NPLATE PS.INJ.SOL 500MCG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NPLATE 500MCG/VIAL
Το Nplate ενδείκνυται για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς αυτοάνοσης θρομβοπενίας (ITP) σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Η θεραπεία θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία αιματολογικών νόσων.
Δοσολογία
Το Nplate πρέπει να χορηγείται μία φορά την εβδομάδα με υποδόρια ένεση.
Αρχική δόση
Η αρχική δόση romiplostim είναι 1 mcg/kg τρέχοντος σωματικού βάρους.
Υπολογισμός δόσης
| Αρχική ή επακόλουθηδόση χορηγούμενη μια φορά την εβδομάδα: | Βάρος σώματος* σε kg x Δόση σε mcg/kg = Ατομική δόση ασθενούς σε mcg | ||
| Όγκος διαλύματος προς χορήγηση: | Δόση σε mcg x | 1 ml | = Ποσότητα προς ένεση σε ml |
| 500 mcg | |||
| Παράδειγμα: | Ασθενής βάρους 75 kg ξεκινά με 1 mcg/kg romiplostim ανά κιλό βάρους. Ατομική δόση ασθενούς =75 kg x 1 mcg/kg = 75 mcgΑντίστοιχη ποσότητα Nplate προς ένεση = 75 mcg x 1 ml = 0,15 ml500 mcg | ||
* Για τον υπολογισμό της δόσης του romiplostim θα πρέπει πάντοτε να χρησιμοποιείται το τρέχον σωματικό βάρος κατά την έναρξη της θεραπείας. Μελλοντικές δοσολογικές προσαρμογές θα πρέπει να βασίζονται μόνο σε μεταβολές του αριθμού αιμοπεταλίων και να γίνονται με αυξήσεις κατά 1 mcg/kg (βλ. τον κάτωθι πίνακα).
Προσαρμογές της δόσης
Χρησιμοποιήστε το τρέχον σωματικό βάρος του ασθενούς κατά την έναρξη της θεραπείας για να υπολογίσετε τη δόση. Η εβδομαδιαία δόση του romiplostim θα πρέπει να προσαρμόζεται με αυξήσεις κατά 1 mcg/kg έως ότου επιτευχθεί αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l στον ασθενή. Παρακολουθείτε τον αριθμό αιμοπεταλίων εβδομαδιαίως, μέχρις ότου αυτός σταθεροποιηθεί (≥ 50 x 109/l τουλάχιστον για 4 εβδομάδες χωρίς προσαρμογή της δόσης). Εν συνεχεία, αξιολογείτε τον αριθμό αιμοπεταλίων σε μηνιαία βάση. Η μέγιστη εβδομαδιαία δόση δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mcg/kg.
Προσαρμόστε τη δόση ως ακολούθως:
| Αριθμόςαιμοπεταλίων (x 109/l) | Ενέργεια |
| < 50 | Αυξήστε τη δόση που χορηγείται μια φορά την εβδομάδα κατά 1 mcg/kg |
| > 150 για δύο συνεχόμενεςεβδομάδες | Ελαττώστε τη δόση που χορηγείται μια φορά την εβδομάδα κατά 1 mcg/kg |
| > 250 | Μη χορηγήσετε το φάρμακο και συνεχίστε να αξιολογείτε τον αριθμό αιμοπεταλίων εβδομαδιαίωςΑφού ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί σε επίπεδα < 150 x 109/l, επαναχορηγήστε τη δόση που χορηγείται μια φορά την εβδομάδα ελαττωμένη κατά 1 mcg/kg |
Λόγω της διαφορετικής ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων μεταξύ των ατόμων, σε ορισμένους ασθενείς ο αριθμός αιμοπεταλίων μπορεί να υποχωρήσει απότομα σε επίπεδα χαμηλότερα από 50 x 109/l μετά τη μείωση της δόσης ή τη διακοπή της θεραπείας. Σε αυτές τις περιπτώσεις, εάν ενδείκνυται από κλινικής άποψης, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης υψηλότερου ορίου του αριθμού των αιμοπεταλίων για τη μείωση της δόσης (200 x 109/l) και τη διακοπή της θεραπείας (400 x 109/l), σύμφωνα με την κρίση του γιατρού.
Η απώλεια της ανταπόκρισης ή η αδυναμία διατήρησης της ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων κατά τη χορήγηση romiplostim εντός του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους θα πρέπει να οδηγήσει σε αναζήτηση των αιτιολογικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.4, απώλεια της ανταπόκρισης στο romiplostim).
Διακοπή θεραπείας
Η θεραπεία με romiplostim θα πρέπει να διακοπεί εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων δεν αυξηθεί σε επίπεδα ικανά να αποτρέψουν κλινικά σημαντική αιμορραγία μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με romiplostim στη μέγιστη εβδομαδιαία δόση των 10 mcg/kg.
Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται κλινικά σε τακτά χρονικά διαστήματα και η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να αποφασίζεται από το θεράποντα ιατρό, σε εξατομικευμένη βάση και για τους ασθενείς που δεν έχουν υποστεί σπληνεκτομή αυτό θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει αξιολόγηση σχετική με τη σπληνεκτομή. Επανεμφάνιση της θρομβοπενίας είναι πιθανή μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)
Δεν έχουν παρατηρηθεί γενικές διαφορές ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας < 65 και ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Μολονότι βάσει αυτών των δεδομένων δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος σε ηλικιωμένους ασθενείς, εντούτοις, συνιστάται προσοχή λόγω του μικρού αριθμού ηλικιωμένων ασθενών που συμπεριελήφθησαν στη βάση δεδομένων μέχρι τώρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του romiplostim 250/500 mcg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα, που χρησιμοποιείται επίσης για αυτοχορήγηση σε επιλέξιμους ενήλικες ασθενείς, δεν έχει καθοριστεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8 και 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Η αυτοχορήγηση του romiplostim δεν επιτρέπεται σε παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν υπαρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Άλλες φαρμακευτικές μορφές / περιεκτικότητες μπορεί να είναι περισσότερο κατάλληλες για χορήγηση σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το romiplostim δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία ≥ 7 κατά Child-Pugh), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του αναγνωρισμένου κινδύνου εμφάνισης θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας σε ασθενείς με θρομβοπενία που σχετίζεται με ηπατική ανεπάρκεια, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές της θρομβοποιητίνης (ΤΡΟ) (βλ. παράγραφο 4.4).
Εάν η χρήση του romiplostim κριθεί απαραίτητη, ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος θρομβοεμβολικών επιπλοκών.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές δοκιμές σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Το Nplate θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς.
Τρόπος χορήγησης
Για υποδόρια χρήση.
Μετά την ανασύσταση της κόνεως, το ενέσιμο διάλυμα Nplate χορηγείται υποδορίως. Ο όγκος της ένεσης μπορεί να είναι πολύ μικρός. Κατά την παρασκευή του Nplate προσοχή θα πρέπει να χρησιμοποιείται στον υπολογισμό της δόσης και ανασύστασης με το σωστό όγκο του αποστειρωμένου ύδατος για ένεση. Ειδική μέριμνα πρέπει να ληφθεί για να εξασφαλίσει ότι ο κατάλληλος όγκος του
Nplate απομακρύνεται από το φιαλίδιο για υποδόρια χορήγηση – θα πρέπει να χρησιμοποιείται σύριγγα με διαβαθμίσεις της τάξεως του 0,01 ml.
Σε ασθενείς που έχουν ένα σταθερό αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l για τουλάχιστον 4 εβδομάδες χωρίς προσαρμογή της δόσης μπορεί, κατά την κρίση του επιβλέποντος ιατρού, να αυτοχορηγείται ενέσιμο διάλυμα Nplate. Οι ασθενείς που επιλέγονται για την αυτοχορήγηση του Nplate πρέπει να εκπαιδεύονται σε αυτές τις διαδικασίες.
Μετά τις πρώτες 4 εβδομάδες της αυτοχορήγησης, ο ασθενής θα πρέπει και πάλι να επιβλέπεται, κατά την ανασύσταση και τη χορήγηση Nplate. Mόνο οι ασθενείς που αποδεικνύουν την ικανότητα για την ανασύσταση και την αυτοχορήγηση του Nplate επιτρέπεται να συνεχίσουν να το κάνουν.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε παραγόμενες από την E. coli πρωτεΐνες.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Επανεμφάνιση θρομβοπενίας και αιμορραγίας μετά από διακοπή της θεραπείας
Η θρομβοπενία είναι πιθανόν να επανεμφανιστεί μετά τη διακοπή της θεραπείας με romiplostim. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας εάν η θεραπεία με romiplostim διακοπεί ενώ χορηγούνται αντιπηκτικοί ή αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανή ελάττωση του αριθμού αιμοπεταλίων και να αντιμετωπίζονται ιατρικά προκειμένου να αποφευχθεί η αιμορραγία μετά τη διακοπή της θεραπείας με romiplostim. Εάν διακοπεί η θεραπεία με romiplostim, συνιστάται επανέναρξη της θεραπείας για την ITP σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Η πρόσθετη ιατρική αντιμετώπιση μπορεί να περιλαμβάνει διακοπή της αντιπηκτικής και/ή αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, αντιστροφή της αντιπηκτικής δράσης ή χορήγηση αιμοπεταλίων.
