέτες Φάσης 3 (FINCH 1, 2 και 3), η μέση (SD) αύξηση από την έναρξη στην κρεατινίνη ορού ήταν 0,07 (0,12) και 0,04 (0,11) mg/dL για τα filgotinib 200 mg και 100 mg, αντίστοιχα. Οι μέσες τιμές κρεατινίνης παρέμειναν εντός του φυσιολογικού ορίου.
Λιπίδια
Η θεραπεία με filgotinib σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης και της HDL, ενώ τα επίπεδα της LDL ήταν ελαφρώς αυξημένα. Οι λόγοι LDL/HDL ήταν γενικά αμετάβλητοι. Παρατηρήθηκαν αλλαγές στα επίπεδα των λιπιδίων εντός των πρώτων 12 εβδομάδων από τη θεραπεία με filgotinib, οι οποίες στη συνέχεια παρέμειναν σταθερές.
Φώσφορος ορού
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με filgotinib σημειώθηκαν γενικά ήπιες, παροδικές ή διαλείπουσες και δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα του φωσφόρου ορού, οι οποίες απέδραμαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Στην εβδομάδα 24 στις μελέτες Φάσης 3 (FINCH 1, 2 και 3), αναφέρθηκαν τιμές φωσφόρου ορού κάτω των 2,2 mg/dL (το κατώτερο όριο του φυσιολογικού) στο 5,3% και το 3,8% των ατόμων που λάμβαναν filgotinib 200 mg και 100 mg, αντίστοιχα. Δεν αναφέρθηκαν τιμές κάτω του 1,0 mg/dL.
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3 με DMARD ως θεραπεία υποβάθρου (FINCH 1 και FINCH 2), σε διάστημα 12 εβδομάδων, αναφέρθηκαν επίπεδα φωσφόρου ορού κάτω των 2,2 mg/dL στο 1,6%, το 3,1% και το 2,4% των ομάδων εικονικού φαρμάκου, filgotinib 200 mg, και filgotinib 100 mg, αντίστοιχα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ως θεραπεία υποβάθρου με DMARD (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 και DARWIN 2), η συχνότητα της λοίμωξης σε διάστημα 12 εβδομάδων στην ομάδα του filgotinib 200 mg ήταν 18,1% συγκριτικά με 13,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ελεγχόμενη με MTX μελέτη FINCH 3, η συχνότητα της λοίμωξης σε διάστημα 24 εβδομάδων στις ομάδες μονοθεραπείας με filgotinib 200 mg και filgotinib 200 mg συν ΜΤΧ ήταν 25,2% και 23,1%, αντίστοιχα, συγκριτικά με 24,5% στην ομάδα της ΜΤΧ. Η συνολική προσαρμοσμένη προς την έκθεση συχνότητα επίπτωσης (EAIR) λοιμώξεων για την ομάδα του filgotinib 200 mg στις επτά κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 (2.267 ασθενείς) ήταν 26,5 ανά 100 ανθρωποέτη έκθεσης (PYE).
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ως θεραπεία υποβάθρου με DMARD, η συχνότητα της σοβαρής λοίμωξης σε διάστημα 12 εβδομάδων στην ομάδα του filgotinib 200 mg ήταν 1,0% συγκριτικά με 0,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ελεγχόμενη με MTX μελέτη
FINCH 3, η συχνότητα της σοβαρής λοίμωξης σε διάστημα 24 εβδομάδων στις ομάδες μονοθεραπείας με filgotinib 200 mg και filgotinib 200 mg συν MTX ήταν 1,4% και 1,0%, αντίστοιχα, συγκριτικά με 1,0% στην ομάδα της MTX. Η συνολική EAIR των σοβαρών λοιμώξεων για την ομάδα του filgotinib 200 mg στις επτά κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 (2.267 ασθενείς) ήταν 1,7 ανά 100 PYE. Η πιο συχνή σοβαρή λοίμωξη ήταν η πνευμονία. Η EAIR των σοβαρών λοιμώξεων παρέμεινε σταθερή με τη μακροχρόνια έκθεση.
Στις κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, υπήρξε υψηλότερη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων στους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ως θεραπεία υποβάθρου με DMARD, οι συχνότητες των λοιμωδών ADR σε διάστημα 12 εβδομάδων για το filgotinib 200 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν: URTI (3,3% έναντι 1,8%), UTI (1,7% έναντι 0,9%), πνευμονία (0,6% έναντι 0,4%) και έρπης ζωστήρας (0,1% έναντι 0,3%). Τα περισσότερα συμβάντα έρπητα ζωστήρα αφορούσαν ένα δερμοτόμιο και δεν ήταν σοβαρά. Η συνολική EAIR του έρπητα ζωστήρα και στις επτά κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 (2.267 και 1.647 συνολικά ασθενείς για τα 200 mg και 100 mg, αντίστοιχα) ήταν 1,6 και 1,1 ανά 100 PYE στην ομάδα των 200 mg και στην ομάδα των 100 mg, αντίστοιχα.
Ελκώδης κολίτιδα
Οι τύποι σοβαρής λοίμωξης στις κλινικές μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα ήταν γενικά παρόμοιοι με αυτούς που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα με τις ομάδες μονοθεραπείας με filgotinib.
Στις δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες επαγωγής, η συχνότητα των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 0,6% στην ομάδα του filgotinib 200 mg, 1,1% στην ομάδα του filgotinib 100 mg και 1,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη συντήρησης, η συχνότητα των σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα του filgotinib 200 mg ήταν 1%, σε σύγκριση με 0% στην αντίστοιχη ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ομάδα του filgotinib 100 mg στη μελέτη συντήρησης, η συχνότητα των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 1,7%, σε σύγκριση με 2,2% στην αντίστοιχη ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Ευκαιριακές λοιμώξεις (εξαιρουμένης της φυματίωσης)
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα με θεραπεία υποβάθρου με DMARD, δεν υπήρξαν ευκαιριακές λοιμώξεις σε διάστημα 12 εβδομάδων στην ομάδα του filgotinib 200 mg ή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ελεγχόμενη με MTX μελέτη FINCH 3, η συχνότητα των ευκαιριακών λοιμώξεων σε διάστημα 24 εβδομάδων ήταν 0, 0,2%, και 0 στις ομάδες της μονοθεραπείας με filgotinib 200 mg, filgotinib 200 mg συν MTX, και MTX, αντίστοιχα. Η συνολική EAIR των ευκαιριακών λοιμώξεων για την ομάδα του filgotinib 200 mg στις επτά κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα Φάσης 2 και 3 (2.267 ασθενείς) ήταν 0,1 ανά 100 PYE.
Ναυτία
Η ναυτία ήταν γενικά παροδική και αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων θεραπείας με το filgotinib.
Κρεατινική φωσφοκινάση
Σημειώθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στην κρεατινική φωσφοκινάση (CPK) μέσα στις πρώτες 12 εβδομάδες της θεραπείας με filgotinib, οι οποίες στη συνέχεια παρέμειναν σταθερές. Στην εβδομάδα 24 στις μελέτες Φάσης 3 (FINCH 1, 2 και 3), η μέση (SD) αύξηση από την έναρξη στην CPK ήταν 16 (449), 61 (260) και 33 (80) U/l για το εικονικό φάρμακο, το filgotinib 200 mg και
100 mg, αντίστοιχα.
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3 ως θεραπεία υποβάθρου με DMARD (FINCH 1 και FINCH 2) σε διάστημα 12 εβδομάδων, αναφέρθηκαν αυξήσεις στην CPK
> 5 × ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) σε ποσοστό 0,5%, 0,3% και 0,3% των ασθενών στις ομάδες του εικονικού φαρμάκου, του filgotinib 200 mg και του filgotinib 100 mg, αντίστοιχα. Οι περισσότερες αυξήσεις > 5 × ULN δεν απαιτούσαν διακοπή της θεραπείας.
