AMBRISENTAN/GENEPHARM F.C.TAB 5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AMBRISENTAN/GENEPHARM 5MG/TAB
Το Ambrisentan/Genepharm ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) σε ενήλικες ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας (FC) II έως III κατά ΠΟΥ περιλαμβανομένης της χρήσης σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Η αποτελεσματικότητα έχει διαπιστωθεί σε ιδιοπαθή ΠΑΥ (ΙΠΑΥ) και σε ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού.
Η ουσία ambrisentan ενδείκνυται για τη θεραπεία της ΠΑΥ σε εφήβους και παιδιά (ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών) λειτουργικής κατηγορίας (FC) ΙΙ έως ΙΙΙ κατά ΠΟΥ, περιλαμβανομένης της χρήσης σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα έχει διαπιστωθεί σε ΙΠΑΥ, οικογενή, διορθωμένη συγγενή και σε ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η αγωγή θα πρέπει να ξεκινά από γιατρό με εμπειρία στη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με ΠΑΥ.
Δοσολογία
Ενήλικες
Μονοθεραπεία με ambrisentan
Το Ambrisentan/Genepharm θα πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, ξεκινώντας από τη δόση των 5 mg άπαξ ημερησίως που μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg ημερησίως, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή.
Ambrisentan σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη
Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη, το Ambrisentan/Genepharm θα πρέπει να τιτλοποιείται στα 10 mg άπαξ ημερησίως.
Στη μελέτη AMBITION, οι ασθενείς λάμβαναν 5 mg ambrisentan ημερησίως για τις πρώτες 8 εβδομάδες, πριν η δόση αυξηθεί στα 10 mg, ανάλογα με την ανοχή (βλέπε παράγραφο 5.1). Όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη, οι ασθενείς ξεκινούσαν με λήψη 5 mg ambrisentan και 20 mg ταδαλαφίλης. Ανάλογα με την ανοχή, η δόση της ταδαλαφίλης αυξανόταν στα 40 mg μετά από 4 εβδομάδες και η δόση του ambrisentan αυξανόταν στα 10 mg μετά από 8 εβδομάδες. Αυτό το πέτυχαν περισσότεροι από 90% των ασθενών. Οι δόσεις μπορούσαν επίσης να μειωθούν, ανάλογα με την ανοχή.
Περιορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η απότομη διακοπή του ambrisentan δεν σχετίζεται με υποτροπιάζουσα επιδείνωση της ΠΑΥ.
Ambrisentan σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη A
Σε ενήλικες, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση του ambrisentan θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 8 έως κάτω των 18 ετών
Ambrisentan ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για ΠΑΥ
Το Ambrisentan/Genepharm πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα με βάση το δοσολογικό σχήμα που περιγράφεται παρακάτω:
| Σωματικό βάρος (kg) | Αρχική δόση άπαξ ημερησίως (mg) | Επόμενη τιτλοποίησηδόσης άπαξ ημερησίως (mg)α |
| ≥50 | 5 | 10 |
| Σωματικό βάρος (kg) | Αρχική δόση άπαξ ημερησίως (mg) | Επόμενη τιτλοποίησηδόσης άπαξ ημερησίως (mg)α |
| ≥35 έως <50≥20 έως <35 | 52,5* | 7,5*5 |
| α =ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή (βλέπε παράγραφο 5.1) | ||
Ambrisentan σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη Α
Σε παιδιατρικούς ασθενείς, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση του ambrisentan για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥50 kg θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως ή, για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 έως <50 kg, θα πρέπει να περιορίζεται σε 2,5* mg άπαξ ημερησίως. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
* Για απαιτούμενα δοσολογικά σχήματα 2,5 mg ή 7,5 mg, διατίθεται άλλο σκεύασμα στην αγορά που μπορεί να χρησιμοποιηθεί.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το ambrisentan σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά προσεκτικά σε αυτή την υποομάδα και να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή αν η δόση αυξηθεί στα 10 mg ambrisentan.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το ambrisentan δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία (με ή χωρίς κίρρωση). Καθώς οι κύριες οδοί μεταβολισμού του ambrisentan είναι η γλουκουρονίδωση και η οξείδωση, με επακόλουθη απέκκριση στη χολή, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να αναμένεται να αυξήσει την έκθεση (Cmax και AUC) στο ambrisentan. Επομένως, δεν θα πρέπει να ξεκινά αγωγή με ambrisentan σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή με κλινικά σημαντικές αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (μεγαλύτερες από 3πλάσιες του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (>3xULN), βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ambrisentan σε παιδιά ηλικίας κάτω των 8 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα (βλέπε παράγραφο 5.3 σχετικά με τα διαθέσιμα δεδομένα σε νεαρά ζώα).
Τρόπος χορήγησης
Το Ambrisentan/Genepharm προορίζεται για χρήση από το στόμα. Συνιστάται το δισκίο να καταπίνεται ολόκληρο και μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Συνιστάται το δισκίο να μην σπάζεται, να μην θρυμματίζεται και να μην μασιέται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση (βλέπε παράγραφο 4.6).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).
Θηλασμός (βλέπε παράγραφο 4.6).
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (με ή χωρίς κίρρωση) (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αρχικές τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και/ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)) >3xULN (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF), με ή χωρίς δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση (βλέπε παράγραφο 5.1).
Το ambrisentan δεν έχει μελετηθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών, ώστε να καθοριστεί η αναλογία οφέλους/κινδύνου σε ΠΑΥ λειτουργικού σταδίου Ι κατά ΠΟΥ.
Η αποτελεσματικότητα του ambrisentan ως μονοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικού σταδίου IV κατά ΠΟΥ. Σε περίπτωση επιδείνωσης της κλινικής κατάστασης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας συνιστώμενης για το σοβαρό στάδιο της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη).
Ηπατική λειτουργία
Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας έχουν συσχετιστεί με ΠΑΥ. Περιστατικά συμβατά με αυτοάνοση ηπατίτιδα, συμπεριλαμβανομένης πιθανής έξαρσης υποκείμενης αυτοάνοσης ηπατίτιδας, ηπατική βλάβη και αύξηση των ηπατικών ενζύμων, δυνητικώς σχετιζόμενα με τη θεραπεία, έχουν παρατηρηθεί με το ambrisentan (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1). Επομένως, οι τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT και AST) θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της χορήγησης ambrisentan και η αγωγή δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με τιμές αναφοράς ALT και/ή AST >3xULN (βλέπε παράγραφο 4.3).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ηπατικής βλάβης και συνιστάται μηνιαία παρακολούθηση των ALT και AST. Αν οι ασθενείς εμφανίσουν σταθερή, ανεξήγητη, κλινικώς σημαντική αύξηση της ALT και/ή της AST ή αν η αύξηση της ALT και/ή της AST συνοδεύεται από σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης (π.χ. ίκτερος), η αγωγή με ambrisentan θα πρέπει να διακόπτεται.
Σε ασθενείς χωρίς κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης ή ικτέρου, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης ambrisentan μετά την αποκατάσταση των τιμών των ηπατικών ενζύμων. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου.
Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης
Μείωση στις συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη έχουν συσχετιστεί με τους ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης (ERA), συμπεριλαμβανομένου του ambrisentan. Οι περισσότερες από αυτές τις μειώσεις παρατηρήθηκαν κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες θεραπείας και η αιμοσφαιρίνη γενικά σταθεροποιήθηκε μετά από αυτό το διάστημα. Οι μέσες μειώσεις από την αρχική τιμή (που κυμαίνονταν από 0,9 έως 1,2 g/dL) στις συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης παρέμειναν για έως 4 έτη θεραπείας με το ambrisentan στην ανοικτού σχεδιασμού μακροχρόνια παράταση των βασικών κλινικών δοκιμών φάσεως 3. Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί περιστατικά αναιμίας που απαιτούσαν μετάγγιση αιμοσφαιρίων (βλέπε παράγραφο 4.8).