Αυξημένη ρετικουλίνη στο μυελό των οστών
Η αυξημένη ρετικουλίνη στο μυελό των οστών θεωρείται αποτέλεσμα διέγερσης του υποδοχέα της TPO, η οποία οδηγεί σε αυξημένο αριθμό μεγακαρυοκυττάρων στο μυελό των οστών που μπορούν, ακολούθως, να απελευθερώσουν κυτταροκίνες. Η αύξηση της ρετικουλίνης μπορεί να υποδηλωθεί από μορφολογικές αλλοιώσεις στα κύτταρα του περιφερικού αίματος και να ανιχνευθεί με βιοψία μυελού των οστών. Κατά συνέπεια, συνιστώνται εξετάσεις για μορφολογικές αλλοιώσεις στα κύτταρα σε επίχρισμα περιφερικού αίματος και γενική εξέταση αίματος πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με romiplostim. Βλ. παράγραφο 4.8 για πληροφορίες σχετικά με τις αυξήσεις της ρετικουλίνης που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με romiplostim.
Εάν παρατηρηθεί απώλεια της αποτελεσματικότητας και παθολογικό επίχρισμα περιφερικού αίματος στους ασθενείς, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση romiplostim, ενώ θα πρέπει να πραγματοποιηθεί φυσική εξέταση και να διερευνηθεί το ενδεχόμενο βιοψίας μυελού των οστών με κατάλληλη χρώση για ρετικουλίνη. Επίσης, θα πρέπει να γίνει σύγκριση με προηγούμενη βιοψία μυελού των οστών, εάν είναι διαθέσιμη. Εάν διατηρείται η αποτελεσματικότητα ενώ παρατηρείται παθολογικό επίχρισμα περιφερικού αίματος, ο ιατρός θα πρέπει να προβεί σε κατάλληλη κλινική εκτίμηση, συμπεριλαμβάνοντας το ενδεχόμενο βιοψίας μυελού των οστών, ενώ θα πρέπει να επαναξιολογήσει
τη σχέση κινδύνου-οφέλους του romiplostim καθώς και εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές για την ITP.
Θρομβωτικές/Θρομβοεμβολικές επιπλοκές
Έχουν παρατηρηθεί θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, της πνευμονικής εμβολής και του εμφράγματος του μυοκαρδίου, με τη χρήση romiplostim στον πληθυσμό ITP. Τα συμβάντα αυτά προέκυψαν ανεξάρτητα από τον αριθμό αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.8). Η συχνότητα των θρομβωτικών/θρομβοεμβολικών συμβάντων που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές ήταν 6.0% με το romiplostim και 3.6% με το εικονικό φάρμακο. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του romiplostim σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολισμό, συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι περιοριστικά, των κληρονομικών (π.χ. παράγοντας V Leiden) ή των επίκτητων παραγόντων κινδύνου (π.χ. ανεπάρκεια ATIII, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο), της προχωρημένης ηλικίας, των ασθενών με παρατεταμένες περιόδους ακινησίας, των κακοηθειών, των αντισυλληπτικών και της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, της χειρουργικής επέμβασης / της ύπαρξης τραύματος, της παχυσαρκίας και του καπνίσματος. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για σημεία και συμπτώματα θρομβωτικών/θρομβοεμβολικών συμβάντων και η άμεση αντιμετώπιση, σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες και την ιατρική πρακτική.
Περιπτώσεις θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΤΕΕ), συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο που λάμβαναν romiplostim. Το romiplostim θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Θα πρέπει να ακολουθούνται οι κατευθυντήριες οδηγίες για προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Λάθη κατά την φαρμακευτική αγωγή
Λάθη κατά την φαρμακευτική αγωγή συμπεριλαμβανομένης της υπερδοσολογίας και υποδοσολογίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν Nplate, οι οδηγίες για τον υπολογισμό της δόσης και την προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να ακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.2).
Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων που σχετίζονται με θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων έχει αυξηθεί υπερβολικά, διακόψτε το Nplate και παρακολουθήστε των αριθμό των αιμοπεταλίων.
Ξαναξεκινήστε την θεραπεία με Nplate σύμφωνα με τις συστάσεις δοσολογίας και χορήγησης. Η υποδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερο από τον αναμενόμενο αριθμό αιμοπεταλίων και στην εν δυνάμει αιμορραγία. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς που λαμβάνουν Nplate (βλ, παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.9).
Εξέλιξη υπαρχόντων Μυελοδυσπλαστικών Συνδρόμων (ΜΔΣ)
Θετική σχέση οφέλους/κινδύνου για το romiplostim έχει διαπιστωθεί μόνο για τη θεραπεία της θρομβοπενίας που σχετίζεται με την ΙΤΡ (βλ. παράγραφο 4.1) και το romiplostim δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε άλλες κλινικές καταστάσεις που σχετίζονται με τη θρομβοπενία.
Η διάγνωση της ΙΤΡ σε ενήλικες και ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί μέσω του αποκλεισμού άλλων κλινικών παθήσεων που εκδηλώνονται με θρομβοπενία και, ιδιαίτερα, θα πρέπει να έχει αποκλειστεί η διάγνωση ΜΔΣ. Αναρρόφηση και βιοψία μυελού των οστών θα πρέπει κανονικά να έχει πραγματοποιηθεί κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου και της θεραπείας για εκείνους με συστηματικά συμπτώματα ή παθολογικά κλινικά σημεία όπως αυξημένα περιφερικά βλαστικά κύτταρα.
Σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία με romiplostim σε ασθενείς με ΜΔΣ, παρατηρήθηκαν περιπτώσεις παροδικής αύξησης βλαστικών κυττάρων και αναφέρθηκαν περιπτώσεις εξέλιξης των ΜΔΣ σε ΟΜΛ. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, σε ασθενείς με ΜΔΣ, η θεραπεία με romiplostim διακόπηκε πρόωρα λόγω αριθμητικά αυξημένων περιπτώσεων εξέλιξης σε ασθενείς με ΜΔΣ καιπεριπτώσεων παροδικής αύξησης βλαστικών κυττάρων μεγαλύτερης
του 10%. Από τις περιπτώσεις της εξέλιξης των ΜΔΣ σε ΟΜΛ που παρατηρήθηκαν, οι ασθενείς με κατηγοριοποίηση RAEB-1 των ΜΔΣ στην έναρξη της θεραπείας ήταν πιο πιθανό να έχουν εξέλιξη της νόσου σε ΟΜΛ συγκρινόμενοι με τα χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ.
Το romiplostim δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της θρομβοπενίας λόγω ΜΔΣ ή οποιασδήποτε άλλης αιτίας θρομβοπενίας πέραν της ΙΤΡ εκτός του πλαισίου κλινικών δοκιμών.
Απώλεια της ανταπόκρισης στο romiplostim
Η απώλεια της ανταπόκρισης ή η αδυναμία διατήρησης της ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων κατά τη θεραπεία με romiplostim εντός του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους θα πρέπει να οδηγήσει σε αναζήτηση των αιτιολογικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της ανοσογονικότητας (βλ. παράγραφο 4.8) και της αυξημένης ρετικουλίνης στο μυελό των οστών (βλ. παραπάνω).
Επίδραση του romiplostim στα ερυθρά και τα λευκά αιμοσφαίρια
Έχουν παρατηρηθεί μεταβολές των αιματολογικών παραμέτρων (μείωση των ερυθρών και αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων) σε μη κλινικές τοξικολογικές μελέτες (σε αρουραίους και πιθήκους), καθώς και και σε ασθενείς με ΙΤΡ. Μπορεί να εμφανιστεί σύνδρομη αναιμία και λευκοκυττάρωση σε ασθενείς (εντός χρονικού παραθύρου 4 εβδομάδων) ανεξάρτητα από την κατάσταση σπληνεκτομής, αλλά έχει εμφανιστεί πιο συχνά σε ασθενείς οι οποίοι είχαν υποστεί σπληνεκτομή. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης αυτών των παραμέτρων στους ασθενείς που λαμβάνουν romiplostim.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Οι πιθανές αλληλεπιδράσεις του romiplostim με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα λόγω σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος παραμένουν άγνωστες.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με romiplostim για τη θεραπεία της ITP σε κλινικές δοκιμές περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή, δαναζόλη και/ή αζαθειοπρίνη, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) και αντι-D ανοσοσφαιρίνη. Ο αριθμός αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται κατά το συνδυασμό romiplostim με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ITP προκειμένου να αποφευχθούν αριθμοί αιμοπεταλίων εκτός των συνιστώμενων ορίων (βλ. παράγραφο 4.2).
Η χρήση κορτικοστεροειδών, δαναζόλης και αζαθειοπρίνης μπορεί να ελαττωθεί ή να διακοπεί όταν αυτά χορηγούνται σε συνδυασμό με romiplostim (βλ. παράγραφο 5.1). Ο αριθμός αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη μείωση ή διακοπή άλλων θεραπειών για την ΙΤΡ προκειμένου να αποφευχθούν αριθμοί αιμοπεταλίων κάτω από τα συνιστώμενα όρια (βλ. παράγραφο 4.2).
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του romiplostim σε έγκυο γυναίκα.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι το romiplostim διαπέρασε τον πλακούντα και αύξησε τον αριθμό αιμοπεταλίων σε έμβρυα. Επίσης υπήρξε μετεμφυτευτική απώλεια και ελαφρά αύξηση στην περιγεννητική θνησιμότητα νεογνών σε μελέτες ζώων (βλ παράγραφο 5.3).
Το romiplostim δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Γαλουχία
Είναι άγνωστο εάν το romiplostim / οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνα/ βρέφη. Θα πρέπει να παρθεί η απόφαση είτε να διακοπεί ο θηλασμός είτε η διακοπή/αποχή από την θεραπεία με romiplostim αφού ληφθεί υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη γονιμότητα.
ν
Το Nplate έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ορισμένοι ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές παρουσίασαν ήπιες έως μέτριες αλλά παροδικές κρίσεις ζάλης.