Εμπειρία από μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης DARWIN 3, οι ασθενείς που εντάχθηκαν από τη μελέτη DARWIN 1 (N = 497) έλαβαν filgotinib άπαξ ημερησίως για διάμεση διάρκεια 5,3 ετών και οι ασθενείς που εντάχθηκαν από τη μελέτη DARWIN 2 (N = 242) έλαβαν filgotinib άπαξ ημερησίως για διάμεση διάρκεια 5,6 ετών. Στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης FINCH 4, 1.530 ασθενείς έλαβαν filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως και 1.199 ασθενείς έλαβαν filgotinib 100 mg άπαξ ημερησίως για διάμεση διάρκεια 1,5 έτους. Το προφίλ ασφάλειας του filgotinib ήταν παρόμοιο με αυτό των μελετών Φάσης 2 και Φάσης 3.
Ελκώδης κολίτιδα
Στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (SELECTION LTE) στους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη SELECTION, οι ασθενείς έλαβαν filgotinib 200 mg (N = 871), filgotinib 100 mg (N = 157) ή εικονικό φάρμακο (N = 133) για διάμεση διάρκεια 55, 36 και 32 εβδομάδων, αντίστοιχα. Το προφίλ ασφάλειας του filgotinib ήταν παρόμοιο με αυτό των μελετών επαγωγής και συντήρησης SELECTION.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Το filgotinib έχει χορηγηθεί σε κλινικές μελέτες με εφάπαξ και άπαξ ημερησίως χορήγηση σε δόση έως 450 mg χωρίς δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε μικρότερες δόσεις και δεν εντοπίστηκαν ειδικές τοξικότητες. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από εφάπαξ δόση 100 mg filgotinib σε υγιή άτομα υποδεικνύουν ότι περίπου το 50% της χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται σε διάστημα 24 ωρών από τη χορήγηση της δόσης και το 90% της δόσης απομακρύνεται σε διάστημα 72 ωρών. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με filgotinib αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων, καθώς και την παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Δεν είναι γνωστό εάν το filgotinib μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοκάθαρσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - JYSELECA 200MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολέας κινάσης Janus (JAK), κωδικός ATC: L04AF04
Μηχανισμός δράσης
Το filgotinib είναι ένας ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) της οικογένειας JAK. Οι JAK είναι ενδοκυττάρια ένζυμα, τα οποία μεταβιβάζουν σήματα που προκύπτουν από τις αλληλεπιδράσεις κυτταροκινών ή υποδοχέα αυξητικού παράγοντα στην κυτταρική μεμβράνη. Η JAK1 είναι σημαντική στη διαμεσολάβηση των σημάτων των φλεγμονωδών κυτοκινών, η JAK2 στη διαμεσολάβηση της μυελοποίησης και της ερυθροποίησης, και η JAK3 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική ομοιόσταση και τη λεμφοποίηση. Στο μονοπάτι σηματοδότησης, οι JAK φωσφορυλιώνουν και ενεργοποιούν τους μεταγωγείς σήματος και ενεργοποιητές μεταγραφής (STAT) που ρυθμίζουν την ενδοκυττάρια δραστηριότητα, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής έκφρασης. Το filgotinib ρυθμίζει αυτά τα σηματοδοτικά μονοπάτια προλαμβάνοντας τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των STAT. Σε βιοχημικές δοκιμασίες, το filgotinib ανέστειλε κατά προτίμηση τη δραστηριότητα της JAK1 και έδειξε > 5 φορές υψηλότερη δραστικότητα του filgotinib για την JAK1 έναντι των JAK2, JAK3 και TYK2. Σε κυτταρικές δοκιμασίες, το filgotinib ανέστειλε κατά προτίμηση τη διαμεσολαβούμενη από JAK1/JAK-3 σηματοδότηση καθοδικά των ετεροδιμερών υποδοχέων κυτοκινών για την (IL)-2, IL4 και IL-15, τη διαμεσολαβούμενη από JAK1/2 IL-6 και τις διαμεσολαβούμενες από JAK1/TYK2 ιντερφερόνες τύπου Ι, με λειτουργική εκλεκτικότητα επί των υποδοχέων κυτοκινών που σηματοδοτούν μέσω ζευγών JAK2 ή JAK2/TYK2. Το GS-829845, ο κύριος μεταβολίτης του filgotinib, ήταν περίπου 10 φορές λιγότερο δραστικό από το filgotinib σε in vitro δοκιμασίες, επιδεικνύοντας παρόμοια εκλεκτική ανασταλτική δράση για JAK1. Σε ένα in vivo μοντέλο ποντικού, η συνολική φαρμακοδυναμική επίδραση καθοδηγούνταν κυρίως από τον μεταβολίτη.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αναστολή της επαγόμενης από IL6 φωσφορυλίωσης της STAT1
Η χορήγηση του filgotinib οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της επαγόμενης από IL-6 φωσφορυλίωσης της STAT1 στο ολικό αίμα υγιών ασθενών. Η χορήγηση του filgotinib δεν επηρέασε τη σχετιζόμενη με την JAK2, επαγόμενη από GM-CS φωσφορυλίωση της STAT5.
Ανοσοσφαιρίνες
Στις μελέτες FINCH 1, 2 και 3, τα διάμεσα και τα διατεταρτημοριακά εύρη για τις τιμές IgG, IgM και IgA στον ορό παρέμειναν σημαντικά εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της θεραπείας με filgotinib στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και κατά τη διάρκεια των 58 εβδομάδων της θεραπείας στους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.
Αιματολογικές επιδράσεις
Στις μελέτες FINCH 1, 2 και 3 σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με filgotinib σχετίστηκε με μια μικρή, παροδική αύξηση στον μέσο ALC, η οποία διατηρήθηκε εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς και σταδιακά επανήλθε στα επίπεδα της έναρξης ή σχεδόν στα επίπεδα της έναρξης με τη συνέχιση της θεραπείας έως την εβδομάδα 12. Στις μελέτες FINCH 1, 2 και 3, οι διάμεσες τιμές της αιμοσφαιρίνης παρέμειναν σταθερές εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της θεραπείας με filgotinib. Σημειώθηκε μια μικρή μείωση στο διάμεσο αριθμό των αιμοπεταλίων στις πρώτες 4 εβδομάδες της θεραπείας με filgotinib και παρέμεινε σταθερή στη συνέχεια κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων. Ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων παρέμεινε εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών.
Στη μελέτη SELECTION, σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, οι διάμεσες τιμές της αιμοσφαιρίνης παρέμειναν σταθερές κατά τη διάρκεια των 58 εβδομάδων της θεραπείας με filgotinib.
C αντιδρώσα πρωτεΐνη
Παρατηρήθηκαν μειώσεις στη C αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) ορού ήδη από τις 2 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας με filgotinib, οι οποίες διατηρήθηκαν έως τις 24 εβδομάδες της θεραπείας στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και έως τις 58 εβδομάδες της θεραπείας στους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του filgotinib άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκαν σε τρεις μελέτες Φάσης 3 (FINCH 1, 2 και 3). Οι μελέτες αυτές ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, διαγνωσθείσα σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR)/Ευρωπαϊκού Συνδέσμου κατά των Ρευματισμών (EULAR) 2010.