Η έναρξη αγωγής με ambrisentan δεν συνιστάται σε ασθενείς με κλινικά σημαντική αναιμία. Τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και/ή αιματοκρίτη συνιστάται να μετρώνται κατά τη διάρκεια της αγωγής με ambrisentan, για παράδειγμα, στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στη συνέχεια περιοδικά, σύμφωνα με την κλινική πρακτική. Αν παρατηρηθεί κλινικά σημαντική μείωση στην αιμοσφαιρίνη ή στον αιματοκρίτη και έχουν αποκλειστεί άλλες αιτίες, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισηςτης αναιμίας ήταν αυξημένη όταν το ambrisentan χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη (15% συχνότητα ανεπιθύμητης ενέργειας), συγκριτικά με την επίπτωση της αναιμίας όταν το ambrisentan και η ταδαλαφίλη χορηγήθηκαν ως μονοθεραπείες (7% και 11%, αντίστοιχα).
Κατακράτηση υγρών
Περιφερικό οίδημα έχει παρατηρηθεί με ERA, συμπεριλαμβανομένου του ambrisentan. Οι περισσότερες περιπτώσεις περιφερικού οιδήματος σε κλινικές μελέτες με ambrisentan ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, αν και το περιφερικό οίδημα μπορεί να εμφανιστεί με μεγαλύτερη συχνότητα και βαρύτητα σε ασθενείς ≥65 ετών. Περιφερικό οίδημα έχει αναφερθεί συχνότερα με 10 mg ambrisentan στις κλινικές μελέτες μικρής διάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκαν περιπτώσεις κατακράτησης υγρών μέσα σε διάστημα μερικών εβδομάδων από την έναρξη της χορήγησης ambrisentan, σε ορισμένες από τις οποίες χρειάστηκε παρέμβαση με διουρητικό ή νοσηλεία για ρύθμιση των υγρών ή μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια. Εάν οι ασθενείς έχουν προϋπάρχουσα υπερφόρτωση υγρών, αυτό πρέπει να αντιμετωπισθεί καταλλήλως κλινικά πριν από την έναρξη χορήγησης ambrisentan.
Αν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική κατακράτηση υγρών κατά τη διάρκεια θεραπείας με ambrisentan, με ή χωρίς σχετιζόμενη αύξηση του σωματικού βάρους, θα πρέπει να γίνεται περαιτέρω εκτίμηση προκειμένου να προσδιοριστεί η αιτία, όπως το ambrisentan ή υποκείμενη καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και η ενδεχόμενη ανάγκη για ειδική αγωγή ή διακοπή της θεραπείας με ambrisentan. Η συχνότητα εμφάνισης του περιφερικού οιδήματος ήταν αυξημένη όταν το ambrisentan χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη (45% συχνότητα ανεπιθύμητης ενέργειας), σε σύγκριση με την συχνότητα εμφάνισης του περιφερικού οιδήματος όταν το ambrisentan και η ταδαλαφίλη χορηγήθηκαν ως μονοθεραπείες (38% και 28%, αντίστοιχα). Η εμφάνιση περιφερικού οιδήματος ήταν υψηλότερη εντός του πρώτου μήνα από την έναρξη της θεραπείας.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας δεν θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με Ambrisentan/Genepharm παρά μόνα εάν το αποτέλεσμα ενός τεστ κυήσεως πριν τη θεραπεία είναι αρνητικό και εάν χρησιμοποιείται μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης. Εάν υπάρχει αμφιβολία σχετικά με το ποια οδηγία πρέπει να δοθεί για αντισύλληψη σε κάθε ασθενή ξεχωριστά, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συμβουλής από γυναικολόγο. Συνιστώνται μηνιαία τεστ κυήσεως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ambrisentan (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).
Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονικού οιδήματος με αγγειοδιασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως είναι οι ERA, όταν χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια.
Επομένως, εάν οι ασθενείς με ΠΑΥ εμφανίσουν οξύ πνευμονικό οίδημα κατά τη διάρκεια λήψης του ambrisentan, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας.
Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ambrisentan θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
Έκδοχα
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό τοφαρμακευτικό προϊόν.
Allura red AC aluminium lake
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει την αζωχρωστική Allura red AC aluminium lake (E129), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Λεκιθίνη (σόγια)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λεκιθίνη που παράγεται από σόγια. Εάν ένας ασθενής έχει υπερευαισθησία στη σόγια, δεν πρέπει να λαμβάνει το ambrisentan (βλέπε παράγραφο 4.3).
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg), είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Το ambrisentan δεν αναστέλλει, ούτε επάγει φάσης Ι ή ΙΙ ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις σε in vitro και in vivo μη κλινικές μελέτες, που σημαίνει
ότι υπάρχει μικρή πιθανότητα το ambrisentan να τροποποιήσει το προφίλ φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω αυτών των οδών.
Η πιθανότητα επαγωγής της δραστηριότητας του CYP3A4 από το ambrisentan διερευνήθηκε σε υγιείς εθελοντές και τα αποτελέσματα έδειξαν απουσία επαγωγικής δράσης του ambrisentan στο ισοένζυμο CYP3A4.
Κυκλοσπορίνη A
Η συγχορήγηση ambrisentan και κυκλοσπορίνης Α σε σταθεροποιημένη κατάσταση είχε ως αποτέλεσμα διπλάσια αύξηση στην έκθεση σε ambrisentan σε υγιείς εθελοντές. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην αναστολή από την κυκλοσπορίνη Α μεταφορέων και μεταβολικών ενζύμων που εμπλέκονται στην φαρμακοκινητική του ambrisentan. Επομένως, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση του ambrisentan σε ενήλικους ασθενείς ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥50 kg θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως. Για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 έως <50 kg, η δόση θα πρέπει να περιορίζεται σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.2). Πολλαπλές δόσεις ambrisentan δεν είχαν επίδραση στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη Α, συνεπώς δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της κυκλοσπορίνης Α.
Ριφαμπικίνη
Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης (ενός αναστολέα πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων [OATP], ισχυρού επαγωγέα του CYP3A και του 2C19 και επαγωγέα του P-gp και των ουριδινο-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφερασών [UGT]) σχετίσθηκε με παροδική (περίπου διπλάσια) αύξηση της έκθεσης σε ambrisentan μετά από αρχικές δόσεις σε υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, έως την ημέρα 8, η χορήγηση ριφαμπικίνης σε σταθερή κατάσταση δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε ambrisentan. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ambrisentan θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης
Η συγχορήγηση ambrisentan με αναστολέα φωσφοδιεστεράσης, είτε σιλδεναφίλη είτε ταδαλαφίλη (και τα δύο υποστρώματα του CYP3A4) σε υγιείς εθελοντές, δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική του αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης ή του ambrisentan (βλέπε παράγραφο 5.2).
Άλλες στοχευμένες θεραπείες για την ΠΑΥ
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ambrisentan όταν συγχορηγείται με άλλες θεραπείες για την ΠΑΥ (π.χ. προστανοειδή και διαλυτοί διεγέρτες της γουανυλικής κυκλάσης) δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΠΑΥ (βλέπε παράγραφο 5.1). Δεν αναμένονται ειδικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στο ambrisentan και τους διαλυτούς διεγέρτες της γουανυλικής κυκλάσης ή τα προστανοειδή με βάση τα γνωστά δεδομένα βιομετασχηματισμού (βλέπε παράγραφο 5.2). Ωστόσο, δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή σε περίπτωση συγχορήγησης.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
Σε μία κλινική δοκιμή σε υγιείς εθελοντές, δοσολογία σταθερής κατάστασης με ambrisentan 10 mg άπαξ ημερησίως δεν επηρέασε σημαντικά την φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως της
αιθινυλοιστραδιόλης και της νορεθινδρόνης, συστατικών ενός σταθερού συνδυασμού αντισυλληπτικού από του στόματος (βλέπε παράγραφο 5.2). Με βάση αυτή τη φαρμακοκινητική μελέτη, το ambrisentan δεν αναμένεται να επηρεάζει σημαντικά την έκθεση σε αντισυλληπτικά που έχουν ως βάση οιστρογόνα ή προγεσταγόνα.