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Βάσει μίας ανάλυσης όλων των ενηλίκων ασθενών με ΙΤΡ που έλαβαν romiplostim σε 4 ελεγχόμενες και 5 μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η συνολική συχνότητα όλων των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που εμφανίστηκαν στους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν romiplostim ήταν 91,5% (248/271). Η μέση διάρκεια έκθεσης στο romiplostim στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών ήταν 50 εβδομάδες.
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορούν να παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια θεραπείας με Nplate συμπεριλαμβάνουν: επανεμφάνιση της θρομβοπενίας και αιμορραγίας μετά την διακοπή της θεραπείας, αυξημένη ρετικουκλίνη του μυελού των οστών, θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές, λάθη κατά την φαρμακευτική αγωγή και εξέλιξη υπαρχόντων ΜΔΣ σε ΟΜΛ. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί συμπεριλαμβάνουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων των περιστατικών εξανθημάτων, κνίδωσης και αγγειοοιδημάτων) και πονοκεφάλους.
Ταξινομημένος σε πίνακα κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10),
όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος Ρινίτιδα*** | Γαστρεντερίτιδα Φαρυγγίτιδα*** Επιπεφυκίτιδα*** Λοίμωξη του ωτός*** Παραρρινοκολπίτιδα***/**** Βρογχίτιδα**** | ΓρίππηΕντοπισμένη λοίμωξη Ρινοφαρυγγίτιδα |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις καιπολύποδες) | Πολλαπλό μυέλωμα Μυελοΐνωση | ||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Διαταραχή του μυελού των οστών* Θρομβοπενία* Αναιμία | Απλαστική αναιμία Ανεπάρκεια του μυελού των οστών Λευκοκυττάρωση Σπληνομεγαλία Θρομβοκυτταραιμία Αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίωνΑριθμός αιμοπεταλίων μη φυσιολογικός | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Υπερευαισθησία** | Αγγειοοίδημα | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Δυσανεξία στο αλκοόλ ΑνορεξίαΜειωμένη όρεξηΑφυδάτωση Ουρική αρθρίτιδα | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | Κατάθλιψη Ανώμαλα όνειρα | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Ζάλη Ημικρανία Παραισθησία | Μυόκλονος Δυσγευσία Υπαισθησία ΥπογευσίαΠεριφερική νευροπάθειαΘρόμβωση εγκάρσιου κόλπου |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Αιμορραγία επιπεφυκότα Διαταραχή της προσαρμογής των οφθαλμώνΤύφλωσηΟφθαλμική διαταραχή Κνησμός του οφθαλμού Αυξημένη δακρύρροια Οίδημα οπτικής θηλήςΔιαταραχές της όρασης | ||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών | Έμφραγμα του μυοκαρδίου Αυξημένος καρδιακόςρυθμός |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | ΕξάψειςΕν τω βάθει φλεβική θρόμβωση | Υπόταση Περιφερική εμβολή Περιφερική ισχαιμία ΦλεβίτιδαΕπιπολής θρομβοφλεβίτιδα ΘρόμβωσηΕρυθρομελαλγία | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Στοματοφαρυγγικό άλγος*** | Πνευμονική εμβολή* | Βήχας ΡινόρροιαΞηρότητα του φάρυγγα ΔύσπνοιαΡινική συμφόρηση Επώδυνη αναπνοή |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα*** | Ναυτία Διάρροια Κοιλιακό άλγος Δυσκοιλιότητα Δυσπεψία | ΈμετοςΑιμορραγία από το ορθό Δύσοσμη αναπνοή ΔυσφαγίαΝόσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης ΑιματοχεσίαΑιμορραγία από το στόμα Στομαχική ενόχληση ΣτοματίτιδαΑποχρωματισμός οδόντων |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Θρόμβωση πυλαίας φλέβαςΑυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός Εκχύμωση Εξάνθημα | Αλωπεκία Αντίδραση φωτοευαισθησίας ΑκμήΔερματίτιδα εξ επαφής ΞηροδερμίαΈκζεμα ΕρύθημαΑπολεπιστικό εξάνθημα Παθολογική τριχοφυΐα ΚνήφηΠορφύραΕξάνθημα βλατιδώδες Κνησμώδες εξάνθημα Δερματικό οζίδιοΜη φυσιολογική οσμή δέρματοςΚνίδωση | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία Μυαλγία Μυϊκοί σπασμοί Πόνος στα άκραΟσφυαλγία Οστικό άλγος | Μυϊκή δυσκαμψία Μυϊκή αδυναμία Πόνος στους ώμους Μυϊκοί σπασμοί | |
| Διαταραχές των νεφρών και τωνουροφόρων οδών | Παρουσία λευκώματος στα ούρα |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και τουμαστού | Κολπική αιμορραγία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση Περιφερικό οίδημαΓριππώδης συνδρομή ΠόνοςΕξασθένηση Πυρεξία ΡίγηΑντίδραση στη θέση της ένεσηςΠεριφερικό οίδημα*** | Αιμορραγία στη θέση της ένεσηςΘωρακικό άλγος Ευερεθιστότητα ΚακουχίαΟίδημα προσώπου Αίσθημα θερμού Νευρικότητα | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένη αρτηριακή πίεση Αυξημένη γαλακτική δεϋδρογενάση αίματος Αυξημένη θερμοκρασία σώματοςΜειωμένο σωματικό βάρος Αυξημένο σωματικό βάρος | ||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | Μώλωπες |
* βλ. παράγραφο 4.4
** Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων εξανθήματος, κνίδωσης και αγγειοοιδήματος
*** Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικές μελέτες
**** Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ITP για έως και 12 μήνες
Ενήλικος πληθυσμός με ITP για έως και 12 μήνες
Το προφίλ ασφάλειας του romiplostim ήταν παρόμοιο σε όλους τους ενήλικες ασθενείς, ανεξαρτήτως διάρκειας της ITP. Ειδικά στην ενοποιημένη ανάλυση της ITP για ≤ 12 μήνες (n = 311), συμπεριλήφθηκαν 277 ενήλικες ασθενείς με ITP για ≤ 12 μήνες οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του romiplostim από τους ασθενείς που είχαν λάβει μέρος στις 9 μελέτες της ITP (βλ. επίσης παράγραφο 5.1). Σε αυτήν την ενοποιημένη ανάλυση, οι εξής ανεπιθύμητες ενέργειες (τουλάχιστον 5% επίπτωση και τουλάχιστον 5% μεγαλύτερη συχνότητα με το Nplate σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή την τρέχουσα ιατρική πρακτική) εμφανίστηκαν στους ασθενείς που λάμβαναν romiplostim με ITP για έως και 12 μήνες, αλλά δεν παρατηρήθηκαν στους ενήλικες ασθενείς με ITP
για > 12 μήνες: βρογχίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα (συχνή αναφορά (≥ 1/100 έως < 1/10)). Παιδιατρικός πληθυσμός
Στις παιδιατρικές μελέτες, 282 παιδιατρικοί ασθενείς με ITP έλαβαν θεραπεία με romiplostim σε 2 ελεγχόμενες και 3 μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν
65,4 εβδομάδες. Το συνολικό προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο με εκείνο που έχει παρατηρηθεί στους ενήλικες.
Οι παιδιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες προκύπτουν τόσο από το τυχαιοποιημένο σύνολο ασφαλείας παιδιατρικών ασθενών με ITP (2 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές) όσο και από το υπερσύνολο
ασφαλείας παιδιατρικών ασθενών με ITP (2 ελεγχόμενες και 3 μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές), όπου η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς ήταν κατά τουλάχιστον 5% υψηλότερη στην ομάδα του romiplostim σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και όπου η επίπτωση ήταν τουλάχιστον 5% στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με romiplostim.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στους παιδιατρικούς ασθενείς με ITP ηλικίας άνω του 1 έτους ήταν η λοίμωξη του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος, η ρινίτιδα, ο βήχας, το στοματοφαρυγγικό άλγος, το άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα, η διάρροια, το εξάνθημα, η πυρεξία, η εκχύμωση (πολύ συχνές αναφορές (≥ 1/10)) και η φαρυγγίτιδα, η επιπεφυκίτιδα, η λοίμωξη του ωτός, η γαστρεντερίτιδα, η παραρρινοκολπίτιδα, η πορφύρα, η κνίδωση και περιφερικό οίδημα (συχνές αναφορές (≥ 1/100 έως < 1/10)).
Το στοματοφαρυγγικό άλγος, το άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα, η ρινίτιδα, η φαρυγγίτιδα, η επιπεφυκίτιδα, η λοίμωξη του ωτός, η παραρρινοκολπίτιδα και το περιφερικό οίδημα ήταν επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικές μελέτες σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε μελέτες ενηλίκων.
Ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες αναφέρθηκαν συχνότερα σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπως ο βήχας, η διάρροια, το εξάνθημα, η πυρεξία και η εκχύμωση, οι οποίες αναφέρθηκαν πολύ συχνά (≥ 1/10) σε παιδιατρικούς ασθενείς, και η πορφύρα και η κνίδωση, οι οποίες αναφέρθηκαν συχνά (≥ 1/100 έως < 1/10) σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Επιπροσθέτως, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω θεωρείται ότι σχετίζονται με τη θεραπεία με romiplostim.