Η μελέτη FINCH 1 ήταν μια μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων σε 1.755 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη ΜΤΧ. Οι ασθενείς έλαβαν filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως, filgotinib 100 mg άπαξ ημερησίως, αδαλιμουμάμπη κάθε 2 εβδομάδες, ή εικονικό φάρμακο, όλα ως προσθήκη σε σταθερή θεραπεία υποβάθρου με MTX. Την εβδομάδα 24, οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε filgotinib 100 mg ή 200 mg άπαξ ημερησίως έως την εβδομάδα 52. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση ACR20 στην εβδομάδα 12.
Η μελέτη FINCH 2 ήταν μια μελέτη 24 εβδομάδων σε 448 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στα bDMARD. Οι ασθενείς έλαβαν filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως, filgotinib 100 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο, όλα μαζί με συνεχιζόμενη σταθερή δόση υποβάθρου συμβατικών συνθετικών DMARD (csDMARD): MTX, υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη ή λεφλουνομίδη). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση ACR20 στην εβδομάδα 12.
Η μελέτη FINCH 3 ήταν μια μελέτη 52 εβδομάδων σε 1.249 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με ΜΤΧ. Οι ασθενείς έλαβαν filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως συν ΜΤΧ άπαξ εβδομαδιαίως, filgotinib 100 mg άπαξ ημερησίως συν ΜΤΧ άπαξ εβδομαδιαίως, filgotinib 200 mg (μονοθεραπεία) άπαξ ημερησίως ή ΜΤΧ (μονοθεραπεία) άπαξ εβδομαδιαίως. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση ACR20 στην εβδομάδα 24.
Κλινική ανταπόκριση
Τα υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης έναντι του εικονικού φαρμάκου ή της ΜΤΧ παρατηρήθηκαν στην εβδομάδα 2 για την ανταπόκριση ACR20, και οι ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52.
Η θεραπεία με το filgotinib 200 mg οδήγησε σε βελτιώσεις σε όλες τις μεμονωμένες συνιστώσες της ACR, συμπεριλαμβανομένων των ευαίσθητων και διογκωμένων αρθρώσεων, των γενικών εκτιμήσεων ασθενούς και ιατρού, του δείκτη αναπηρίας του ερωτηματολογίου εκτίμησης της υγείας (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), της εκτίμησης του πόνου και της CRP υψηλής ευαισθησίας, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή τη ΜΤΧ. Σε δύο από τις μελέτες Φάσης 3 (FINCH 1 και FINCH 2), πραγματοποιήθηκε σύγκριση (έναντι του εικονικού φαρμάκου) επιπλέον της
ΜΤΧ ή των csDMARD (βλ. παραπάνω).
Χαμηλή ενεργότητα νόσου και ύφεση
Στις μελέτες Φάσης 3, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών, το οποίο έλαβε θεραπεία με filgotinib 200 mg συν MTX ή άλλα csDMARD πέτυχε χαμηλή ενεργότητα νόσου και/ή ύφεση (DAS28CRP ≤ 3,2 και DAS28-CRP < 2,6) στις εβδομάδες 12 και 24 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή τη MTX. Το filgotinib 200 mg ήταν μη κατώτερο της αδαλιμουμάμπης στην εβδομάδα 12 για DAS28CRP ≤ 3,2 στη μελέτη FINCH 1 (Πίνακας 3).
Πίνακας 3: Κλινική ανταπόκριση στις εβδομάδες 12, 24 και 52 στις μελέτες FINCH 1, 2 και 3
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 2 bDMARD-IR | FINCH 3Πρωτοθεραπευόμενοι με MTX | |||||||||
| Θεραπεί α | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL 200 mg | FIL100 mg | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | Μονοθ εραπεί α με FIL200 mg | MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Εβδομάδα | |||||||||||
| ACR20 (ποσοστό ασθενών) | |||||||||||
| 12 | 77***¶ | 70*** | 71 | 50 | 66*** | 58*** | 31 | 77††† | 72†† | 71†† | 59 |
| 24 | 78††† | 78††† | 74 | 59 | 69††† | 55††† | 34 | 81*** | 80* | 78 | 71 |
| 52 | 78 | 76 | 74 | − | − | − | − | 75††† | 73†† | 75††† | 62 |
| ACR50 (ποσοστό ασθενών) | |||||||||||
| 12 | 47†††¶¶¶ | 36††† | 35 | 20 | 43††† | 32††† | 15 | 53††† | 44††† | 46††† | 28 |
| 24 | 58††† | 53††† | 52 | 33 | 46††† | 35†† | 19 | 62††† | 57†† | 58†† | 46 |
| 52 | 62 | 59 | 59 | − | − | − | − | 62††† | 59†† | 61††† | 48 |
| ACR70 (ποσοστό ασθενών) | |||||||||||
| 12 | 26†††¶¶¶ | 19††† | 14 | 7 | 22††† | 14† | 7 | 33††† | 27††† | 29††† | 13 |
| 24 | 36†††¶ | 30††† | 30 | 15 | 32††† | 20†† | 8 | 44††† | 40††† | 40††† | 26 |
| 52 | 44 | 38 | 39 | − | − | − | − | 48††† | 40†† | 45††† | 30 |
| DAS28-CRP ≤ 3,2 (ποσοστό ασθενών) | |||||||||||
| 12 | 50***### | 39*** | 43 | 23 | 41*** | 37*** | 16 | 56††† | 50††† | 48††† | 29 |
| 24 | 61†††§§§¶¶ | 53†††§§§ | 50 | 34 | 48††† | 38††† | 21 | 69††† | 63††† | 60††† | 46 |
| 52 | 66¶ | 59 | 59 | − | − | − | − | 69††† | 60†† | 66††† | 48 |
| DAS28-CRP < 2,6 (ποσοστό ασθενών) | |||||||||||
| 12 | 34†††§§§¶¶¶ | 24†††§§ | 24 | 9 | 22††† | 25††† | 8 | 40††† | 32††† | 30††† | 17 |
| 24 | 48***§§§¶¶¶ | 35***§§§ | 36 | 16 | 31††† | 26†† | 12 | 54*** | 43*** | 42††† | 29 |
| 52 | 54¶ | 43 | 46 | − | − | − | − | 53††† | 43†† | 46††† | 31 |
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 2 bDMARD-IR | FINCH 3Πρωτοθεραπευόμενοι με MTX | |||||||||
| Θεραπεί α | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL 200 mg | FIL100 mg | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | Μονοθ εραπεί α με FIL200 mg | MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| CDAI, μεταβολή από την έναρξη (μέσος όρος) | |||||||||||
| 12 | -26,0††† | -23,3††† | -23,5 | -20,3 | -26,2††† | -23,8††† | -17,3 | -27,8††† | -26,1††† | -27,5††† | - 22,7 |
| 24 | -30,6††† | -28,6††† | -28,4 | -26,3 | -30,9††† | -27,8†† | -25,4 | -31,3††† | -30,0††† | -31,3††† | - 28,2 |
| 52 | -32,9 | -30,9 | -31,6 | − | − | − | − | -33,8††† | -31,9† | -33,6††† | - 31,2 |
ADA: αδαλιμουμάμπη, bDMARD: βιολογικό DMARD, csDMARD: συμβατικό συνθετικό DMARD, DMARD: τροποποιητικό της νόσου, αντιρρευματικό φάρμακο, FIL: filgotinib, IR: ανεπαρκώς ανταποκριθείς, mono: μονοθεραπεία, MTX: μεθοτρεξάτη, PBO: εικονικό φάρμακο.
* p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01, *** p ≤ 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου (έναντι MTX για τη μελέτη FINCH 3) (στατιστικά σημαντική διαφορά με προσαρμογή λόγω πολλαπλότητας).
† p ≤ 0,05, †† p ≤ 0,01, ††† p ≤ 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου (έναντι MTX για τη μελέτη FINCH 3) (ονομαστική τιμή p).