Βαρφαρίνη
Το ambrisentan δεν είχε επιδράσεις στη φαρμακοκινητική σταθεροποιημένης κατάστασης και στην αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης σε μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές (βλέπε παράγραφο 5.2). Επίσης η βαρφαρίνη δεν παρουσίασε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική του ambrisentan. Επιπλέον, σε ασθενείς, το ambrisentan δεν παρουσίασε καμία συνολική επίδραση στην εβδομαδιαία δόση των αντιπηκτικών τύπου βαρφαρίνης, στον χρόνο προθρομβίνης (PT) και στο International Normalised Ratio (INR).
Κετοκοναζόλη
Η χορήγηση κετοκοναζόλης (ενός ισχυρού αναστολέα CYP3A4) σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης σε ambrisentan (βλέπε παράγραφο 5.2).
Επίδραση του ambrisentan σε ξενοβιοτικούς μεταφορείς
In vitro, το ambrisentan δεν είχε ανασταλτική επίδραση στους ανθρώπινους μεταφορείς σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, συμπεριλαμβανομένης της P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp), της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (breast cancer resistance protein - BCRP), της πρωτεΐνης διασταυρούμενης αντοχής 2 (multi-drug resistance related protein 2 - MRP2), της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (bile salt export pump - BSEP), των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP1B1 και OATP1B3) και του πολυπεπτιδίου συμμεταφορέα ταυροχολικού νατρίου (sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide - NTCP).
Το ambrisentan είναι ένα υπόστρωμα εκροής μέσω Pgp.
In vitro μελέτες σε ηπατοκύτταρα αρουραίου έδειξαν, επίσης, ότι το ambrisentan δεν επήγαγε την έκφραση των πρωτεϊνών Pgp, BSEP ή MRP2.
Η χορήγηση σε σταθερή κατάσταση ambrisentan σε υγιείς εθελοντές δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της εφάπαξ δόσης διγοξίνης, ενός υποστρώματος Pgp (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας
Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας δεν θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με ambrisentan, εκτός εάν το αποτέλεσμα του τεστ κυήσεως πριν τη θεραπεία είναι αρνητικό και χρησιμοποιείται μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης. Συνιστώνται μηνιαία τεστ κυήσεως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ambrisentan.
Κύηση
Το ambrisentan αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3). Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το ambrisentan έχει τερατογόνο δράση. Δεν υπάρχει εμπειρία στον άνθρωπο.
Οι γυναίκες που λαμβάνουν ambrisentan πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο βλάβης του εμβρύου και να γίνεται αλλαγή θεραπείας εάν παρουσιαστεί εγκυμοσύνη (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το ambrisentan απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση του ambrisentan στο μητρικό γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Συνεπώς, ο θηλασμός αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ambrisentan (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ανδρική γονιμότητα
Η ανάπτυξη ατροφίας των ορχικών σωληναρίων σε αρσενικά ζώα έχει συσχετιστεί με τη χρόνια χορήγηση ERA, συμπεριλαμβανομένου του ambrisentan (βλέπε παράγραφο 5.3). Αν και στη μελέτη ARIES-E δεν βρέθηκε σαφής ένδειξη δυσμενούς επίδρασης της μακροχρόνιας έκθεσης σε ambrisentan στον αριθμό των σπερματοζωαρίων, η χρόνια χορήγηση ambrisentan σχετίσθηκε με μεταβολές στους δείκτες σπερματογένεσης. Παρατηρήθηκε μείωση της συγκέντρωσης inhibin-B στο πλάσμα και αύξηση της συγκέντρωσης FSH στο πλάσμα. Η επίδραση στην ανθρώπινη ανδρική γονιμότητα δεν είναι γνωστή αλλά μία επιδείνωση της σπερματογένεσης δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Σε κλινικές μελέτες η χρόνια χορήγηση του ambrisentan δεν συσχετίστηκε με μεταβολή της τεστοστερόνης πλάσματος.
ν
Το ambrisentan έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του ambrisentan (όπως υπόταση, ζάλη, αδυναμία, κόπωση) θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αξιολογείται η ικανότητα του ασθενούς να εκτελεί εργασίες που απαιτούν κρίση και κινητικές ή νοητικές ικανότητες (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να είναι ενήμεροι για το πώς θα μπορούσαν να επηρεαστούν από το ambrisentan πριν την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Περιφερικό οίδημα (37%) και κεφαλαλγία (28%) ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με ambrisentan. Η υψηλότερη δόση (10 mg) συσχετίσθηκε με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών και το περιφερικό οίδημα έτεινε να είναι πιο σοβαρό σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών στις κλινικές μελέτες μικρής διάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με τη χρήση του ambrisentan ήταν η αναιμία (μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένος αιμοτοκρίτης) και η ηπατοτοξικότητα.
Οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης και στον αιματοκρίτη (10%) έχουν συσχετιστεί με ERA συμπεριλαμβανομένου του ambrisentan. Οι περισσότερες από αυτές τις μειώσεις ανιχνεύθηκαν κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες της θεραπείας και, γενικά, η αιμοσφαιρίνη σταθεροποιήθηκε στη συνέχεια (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (2%), ηπατική βλάβη και αυτοάνοση ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης παρόξυνσης της υποκείμενης νόσου) έχουν παρατηρηθεί με το ambrisentan (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη δόση, η κατηγορία συχνότητας αναφέρεται στην υψηλότερη δόση του ambrisentan. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη(ες) ενέργεια(ες) |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Αναιμία (μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένοςαιματοκρίτης)1 |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. αγγειοοίδημα, εξάνθημα, κνησμός) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία (συμπεριλαμβανομένης κεφαλαλγίας από παραρρινοκολπίτιδα,ημικρανίας)2, ζάλη |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Συχνές | Θαμπή όραση, διαταραχή της όρασης |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Συχνές | Εμβοές3 |
| Όχι συχνές | Αιφνίδια απώλεια ακοής3 | |
| Καρδιακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αίσθημα παλμών |
| Συχνές | Καρδιακή ανεπάρκεια4 | |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Έξαψη5 |
| Συχνές | Υπόταση, συγκοπή | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | Πολύ συχνές | Δύσπνοια6, συμφόρηση της ανώτερης αναπνευστικής οδού (ρινική, κόλπων του προσώπου)7 , ρινοφαρυγγίτιδα |
| Συχνές | Επίσταξη, ρινίτιδα7, κολπίτιδα7 | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Ναυτία, διάρροια, έμετος5 |
| Συχνές | Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα | |
| Διαταραχές του ήπατος και | Συχνές | Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη(ες) ενέργεια(ες) |
| των χοληφόρων | Όχι συχνές | Ηπατική βλάβη (βλέπε παράγραφο 4.4), αυτοάνοσηηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.4) |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα8 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές | Περιφερικό οίδημα, κατακράτηση υγρών, θωρακικό άλγος/δυσφορία5, κόπωση |
| Συχνές | Εξασθένιση |
1 Βλέπε παράγραφο ‘Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών’
2 Η συχνότητα εμφάνισης κεφαλαλγίας φάνηκε να είναι μεγαλύτερη με τη δόση των 10 mg ambrisentan.
3 Περιστατικά παρατηρήθηκαν μόνο σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη του ambrisentan σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη.
4 Τα περισσότερα αναφερθέντα περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας σχετίζονταν με κατακράτηση υγρών.
5 Συχνότητες που παρατηρήθηκαν σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη του ambrisentan σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη. Παρατηρήθηκε χαμηλότερη επίπτωση με τη μονοθεραπεία με ambrisentan.
6 Περιστατικά επιδείνωσης της δύσπνοιας ασαφούς αιτιολογίας έχουν αναφερθεί σύντομα μετά την έναρξη θεραπείας με ambrisentan.