Αιμορραγικά επεισόδια
Στη διάρκεια του συνολικού κλινικού προγράμματος για την ΙΤΡ σε ενήλικες ασθενείς, παρατηρήθηκε αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ αιμορραγικών επεισοδίων και αριθμού αιμοπεταλίων. Όλα τα κλινικώς σημαντικά αιμορραγικά επεισόδια (≥ 3ου βαθμού) εμφανίστηκαν με αριθμό αιμοπεταλίων
< 30 x 109/l. Όλα τα αιμορραγικά επεισόδια ≥ 2ου βαθμού εμφανίστηκαν με αριθμό αιμοπεταλίων
< 50 x 109/l. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ως προς τη συνολική επίπτωση αιμορραγικών επεισοδίων μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν Nplate και των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Στις δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ενηλίκων, 9 ασθενείς ανέφεραν ένα αιμορραγικό επεισόδιο το οποίο θεωρήθηκε σοβαρό (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] εικονικό φάρμακο, λόγος
πιθανοτήτων [romiplostim/εικονικό φάρμακο] = 0,59, 95% CI = (0,15, 2,31)). Αιμορραγικά επεισόδια 2ου ή υψηλότερου βαθμού αναφέρθηκαν στο 15% των ασθενών που λάμβαναν romiplostim και στο 34% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (λόγος πιθανοτήτων [romiplostim/εικονικό φάρμακο] = 0,35, 95% CI = (0,14, 0,85)).
Στην παιδιατρική μελέτη Φάσης 3, ο μέσος αριθμός (SD) σύνθετων αιμορραγικών επεισοδίων (βλ. παράγραφο 5.1) ήταν 1,9 (4,2) για την ομάδα του romiplostim και 4,0 (6,9) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Θρομβοκυττάρωση
Βάσει μίας ανάλυσης όλων των ενηλίκων ασθενών με ΙΤΡ που έλαβαν romiplostim σε 4 ελεγχόμενες και 5 μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν 3 περιπτώσεις θρομβοκυττάρωσης (n = 271), ενώ δεν αναφέρθηκαν κλινικές επιπτώσεις σε συσχετισμό με τον αυξημένο αριθμό αιμοπεταλίων σε κανέναν από τους 3 ασθενείς.
Η εμφάνιση θρομβοκυττάρωσης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν ‘όχι συχνή’ (≥ 1/1.000 έως < 1/100), με επίπτωση 1 (0,4%). Η επίπτωση ήταν 1 (0,4%) είτε για βαθμού ≥ 3 είτε για σοβαρή θρομβοκυττάρωση.
Θρομβοπενία μετά τη διακοπή της θεραπείας
Βάσει μίας ανάλυσης όλων των ενηλίκων ασθενών με ΙΤΡ που έλαβαν romiplostim σε 4 ελεγχόμενες και 5 μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, αναφέρθηκαν 4 περιπτώσεις θρομβοπενίας μετά τη διακοπή της θεραπείας (n = 271) (βλ. παράγραφο 4.4).
Εξέλιξη υπαρχόντων Μυελοδυσπλαστικών Συνδρόμων (ΜΔΣ)
Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ΜΔΣ, η θεραπεία με romiplostim διακόπηκε πρόωρα λόγω ύπαρξης αριθμητικά αυξημένων περιπτώσεων εξέλιξης των ΜΔΣ σε ΟΜΛ και περιπτώσεων παροδικής αύξησης βλαστικών κυττάρων σε ασθενείς που έλαβαν romiplostim σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Από τις περιπτώσεις της εξέλιξης των ΜΔΣ σε ΟΜΛ που παρατηρήθηκαν, οι ασθενείς με κατηγοριοποίηση RAEB-1 των ΜΔΣ στην έναρξη της θεραπείας ήταν πιο πιθανό να έχουν εξέλιξη της νόσου σε ΟΜΛ (βλ. παράγραφο 4.4). O συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν συγκρίσιμος με αυτόν του εικονικού φαρμάκου.
Αυξημένη ρετικουλίνη στο μυελό των οστών
Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με romiplostim διεκόπη σε 4 από τους 271 ασθενείς λόγω εναπόθεσης ρετικουλίνης στο μυελό των οστών. Σε 6 επιπλέον ασθενείς, παρατηρήθηκε η παρουσία ρετικουλίνης στη βιοψία μυελού των οστών (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε μια παιδιατρική κλινική δοκιμή (βλ. παράγραφο 5.1), από τους ασθενείς με αξιολογήσιμη βιοψία μυελού των οστών στο πλαίσιο της μελέτης, 5 από τους 27 ασθενείς (18,5%) ανέπτυξαν αυξημένη ρετικουλίνη στο έτος 1 μετά την έκθεση στο romiplostim (ομάδα 1) και 17 από τους 36 ασθενείς (47,2%) ανέπτυξαν αυξημένη ρετικουλίνη στο έτος 2 μετά την έκθεση στο romiplostim (ομάδα 2). Ωστόσο, κανένας ασθενής δεν σημείωσε ανωμαλία μυελού των οστών που να μην συνάδει με υποκείμενη διάγνωση ITP κατά την έναρξη της μελέτης ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Ανοσογονικότητα
Κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς με ΙΤΡ εξέτασαν την ύπαρξη αντισωμάτων έναντι του romiplostim και της TPO. Ενώ το 5,7% (60/1.046) και το 3,2% (33/1.046) των ασθενών ήταν θετικοί στην ανάπτυξη δεσμευτικών αντισωμάτων έναντι του romiplostim και της ΤΡΟ αντίστοιχα, μόνο
4 ασθενείς ήταν θετικοί για εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του romiplostim, αλλά αυτά τα αντισώματα δεν παρουσίασαν διασταυρούμενη αντίδραση με την ενδογενή ΤΡΟ. Από τους
4 ασθενείς, 2 ασθενείς βρέθηκαν αρνητικοί για εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του romiplostim στο τελευταίο χρονικό σημείο του ασθενούς (μεταβατικό θετικό) και 2 ασθενείς παρέμειναν θετικοί στο τελευταίο χρονικό σημείο του ασθενούς (εμμένοντα αντισώματα). Η επίπτωση προϋπαρχόντων αντισωμάτων έναντι του romiplostim και της ΤΡΟ ήταν 3,3% (35/1.046) και 3,0% (31/1.046), αντίστοιχα.
Στις παιδιατρικές μελέτες, η επίπτωση δεσμευτικών αντισωμάτων έναντι του romiplostim σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο ήταν 9,6% (27/282). Από τους 27 ασθενείς, 2 ασθενείς είχαν προϋπάρχοντα δεσμευτικά, μη εξουδετερωτικά, αντισώματα έναντι του romiplostim κατά την έναρξη της μελέτης. Επιπροσθέτως, στο 2,8% (8/282) των ασθενών αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του romiplostim. Συνολικά, στο 3,9% (11/282) των ασθενών αναπτύχθηκαν δεσμευτικά αντισώματα έναντι της TPO σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με romiplostim. Από αυτούς τους 11 ασθενείς, 2 ασθενείς είχαν προϋπάρχοντα δεσμευτικά, μη εξουδετερωτικά, αντισώματα έναντι της TPO. Ένας ασθενής (0,35%) είχε ένα ασθενώς θετικό αποτέλεσμα μετά την έναρξη της μελέτης για εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι της TPO ενώ βρισκόταν στη μελέτη (συνακόλουθα αρνητικό για αντισώματα έναντι του romiplostim) με αρνητικό αποτέλεσμα κατά την έναρξη της μελέτης. Ο ασθενής παρουσίασε μεταβατική απόκριση
αντισωμάτων για εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι της TPO, με αρνητικό αποτέλεσμα στο τελευταίο χρονικό σημείο του ασθενούς που εξετάστηκε κατά την περίοδο μελέτης.
Στη μελέτη καταγραφής που πραγματοποιήθηκε μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, συμπεριλήφθηκαν 19 επιβεβαιωμένοι παιδιατρικοί ασθενείς. Η επίπτωση δεσμευτικών αντισωμάτων μετά τη θεραπεία ήταν 16% (3/19) έναντι του romiplostim, από τους οποίους το 5,3% (1/19) ήταν θετικοί για εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του romiplostim. Δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα έναντι της TPO. Σε αυτή τη μελέτη συμπεριλήφθηκαν συνολικά 184 επιβεβαιωμένοι ενήλικες ασθενείς. Για αυτούς τους ασθενείς, η επίπτωση δεσμευτικών αντισωμάτων μετά τη θεραπεία ήταν 3,8% (7/184) έναντι του romiplostim, από τους οποίους το 0,5% (1/184) ήταν θετικοί για εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του romiplostim. Συνολικά στο 2,2% (4/184) των ενηλίκων ασθενών αναπτύχθηκαν δεσμευτικά, μη εξουδετερωτικά, αντισώματα έναντι της TPO.
Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει η πιθανότητα ανάπτυξης ανοσογονικότητας. Εάν υπάρχει υπόνοια σχηματισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων, επικοινωνήστε με τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας (βλ. παράγραφο 6 του φύλλου οδηγιών χρήσης) για έλεγχο αντισωμάτων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση
1.000 mcg/kg ή σε πιθήκους μετά από επανειλημμένη χορήγηση romiplostim σε δόση 500 mcg/kg (100 ή 50 φορές μεγαλύτερη της μέγιστης κλινικής δόσης των 10 mcg/kg, αντιστοίχως).
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο αριθμός αιμοπεταλίων μπορεί να αυξηθεί υπερβολικά και να οδηγήσει σε θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Αν ο αριθμός αιμοπεταλίων αυξηθεί υπερβολικά, πρέπει να διακόπτεται το Nplate και να παρακολουθείται ο αριθμός αιμοπεταλίων. Η επανέναρξη της θεραπείας με Nplate πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις συστάσεις δοσολογίας και χορήγησης (βλ. παράγραφοι 4.2 και 4.4).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NPLATE 500MCG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX04
Μηχανισμός δράσης
Το romiplostim είναι μία πρωτεΐνη σύντηξης του Fc-πεπτιδίου (πεπτιδικό σωμάτιο) που μεταβιβάζει σήματα και ενεργοποιεί τα ενδοκυττάρια μεταγραφικά μονοπάτια μέσω του υποδοχέα της TPO (επίσης γνωστού ως cMpl) ώστε να αυξηθεί η παραγωγή αιμοπεταλίων. Το μόριο του πεπτιδικού σωματίου συνίσταται σε ένα τμήμα Fc της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης IgG1, ενώ κάθε υπομονάδα μονής αλυσίδας συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό στο C-τελικό άκρο μίας πεπτιδικής αλυσίδας που περιέχει δύο περιοχές σύνδεσης του υποδοχέα της ΤΡΟ.