# p ≤ 0,05, ## p ≤ 0,01, ### p ≤ 0,001 έναντι αδαλιμουμάμπης για τη μελέτη FINCH 1 (τεστ μη κατωτερότητας, στατιστικά σημαντική διαφορά με προσαρμογή λόγω πολλαπλότητας) (αναλύθηκε για DAS28CRP ≤ 3,2 και < 2,6 μόνο σε συγκρίσεις κατά ζεύγη).
§ p ≤ 0,05, §§ p ≤ 0,01, §§§ p ≤ 0,001 έναντι αδαλιμουμάμπης για τη μελέτη FINCH 1 (τεστ μη κατωτερότητας, ονομαστική τιμή p) (αναλύθηκε για DAS28CRP ≤ 3,2 και < 2,6 μόνο σε συγκρίσεις κατά ζεύγη).
¶ p ≤ 0,05, ¶¶ p ≤ 0,01, ¶¶¶ p ≤ 0,001 έναντι αδαλιμουμάμπης για τη μελέτη FINCH 1 (τεστ ανωτερότητας, ονομαστική τιμή p) (αναλύθηκε για ACR20/50/70, και DAS28CRP ≤ 3,2 και < 2,6 μόνο σε συγκρίσεις κατά ζεύγη).
Σημείωση: Πραγματοποιήθηκαν συγκρίσεις επιπλέον της σταθερής θεραπείας υποβάθρου MTX (FINCH 1) ή
csDMARD (FINCH 2).
Ακτινογραφική ανταπόκριση
Η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την τροποποιημένη συνολική βαθμολογία Sharp (modified Total Sharp Score, mTSS) και τις συνιστώσες της, τη βαθμολογία διάβρωσης και τη βαθμολογία στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος, στις εβδομάδες 24 και 52 στις μελέτες FINCH 1 και FINCH 3.
Στους ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη MTX, η θεραπεία με filgotinib συν ΜΤΧ οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν ΜΤΧ στην εβδομάδα 24 (Πίνακας 4). Οι αναλύσεις των βαθμολογιών διάβρωσης και στένωσης μεσάρθριου διαστήματος ήταν συνεπείς με τις συνολικές βαθμολογίες.
Πίνακας 4: Ακτινογραφική ανταπόκριση στις εβδομάδες 24 και 52 στις μελέτες FINCH 1 και 3
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 3Πρωτοθεραπευόμενοι με MTX | |||||||
| Θεραπεία | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | Μονοθεραπ εία με FIL 200 mg | MTX |
| + MTX | ||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Εβδομάδα | ||||||||
| Τροποποιημένη συνολική βαθμολογία Sharp (mTSS), μέση (SD) μεταβολή από την έναρξη | ||||||||
| 24 | 0,13(0,94)*** | 0,17(0,91)*** | 0,16(0,95) | 0,37(1,42) | 0,21(1,68) | 0,22(1,53) | -0,04(1,71)†† | 0,51(2,89) |
| 52 | 0,21(1,43) | 0,50(2,10) | 0,58(3,62) | − | 0,31(1,81)††† | 0,23(1,11)†† | 0,33 (1,90)†† | 0,81(3,09) |
| Ποσοστό ασθενών χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη της νόσουα | ||||||||
| 24 | 88%** | 86% | 86% | 81% | 81%† | 77% | 83%† | 72% |
| 52 | 88% | 81% | 82% | − | 81%†† | 76% | 77% | 71% |
ADA: αδαλιμουμάμπη, FIL: filgotinib, IR: ανεπαρκώς ανταποκριθείς, mono: μονοθεραπεία, MTX: μεθοτρεξάτη, PBO: εικονικό φάρμακο.
α Η μη επιδείνωση ορίστηκε ως μεταβολή στη βαθμολογία mTSS ≤ 0.
-
p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01, *** p ≤ 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου (στατιστικά σημαντική διαφορά με προσαρμογή λόγω πολλαπλότητας).
† p ≤ 0,05, †† p ≤ 0,01, ††† p ≤ 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου (έναντι MTX για τη μελέτη
FINCH 3) (ονομαστική τιμή p).
Ανταπόκριση σε επίπεδο σωματικής λειτουργίας και εκβάσεων σχετιζόμενων με την υγεία
Η θεραπεία με filgotinib 200 mg οδήγησε σε σημαντική βελτίωση στη σωματική λειτουργία, όπως μετράται από τη μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία HAQ-DΙ (βλέπε Πίνακα 5).
Πίνακας 5: Μέση μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία HAQ-DI στις εβδομάδες 12, 24 και 52 των μελετών FINCH 1, 2 και 3
Μέση μεταβολή από την έναρξη FINCH 1 MTX-IR FINCH 2 bDMARD-IR FINCH 3Πρωτοθεραπευόμενοι με MTX Θεραπεί α FIL200 mg FIL 100 mg ADA PBO FIL 200 mg FIL 100 mg PBO FIL 200 mg+ MT X FIL 100 mg+ MT X Μονοθ εραπεί α με FIL200 mg MT X + MTX + csDMARD N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 Εβδομάδα Ερωτηματολόγιο εκτίμησης της υγείας - Δείκτης αναπηρίας (HAQDI) Βαθμολ ογία κατά την έναρξη 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 12 -0,69*** -0,56*** - 0,61 -0,42 -0,55*** -0,48*** -0,23 -0,85††† -0,77††† -0,76††† - 0,61 24 -0,82††† -0,75††† - 0,78 -0,62 -0,75††† -0,60†† -0,42 -0,94*** -0,90** -0,89† - 0,79 52 -0,93 -0,85 - 0,85 − − − − -1,00††† -0,97 -0,95† - 0,88 ADA: αδαλιμουμάμπη, bDMARD: βιολογικό DMARD, csDMARD: συμβατικό συνθετικό DMARD, DMARD: τροποποιητικό της νόσου, αντιρρευματικό φάρμακο, FIL: filgotinib, IR: ανεπαρκώς ανταποκριθείς, mono: μονοθεραπεία, MTX: μεθοτρεξάτη, PBO: εικονικό φάρμακο.
-
p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01, *** p ≤ 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου (στατιστικά σημαντική διαφορά με προσαρμογή λόγω πολλαπλότητας).
† p ≤ 0,05, †† p ≤ 0,01, ††† p ≤ 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου (έναντι MTX για τη μελέτη
FINCH 3) (ονομαστική τιμή p).
Οι σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις εκτιμήθηκαν από τη Σύντομη Φόρμα Έρευνας Υγείας (Short Form health survey, SF36). Οι ασθενείς που έλαβαν με filgotinib 200 mg συν MTX ή άλλο csDMARD έδειξαν μεγαλύτερη αριθμητική βελτίωση από την έναρξη στη Βαθμολογία της Σύνοψης της Σωματικής Συνιστώσας της κλίμακας SF36 καθώς και στη Κλίμακα Λειτουργικής Αξιολόγησης Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Χρόνιας Νόσου - Κόπωση (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue) στις εβδομάδες 12 και 24 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν MTX/csDMARD ή MTX.
Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα
Η μελέτη DARWIN 3 ήταν μία μακροχρόνια ανοιχτή μελέτη επέκτασης για ασθενείς που συμμετείχαν σε μία από τις αρχικές μελέτες DARWIN 1 ή DARWIN 2 (filgotinib έναντι εικονικού φαρμάκου, με ή χωρίς MTX) οι οποίοι θα συνέχιζαν να ωφελούνται από τη θεραπεία με filgotinib κατά τη γνώμη του ερευνητή. Συνολικά 739 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 5,4 έτη με μέγιστη διάρκεια τα 8 έτη. Ταυτόχρονη χρήση MTX σε
οποιοδήποτε χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της μελέτης DARWIN 3 αναφέρθηκε για το 70% των ατόμων.