7 Η επίπτωση ρινικής συμφόρησης ήταν δοσοεξαρτώμενη κατά τη διάρκεια θεραπείας με ambrisentan.
8 Το εξάνθημα περιλαμβάνει ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα και κνησμώδες εξάνθημα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αναιμίας που απαιτούσαν μεταγγίσεις αίματος (βλέπε παράγραφο 4.4). Η συχνότητα εμφάνισης μειωμένης αιμοσφαιρίνης (αναιμία) ήταν μεγαλύτερη με τη δόση των 10 mg ambrisentan. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, Φάσης 3 κλινικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων, σημειώθηκε μείωση των μέσων συγκεντρώσεων αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς των ομάδων του ambrisentan, η οποία ανιχνεύθηκε σε διάστημα 4 εβδομάδων (μείωση κατά 0,83 g/dL). Οι μέσες μεταβολές από τις αρχικές τιμές φάνηκε να σταθεροποιούνται μέσα στις επόμενες 8 εβδομάδες. Συνολικά, 17 ασθενείς (6,5%) στις ομάδες θεραπείας του ambrisentan παρουσίασαν μειώσεις της αιμοσφαιρίνης ≥15% από την αρχική τιμή και με πτώση κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια του ambrisentan σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών αξιολογήθηκε σε 41 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με ambrisentan 2,5 mg ή 5 mg άπαξ ημερησίως (ομάδα χαμηλής δόσης) ή ambrisentan 2,5 mg ή 5 mg άπαξ ημερησίως με
τιτλοποίηση σε 5 mg, 7,5 mg ή 10 mg με βάση το σωματικό βάρος (ομάδα υψηλής δόσης) μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για ΠΑΥ επί 24 εβδομάδες σε μία Φάσης 2b μελέτη ανοικτού σχεδιασμού. Η ασφάλεια αξιολογήθηκε περαιτέρω σε μία συνεχιζόμενη, μακροχρόνια επέκταση σε 38 από τους 41 συμμετέχοντες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν, οι οποίες κρίθηκε ότι σχετίζονται με το ambrisentan, είναι σύμφωνες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικους ασθενείς, με την κεφαλαλγία (15%, 6/41 συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της κλινικής μελέτης ανοιχτής επισήμανσης Φάσης 2β και 8%, 3/38 συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια της μακροπρόθεσμης περιόδου επέκτασης) και τη ρινική συμφόρηση (8%, 3/41 συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της κλινικής μελέτης ανοιχτής επισήμανσης Φάσης 2β) να εμφανίζονται συχνότερα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Σε υγιείς εθελοντές, οι εφάπαξ δόσεις των 50 και 100 mg (5πλάσιες έως 10πλάσιες της μέγιστης συνιστώμενης δόσης) συσχετίστηκαν με κεφαλαλγία, εξάψεις, ζάλη, ναυτία και ρινική συμφόρηση.
Λόγω του μηχανισμού δράσης, τυχόν υπερδοσολογία του ambrisentan θα μπορούσε δυνητικά να προκαλέσει υπόταση (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση σοβαρής υπότασης, ενδεχομένως να χρειαστεί ενεργός καρδιαγγειακή υποστήριξη. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο διαθέσιμο.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AMBRISENTAN/GENEPHARM 5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιυπερτασικά, άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ATC: C02KX02
Μηχανισμός δράσης
Το ambrisentan είναι ένας από του στόματος ERA, εκλεκτικός για τον υποδοχέα ενδοθηλίνης A (ETA) της κατηγορίας του προπανοϊκού οξέος. Η ενδοθηλίνη διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ΠΑΥ.
Το ambrisentan είναι ένας ανταγωνιστής του ETA (περίπου 4000 φορές περισσότερο εκλεκτικός για το ETA σε σχέση με το ETB).Το ambrisentan αναστέλλει τον υπότυπο του υποδοχέα ETA, ο οποίος εντοπίζεται κυρίως στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και στα καρδιακά μυοκύτταρα. Αυτό αποτρέπει την ενεργοποίηση συστημάτων δεύτερων αγγελιοφόρων από την ενδοθηλίνη που συνεπάγεται αγγειοσύσπαση και υπερπλασία των λείων μυϊκών κυττάρων. Η εκλεκτικότητα του ambrisentan για τον υποδοχέα ETA έναντι του ETB αναμένεται ότι διατηρεί την παραγωγή των αγγειοδιασταλτικών μονοξειδίου του αζώτου και προστακυκλίνης που μεσολαβείται από τον υποδοχέα ETB.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Έχουν διεξαχθεί δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, βασικές μελέτες Φάσης 3 (ARIES-1 και 2). Η ARIES-1 συμπεριέλαβε 201 ασθενείς και συνέκρινε το ambrisentan 5 mg και 10 mg με εικονικό φάρμακο. Η ARIES-2 συμπεριέλαβε 192 ασθενείς και συνέκρινε το ambrisentan 2,5 mg και 5 mg με εικονικό φάρμακο. Και στις δύο μελέτες, το ambrisentan προστέθηκε στην υποστηρικτική/βασική φαρμακευτική αγωγή των ασθενών, η οποία μπορούσε να περιλαμβάνει διγοξίνη, αντιπηκτικά, διουρητικά, οξυγόνο και αγγειοδιασταλτικά (αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ). Οι συμμετέχοντες ασθενείς είχαν ΙΠΑΥ ή ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (ΠΑΥ-CTD). Η πλειονότητα των ασθενών είχε συμπτώματα λειτουργικής τάξης ΙI (38,4%) ή τάξης III (55,0%) κατά ΠΟΥ. Αποκλείσθηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (κίρρωση ή κλινικά σημαντικώς αυξημένες τιμές αμινοτρανσφερασών) καθώς και ασθενείς που χρησιμοποιούσαν άλλη στοχευμένη θεραπεία για ΠΑΥ (π.χ. προστανοειδή). Στις μελέτες αυτές δεν εκτιμήθηκαν αιμοδυναμικές παράμετροι.
Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις μελέτες Φάσης 3 ήταν η βελτίωση της ικανότητας για άσκηση βάσει της μεταβολής από την αρχική τιμή στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6 minute walk distance-6MWD) στις 12 εβδομάδες. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με ambrisentan είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στην 6MWD για κάθε δόση ambrisentan.
Η βελτίωση με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο της μέσης 6MWD την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς ήταν 30,6 m (95% CI: 2,9 έως 58,3, p=0,008) και 59,4 m (95% CI: 29,6 έως 89,3, p<0,001) για την ομάδα των 5 mg, στις μελέτες ARIES 1 και 2 αντίστοιχα. Η βελτίωση με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο της μέσης 6MWD την εβδομάδα 12 σε ασθενείς της ομάδας των 10 mg στη μελέτη ARIES-1 ήταν 51,4 m (95% CI: 26,6 έως 76,2, p
<0,001).
Στις μελέτες Φάσης 3 πραγματοποιήθηκε μια προκαθορισμένη συνδυαστική ανάλυση (ARIES- C). Η μέση βελτίωση της 6MWD με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο ήταν 44,6 m (95% CI: 24,3 έως 64,9; p<0,001) για τη δόση των 5 mg και 52,5 m (95% CI: 28,8 έως 76,2, p<0,001) για τη δόση των 10 mg.
Στη μελέτη ARIES-2, το ambrisentan (ομάδα συνδυασμένης δόσης) καθυστέρησε σημαντικά τον χρόνο έως την κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
(p<0,001) και η αναλογία κινδύνου έδειξε μια μείωση 80% (95% CI: 47% έως 92%). Το τελικό σημείο περιλάμβανε: θάνατο, μεταμόσχευση πνευμόνων, νοσηλεία για ΠΑΥ, κολπική διαφραγματοστομία, προσθήκη άλλων θεραπευτικών παραγόντων για ΠΑΥ και κριτήρια πρώιμης διαφυγής. Στην ομάδα συνδυασμένης δόσης, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση (3,41 ± 6,96) στην κλίμακα σωματικής λειτουργικότητας του ερωτηματολογίου SF-36 Health Survey, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,20 ± 8,14, p=0,005). Η αγωγή με ambrisentan οδήγησε σε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση στον Δείκτη Δύσπνοιας Borg (Borg Dyspnea Index-BDI) την εβδομάδα 12 (διόρθωση BDI για το εικονικό φάρμακο -1,1 (95% CI: -1,8 έως -0,4, p=0,019, ομάδα συνδυασμένης δόσης).