Το romiplostim δεν έχει ομόλογη, με την ενδογενή TPO, ακολουθία αμινοξέων. Σε προκλινικές και κλινικές δοκιμές, δεν παρουσιάστηκε διασταυρούμενη αντίδραση των αντισωμάτων έναντι του romiplostim με την ενδογενή ΤPO.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του romiplostim έχει εκτιμηθεί για διάστημα έως 3 χρόνια συνεχόμενης θεραπείας. Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με romiplostim οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις του αριθμού αιμοπεταλίων. Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη του μέγιστου αποτελέσματος επί του αριθμού των αιμοπεταλίων είναι περίπου 10-14 ημέρες και είναι ανεξάρτητος της δόσης. Μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση 1 -10 mcg/kg romiplostim ανά κιλό βάρους σε ασθενείς με ΙTP, ο μέγιστος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 1,3 έως 14,9 φορές υψηλότερος από τον αριθμό αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της θεραπείας σε διάστημα 2 έως 3 εβδομάδων, ενώ η ανταπόκριση στη θεραπεία διέφερε μεταξύ των ασθενών. Ο αριθμός αιμοπεταλίων σε ασθενείς με ITP που έλαβαν 6 εβδομαδιαίες δόσεις του 1 ή των 3 mcg/kg romiplostim κυμαινόταν από 50 έως 450 x 109/l για τους περισσότερους ασθενείς. Από τους 271 ασθενείς που έλαβαν romiplostim σε κλινικές δοκιμές της ITP, 55 (20%) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, ενώ 27 (10%) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν γενικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
Αποτελέσματα από κύριες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του romiplostim αξιολογήθηκαν σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές μελέτες σε ενήλικες με ITP, οι οποίοι είχαν ολοκληρώσει τουλάχιστον μία θεραπεία πριν την εισαγωγή στη μελέτη και αποτελούν αντιπροσωπευτικό δείγμα ολόκληρου του φάσματος παρόμοιων ασθενών με ITP.
H μελέτη S1 (20030212) αξιολόγησε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε προηγηθείσες θεραπείες. Στους ασθενείς είχε διαγνωσθεί ITP για διάμεσο διάστημα 2,1 χρόνων (εύρος 0,1 έως 31,6) πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Οι ασθενείς είχαν λάβει, κατά μέσο όρο, 3 θεραπείες για ITP (εύρος 1 έως 7) πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Οι προηγηθείσες θεραπείες περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (90% όλων των ασθενών), ανοσοσφαιρίνες (76%), rituximab (29%), κυτταροτοξικές θεραπείες (21%), δαναζόλη (11%) και αζαθειοπρίνη (5%). Οι ασθενείς είχαν μέσο αριθμό αιμοπεταλίων της τάξεως του 19 x 109/l κατά την εισαγωγή στη μελέτη.
Η μελέτη S2 (20030105) αξιολόγησε ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή και εξακολουθούσαν να παρουσιάζουν θρομβοπενία. Στους ασθενείς είχε διαγνωσθεί ITP για διάμεσο διάστημα 8 χρόνων (εύρος 0,6 έως 44,8) πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Επιπροσθέτως της σπληνεκτομής, οι ασθενείς είχαν λάβει, κατά μέσο όρο, 6 θεραπείες για ITP (εύρος 3 έως 10) πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Οι προηγηθείσες θεραπείες περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (98% όλων των ασθενών), ανοσοσφαιρίνες (97%), rituximab (71%), δαναζόλη (37%), κυτταροτοξικές θεραπείες (68%) και αζαθειοπρίνη (24%). Οι ασθενείς είχαν μέσο αριθμό αιμοπεταλίων της τάξεως του
14 x 109/l κατά την εισαγωγή στη μελέτη.
Αμφότερες οι μελέτες είχαν παρόμοιο σχεδιασμό. Οι ασθενείς (ηλικίας ≥ 18 ετών) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 να λάβουν δόση έναρξης 1 mcg/kg romiplostim ανά κιλό βάρους ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς λάμβαναν μία υποδόρια ένεση εβδομαδιαίως επί 24 εβδομάδες. Οι δόσεις προσαρμόστηκαν έτσι ώστε ο αριθμός αιμοπεταλίων να διατηρείται από 50 έως 200 x 109/l. Σε αμφότερες τις μελέτες, η αποτελεσματικότητα ορίστηκε ως αύξηση της αναλογίας ασθενών στους οποίους επετεύχθη σταθερή ανταπόκριση των αιμοπεταλίων. Η μέση εβδομαδιαία δόση για τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή ήταν 3 mcg/kg και για τους ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή 2 mcg/kg.
Μία σημαντικά υψηλότερη αναλογία ασθενών που λάμβαναν romiplostim σημείωσε σταθερή ανταπόκριση των αιμοπεταλίων σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο σε αμφότερες τις μελέτες. Μετά τις πρώτες 4 εβδομάδες μελέτης, το romiplostim οδήγησε σε διατήρηση του αριθμού αιμοπεταλίων σε επίπεδα ≥ 50 x 109/l σε ποσοστό από 50% έως 70% των ασθενών κατά τη διάρκεια της 6μηνης περιόδου θεραπείας στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 0% έως 7% των ασθενών κατάφεραν να επιτύχουν ανταπόκριση ως
προς τον αριθμό των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια των 6 μηνών της θεραπείας. Ακολούθως παρατίθεται μία περίληψη των κυρίων τελικών σημείων αποτελεσματικότητας.
Περίληψη των κύριων τελικών σημείων αποτελεσματικότητας από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτες
| Μελέτη 1 Ασθενείς που δεν είχανυποβληθεί σε σπληνεκτομή | Μελέτη 2 Ασθενείς που είχαν υποβληθεί σεσπληνεκτομή | Συνδυασμένες μελέτες 1 & 2 | ||||
| romiplostim (n = 41) | Εικονικό φάρμακο(n = 21) | romiplostim (n = 42) | Εικονικό φάρμακο(n = 21) | romiplostim (n = 83) | Εικονικό φάρμακο(n = 42) | |
| Αριθμός (%) ασθενών με σταθερήανταπόκριση αιμοπεταλίωνα | 25 (61%) | 1 (5%) | 16 (38%) | 0 (0%) | 41 (50%) | 1 (2%) |
| (95% CI) | (45%, 76%) | (0%, 24%) | (24%, 54%) | (0%, 16%) | (38%, 61%) | (0%, 13%) |
| Τιμή p | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 | |||
| Αριθμός (%) ασθενών με συνολικήανταπόκριση αιμοπεταλίωνβ | 36 (88%) | 3 (14%) | 33 (79%) | 0 (0%) | 69 (83%) | 3 (7%) |
| (95% CI) | (74%, 96%) | (3%, 36%) | (63%, 90%) | (0%, 16%) | (73%, 91%) | (2%, 20%) |
| Τιμή p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Μέσος αριθμόςεβδομάδων με ανταπόκρισηαιμοπεταλίωνγ | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
| (SD) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
| Τιμή p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Αριθμός (%) ασθενών που απαιτούσανθεραπείες διάσωσηςδ | 8 (20%) | 13 (62%) | 11 (26%) | 12 (57%) | 19 (23%) | 25 (60%) |
| (95% CI) | (9%, 35%) | (38%, 82%) | (14%, 42%) | (34%, 78%) | (14%, 33%) | (43%, 74%) |
| Τιμή p | 0,001 | 0,0175 | < 0,0001 | |||
| Αριθμός (%) ασθενών με σταθερήανταπόκριση αιμοπεταλίων κατά τηχορήγησησταθερής δόσηςε | 21 (51%) | 0 (0%) | 13 (31%) | 0 (0%) | 34 (41%) | 0 (0%) |
| (95% CI) | (35%, 67%) | (0%, 16%) | (18%, 47%) | (0%, 16%) | (30%, 52%) | (0%, 8%) |
| Τιμή p | 0,0001 | 0,0046 | < 0,0001 | |||
α Ως σταθερή ανταπόκριση των αιμοπεταλίων ορίστηκε εβδομαδιαίος αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l για 6 ή περισσότερες φορές κατά τις εβδομάδες 18-25 της μελέτης χωρίς ανάγκη θεραπείας διάσωσης (ανακουφιστικής) σε οποιαδήποτε στιγμή στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας.
β Ως συνολική ανταπόκριση των αιμοπεταλίων ορίστηκαν σταθερές ή παροδικές ανταποκρίσεις των αιμοπεταλίων. Η παροδική ανταπόκριση των αιμοπεταλίων ορίστηκε ως εβδομαδιαίος αριθμός αιμοπεταλίων
≥ 50 x 109/l για 4 ή περισσότερες φορές, κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 2-25 της μελέτης, χωρίς όμως σταθερή ανταπόκριση των αιμοπεταλίων. Ο ασθενής μπορεί να μην έχει εβδομαδιαία ανταπόκριση εντός 8 εβδομάδων μετά τη λήψη οποιασδήποτε θεραπείας διάσωσης (ανακουφιστικής).