Την εβδομάδα 396, τα ποσοστά ανταπόκρισης ACR20/50/70 ήταν 87,3%/65,4%/47,8% μεταξύ των ασθενών που παρέμεναν υπό θεραπεία με filgotinib με ή χωρίς MTX (N=228/739). Τα ποσοστά χαμηλής ενεργότητας της νόσου DAS28 (CRP) ≤ 3,2 και κλινικής ύφεσης DAS28 (CRP) < 2,6 ήταν 75,5% και 62,8% την εβδομάδα 396 μεταξύ των ασθενών που παρέμεναν υπό θεραπεία με filgotinib με ή χωρίς MTX (N=196/739).
Ελκώδης κολίτιδα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του filgotinib άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, συνδυαστική μελέτη Φάσης 2β/3 (SELECTION) σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo Clinic 6 έως 12, υποβαθμολογία ενδοσκόπησης ≥ 2, υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας ≥ 1, υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων ≥ 1 και υποβαθμολογία γενικής εκτίμησης ιατρού ≥ 2). Η
μελέτη SELECTION περιελάμβανε δύο μελέτες επαγωγής (UC-1 και UC-2), ακολουθούμενες από μια μελέτη συντήρησης (UC-3), με συνολική διάρκεια 58 εβδομάδων θεραπείας. Στους ασθενείς επιτρεπόταν η χρήση σταθερών δόσεων ταυτόχρονων θεραπειών για την ελκώδη κολίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των από του στόματος αμινοσαλικυλικών, των από του στόματος κορτικοστεροειδών (ισοδύναμα πρεδνιζόνης σε δόση έως και 30 mg/ημέρα) και ανοσοτροποποιητικών (αζαθειοπρίνη, 6-MP ή μεθοτρεξάτη).
Η μελέτη UC-1 ήταν μια μελέτη επαγωγής 11 εβδομάδων σε 659 ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με βιολογική θεραπεία και είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή ή στα ανοσοτροποποιητικά. Οι ασθενείς έλαβαν filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως (N = 245), filgotinib 100 mg άπαξ ημερησίως (N = 277) ή εικονικό φάρμακο (N = 137). Κατά την έναρξη, 56% των ασθενών είχαν υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 3, 24% λάμβαναν από του στόματος κορτικοστεροειδή μόνο, 23% ανοσοτροποποιητικά μόνο, 7% κορτικοστεροειδή και ανοσοτροποποιητικά, και 47% ούτε κορτικοστεροειδή ούτε ανοσοτροποποιητικά.
Η μελέτη UC-2 ήταν μια μελέτη επαγωγής 11 εβδομάδων σε 689 ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, οι οποίοι είχαν λάβει στο παρελθόν βιολογικά και είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία σε αποκλειστή του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF) ή στη βεδολιζουμάμπη. Οι ασθενείς έλαβαν filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως (N = 262), filgotinib 100 mg άπαξ ημερησίως
(N = 285) ή εικονικό φάρμακο (N = 142). Κατά την έναρξη, 78% των ασθενών είχαν υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 3, 85% είχαν εμφανίσει αποτυχία της θεραπείας με τουλάχιστον 1 προηγούμενο αποκλειστή του TNF, 52% είχαν εμφανίσει αποτυχία της θεραπείας με βεδολιζουμάμπη και 43% είχαν εμφανίσει αποτυχία της θεραπείας με τουλάχιστον 1 αποκλειστή του TNF και βεδολιζουμάμπη, 36% λάμβαναν από του στόματος κορτικοστεροειδή μόνο, 13% ανοσοτροποποιητικά μόνο, 10% κορτικοστεροειδή και ανοσοτροποποιητικά, και 41% ούτε κορτικοστεροειδή ούτε ανοσοτροποποιητικά.
Το πρωτεύον τελικό σημείο για τις μελέτες UC-1 και UC-2 ο ποσοστό των ασθενών που πέτυχε κλινική ύφεση την εβδομάδα 10. Η κλινική ύφεση ορίστηκε ως υποβαθμολογία ενδοσκόπησης MCS 0 ή 1 (υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 οριζόμενη ως κανονική ή ανενεργός νόσος και υποβαθμολογία 1 οριζόμενη ως παρουσία ερυθήματος, μειωμένο αγγειακό δίκτυο και ευθρυπτότητα), υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 (απουσία ορθικής αιμορραγίας) και μείωση τουλάχιστον ενός βαθμού στην υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων από την έναρξη για την επίτευξη τιμής 0 ή 1. Τα κύρια δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την ύφεση κατά MCS, την ενδοσκοπική ύφεση και την ιστολογική ύφεση την εβδομάδα 10.
Η μελέτη UC-3 ήταν μια μελέτη συντήρησης 47 εβδομάδων σε 558 ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση ή ύφεση την εβδομάδα 10 από το filgotinib στη μελέτη UC-1 (N = 320) ή στη μελέτη UC-2 (N = 238). Η κλινική ανταπόκριση ορίστηκε ως μείωση στη βαθμολογία MCS ≥ 3 βαθμών και μείωση ≥ 30% από την έναρξη, με ταυτόχρονη μείωση στην υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας ≥ 1 βαθμού ή απόλυτη υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1. Οι ασθενείς
επανατυχαιοποιήθηκαν την εβδομάδα 11 στη λήψη δόσης επαγωγής filgotinib ή εικονικού φαρμάκου έως την εβδομάδα 58. Όπως στις μελέτες UC-1 και UC-2, στους ασθενείς επιτρεπόταν η χρήση σταθερών δόσεων από του στόματος αμινοσαλικυλικών ή ανοσοτροποποιητικών, ωστόσο, απαιτούταν σταδιακή μείωση της δόσης κορτικοστεροειδών τρεις εβδομάδες πριν από την ένταξη σε αυτή τη μελέτη. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε κλινική ύφεση την εβδομάδα 58. Τα κύρια δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η ύφεση κατά MCS, η διατηρούμενη κλινική ύφεση, η ελεύθερη κορτικοστεροειδών κλινική ύφεση 6 μηνών, η ενδοσκοπική ύφεση και η ιστολογική ύφεση την εβδομάδα 58.
Κλινικές εκβάσεις
Στις μελέτες UC-1 και UC-2, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν filgotinib 200 mg πέτυχε κλινική ύφεση την εβδομάδα 10 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 6). Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό πρωτοθεραπευόμενων με βιολογικά ασθενών (UC-1) που έλαβαν filgotinib
200 mg πέτυχε ύφεση κατά MCS, ενδοσκοπική ύφεση και ιστολογική ύφεση την εβδομάδα 10, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 6).
Η αποτελεσματικότητα στην ομάδα του filgotinib 100 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 10, ούτε στη μελέτη UC-1 ούτε στη μελέτη UC-2.
Πίνακας 6: Ποσοστό ασθενών που πληρούσαν τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 10 στις μελέτες UC-1 και UC-2
| Τελικό σημείο n (%) | UC-1Πρωτοθεραπευόμενοι με βιολογικά N = 659 | UC-2Προηγούμενη θεραπεία με βιολογικάαN = 689 | ||||
| FIL200 mgN = 245 | Εικονικόφάρμακο N = 137 | Διαφοράθεραπείας και 95% CI | FIL200 mgN = 262 | Εικονικόφάρμακο N = 142 | Διαφοράθεραπείας και 95% CI | |
| Κλινική ύφεσηβ | 64(26,1%) | 21(15,3%) | 10,8%(2,1%,19,5%)p = 0,0157 | 30(11,5%) | 6(4,2%) | 7,2%(1,6%,12,8%)p = 0,0103 |
| Αποτυχία θεραπείας με TNF καιβεδολιζουμάμπηγ | - | - | - | 8/120 (6,7%) | 1/64 (1,6%) | - |
| Ύφεση κατά MCSδ | 60(24,5%) | 17(12,4%) | 12,1%(3,8%,20,4%)p = 0,0053 | 25(9,5%) | 6(4,2%) | 5,3%(–0,1%,10,7%) |
| Ενδοσκοπική ύφεσηε | 30(12,2%) | 5(3,6%) | 8,6%(2,9%,14,3%)p = 0,0047 | 9(3,4%) | 3(2,1%) | 1,3%(–2,5%,5,1%) |
| Ιστολογική ύφεσηστ | 86(35,1%) | 22(16,1%) | 19,0%(9,9%,28,2%)p < 0,0001 | 52(19,8%) | 12(8,5%) | 11,4%(4,2%,18,6%) |
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, FIL: filgotinib, MCS: βαθμολογία Mayo Clinic.