Μακροχρόνια δεδομένα
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στις μελέτες ARIES-1 και 2 μπορούσαν να συμμετέχουν σε μία μακροχρόνια μελέτη παράτασης, ανοικτού σχεδιασμού, τη μελέτη ARIES-E (n=383). Η συνδυασμένη μέση έκθεση ήταν περίπου 145 ± 80 εβδομάδες και η μέγιστη έκθεση ήταν περίπου 295 εβδομάδες. Τα κύρια πρωτεύοντα τελικά σημεία αυτής της μελέτης ήταν η συχνότητα και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την μακροχρόνια έκθεση στο ambrisentan, συμπεριλαμβανομένων των λειτουργικών δοκιμασιών ήπατος στον ορό. Τα ευρήματα ασφαλείας που παρατηρήθηκαν με μακροχρόνια έκθεση στο ambrisentan σε αυτή τη μελέτη ήταν γενικά συμβατά με εκείνα που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες 12 εβδομάδων.
Η παρατηρηθείσα πιθανότητα επιβίωσης σε άτομα που ελάμβαναν ambrisentan (ομάδα συνδυασμένης δόσης ambrisentan) στα 1, 2 και 3 έτη ήταν 93%, 85% και 79% αντίστοιχα.
Σε μία μελέτη ανοικτού σχεδιασμού (AMB222), το ambrisentan μελετήθηκε σε 36 ασθενείς, με σκοπό να εκτιμηθεί η επίπτωση αυξημένων συγκεντρώσεων αμινοτρανσφερασών στον ορό σε ασθενείς που είχαν διακόψει προηγουμένως άλλη θεραπεία με ERA, εξαιτίας διαταραχών στις τρανσαμινάσες. Σε μέσο διάστημα 53 εβδομάδων θεραπείας με ambrisentan, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε επιβεβαιωμένη τιμή ALT >3xULN στον ορό που να απαιτούσε οριστική διακοπή της αγωγής. Στη διάρκεια αυτού του διαστήματος, το 50% των ασθενών είχαν μεταβεί από 5 mg σε 10 mg ambrisentan.
Η αθροιστική επίπτωση των διαταραχών στις αμινοτρανσφεράσες ορού >3xULN σε όλες τις μελέτες Φάσης 2 και 3 (συμπεριλαμβανομένων των αντίστοιχων παρατάσεων ανοικτού σχεδιασμού) ήταν 17 σε 483 άτομα με μέση διάρκεια έκθεσης 79,5 εβδομάδες. Αυτό αντιπροσωπεύει μία συχνότητα επεισοδίων 2,3 ανά 100 έτη ασθενών έκθεσης στο ambrisentan. Στην ανοικτού σχεδιασμού μακροχρόνια μελέτη επέκτασης ARIES-E, ο κίνδυνος στα 2 έτη αύξησης των αμινοτρανσφερασών του ορού >3xULN σε ασθενείς που ελάμβαναν ambrisentan ήταν 3,9%.
Λοιπές κλινικές πληροφορίες
Βελτίωση σε αιμοδυναμικές παραμέτρους παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΠΑΥ μετά από 12 εβδομάδες (n=29) σε μία μελέτη Φάσης 2 (AMB220). Η θεραπεία με ambrisentan οδήγησε σε αύξηση στον μέσο καρδιακό δείκτη, μείωση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας και μείωση των μέσων πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων.
Μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης έχει αναφερθεί με τη θεραπεία με ambrisentan. Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διάρκειας 12 εβδομάδων, η μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης από την αρχική τιμή μέχρι το τέλος της θεραπείας ήταν 3 mmHg και 4,2 mmHg αντίστοιχα. Η μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκε για έως και 4 έτη θεραπείας με ambrisentan στην ανοικτού σχεδιασμού μακροχρόνια μελέτη ARIES E.
Δεν σημειώθηκαν κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική του ambrisentan ή της σιλδεναφίλης κατά τη διάρκεια μιας μελέτης αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές και ο συνδυασμός τους ήταν καλά ανεκτός. Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν παράλληλα ambrisentan και σιλδεναφίλη στις μελέτες ARIES-E και AMB222 ήταν 22 ασθενείς (5,7%) και 17 ασθενείς (47%), αντίστοιχα. Στους ασθενείς αυτούς δεν διαπιστώθηκε κανένας επιπλέον λόγος ανησυχίας σχετικά με την ασφάλεια.
Κλινική αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη
Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα σύγκρισης, καθοδηγούμενη από συμβάντα, Φάσης 3 μελέτη έκβασης (AMB112565/AMBITION), διεξήχθη με σκοπό να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του αρχικού συνδυασμού ambrisentan με ταδαλαφίλη έναντι της μονοθεραπείας με ambrisentan ή με ταδαλαφίλη, σε 500 ασθενείς με ΠΑΥ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1:1, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν έλαβε εικονικό φάρμακο μόνο. Η κύρια ανάλυση αφορούσε την ομάδα που έλαβε το συνδυασμό έναντι των ομάδων που έλαβαν τις μονοθεραπείες συγκεντρωτικά. Πραγματοποιήθηκαν, επίσης, υποστηρικτικές συγκρίσεις της ομάδας της συνδυαστικής θεραπείας έναντι κάθε μίας εκ των ομάδων της μονοθεραπείας. Ασθενείς με σημαντική αναιμία, κατακράτηση υγρών ή σπάνιες νόσους του αμφιβληστροειδούς αποκλείσθηκαν, σύμφωνα με τα κριτήρια των ερευνητών. Αποκλείσθηκαν, επίσης, ασθενείς με τιμές ALT και AST >2xULN κατά την έναρξη της μελέτης.
Κατά την έναρξη της μελέτης, 96% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγουμένως κάποια ειδική θεραπεία για την ΠΑΥ, και ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση έως την ένταξη στη μελέτη ήταν 22 ημέρες. Οι ασθενείς ξεκίνησαν με λήψη ambrisentan 5 mg και ταδαλαφίλης 20 mg, και οι δόσεις τιτλοποιήθηκαν σε 40 mg ταδαλαφίλης κατά την εβδομάδα 4, και 10 mg ambrisentan κατά την εβδομάδα 8, εκτός εάν υπήρχαν προβλήματα ανοχής. Η διάμεση διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας με τη συνδυαστική θεραπεία ήταν μεγαλύτερη από 1,5 έτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εκδήλωση ενός συμβάντος κλινικής αποτυχίας, το οποίο οριζόταν ως:
-
θάνατος, ή
-
νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ,
-
εξέλιξη της νόσου,
-
μη ικανοποιητική μακροχρόνια κλινική ανταπόκριση.
Η μέση ηλικία όλων των ασθενών ήταν 54 έτη (SD 15, εύρος 18–75 έτη). Η λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ των ασθενών στην έναρξη της μελέτης ήταν II (31%) και III (69%). Η ιδιοπαθής ή κληρονομούμενη ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (56%), ακολουθούμενη από την ΠΑΥ λόγω νοσημάτων του συνδετικού ιστού (37%), την ΠΑΥ που σχετιζόταν με φάρμακα και τοξίνες (3%), διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (2%) και HIV (2%). Οι ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας II και III κατά ΠΟΥ είχαν μέση αρχική τιμή 353 μέτρα στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWD).