γ Ως αριθμός των εβδομάδων με ανταπόκριση των αιμοπεταλίων ορίστηκε ο αριθμός των εβδομάδων με αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 2-25 της μελέτης. Ο ασθενής μπορεί να μην έχει εβδομαδιαία ανταπόκριση εντός 8 εβδομάδων μετά τη λήψη οποιασδήποτε θεραπείας διάσωσης (ανακουφιστικής).
δ Ως θεραπεία διάσωσης (ανακουφιστική) ορίστηκε οποιαδήποτε θεραπεία που χορηγείται για να αυξηθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων. Οι ασθενείς στους οποίους χρειάστηκε να χορηγηθεί θεραπεία διάσωσης (ανακουφιστική) δεν αξιολογήθηκαν ως προς την επίτευξη σταθερής ανταπόκρισης αιμοπεταλίων. Οι θεραπείες διάσωσης που επετράπησαν στη μελέτη ήταν IVIG, μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, αντι-D ανοσοσφαιρίνη και κορτικοστεροειδή.
ε Ως σταθερή ορίστηκε η δόση που διατηρήθηκε εντός ± 1 mcg/kg κατά τη διάρκεια των 8 τελευταίων εβδομάδων της θεραπείας.
Αποτελέσματα μελετών σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα και εμμένουσα ITP
Η μελέτη S3 (20080435) ήταν μια μονού σκέλους, ανοιχτή μελέτη που διενεργήθηκε σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση (αριθμός αιμοπεταλίων ≤ 30 x 109/l) στη θεραπεία πρώτης γραμμής. Στη μελέτη εντάχθηκαν 75 ασθενείς, η διάμεση ηλικία των οποίων ήταν τα 39 έτη (εύρος 19 έως 85) και το 59% εκ των οποίων ήταν γυναίκες.
Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση της ITP έως την ένταξη στη μελέτη ήταν 2,2 μήνες (εύρος 0,1 έως 6,6). Το εξήντα τοις εκατό των ασθενών (n = 45) είχαν ITP για < 3 μήνες και το 40% (n = 30) είχαν ITP για ≥ 3 μήνες. Ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων κατά τη διαλογή ήταν 20 x 109/l. Οι προηγούμενες θεραπείες για την ITP περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες και αντι-D ανοσοσφαιρίνες. Οι ασθενείς που λάμβαναν ήδη ιατρικές θεραπείες για την ITP σε συνεχές δοσολογικό σχήμα επετράπη να συνεχίσουν αυτές τις θεραπείες καθ' όλη τη διάρκεια των μελετών. Επιτρέπονταν οι θεραπείες διάσωσης (δηλ. κορτικοστεροειδή, IVIG, μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, αντι- D ανοσοσφαιρίνη, δαψόνη, δαναζόλη και αζαθειοπρίνη).
Οι ασθενείς λάμβαναν εφάπαξ εβδομαδιαίες υποδόριες (SC) ενέσεις του romiplostim εντός μιας 12μηνης περιόδου θεραπείας, με μεμονωμένες προσαρμογές της δόσης για τη διατήρηση των αριθμών αιμοπεταλίων (50 x 109/l έως 200 x 109/l). Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η διάμεση εβδομαδιαία δόση του romiplostim ήταν 3 mcg/kg (25ο-75ο εκατοστημόριο: 2-4 mcg/kg).
Εκ των 75 ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη 20080435, οι 70 (93%) είχαν ανταπόκριση των αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l κατά τη διάρκεια της 12μηνης περιόδου θεραπείας. Ο μέσος αριθμός μηνών με ανταπόκριση των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της 12μηνης περιόδου θεραπείας ήταν 9,2 (95% CI: 8,3, 10,1) μήνες, ενώ ο διάμεσος αριθμός ήταν 11 (95% CI: 10, 11) μήνες. Η κατά Kaplan Meier εκτίμηση του διάμεσου χρόνου έως την πρώτη ανταπόκριση των αιμοπεταλίων ήταν 2,1 εβδομάδες (95% CI: 1,1, 3,0). Είκοσι τέσσερις (32%) ασθενείς είχαν σταθερή, ελεύθερη θεραπείας ύφεση όπως οριζόταν από τη διατήρηση κάθε μέτρησης αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l για τουλάχιστον
6 μήνες απουσία λήψης romiplostim και οποιουδήποτε φαρμάκου για την ITP (συγχορηγούμενου ή διάσωσης). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της διατήρησης κάθε μέτρησης αριθμού αιμοπεταλίων
≥ 50 x 109/l για τουλάχιστον 6 μήνες ήταν 27 εβδομάδες (εύρος 6 έως 57).
Σε μια ενοποιημένη ανάλυση της αποτελεσματικότητας, συμπεριλήφθηκαν 277 ενήλικες ασθενείς με ITP για ≤ 12 μήνες οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του romiplostim από τους ασθενείς που είχαν λάβει μέρος στις 9 μελέτες της ITP (συμπεριλαμβανομένης της μελέτης S3). Εκ των
277 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με romiplostim, οι 140 ασθενείς είχαν νεοδιαγνωσθείσα ITP (διάρκεια ITP < 3 μήνες) και οι 137 ασθενείς είχαν εμμένουσα ITP (διάρκεια ITP ≥ 3 έως
≤ 12 μήνες). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν σταθερή ανταπόκριση αιμοπεταλίων, το οποίο οριζόταν ως τουλάχιστον 6 εβδομαδιαίες μετρήσεις αριθμών αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 18 έως 25 της θεραπείας, ήταν 50% (95% CI: 41,4% έως 58,6%) για τους
140 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ITP και 55% (95% CI: 46,7% έως 64,0%) για τους 137 ασθενείς με εμμένουσα ITP. Ο διάμεσος (Q1, Q3) ποσοστιαίος χρόνος με ανταπόκριση αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l ήταν 100,0% (70,3%, 100,0%) για τους ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ITP και 93,5% (72,2%, 100,0%)
για τους ασθενείς με εμμένουσα ITP, αντίστοιχα. Επίσης, το ποσοστό των ασθενών στους οποίους χρειάστηκε να χορηγηθούν φαρμακευτική αγωγή διάσωσης ήταν 47,4% για τους ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ITP και 44,9% για τους ασθενείς με εμμένουσα ITP.
Αποτελέσματα μελετών σε σύγκριση με την τρέχουσα ιατρική πρακτική (standard of care – SOC) σε ασθενείς που δεν έχουν υποστεί σπληνεκτομή
Η μελέτη S4 (20060131) ήταν μια ανοιχτή τυχαιοποιημένη μελέτη 52 εβδομάδων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με romiplostim ή την τρέχουσα ιατρική πρακτική (SOC). Στους ασθενείς είχε διαγνωσθεί ITP για διάμεσο διάστημα 2 χρόνων (εύρος 0,01 έως 44,2) πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Η μελέτη αυτή αξιολόγησε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή με ITP και τιμές αιμοπεταλίων < 50 x 109/l. Το romiplostim χορηγήθηκε σε 157 ασθενείς με υποδόρια ένεση (SC) άπαξ εβδομαδιαίως με δόση έναρξης 3 mcg/kg και προσαρμογή καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης εντός του εύρους των 1-10 mcg/kg ώστε να διατηρηθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων μεταξύ 50 και 200 x 109/l. Οι 77 ασθενείς έλαβαν θεραπεία SOC σύμφωνα με την τρέχουσα ιατρική πρακτική ή τα θεραπευτικά πρωτόκολλα.
Ο συνολικός δείκτης επίπτωσης των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή ήταν
8,9% (14 από τους 157 ασθενείς) στην ομάδα που έλαβε romiplostim σε σύγκριση με 36,4% (28 από τους 77 ασθενείς) στην ομάδα που έλαβε SOC με λόγο πιθανοτήτων (romiplostim έναντι SOC)
0,17 (95% CI: 0,08, 0,35).
Η συνολική επίπτωση αποτυχίας στη θεραπεία των ασθενών ήταν 11,5% (18 από τους 157 ασθενείς) στην ομάδα του romiplostim σε σύγκριση με 29,9% (23 από τους 77 ασθενείς) στην ομάδα του SOC με λόγο πιθανοτήτων (romiplostim έναντι SOC) 0,31 (95% CI: 0,15, 0,61).
Από τους 157 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα που έλαβε romiplostim, οι τρεις ασθενείς δεν έλαβαν romiplostim. Από τους 154 ασθενείς που έλαβαν romiplostim η συνολική διάμεση έκθεση στο romiplostim ήταν 52,0 εβδομάδες και κυμάνθηκε από 2 έως 53 εβδομάδες. Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη εβδομαδιαία δόση ήταν μεταξύ 3-5 mcg/kg (25ο-75ο εκατοστημόριο αντίστοιχα, διάμεση 3 mcg/kg).
Από τους 77 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα που έλαβε SOC, δύο ασθενείς δεν έλαβαν καθόλου SOC. Από τους 75 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση SOC, η συνολική διάμεση έκθεση στο romiplostim ήταν 51 εβδομάδες και κυμάνθηκε από 0,4 έως 52 εβδομάδες.
Μείωση στις επιτρεπόμενες ταυτόχρονες ιατρικές θεραπείες για την ITP
Στους ασθενείς που λάμβαναν ήδη ιατρικές θεραπείες για την ITP σε συνεχές δοσολογικό σχήμα σε αμφότερες τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές μελέτες, επετράπη να συνεχίσουν αυτές τις θεραπείες καθ’όλη τη διάρκεια της μελέτης (κορτικοστεροειδή, δαναζόλη και/ή αζαθειοπρίνη). Είκοσι ένας ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή και 18 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή έλαβαν, κατά την έναρξη της μελέτης, ιατρικές θεραπείες για ITP (κυρίως κορτικοστεροειδή) στο πλαίσιο διεξαγωγής της. Όλοι (100%) οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή και λάμβαναν romiplostim κατάφεραν να ελαττώσουν τη δόση περισσότερο από 25% ή να διακόψουν τις ταυτόχρονες ιατρικές θεραπείες για την ITP μέχρι το τέλος της περιόδου θεραπείας σε σύγκριση με το 17% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, ενώ το 73% των ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή και λάμβαναν romiplostim κατάφεραν να ελαττώσουν τη δόση περισσότερο από 25% ή να διακόψουν τις ταυτόχρονες ιατρικές θεραπείες για την ITP μέχρι το τέλος της μελέτης σε σύγκριση με το 50% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.5).