α Προηγούμενη θεραπεία με βιολογικά = Ασθενείς που είχαν εμφανίσει προηγουμένως ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία σε αποκλειστή του TNF ή στη βεδολιζουμάμπη.
β Πρωτεύον τελικό σημείο. Η κλινική ύφεση ορίστηκε ως υποβαθμολογία ενδοσκόπησης MCS 0 ή 1 (υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 οριζόμενη ως κανονική ή ανενεργός νόσος και υποβαθμολογία 1 οριζόμενη ως παρουσία ερυθήματος, μειωμένο αγγειακό δίκτυο και ευθρυπτότητα),
υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 (απουσία ορθικής αιμορραγίας) και μείωση τουλάχιστον ενός βαθμού στην υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων από την έναρξη για την επίτευξη τιμής 0 ή 1.
γ Ανάλυση υποομάδων βάσει ασθενών με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία με αποκλειστή του
TNF και βεδολιζουμάμπη.
δ Η ύφεση κατά MCS ορίστηκε ως MCS ≤ 2 χωρίς μεμονωμένη υποβαθμολογία > 1.
ε Η ενδοσκοπική ύφεση ορίστηκε ως ενδοσκοπική υποβαθμολογία MCS 0.
στ Η ιστολογική ύφεση αξιολογήθηκε με τη χρήση ιστολογικών βαθμολογιών Geboes και ορίστηκε ως Βαθμού 0 για τιμή ≤ 0,3, Βαθμού 1 για τιμή ≤ 1,1, Βαθμού 2α για τιμή ≤ 2A,3, Βαθμού 2β για τιμή 2B,0, Βαθμού 3 για τιμή 3,0, Βαθμού 4 για τιμή 4,0 και Βαθμού 5 για τιμή 5,0.
Το ποσοστό ασθενών στις μελέτες UC-1 και UC-2 που πέτυχε κλινική ανταπόκριση ήταν 66,5% και 53,1%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν filgotinib 200 mg σε σχέση με 46,7% και 17,6%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 10.
Στη μελέτη συντήρησης (UC-3), σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβε filgotinib 200 mg ή filgotinib 100 mg πέτυχε κλινική ύφεση την εβδομάδα 58 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό ασθενών που πέτυχε κλινική ύφεση φαίνεται στον Πίνακα 7. Ένα σημαντικά
μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβε filgotinib 200 mg πέτυχε ύφεση κατά MCS, διατηρούμενη κλινική ύφεση, ελεύθερη κορτικοστεροειδών κλινική ύφεση 6 μηνών, ενδοσκοπική ύφεση και ιστολογική ύφεση την εβδομάδα 58 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Οι κύριες δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη θεραπεία με το filgotinib 100 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν στατιστικά σημαντικές την εβδομάδα 58.
Πίνακας 7: Ποσοστό ασθενών που πληρούσαν τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 58 στη μελέτη συντήρησης UC-3
| Τελικό σημείο n (%) | FIL επαγωγής 200 mg | ||
| FIL 200 mgN = 199 | Εικονικό φάρμακο N = 98 | Διαφορά θεραπείας και 95% CI | |
| Κλινική ύφεσηα,β | 74(37,2%) | 11(11,2%) | 26,0%(16,0%, 35,9%)p < 0,0001 |
| Πρωτοθεραπευόμενοι με βιολογικά | 52/107 (48,6%) | 9/54 (16,7%) | - |
| Προηγούμενη θεραπεία με βιολογικά | 22/92 (23,9%) | 2/44 (4,5%) | - |
| Ύφεση κατά MCSγ | 69(34,7%) | 9(9,2%) | 25,5%(16,0%, 35,0%)p < 0,0001 |
| Διατηρούμενη κλινική ύφεσηδ,β | 36(18,1%) | 5(5,1%) | 13,0%(5,3%, 20,6%)p = 0,0024 |
| Πρωτοθεραπευόμενοι με βιολογικά | 25/107 (23,4%) | 4/54 (7,4%) | - |
| Προηγούμενη θεραπεία με βιολογικά | 11/92 (12,0%) | 1/44 (2,3%) | - |
| Ελεύθερη κορτικοστεροειδώνκλινική ύφεση 6 μηνώνε,β | 25/92 (27,2%) | 3/47 (6,4%) | 20,8%(7,7%, 33,9%)p = 0,0055 |
| Πρωτοθεραπευόμενοι με βιολογικά | 18/43 (41,9%) | 2/22 (9,1%) | - |
| Προηγούμενη θεραπείαμε βιολογικά | 7/49(14,3%) | 1/25(4,0%) | - |
| Τελικό σημείο n (%) | FIL επαγωγής 200 mg | ||
| FIL 200 mgN = 199 | Εικονικό φάρμακο N = 98 | Διαφορά θεραπείας και 95% CI | |
| Ενδοσκοπική ύφεσηστ | 31(15,6%) | 6(6,1%) | 9,5%(1,8%, 17,1%)p = 0,0157 |
| Ιστολογική ύφεσηζ | 76(38,2%) | 13(13,3%) | 24,9%(14,6%, 35,2%)p < 0,0001 |
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, FIL: filgotinib, MCS: βαθμολογία Mayo Clinic.
α Πρωτεύον τελικό σημείο. Η κλινική ύφεση ορίστηκε ως υποβαθμολογία ενδοσκόπησης MCS 0 ή 1 (υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 οριζόμενη ως κανονική ή ανενεργός νόσος και υποβαθμολογία 1 οριζόμενη ως παρουσία ερυθήματος, μειωμένο αγγειακό δίκτυο και ευθρυπτότητα), υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 (απουσία ορθικής αιμορραγίας) και μείωση τουλάχιστον ενός βαθμού στην υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων από την επαγωγή κατά την έναρξη για την επίτευξη τιμής 0 ή 1.
β Ανάλυση υποομάδων βάσει της συμμετοχής ασθενών στη μελέτη UC-1 (πρωτοθεραπευόμενοι με βιολογικά) ή UC-2 (προηγούμενη θεραπεία με βιολογικά, αποκλειστής του TNF ή/και βεδολιζουμάμπη).
γ Η ύφεση κατά MCS ορίστηκε ως MCS ≤ 2 χωρίς μεμονωμένη υποβαθμολογία > 1.
δ Η διατηρούμενη κλινική ύφεση ορίστηκε ως κλινική ύφεση σε αμφότερες τις εβδομάδες 10 και 58.
ε Η ελεύθερη κορτικοστεροειδών κλινική ύφεση 6 μηνών ορίστηκε ως κλινική ύφεση την εβδομάδα 58 στους ασθενείς υπό θεραπεία με κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη της μελέτης UC-3, οι οποίοι δεν λάμβαναν κορτικοστεροειδή για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την εβδομάδα 58.