Καταληκτικά σημεία έκβασης
Η θεραπεία με τη συνδυαστική θεραπεία οδήγησε σε μείωση κατά 50% του κινδύνου (αναλογία κινδύνου [HR] 0,502, 95% CI: 0,348 έως 0,724, p=0,0002) του σύνθετου καταληκτικού σημείου κλινικής αποτυχίας έως την επίσκεψη τελικής αξιολόγησης, συγκριτικά με τις ομάδες της μονοθεραπείας συγκεντρωτικά [Εικόνα 1 και Πίνακας 1]. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα προήλθε από τη μείωση των νοσηλειών κατά 63% με τη συνδυαστική θεραπεία, εμφανίστηκε νωρίς και διατηρήθηκε. Η αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν σταθερή κατά τη σύγκριση με τις επιμέρους μονοθεραπείες, καθώς και στις υποομάδες με βάση την ηλικία, την εθνική καταγωγή, τη γεωγραφική περιοχή και την αιτιολογία (IPAH /hPAH και PAH-CTD). Το αποτέλεσμα ήταν σημαντικό τόσο για τους ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ όσο και για τους ασθενείς λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ.
Εικόνα 1
Πίνακας 1
| Ambrisentan + Ταδαλαφίλη(N=253) | Μονοθεραπεία συγκεντρωτικά(N=247) | Μονοθεραπεία με ambrisentan(N=126) | Μονοθεραπεία με ταδαλαφίλη(N=121) | |
| Χρόνος έως το πρώτο συμβάν κλινικής αποτυχίας (βάσει αξιολόγησης) | ||||
| Κλινική αποτυχία, αρ. (%) | 46 (18) | 77 (31) | 43 (34) | 34 (28) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,502(0,348, 0,724) | 0,477(0,314, 0,723) | 0,528(0,338, 0,827) | |
| Τιμή P, έλεγχος Log-rank | 0,0002 | 0,0004 | 0,0045 | |
| Συνιστώσες του πρώτου συμβάντος κλινικής αποτυχίας (βάσει αξιολόγησης) | ||||
| Θάνατος (από οποιαδήποτε αιτία) | 9 (4%) | 8 (3%) | 2 (2%) | 6 (5%) |
| Νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ | 10 (4%) | 30 (12%) | 18 (14%) | 12 (10%) |
| Εξέλιξη της νόσου | 10 (4%) | 16 (6%) | 12 (10%) | 4 (3%) |
| Μη ικανοποιητική μακροχρόνια κλινική ανταπόκριση | 17 (7%) | 23 (9%) | 11 (9%) | 12 (10%) |
| Χρόνος έως την πρώτη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ (βάσει αξιολόγησης) | ||||
| Πρώτη νοσηλεία, αρ. (%) | 19 (8%) | 44 (18%) | 27 (21%) | 17 (14%) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,372 | 0,323 | 0,442 | |
| Τιμή P, έλεγχος Log-rank | 0,0002 | <0,0001 | 0,0124 | |
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που ελέγχθηκαν: Πίνακας 2
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (μεταβολή από την έναρξη έως τηνεβδομάδα 24) | Ambrisentan+Ταδαλαφίλη | Μονοθεραπεία συγκεντρωτικά | Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης | Τιμή p |
| NT-proBNP (% μείωση) | -67,2 | -50,4 | % διαφορά-33,8, 95% CI:-44,8, -20,7 | p<0,0001 |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (μεταβολή από την έναρξη έως τηνεβδομάδα 24) | Ambrisentan+Ταδαλαφίλη | Μονοθεραπεία συγκεντρωτικά | Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης | Τιμή p |
| % ασθενείς που πέτυχαν ικανοποιητική κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 24 | 39 | 29 | Αναλογία πιθανοτήτων 1,56,95% CI: 1,05,2,32 | p=0,026 |
| 6MWD (μέτρα, διάμεση μεταβολή) | 49,0 | 23,8 | 22,75 m, 95%CI: 12,00, 33,50 | p<0,0001 |
Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση
Μία μελέτη 492 ασθενών (ambrisentan N=329, εικονικό φάρμακο N=163) με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (IPF), 11% των οποίων είχαν δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση (WHO κατηγορία 3), διεξήχθη, αλλά διεκόπη πρόωρα όταν διαπιστώθηκε ότι το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας δεν μπορούσε να επιτευχθεί (μελέτη ARTEMIS-IPF). Ενενήντα περιστατικά (27%) εξέλιξης της IPF (συμπεριλαμβανομένων εισαγωγών στο νοσοκομείο λόγω αναπνευστικών προβλημάτων) ή θανάτων παρατηρήθηκαν στην ομάδα του ambrisentan συγκριτικά με 28 περιστατικά (17%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Για το λόγο αυτό το ambrisentan αντενδείκνυται σε ασθενείς με IPF, με ή χωρίς δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση (βλέπε παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτη AMB112529
Η ασφάλεια και η ανοχή της θεραπείας με ambrisentan άπαξ ημερησίως επί 24 εβδομάδες αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενη μελέτη σε 41 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας από 8 έως κάτω των 18 ετών (διάμεση ηλικία: 13 έτη). Η αιτιολογία της ΠΑΥ ήταν ιδιοπαθής (n=26, 63%), εμμένουσα συγγενής ΠΑΥ παρά τη χειρουργική αποκατάσταση (n=11, 27%), δευτεροπαθής σε νόσο του συνδετικού ιστού (n=1, 2%) ή οικογενής (n=3, 7,3%). Από τους 11 συμμετέχοντες με συγγενή καρδιοπάθεια, 9 είχαν ελλείμματα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, 2 είχαν ελλείμματα του μεσοκολπικού διαφράγματος και 1 είχε εμμένοντα ανοικτό αρτηριακό πόρο. Οι ασθενείς ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία ΙΙ (n=32, 78%) ή III (n=9, 22%) κατά ΠΟΥ στην αρχή της θεραπείας της μελέτης. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα για ΠΑΥ (συχνότερα μονοθεραπεία με PDE5i [n=18, 44%], συνδυασμούς θεραπείας με PDE5i και προστανοειδή [n=8, 20%]) ή μονοθεραπεία με προστανοειδή [n=1, 2%] και συνέχισαν τη θεραπεία τους για ΠΑΥ κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο δοσολογικές ομάδες: ambrisentan 2,5 mg ή 5 mg άπαξ ημερησίως (χαμηλή δόση, n=21) και ambrisentan 2,5 mg or 5 mg άπαξ ημερησίως με τιτλοποίηση σε 5 mg, 7,5 mg ή 10 mg με βάση το σωματικό βάρος (υψηλή δόση, n=20). Συνολικά, σε 20 ασθενείς και από τις δύο δοσολογικές ομάδες έγινε τιτλοποίηση στις 2 εβδομάδες με βάση την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή. 37 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη και 4 ασθενείς αποσύρθηκαν από τη μελέτη.
Δεν παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη τάση ως προς την επίδραση του ambrisentan στην κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας της ικανότητας για άσκηση (6MWD). Η μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 αναφορικά με την 6MWD για τους ασθενείς στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης που διέθεταν μέτρηση στην έναρξη της μελέτης και στις 24 εβδομάδες ήταν +55,14 m (95% CI: 4,32 έως 105,95) σε 18 ασθενείς και +26,25 m (95% CI: - 4,59 έως 57,09) σε 18 ασθενείς, αντίστοιχα. Η μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 αναφορικά με την 6MWD για τους 36 ασθενείς συνολικά (συγκεντρωτικά στοιχεία για τις δύο δόσεις) ήταν +40,69 m (95% CI: 12,08 έως 69,31). Αυτά τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Την εβδομάδα 24, το 95% και το 100% των ασθενών στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης, αντίστοιχα, παρέμεναν σταθεροί (λειτουργική κατηγορία αμετάβλητη ή βελτιωμένη). Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier η επιβίωση χωρίς συμβάν σχετιζόμενο με επιδείνωση της ΠΑΥ (θάνατος [οποιασδήποτε αιτιολογίας], μεταμόσχευση πνεύμονα ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ ή επιδείνωση σχετιζόμενη με την ΠΑΥ) στις 24 εβδομάδες ήταν 86% και 85% στις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης, αντίστοιχα.