Αιμορραγικά επεισόδια
Στη διάρκεια του συνολικού κλινικού προγράμματος για την ΙΤΡ, παρατηρήθηκε αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ αιμορραγικών επεισοδίων και αριθμού αιμοπεταλίων. Όλα τα κλινικώς σημαντικά αιμορραγικά επεισόδια (≥ 3ου βαθμού) συνέβησαν με αριθμό αιμοπεταλίων < 30 x 109/l,
ενώ όλα τα αιμορραγικά επεισόδια ≥ 2ου βαθμού συνέβησαν με αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 109/l. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ως προς τη συνολική συχνότητα αιμορραγικών επεισοδίων μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν romiplostim και των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Στις δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, 9 ασθενείς ανάφεραν ένα αιμορραγικό επεισόδιο το οποίο θεωρήθηκε σοβαρό (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] εικονικό φάρμακο, λόγος πιθανοτήτων
[romiplostim/εικονικό φάρμακο] = 0,59, 95% CI = (0,15, 2,31)). Αιμορραγικά επεισόδια 2ου ή υψηλότερου βαθμού αναφέρθηκαν στο 15% των ασθενών που λάμβαναν romiplostim και στο 34% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (λόγος πιθανοτήτων [romiplostim/εικονικό φάρμακο] = 0,35, 95% CI = (0,14, 0,85)).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής δεδομένων για παιδιά ηλικίας < 1 έτους.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του romiplostim αξιολογήθηκε σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές μελέτες. Η μελέτη S5 (20080279) ήταν μία μελέτη φάσης 3 με
24 εβδομάδες θεραπείας με romiplostim και η μελέτη S6 (20060195) ήταν μία μελέτη φάσης 1/2 με 12 εβδομάδες θεραπείας με romiplostim (έως και 16 εβδομάδες για κατάλληλους ανταποκριθέντες που εισέρχονται σε μία περίοδο αξιολόγησης της φαρμακοκινητικής 4 εβδομάδων).
Και στις δύο μελέτες εντάχθηκαν παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας ≥ 1 έτους έως < 18 ετών) με θρομβοκυτταροπενία (ορίζεται ως μέσος αριθμός αιμοπεταλίων ≤ 30 x 109/l από 2 μετρήσεις απουσία μέτρησης > 35 x 109/l και στις δύο μελέτες) και ITP, ανεξάρτητα από την κατάσταση σπληνεκτομής.
Στη μελέτη S5, 62 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν romiplostim (n = 42) ή εικονικό φάρμακο (n = 20) και διαστρωματώθηκαν σε 1 από 3 ηλικιακές ομάδες. Η δόση έναρξης
1 mcg/kg του romiplostim και οι δόσεις προσαρμόστηκαν με σκοπό τη διατήρηση του αριθμού αιμοπεταλίων (50 έως 200 x 109/l). Η συχνότερα χρησιμοποιούμενη εβδομαδιαία δόση ήταν
3-10 mcg/kg και η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση στο πλαίσιο της μελέτης ήταν 10 mcg/kg. Οι ασθενείς έλαβαν εφάπαξ εβδομαδιαίες ενέσεις υποδορίως για 24 εβδομάδες. Από τους 62 ασθενείς, οι
48 ασθενείς είχαν ITP για > 12 μήνες (32 ασθενείς έλαβαν romiplostim και 16 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο).
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επίπτωση σταθερής ανταπόκρισης, η οποία ορίζεται ως επίτευξη τουλάχιστον 6 εβδομαδιαίων μετρήσεων αριθμών αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 18 έως 25 της θεραπείας. Συνολικά, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του romiplostim πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,0018). Συνολικά 22 ασθενείς (52%) είχαν σταθερή ανταπόκριση αιμοπεταλίων στην ομάδα του romiplostim σε σύγκριση με 2 ασθενείς (10%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου: ≥ 1 έως < 6 ετών - 38% έναντι 25%, ≥ 6 έως < 12 ετών - 56% έναντι
11%, ≥ 12 έως < 18 ετών - 56% έναντι 0.
Στο υποσύνολο των ασθενών με ITP για > 12 μήνες, η επίπτωση σταθερής ανταπόκρισης ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα του romiplostim σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,0022). Συνολικά 17 ασθενείς (53,1%) είχαν σταθερή ανταπόκριση αιμοπεταλίων στην ομάδα του romiplostim σε σύγκριση με 1 ασθενή (6,3%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου:
≥ 1 έως < 6 ετών - 28,6% έναντι 25%, ≥ 6 έως < 12 ετών - 63,6% έναντι 0%, ≥ 12 έως < 18 ετών -
57,1% έναντι 0%.
Το σύνθετο αιμορραγικό επεισόδιο ορίστηκε ως κλινικά σημαντικά αιμορραγικά επεισόδια ή χρήση φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης για την πρόληψη ενός κλινικά σημαντικού αιμορραγικού επεισοδίου κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 2 έως 25 της περιόδου θεραπείας. Ένα κλινικά σημαντικό αιμορραγικό επεισόδιο ορίστηκε ως αιμορραγικό επεισόδιο βαθμού ≥ 2 σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE), έκδοση 3.0. Ο μέσος (SD)
αριθμός σύνθετων αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 1,9 (4,2) για την ομάδα του romiplostim και 4,0 (6,9) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με διάμεσο (Q1, Q3) αριθμό αιμορραγικών επεισοδίων 0,0 (0, 2) για την ομάδα του romiplostim και 0,5 (0, 4,5) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στο υποσύνολο των ασθενών με ITP για > 12 μήνες, ο μέσος (SD) αριθμός σύνθετων αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 2,1 (4,7) για την ομάδα του romiplostim και 4,2 (7,5) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με διάμεσο (Q1, Q3) αριθμό αιμορραγικών επεισοδίων 0,0 (0, 2) για την ομάδα του romiplostim και 0,0 (0, 4) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Λόγω του ότι ο στατιστικός έλεγχος για την επίπτωση της χρήσης φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης δεν ήταν σημαντικός, δεν πραγματοποιήθηκε στατιστικός έλεγχος για το καταληκτικό σημείο του αριθμού σύνθετων αιμορραγικών επεισοδίων.
Στη μελέτη S6, 22 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν romiplostim (n = 17) ή εικονικό φάρμακο (n = 5). Οι δόσεις αυξάνονταν κατά 2 mcg/kg κάθε 2 εβδομάδες και ο στοχευόμενος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν ≥ 50 x 109/l. Η θεραπεία με το romiplostim είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p = 0,0008). Από τους 22 ασθενείς, οι 17 ασθενείς είχαν ITP
για > 12 μήνες (14 ασθενείς λάμβαναν romiplostim και 3 ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο). Η θεραπεία με το romiplostim είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p = 0,0147).
Οι παιδιατρικοί ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει τη συμμετοχή τους σε μία προηγούμενη μελέτη του romiplostim (συμπεριλαμβανομένης της μελέτης S5) μπορούσαν να ενταχθούν στη μελέτη S7 (20090340), μία μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας χορήγησης romiplostim σε θρομβοκυτταροπενικούς παιδιατρικούς ασθενείς με ITP.
Συνολικά 66 ασθενείς εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 54 ασθενών (82%) που είχαν ολοκληρώσει τη μελέτη S5. Από αυτούς, οι 65 ασθενείς (98,5%) έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση romiplostim. Η διάμεση (Q1, Q3) διάρκεια της θεραπείας ήταν 135,0 εβδομάδες (95,0 εβδομάδες, 184,0 εβδομάδες). Η διάμεση (Q1, Q3) μέση εβδομαδιαία δόση ήταν 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg,
8,79 mcg/kg). Η διάμεση (Q1, Q3) συχνότερα ληφθείσα δόση από τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας ήταν 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg). Από τους 66 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, οι 63 ασθενείς είχαν ITP για > 12 μήνες. Και οι 63 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση romiplostim. Η διάμεση (Q1, Q3) διάρκεια της θεραπείας ήταν 138,0 εβδομάδες (91,1 εβδομάδες, 186,0 εβδομάδες). Η διάμεση (Q1, Q3) μέση εβδομαδιαία δόση ήταν 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). Η διάμεση (Q1, Q3) συχνότερα ληφθείσα δόση από τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας ήταν 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).
Σε ολόκληρη τη μελέτη, η συνολική επίπτωση ανταπόκρισης αιμοπεταλίων στους ασθενείς (1 ή περισσότερες μετρήσεις του αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l χωρίς τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης) ήταν 93,8% (n = 61) και ήταν παρόμοια μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Σε όλους τους ασθενείς, ο διάμεσος (Q1, Q3) αριθμός μηνών με ανταπόκριση αιμοπεταλίων ήταν 30,0 μήνες (13,0 μήνες, 43,0 μήνες) και το διάμεσο (Q1, Q3) χρονικό διάστημα παραμονής στη μελέτη ήταν 34,0 μήνες (24,0 μήνες, 46,0 μήνες). Σε όλους τους ασθενείς, το διάμεσο (Q1, Q3) ποσοστό μηνών με ανταπόκριση αιμοπεταλίων ήταν 93,33% (67,57%, 100,00%) και ήταν παρόμοιο μεταξύ των ηλικιακών ομάδων.