στ Η ενδοσκοπική ύφεση ορίστηκε ως ενδοσκοπική υποβαθμολογία MCS 0.
ζ Η ιστολογική ύφεση αξιολογήθηκε με τη χρήση ιστολογικών βαθμολογιών Geboes και ορίστηκε ως Βαθμού 0 για τιμή ≤ 0,3, Βαθμού 1 για τιμή ≤ 1,1, Βαθμού 2α για τιμή ≤ 2A,3, Βαθμού 2β για τιμή 2B,0, Βαθμού 3 για τιμή 3,0, Βαθμού 4 για τιμή 4,0 και Βαθμού 5 για τιμή 5,0.
Ενδοσκοπική ανταπόκριση
Η ενδοσκοπική ανταπόκριση ορίστηκε ως ενδοσκοπική υποβαθμολογία 0 ή 1. Το ποσοστό ασθενών στις μελέτες UC-1 και UC-2 που πέτυχε ενδοσκοπική ανταπόκριση ήταν 33,9% και 17,2%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν filgotinib 200 mg σε σχέση με 20,4% και 7,7%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 10. Στη μελέτη UC-3, 40,7% των ασθενών που έλαβαν filgotinib 200 mg έναντι 15,3% ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο πέτυχε ενδοσκοπική ανταπόκριση την εβδομάδα 58.
Εκβάσεις σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL)
Οι ασθενείς που έλαβαν filgotinib 200 mg ανέφεραν αυξήσεις (βελτιώσεις) στη συνολική βαθμολογία και στις βαθμολογίες και των τεσσάρων τομέων του ερωτηματολογίου για τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου [(IBDQ), εντερικά συμπτώματα, συστηματική λειτουργία, συναισθηματική λειτουργία και κοινωνική λειτουργία] την εβδομάδα 10 στις μελέτες UC-1 και UC-2, και την εβδομάδα 58 στη μελέτη UC-3.
Μακροχρόνια μελέτη επέκτασης
Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση ή ύφεση την εβδομάδα 10 στη μελέτη UC-1 ή UC-2 είχαν την επιλογή να λάβουν filgotinib 200 mg ανοιχτής ετικέτας στη μελέτη SELECTION LTE. Μετά από 12 εβδομάδες επιπρόσθετης θεραπείας με filgotinib 200 mg στη
μελέτη SELECTION LTE, το ποσοστό ασθενών από τις μελέτες UC-1 και UC-2 που πέτυχαν μερική ύφεση κατά MCS ήταν 17,1% (12/70) και 16,7% (15/90), αντίστοιχα, και το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν μερική ανταπόκριση κατά MCS ήταν 65,7% (46/70) και 62,2% (56/90), αντίστοιχα. Η μερική ύφεση κατά MCS ορίστηκε ως μερική βαθμολογία MCS ≤ 1 και η μερική ανταπόκριση κατά MCS ορίστηκε ως μείωση ≥ 2 βαθμών στη μερική βαθμολογία MCS και μείωση τουλάχιστον 30% από τη βαθμολογία επαγωγής κατά την έναρξη, με ταυτόχρονη μείωση ≥ 1 βαθμών στην υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας ή απόλυτη υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το filgotinib σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της χρόνιας ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (συμπεριλαμβανομένης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της αγκυλοποιητικής σπονδυλαρθρίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας και της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας) και της ελκώδους κολίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση, το filgotinib απορροφήθηκε γρήγορα και η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκε 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση έπειτα από χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του κύριου και του μείζονος μεταβολίτη GS-829845 παρατηρήθηκαν 5 ώρες μετά τη δόση έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Οι εκθέσεις στο filgotinib και το GS-829845 (AUC) και η Cmax ήταν παρόμοιες σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και ελκώδη κολίτιδα. Οι εκθέσεις στο filgotinib και το GS-829845 (AUC) και η Cmax ήταν αναλογικές προς τη δόση στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος.
Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του filgotinib επιτεύχθηκαν σε 2-3 ημέρες με αμελητέα συσσώρευση μετά από άπαξ ημερησίως χορήγηση. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του
GS-829845 επιτεύχθηκαν σε 4 ημέρες με περίπου διπλάσια συσσώρευση μετά την άπαξ ημερησίως χορήγηση του filgotinib.
Δεν υπήρξαν κλινικά σχετικές διαφορές στις εκθέσεις όταν το filgotinib χορηγήθηκε με γεύμα πλούσιο ή χαμηλό σε λιπαρά συγκριτικά με κατάσταση νηστείας. Το filgotinib μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Οι εκθέσεις σταθερής κατάστασης του filgotinib και του GS-829845 παρέχονται στον Πίνακα 8.
Πίνακας 8: Φαρμακοκινητικές παράμετροι πολλαπλών δόσεων του filgotinib και του GS-829845 μετά την από του στόματος χορήγηση του filgotinib 200 mg με ή χωρίς τροφή σε πληθυσμούς ασθενών
| Ρευματοειδής αρθρίτιδαα | Ελκώδης κολίτιδαβ | |||
| Παράμετρος Μέσος όρος (%CV) | Filgotinibγ | GS-829845δ | Filgotinib | GS-829845 |
| Cmax (µg/mL) | 2,15 (48,1) | 4,43 (29,3) | 2,12 (50,3)ε | 4,02 (30,5)ε |
| AUCtau (µg•h/mL) | 6,77 (43,7) | 83,2 (27,3) | 6,15 (28,1)στ | 72,1 (33,9) ζ |
CV: συντελεστής μεταβλητότητας.
α Από τις εντατικές ΦΚ αναλύσεις των μελετών FINCH 1, FINCH 2 και FINCH 3σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λάμβαναν 200 mg filgotinib άπαξ ημερησίως.
β Από την εντατική ΦΚ ανάλυση της μελέτης SELECTION σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που λάμβαναν 200 mg filgotinib άπαξ ημερησίως.
γ N=37
δ N=33
ε N=13
στ N=12
ζ N=11
Κατανομή
Η δέσμευση του filgotinib και του GS-829845 στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι χαμηλή (δέσμευση κατά 55-59% και 39-44%, αντίστοιχα). Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του filgotinib κυμαινόταν από 0,85 έως 1,1 υποδεικνύοντας τη μη επιλεκτική κατανομή του filgotinib και του GS-829845 στα κύτταρα του αίματος. Το filgotinib και το GS-829845 είναι υποστρώματα του μεταφορέα της P-gp.
Βιομετασχηματισμός
Το filgotinib μεταβολίζεται εκτενώς με το 9,4% και 4,5% περίπου της από του στόματος χορηγηθείσας δόσης να ανακτάται ως αμετάβλητο filgotinib στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Το filgotinib μεταβολίζεται κυρίως από την CES2 και σε μικρότερο βαθμό από το CES1. Αμφότερα τα CES2 και CES1 σχηματίζουν το GS-829845, έναν δραστικό κυκλοφορούντα μεταβολίτη, ο οποίος είναι περίπου 10 φορές λιγότερο ισχυρός από τη γονική ουσία. Σε μια κλινική φαρμακολογική μελέτη, το filgotinib και το GS-829845 αντιστοιχούσαν στην πλειοψηφία της ραδιενέργειας που κυκλοφορεί στο πλάσμα (2,9% και 92%, αντίστοιχα). Δεν εντοπίστηκαν μείζονες μεταβολίτες.
Καθώς αμφότερα τα filgotinib και GS-829845 συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητα, οι εκθέσεις τους συνδυάστηκαν σε μία παράμετρο, την AUCeff. Η AUCeff είναι το άθροισμα της AUC του filgotinib και του GS-829845, με διόρθωση ως προς τα αντίστοιχα μοριακά βάρη και τις δραστικότητες.