Αιμοδυναμικές παράμετροι μετρήθηκαν σε 5 ασθενείς (ομάδα χαμηλής δόσης). Η μέση αύξηση του καρδιακού δείκτη από την τιμή αναφοράς ήταν +0,94 L/min/m2, η μέση μείωση στη μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση ήταν -2,2 mmHg και η μέση μείωση του PVR ήταν - 277 dyn s/cm5 (- 3,46 mmHg/L/min).
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ που έλαβαν ambrisentan για 24 εβδομάδες, η γεωμετρική μέση μείωση από την έναρξη της μελέτης στο NT-pro-BNP ήταν 31% στην ομάδα χαμηλής δόσης (2,5 και 5 mg) και 28% στην ομάδα υψηλής δόσης (5, 7,5 και 10 mg).
Μελέτη AMB112588
Μακροχρόνια δεδομένα προήλθαν από 38 από τους 41 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ambrisentan στην τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων. Η μέση διάρκεια της έκθεσης στη θεραπεία με ambrisentan ήταν 3,4 ± 1,8 έτη (έως 6,4 έτη), με το 63% των ασθενών να λαμβάνουν θεραπεία για 3 έτη τουλάχιστον και το 42% των ασθενών για 4 έτη τουλάχιστον. Οι ασθενείς μπορούσαν αν απαιτούταν να λάβουν πρόσθετη θεραπεία για ΠΑΥ στην ανοιχτή επέκταση. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν διάγνωση ιδιοπαθούς ή κληρονομικής ΠΑΥ (68%). Συνολικά, το 46% των ασθενών παρέμεναν στη λειτουργική κατηγορία ΙΙ κατά ΠΟΥ. Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier η επιβίωση ήταν 94,42% και 90,64% στα 3 και 4 έτη από την έναρξη της θεραπείας, αντίστοιχα. Στα ίδια χρονικά σημεία, 77,09% και 73,24% των ασθενών δεν είχαν επιδείνωση της ΠΑΥ, η οποία οριζόταν ως θάνατος (οποιασδήποτε αιτιολογίας), εγγραφή για μεταμόσχευση πνεύμονα ή κολπική διαφραγματοστομία ή επιδείνωση της ΠΑΥ που οδηγεί σε νοσηλεία, αλλαγή της δόσης του ambrisentan, προσθήκη ή αλλαγή της δόσης υπάρχουσας θεραπευτικής αγωγής στοχευμένης για την ΠΑΥ, αύξηση της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ, μείωση του 6MWD ή σημεία/συμπτώματα ανεπάρκειας δεξιάς καρδίας.
Απορρόφηση
Το ambrisentan απορροφάται ταχέως στους ανθρώπους. Μετά από χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) του ambrisentan στο πλάσμα παρατηρούνται κατά κανόνα 1,5 ώρες περίπου μετά τη δόση τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μετά από λήψη τροφής. Η Cmax και η περιοχή που περικλείεται από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) αυξάνονται ευθέως ανάλογα με τη δόση για το φάσμα των θεραπευτικών δόσεων. Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται γενικά μετά από 4 ημέρες επαναλαμβανόμενης δοσολογίας.
Μια μελέτη επίδρασης της τροφής, που περιελάμβανε χορήγηση ambrisentan σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση νηστείας και μετά από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, έδειξε ότι η Cmax ήταν μειωμένη κατά 12%, ενώ η AUC παρέμεινε αμετάβλητη. Η μείωση αυτή στη μέγιστη συγκέντρωση δεν έχει κλινική σημασία και επομένως, το ambrisentan μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Το ambrisentan συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η in vitro σύνδεση του ambrisentan με πρωτεΐνες πλάσματος ήταν, κατά μέσο όρο, 98,8% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης για εύρος 0,2 – 20 μικρογραμμάρια/ml. Το ambrisentan συνδέεται κυρίως με λευκωματίνη (96,5%) και σε μικρότερο βαθμό με άλφα1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Η κατανομή του ambrisentan σε ερυθροκύτταρα είναι μικρή, με μέση αναλογία αίματος/πλάσματος 0,57 και 0,61 σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Το ambrisentan είναι ένας μη σουλφοναμιδικός (ανάλογο προπανοϊκού οξέος) ERA.
Το ambrisentan υφίσταται γλυκουρονίδωση μέσω διαφόρων ισοενζύμων UGT (UGT1A9S, UGT2B7S και UGT1A3S) με σκοπό το σχηματισμό ambrisentan glucuronide (13%). Το ambrisentan υφίσταται επίσης οξειδωτικό μεταβολισμό κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP3A5 και CYP2C19 με σκοπό το σχηματισμό 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%), που γλυκουρονιδιώνεται περαιτέρω σε 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%). Η συγγένεια σύνδεσης του 4-hydroxymethyl ambrisentan για τον ανθρώπινο υποδοχέα ενδοθηλίνης είναι 65 φορές μικρότερη από του ambrisentan. Συνεπώς, σε συγκεντρώσεις που παρατηρούνται στο πλάσμα (περίπου 4% σε σχέση με τη μητρική ουσία ambrisentan), το 4-hydroxymethyl ambrisentan δεν αναμένεται να συμβάλλει στη φαρμακολογική δράση του ambrisentan.
In vitro δεδομένα δείχνουν ότι το ambrisentan στα 300 μM οδήγησε σε αναστολή μικρότερη του 50 % των UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (έως 30%) ή των ενζύμων 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 του κυτοχρώματος P450 (έως 25%). In vitro, το ambrisentan δεν έχει ανασταλτική δράση στους ανθρώπινους μεταφορείς, συμπεριλαμβανομένων των Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 και NTCP, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, το ambrisentan δεν επήγαγε την έκφραση των πρωτεϊνών MRP2, Pgp ή BSEP σε ηπατοκύτταρα αρουραίων. Συνδυαστικά, τα in vitro δεδομένα υποστηρίζουν ότι το ambrisentan, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (Cmax στο πλάσμα έως 3,2 μM), δεν θα αναμενόταν να έχει επίδραση στα ένζυμα UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ή στα ένζυμα 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 του
κυτοχρώματος P450 ή στη μεταφορά μέσω των BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 ή NTCP.
Οι επιδράσεις του ambrisentan σε σταθερή κατάσταση (10 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική και στη φαρμακοδυναμική μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης (25 mg), βάσει των PT και INR, διερευνήθηκαν σε 20 υγιείς εθελοντές. Το ambrisentan δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική ή στη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης. Παρομοίως, η συγχορήγηση με βαρφαρίνη δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική του ambrisentan (βλέπε παράγραφο 4.5).
Οι επιδράσεις της σιλδεναφίλης (20 mg τρεις φορές ημερησίως) χορηγούμενου επί 7 ημέρες στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης ambrisentan, καθώς και οι επιδράσεις του ambrisentan (10 mg άπαξ ημερησίως) χορηγούμενου επί 7 ημέρες στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης σιλδεναφίλης, διερευνήθηκαν σε 19 υγιείς εθελοντές. Εκτός από μία αύξηση 13% στη Cmax της σιλδεναφίλης μετά από συγχορήγηση ambrisentan, δεν υπήρξαν άλλες μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της σιλδεναφίλης, του N-desmethyl-sildenafil και του ambrisentan. Αυτή η μικρή αύξηση στη Cmax της σιλδεναφίλης δεν θεωρήθηκε ως κλινικά σημαντική (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η επίδραση του ambrisentan (10 mg άπαξ ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση στην φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως ταδαλαφίλης, καθώς και οι επιδράσεις της ταδαλαφίλης (40 mg άπαξ ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση στην φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως ambrisentan μελετήθηκαν σε 23 υγιείς εθελοντές. Το ambrisentan δεν παρουσίασε κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ταδαλαφίλης. Παρομοίως, η συγχορήγηση με ταδαλαφίλη δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική του ambrisentan (βλέπε παράγραφο 4.5).
Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δοσολογίας κετοκοναζόλης (400 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 10 mg ambrisentan διερευνήθηκαν σε 16 υγιείς εθελοντές. Η έκθεση στο ambrisentan βάσει της AUC(0-inf) και της Cmax ήταν αυξημένη κατά 35% και 20%, αντίστοιχα. Αυτή η μεταβολή στην έκθεση δεν είναι πιθανό ότι έχει κλινική σημασία και, επομένως το ambrisentan μπορεί να συγχορηγείται με κετοκοναζόλη.
Η επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων κυκλοσπορίνης Α (100-150 mg δύο φορές την ημέρα) στην φαρμακοκινητική του ambrisentan σε σταθεροποιημένη κατάσταση (5 mg άπαξ ημερησίως) και η επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων ambrisentan (5 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α σε σταθεροποιημένη κατάσταση (100-150 mg δύο φορές την ημέρα) μελετήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Η Cmax και η AUC(0-τ) του ambrisentan αυξήθηκαν (48% και 121%, αντίστοιχα) παρουσία πολλαπλών δόσεων κυκλοσπορίνης Α. Βάσει αυτών των μεταβολών, όταν συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη Α, η δόση του ambrisentan σε ενήλικους ή παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥50 kg θα πρέπει να περιορίζεται σε 5 mg άπαξ ημερησίως. Για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 έως <50 kg, η δόση θα πρέπει να περιορίζεται σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.2). Ωστόσο, οι πολλαπλές δόσεις ambrisentan δεν παρουσίασαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη Α, συνεπώς δεν δικαιολογείται ρύθμιση της δόσης της κυκλοσπορίνης Α.
Οι επιδράσεις της οξείας και της επαναλαμβανόμενης χορήγησης ριφαμπικίνης (600 mg άπαξ ημερησίως) στην φαρμακοκινητική του ambrisentan σε σταθερή κατάσταση (10 mg άπαξ
ημερησίως) μελετήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Μετά τις αρχικές δόσεις ριφαμπικίνης, παρατηρήθηκε μία παροδική αύξηση της AUC(0–τ) του ambrisentan (121% και 116% μετά την πρώτη και δεύτερη δόση ριφαμπικίνης αντίστοιχα), προφανώς λόγω αναστολής του OATP μέσω της ριφαμπικίνης. Ωστόσο, δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση στη έκθεση του ambrisentan έως την ημέρα 8 μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης. Οι ασθενείς που κάνουν θεραπεία με ambrisentan θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν αρχίζουν θεραπεία με ριφαμπικίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δοσολογίας ambrisentan (10 mg) στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης διγοξίνης διερευνήθηκαν σε 15 υγιείς εθελοντές. Οι πολλαπλές δόσεις ambrisentan είχαν ως αποτέλεσμα μικρές αυξήσεις στην AUC0-last της διγοξίνης και στις συγκεντρώσεις στο κατώτατο σημείο δράσης της, καθώς και μία αύξηση 29% στη Cmax της διγοξίνης. Η αύξηση της έκθεσης στη διγοξίνη που παρατηρήθηκε με πολλαπλές δόσεις ambrisentan δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική και δεν ενδείκνυται τροποποίηση της δόσης της διγοξίνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η επίδραση της χορήγησης ambrisentan (10 mg άπαξ ημερησίως) για 12 ημέρες στην φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης αντισυλληπτικού από του στόματος που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (35 μg) και νορεθινδρόνη (1 mg), μελετήθηκε σε υγιείς εθελόντριες. Η Cmax και η AUC(0–∞) ήταν ελαφρά μειωμένες για την αιθινυλοιστραδιόλη (8% και 4%, αντίστοιχα) και ελαφρά αυξημένες για την νορεθινδρόνη (13% και 14%, αντίστοιχα). Οι μεταβολές αυτές στην έκθεση σε αιθινυλοιστραδιόλη ή νορεθινδρόνη ήταν μικρές και είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αποβολή
To ambrisentan και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως στη χολή, μέσω ηπατικού και/ή εξωηπατικού μεταβολισμού. Το 22% περίπου της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύεται στα ούρα μετά από χορήγηση από του στόματος, με το 3,3% να είναι αμετάβλητο ambrisentan. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα στους ανθρώπους κυμαίνεται από 13,6 έως 16,5 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ενήλικος πληθυσμός (φύλο, ηλικία)
Βάσει των αποτελεσμάτων μιας πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ΠΑΥ, η φαρμακοκινητική του ambrisentan δεν επηρεάζεται σημαντικά από το φύλο ή την ηλικία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η φαρμακοκινητική μελετήθηκε σε παιδιά ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών σε μία κλινική μελέτη (AMB112529).
Η φαρμακοκινητική του ambrisentan μετά τη χορήγηση από το στόμα σε άτομα ηλικίας 8 έως κάτω των 18 ετών με ΠΑΥ ήταν γενικά σε συμφωνία με τη φαρμακοκινητική στους ενήλικες μετά από προσαρμογή ως προς το σωματικό βάρος. Οι προερχόμενες από μοντέλο παιδιατρικές εκθέσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση (AUCss) για τις χαμηλές δόσεις και τις υψηλές δόσεις σε όλες τις ομάδες σωματικού βάρους κυμαίνονταν εντός του 5ου και του 95ου
εκατοστημορίου της ιστορικής έκθεσης στους ενήλικες σε χαμηλή δόση (5 mg) ή υψηλή δόση (10 mg), αντίστοιχα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το ambrisentan δεν υφίσταται σημαντικό νεφρικό μεταβολισμό ή νεφρική κάθαρση (απέκκριση). Σε μία πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής, η κάθαρση κρεατινίνης βρέθηκε ότι αποτελεί μια στατιστικά σημαντική συμμεταβλητή, που επηρεάζει την κάθαρση του από του στόματος χορηγούμενου ambrisentan. Το μέγεθος μείωσης της κάθαρσης του από του στόματος χορηγούμενου φαρμάκου, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι μέτριο (20-40%) και επομένως είναι απίθανο να έχει κάποια κλινική σημασία. Ωστόσο, χρειάζεται προσοχή στη χρήση του σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Καθώς οι κύριες οδοί μεταβολισμού του ambrisentan είναι η γλυκουρονίδωση και η οξείδωση, με επακόλουθη απέκκριση στη χολή, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να είναι αναμενόμενο να αυξήσει την έκθεση (Cmax και AUC) στο ambrisentan. Σε μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής, η κάθαρση μετά την από του στόματος χορήγηση καταδείχθηκε ότι είναι μειωμένη σε συνάρτηση με την αύξηση των επιπέδων της χολερυθρίνης. Ωστόσο, ο βαθμός επίδρασης της χολερυθρίνης είναι μέτριος (σε σύγκριση με έναν τυπικό ασθενή με χολερυθρίνη 0,6 mg/dl, ένας ασθενής με αύξηση χολερυθρίνης 4,5 mg/dl θα έχει 30% περίπου χαμηλότερη κάθαρση μετά την από του στόματος χορήγηση ambrisentan). Η φαρμακοκινητική του ambrisentan σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (με ή χωρίς κίρρωση) δεν έχει μελετηθεί. Συνεπώς, η θεραπεία με ambrisentan δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή κλινικά σημαντικά αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (>3xULN) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AMBRISENTAN/GENEPHARM 5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου:
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) Λακτόζη μονοϋδρική
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Στεατικό μαγνήσιο (E572)
Επικάλυψη λεπτού υμενίου:
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τάλκης (E553b)
Allura red AC (E129) Λεκιθίνη (σόγια) (E322)
Λευκές κυψέλες PVC/PVDC/φύλλο αλουμινίου 60 μήνες
Διαφανείς κυψέλες PVC/PE/PVDC/ φύλλο αλουμινίου 60 μήνες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες αποθήκευσης θερμοκρασίας, να φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από το φως.
Λευκές κυψέλες PVC/PVDC/φύλλο αλουμινίου και διαφανείς κυψέλες PVC/PE/PVDC/ φύλλο αλουμινίου
Συσκευασίες των 10 ή 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, ή κυψέλες μεμονωμένων δόσεων των 10x1 ή 30x1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.