Στο υποσύνολο των ασθενών με ITP για > 12 μήνες, η συνολική επίπτωση ανταπόκρισης αιμοπεταλίων στους ασθενείς ήταν 93,7% (n = 59) και ήταν παρόμοια μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Σε όλους τους ασθενείς, ο διάμεσος (Q1, Q3) αριθμός μηνών με ανταπόκριση αιμοπεταλίων ήταν 30,0 μήνες (13,0 μήνες, 43,0 μήνες) και το διάμεσο (Q1, Q3) χρονικό διάστημα παραμονής στη μελέτη ήταν 35,0 μήνες (23,0 μήνες, 47,0 μήνες). Σε όλους τους ασθενείς, το διάμεσο (Q1, Q3) ποσοστό μηνών με ανταπόκριση αιμοπεταλίων ήταν 93,33% (67,57%, 100,00%) και ήταν παρόμοιο μεταξύ των ηλικιακών ομάδων.
Συνολικά 31 ασθενείς (47,7%) έλαβαν συγχορηγούμενη θεραπεία για την ΙΤΡ κατά τη διάρκεια της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων 23 ασθενών (35,4%) που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή διάσωσης και
5 ασθενών (7,7%) που λάμβαναν συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή για την ΙΤΡ κατά την έναρξη της μελέτης. Ο επιπολασμός συγχορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής για την ΙΤΡ από τους ασθενείς παρουσίασε μία τάση μείωσης στη διάρκεια της μελέτης: από 30,8% (εβδομάδες 1 έως 12) σε
< 20,0% (εβδομάδες 13 έως 240) και στη συνέχεια 0% από την εβδομάδα 240 έως την ολοκλήρωση της μελέτης.
Στο υποσύνολο των ασθενών με ITP για > 12 μήνες, 29 ασθενείς (46,0%) έλαβαν συγχορηγούμενη θεραπεία για την ΙΤΡ κατά τη διάρκεια της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων 21 ασθενών (33,3%) που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή διάσωσης και 5 ασθενών (7,9%) που λάμβαναν συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή για την ΙΤΡ κατά την έναρξη της μελέτης. Ο επιπολασμός συγχορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής για την ΙΤΡ από τους ασθενείς παρουσίασε μία τάση μείωσης στη διάρκεια της μελέτης: από 31,7% (εβδομάδες 1 έως 12) σε < 20,0% (εβδομάδες 13 έως 240) και στη συνέχεια 0% από την εβδομάδα 240 έως την ολοκλήρωση της μελέτης.
Ο επιπολασμός χρήσης φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης από τους ασθενείς παρουσίασε μία τάση μείωσης στη διάρκεια της μελέτης: από 24,6% (εβδομάδες 1 έως 12) σε < 13,0% (εβδομάδες 13 έως 216), στη συνέχεια 0% μετά την εβδομάδα 216 έως την ολοκλήρωση της μελέτης. Παρόμοια μείωση του επιπολασμού χρήσης φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης από τους ασθενείς στη διάρκεια της μελέτης παρατηρήθηκε στο υποσύνολο των ασθενών με ITP για > 12 μήνες: από 25,4%
(εβδομάδες 1 έως 12) σε ≤ 13,1% (εβδομάδες 13 έως 216), στη συνέχεια 0% μετά την εβδομάδα 216 έως την ολοκλήρωση της μελέτης.
Η μελέτη S8 (20101221) ήταν μια φάσης 3, μακροπρόθεσμη, μονού σκέλους, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη που διενεργήθηκε σε 203 παιδιατρικούς ασθενείς με ITP διαγνωσθείσα για τουλάχιστον
6 μήνες και οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία για την ITP (εξαιρουμένου του romiplostim) ή δεν ήταν επιλέξιμοι για άλλες θεραπείες της ITP. Το romiplostim χορηγούνταν εβδομαδιαίως με υποδόρια ένεση με δόση έναρξης 1 mcg/kg και εβδομαδιαίες προσαυξήσεις έως μια μέγιστη δόση 10 mcg/kg για την επίτευξη ενός στοχευόμενου αριθμού αιμοπεταλίων μεταξύ
50 x 109/l και 200 x 109/l. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 10 έτη (εύρος 1 έως 17 έτη) και η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 155,9 (εύρος, 8,0 έως 163,0) εβδομάδες.
Το μέσο (SD) και το διάμεσο ποσοστό του χρόνου με ανταπόκριση αιμοπεταλίων (αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l) εντός των πρώτων 6 μηνών από την έναρξη του romiplostim χωρίς τη χρήση φαρμάκου διάσωσης για τις προηγούμενες 4 εβδομάδες ήταν 50,57% (37,01) και 50,0%, αντίστοιχα. Εξήντα (29,6%) ασθενείς συνολικά έλαβαν φαρμακευτική αγωγή διάσωσης.
Επιτρέπονταν φαρμακευτική αγωγή διάσωσης (δηλ. κορτικοστεροειδή, μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, IVIG, αζαθειοπρίνη, αντι-D ανοσοσφαιρίνη και δαναζόλη).
Η μελέτη S8 αξιολόγησε επίσης τον μυελό των οστών ως προς τον σχηματισμό ρετικουλίνης και κολλαγόνου, καθώς και για ανωμαλίες σε παιδιατρικούς ασθενείς με ITP οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με romiplostim. Η τροποποιημένη κλίμακα βαθμολόγησης Bauermeister χρησιμοποιήθηκε για τις αξιολογήσεις της ρετικουλίνης και του κολλαγόνου, ενώ για την κατάδειξη ανωμαλιών στον μυελό των οστών χρησιμοποιήθηκαν κυτταρογενετική και φθορίζων in situ υβριδισμός (FISH). Με βάση την ομάδα στην οποία εκχωρήθηκαν κατά τον χρόνο ένταξης στη μελέτη, οι ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς τον σχηματισμό ρετικουλίνης και κολλαγόνου στο έτος 1 (ομάδα 1) ή στο έτος 2 (ομάδα 2) σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς του μυελού των οστών κατά την έναρξη της μελέτης. Από το σύνολο των 79 ασθενών που εντάχθηκαν στις 2 ομάδες, οι 27 από τους 30 (90%) ασθενείς στην ομάδα 1 και οι 36 από τους 49 (73,5%) ασθενείς στην ομάδα 2 είχαν αξιολογήσιμες βιοψίες μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της μελέτης. Αυξημένος σχηματισμός ινών ρετικουλίνης αναφέρθηκε για το 18,5% (5 εκ των 27) ασθενών στην ομάδα 1 και το 47,2% (17 εκ των 36) ασθενών στην ομάδα 2. Κανένας ασθενής σε οποιαδήποτε εκ των δύο ομάδων δεν ανέπτυξε ίνωση κολλαγόνου ή ανωμαλία του μυελού των οστών η οποία να μη συνάδει με υποκείμενη διάγνωση ITP.
Η φαρμακοκινητική του romiplostim περιελάμβανε διαμεσολαβούμενη από το φαρμακολογικό στόχο διάθεση στον οργανισμό η οποία ενδεχομένως διαμεσολαβείται από τους υποδοχείς θρομβοποιητίνης
(TPO) στα αιμοπετάλια και σε άλλα κύτταρα της θρομβοποιητικής σειράς, όπως τα μεγακαρυοκύτταρα.
Απορρόφηση
Μετά από υποδόρια χορήγηση 3 έως 15 mcg/kg, τα μέγιστα επίπεδα romiplostim στον ορό ασθενών με ITP σημειώθηκαν μετά από 7- 50 ώρες (μέσος όρος 14 ώρες). Οι συγκεντρώσεις στον ορό ποικίλαν μεταξύ των ασθενών και δε συσχετίζονταν με τη δόση που είχε χορηγηθεί. Τα επίπεδα romiplostim στον ορό φαίνεται πως είναι αντιστρόφως ανάλογα με τον αριθμό των αιμοπεταλίων.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής του romiplostim μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ελαττώθηκε μη γραμμικά από 122 σε 78,8 και, εν συνεχεία, σε 48,2 ml/kg για ενδοφλέβιες δόσεις 0,3, 1,0 και 10 mcg/kg, αντιστοίχως, σε υγιή άτομα. Αυτή η μη γραμμική ελάττωση του όγκου κατανομής συνάδει με τη διαμεσολαβούμενη από το φαρμακολογικό στόχο σύνδεση του romiplostim (στα μεγακαρυοκύτταρα και τα αιμοπετάλια) που μπορεί να κορεστεί στις υψηλότερες δόσεις που χορηγούνται.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του romiplostim σε ασθενείς με ITP κυμαινόταν από 1 έως 34 ημέρες (μέσος όρος 3,5 ημέρες).
Η απέκκριση του romiplostim ορού εξαρτάται εν μέρει από τον υποδοχέα θρομβοποιητίνης (TPO) στα αιμοπετάλια. Ως αποτέλεσμα μίας χορηγηθείσας δόσης, οι ασθενείς με υψηλό αριθμό αιμοπεταλίων παρουσιάζουν χαμηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον ορό και το αντίστροφο. Σε μία άλλη κλινική δοκιμή της ITP, δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση υψηλών συγκεντρώσεων στον ορό μετά από 6 εβδομαδιαίες δόσεις romiplostim (3 mcg/kg).
Ειδικοί πληθυσμοί
Η φαρμακοκινητική του romiplostim σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί, ενώ φαίνεται να μην επηρεάζεται σε κλινικά σημαντικό βαθμό από την ηλικία, το βάρος και το φύλο.