Αποβολή
Περίπου το 87% της χορηγούμενης δόσης αποβλήθηκε στα ούρα ως filgotinib και μεταβολίτες του, ενώ το 15% περίπου της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα. ΤοGS-829845 αντιστοιχούσε στο 54% και 8,9% περίπου της δόσης που ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Η μέση τελική ημίσεια ζωή του filgotinib και του GS-829845 ήταν περίπου 7 και 19 ώρες αντίστοιχα.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Βάρος, φύλο, φυλή και ηλικία
Το σωματικό βάρος, το φύλο, η φυλή και η ηλικία δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική (AUC) του filgotinib ή του GS-829845.
Ηλικιωμένοι
Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη μέση έκθεση του filgotinib και τουGS-829845 (AUC
και Cmax) σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας, ≥ 65 ετών, σε σχέση με τους ενήλικες ασθενείς ηλικίας
< 65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική του filgotinib και του GS-829845 δεν επηρεάστηκε στα άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 60 έως < 90 mL/λεπτό). Αυξήσεις στις εκθέσεις (AUC) του filgotinib, του GS- 829845, καθώς και συνδυασμένη AUCeff (≤ 2 φορές) παρατηρήθηκαν σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30 έως < 60 mL/λεπτό). Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(CrCl 15 έως < 30 mL/λεπτό), η έκθεση στο filgotinib (AUC) αυξήθηκε κατά 2,2 φορές και η έκθεση στο GS-829845 αυξήθηκε σημαντικά κατά 3,5 φορές, οδηγώντας σε τριπλάσια αύξηση στην AUCeff. Η φαρμακοκινητική του filgotinib δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCl < 15 mL/λεπτό).
Ηπατική δυσλειτουργία
Παρατηρήθηκαν μη κλινικά σχετικές αλλαγές στις εκθέσεις (AUC) του filgotinib και του GS-829845 μεμονωμένα, ή στη συνδυασμένη έκθεσή του (AUCeff), στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Η φαρμακοκινητική του filgotinib δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
Επίδραση του filgotinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Οι πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ filgotinib και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 9 παρακάτω (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση υποδεικνύεται ως
«↓» και η μη αλλαγή υποδεικνύεται ως «↔». Τα όρια μη επίδρασης είναι 70-143%, εκτός εάν υποδεικνύεται κάτι διαφορετικό).
Πίνακας 9: Αλληλεπίδραση με το filgotinib1
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτικό τομέα/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή σεAUC, Cmax | Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με filgotinib |
| ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ | ||
| Αντιμυκοβακτηριδιακά | ||
| Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ ημερησίως)2 | Filgotinib: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 26% | Δεν απαιτείται προσαρμογήτης δόσης κατά τη συγχορήγηση. |
| (επαγωγή P-gp) | ||
| GS-829845: AUC: ↓ 38%Cmax: ↓ 19% | ||
| AUCeff 6: ↓ 33% | ||
| Αντιμυκητιασικά | ||
| Ιτρακοναζόλη (εφάπαξ δόση200 mg)3 | Filgotinib: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 64% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τησυγχορήγηση. |
| (αναστολή P-gp) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| AUCeff: ↑ 21% | ||
| ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΓΑΣΤΡΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ | ||
| Φαμοτιδίνη (40 mg δις ημερησίως)2 | Filgotinib: AUC: ↔Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογήτης δόσης κατά τη συγχορήγηση. |
| (Αυξάνει το γαστρικό pH) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| Ομεπραζόλη (40 mg άπαξ ημερησίως)2 | Filgotinib: AUC: ↔Cmax: ↓ 27% | Δεν απαιτείται προσαρμογήτης δόσης κατά τη συγχορήγηση. |
| (Αυξάνει το γαστρικό pH) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG-CoA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ | ||
| Ατορβαστατίνη (εφάπαξ δόση40 mg)4 | Ατορβαστατίνη: AUC: ↔Cmax: ↓ 18% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση. |
| (Αναστολή των CYP3A4/OATP/BCRP) | 2-υδροξυ-ατορβαστατίνη: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτικό τομέα/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή σεAUC, Cmax | Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με filgotinib |
| Πραβαστατίνη (εφάπαξ δόση40 mg)4(Αναστολή του OATP) | Πραβαστατίνη: AUC: ↔Cmax: ↑ 25% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση. |
| Ροσουβαστατίνη (εφάπαξ δόση10 mg)4(Αναστολή του OATP και του BCRP) | Ροσουβαστατίνη: AUC: ↑ 42%Cmax: ↑ 68% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση. |
| ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ | ||
| Μετφορμίνη (εφάπαξ δόση850 mg)4 | Μετφορμίνη: AUC: ↔Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τησυγχορήγηση. |
| (Αναστολή των OCT2,MATE1 και MATE-2K) | ||
| ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Αιθυνιλική οιστραδιόλη (εφάπαξ δόση0,03 mg)/Λεβονοργεστρέλη (εφάπαξ δόση 0,15 mg)4 | Αιθυνιλική οιστραδιόλη: AUC: ↔Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση. |
| Λεβονοργεστρέλη: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ/ΥΠΝΩΤΙΚΑ | ||
| Μιδαζολάμη (εφάπαξ δόση2 mg)4,5 | Μιδαζολάμη: AUC: ↔Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογήτης δόσης κατά τη συγχορήγηση. |
| (Αναστολή του CYP3A4) | ||
| 1’OH-μιδαζολάμη: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
GS-829845: κύριος μεταβολίτης του filgotinib.
-
Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές.
-
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με εφάπαξ δόση filgotinib 200 mg.
-
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με εφάπαξ δόση filgotinib 100 mg.
-
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με filgotinib 200 mg άπαξ ημερησίως.
-
Τα όρια βιοϊσοδυναμίας είναι 80-125% για τη μιδαζολάμη και τη 1’OH-μιδαζολάμη.
-
Καθώς αμφότερα τα filgotinib και GS-829845 συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητα, οι εκθέσεις τους συνδυάστηκαν σε μία παράμετρο, την AUCeff. Η AUCeff είναι ο συνδυασμός της AUC του filgotinib και τουGS-829845, με προσαρμογή ως προς τα αντίστοιχα μοριακά βάρη και τις δραστικότητες.
Πιθανότητα επίδρασης του filgotinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το filgotinib και το GS-829845 δεν αναστέλλουν τη δραστηριότητα των εξής: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4,
UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η δυνατότητα του filgotinib να επάγει in vivo τον διαμεσολαβούμενο από τον ενδογενή υποδοχέα ανδροστάνης (CAR) CYP2B6 μεταβολισμό είναι άγνωστη. Δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα από τα in vitro δεδομένα σχετικά με τη δυνατότητα του filgotinib να αναστέλλει ή να επάγει το CYP1A2. In vivo δεδομένα κατέδειξαν μη αναστολή ή επαγωγή του διαμεσολαβούμενου από CYP3A4 μεταβολισμού.
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το filgotinib και το GS-829845 δεν είναι αναστολείς των P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ή OAT4 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - JYSELECA 200MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Λακτόζη μονοϋδρική Προζελατινοποιημένο άμυλο Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές Φουμαρικό οξύ
Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη με υμένιο
Πολυβινυαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.
Λευκού χρώματος φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) που κλείνουν με βιδωτό πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (ΡΡ) με επένδυση με φύλλο αλουμινίου το οποίο σφραγίζεται με επαγωγική ακτινοβολία. Κάθε φιάλη περιέχει είτε κάνιστρο είτε φακελίσκο με αποξηραντική γέλη πυριτίου.
Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: εξωτερικές χάρτινες συσκευασίες που περιέχουν 1 φιάλη με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και εξωτερικές χάρτινες συσκευασίες που περιέχουν 90 (3 φιάλες με 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.