Το εναιώρημα Atovaquone/Vocate ενδείκνυται για:

Την αντιμετώπιση της οξείας φάσεως της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας πνευμονίας προκαλείται από πνευμονοκύστη jiroveci (που παλαιότερα ονομαζόταν P. Carinii) (με κυψελιδοαρτηριακή διαφορά οξυγόνου [(Α-α) DO²] ≤ 45 mm Hg (6KPα) και μερική πίεση του οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα (PaO²) ≥ 60 mmHg (8KPa) σε συνθήκες δωματίου) σε ασθενείς που εμφανίζουν αντοχή στη θεραπεία με κοτριμοξαζόλη. (βλέπε παράγραφο 4.4).

Στους ασθενείς θα πρέπει να τονίζεται η σημασία της λήψης της συνιστώμενης δόσεως Atovaquone/Vocate κατά τη διάρκεια γεύματος. Η παρουσία τροφής ιδιαίτερα πλούσιας σε λιπαρά, αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου από δύο μέχρι τρεις φορές.

Δοσολογία σε Ενήλικες

Πνευμονία από πνευμονοκύστη: Η συνιστώμενη δοσολογία από το στόμα είναι 750 mg δύο φορές ημερησίως (1 x 5 ml πρωί και βράδυ) λαμβανόμενα κατά τη διάρκεια γεύματος για 21 ημέρες.

Μεγαλύτερες δόσεις μπορεί να είναι περισσότερο δραστικές σε μερικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Δοσολογία σε Παιδιά

Η κλινική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε παιδιά δεν έχει μελετηθεί ακόμα.

Δοσολογία σε Ηλικιωμένους

Δεν έχουν γίνει μελέτες με ατοβακόνη σε ηλικιωμένους. (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια

Η ατοβακόνη δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε ασθενείς με σημαντική νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Το εναιώρημα Atovaquone/Vocate αντενδείκνυται σε περίπτωση γνωστής υπερευαισθησίας στην ατοβακόνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Έχει αποδειχθεί ότι η εμφάνιση διάρροιας στην έναρξη της θεραπείας σχετίζεται με σημαντικώς χαμηλότερα επίπεδα ατοβακόνης στο πλάσμα. Αυτά με τη σειρά τους σχετίζονται με υψηλότερη συχνότητα αναποτελεσματικότητας και υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας. Για το λόγο αυτό, σε αυτούς τους ασθενείς καθώς και στους ασθενείς που έχουν δυσκολία λήψης του Atovaquone/Vocate κατά τη διάρκεια γεύματος, θα πρέπει να προτιμώνται εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα τετρακυκλίνη πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση ατοβακόνης και εφαβιρένζης ή ενισχυμένων αναστολέων πρωτεάσης θα πρέπει να αποφεύγεται όσο είναι δυνατόν (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση ατοβακόνης και ριφαμπικίνης ή ριφαμπουτίνης δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση με μετοκλοπραμίδη δεν συνιστάται. Θα πρέπει να δοθεί άλλη αντιεμετική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ατοβακόνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ετοποσίδης και του μεταβολίτη της (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η αποτελεσματικότητα της ατοβακόνης δεν έχει αξιολογηθεί συστηματικά

i) στις περιπτώσεις ασθενών μη ανταποκρινόμενων σε άλλου είδους θεραπεία της πνευμονίας από πνευμονοκύστη carinii (PCP), συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με κοτριμοξαζόλη ii) στη θεραπεία βαρέων μορφών PCP [(Α-a) DO² > 45 mm Hg (6KPa)], iii) ως προφυλακτικός παράγων της PCP ή iv) έναντι της ενδοφλέβιας θεραπείας της PCP με πενταμιδίνη.

Δεν υπάρχουν δεδομένα χορήγησης σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς χωρίς λοίμωξη από τον HIV που πάσχουν από PCP.

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία θεραπείας με ατοβακόνη σε ηλικιωμένους ασθενείς. Επομένως η χρήση σε ηλικιωμένους πρέπει να γίνεται κάτω από συστηματική παρακολούθηση.

Ασθενείς με πνευμονική πάθηση πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά μήπως η νόσος δεν οφείλεται σε PCP, αλλά σε διαφορετικό αίτιο και να αντιμετωπίζονται με πρόσθετη χορήγηση άλλων παραγόντων, όπως ενδείκνυται. Το Atovaquone/Vocate δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία άλλων παθήσεων βακτηριακής, ιογενούς, μυκητιασικής ή μυκοβακτηριδιακής αιτιολογίας.

Βενζυλική αλκοόλη

Το Atovaquone/Vocate περιέχει βενζυλική αλκοόλη η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές

αντιδράσεις.

Η βενζυλική αλκοόλη σχετίζεται με τον κίνδυνο συσσώρευσης σε νεογνά (έως 4 εβδομάδων) λόγω μεταβολικής ανωριμότητας. Η ενδοφλέβια χορήγηση βενζυλικής αλκοόλης έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και θάνατο στα νεογνά («σύνδρομο βαριάς αναπνοής»). Η ελάχιστη ποσότητα της βενζυλικής αλκοόλης στην οποία μπορεί να εμφανιστεί τοξικότητα δεν είναι γνωστή.

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για περισσότερο από μία εβδομάδα σε μικρά παιδιά (κάτω των 3 ετών) λόγω αυξημένου κινδύνου συσσώρευσης.

Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο εάν είναι απαραίτητο, ειδικά σε εγκύους ή θηλάζουσες ασθενείς ή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία λόγω του κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση).

Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 5 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Λόγω της μικρής υπάρχουσας εμπειρίας η χορήγηση του Atovaquone/Vocate με άλλα φάρμακα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ριφαμπικίνης ή ριφαμπουτίνης δεν συνιστάται καθώς είναι γνωστό ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις των επίπεδων ατοβακόνης κατά περίπου 50% και 34% αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη θεραπεία με μετοκλοπραμίδη έχει συσχετισθεί με σημαντική ελάττωση (περίπου 50%) των συγκεντρώσεων της ατοβακόνης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.4). Πρέπει να χορηγηθεί άλλη αντιεμετική θεραπεία.

Όταν χορηγείται με εφαβιρένζη ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης, έχει παρατηρηθεί ότι οι συγκεντρώσεις της ατοβακόνης μειώνονται έως και 75%. Ο συνδυασμός αυτός πρέπει να αποφεύγεται όσο το δυνατόν (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η συγχορήγηση με τετρακυκλίνη έχει συσχετιστεί με μειώσεις των συγκεντρώσεων ατοβακόνης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση ατοβακόνης σε δόσεις των 45 mg/kg/ημέρα σε παιδιά (n = 9) με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία για προφύλαξη από PCP βρέθηκε να αυξάνει τις συγκεντρώσεις (AUC) της ετοποσίδης και του μεταβολίτη της, etoposide catechol στο πλάσμα κατά μέσο όρο 8,6% και 28,4% (αντίστοιχα συγκριτικά με τη συγχορήγηση ετοποσίδης και σουλφαμεθοξαζόλης-τριμεθοπρίμης). Θα πρέπει να συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με ετοποσίδη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών της ατοβακόνης παρατηρήθηκαν μικρές ελαττώσεις των επιπέδων ατοβακόνης του πλάσματος (μέση ελάττωση < 3μg/ml) που συσχετίσθηκαν με την ταυτόχρονη χορήγηση παρακεταμόλης, βενζοδιαζεπινών, ασικλοβίρης, οπιοειδών, κεφαλοσπορινών, αντι-διαρροϊκών και καθαρτικών. Η αιτιολογική συσχέτιση της μεταβολής στις συγκεντρώσεις του πλάσματος της ατοβακόνης και της χορήγησης των πιο πάνω αναφερθέντων φαρμάκων, δεν είναι γνωστή.

Κλινικές μελέτες αξιολόγησαν την αλληλεπίδραση των δισκίων ατοβακόνης με:

Ζιδοβουδίνη: Η ζιδοβουδίνη δεν φαίνεται να επηρεάζει την φαρμακοκινητική της ατοβακόνης.

Ωστόσο, φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν, ότι η ατοβακόνη φαίνεται να μειώνει το ρυθμό μεταβολισμού της ζιδοβουδίνης στον γλυκουρονιδιωμένο μεταβολίτη της (η AUC σε σταθερές συγκεντρώσεις πλάσματος αυξήθηκε κατά 33% και η μέγιστη συγκέντρωση του γλυκουρονιδίου μειώθηκε κατά 19%).

H χορήγηση ζιδοβουδίνης σε δοσολογία 500 mg ή 600 mg ημερησίως με ταυτόχρονη χορήγηση ατοβακόνης για τρεις εβδομάδες για την θεραπεία της οξείας PCP δεν φαίνεται πιθανό να έχει σαν αποτέλεσμα αύξηση της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, που αποδίδονται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις ζιδοβουδίνης στο πλάσμα.

Διδανοσίνη (ddI): Το ddI δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ατοβακόνης, όπως φάνηκε σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης της ατοβακόνης και του ddI. Υπήρξε, όμως, μία μείωση της AUC του ddI κατά 24% όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την ατοβακόνη. Είναι ελάχιστα πιθανό αυτή η μείωση να έχει κλινική σημασία.

Ωστόσο, επειδή ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι άγνωστος, η επίδραση της χορήγησης ατοβακόνης στις τιμές του AUC της ζιδοβουδίνης και ddI μπορεί να είναι μεγαλύτερη με το εναιώρημα ατοβακόνης. Οι μεγαλύτερες συγκεντρώσεις ατοβακόνης που επιτυγχάνονται με το εναιώρημα, μπορεί να προκαλέσουν μεγαλύτερες μεταβολές στις τιμές του AUC της ζιδοβουδίνης ή του ddI, από εκείνες που έχουν παρατηρηθεί. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ατοβακόνη και ζιδοβουδίνη, πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με την ζιδοβουδίνη.

Ταυτόχρονη χορήγηση ατοβακόνης και ινδιναβίρης είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική μείωση στην C^min της ινδιναβίρης (23% μείωση; 90% CI 8-35%) και στην AUC (9% μείωση; 90% CI 1-18%). Χρειάζεται προσοχή για δυνητικό κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας με ινδιναβίρη εάν συγχορηγείται με ατοβακουόνη.

Σε κλινικές δοκιμές της ατοβακόνης, η χορήγηση των παρακάτω φαρμάκων δεν προκάλεσε αλλαγή των συγκεντρώσεων της ατοβακόνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση πλάσματος: φλουκοναζόλης, κλοτριμαζόλης, κετοκοναζόλης, αντιόξιων, συστηματικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών, αντι-εμετικών (εξαιρούμενης της μετοκλοπραμίδης) και Η²-ανταγωνιστών.

Η ατοβακόνη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και έτσι η χορήγηση Atovaquone/Vocate με άλλα φάρμακα μικρού θεραπευτικού εύρους που επίσης δεσμεύονται σε υψηλό βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Η ατοβακόνη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική, το μεταβολισμό ή το ποσοστό της πρωτεϊνικής δέσμευσης της φαινυτοίνης in vivo.

Σε in vitro δοκιμασίες δεν παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση για τη δέσμευσή τους από τις πρωτεΐνες του πλάσματος μεταξύ της ατοβακόνης και της κινίνης, της φαινυτοίνης, της βαρφαρίνης, της σουλφαμεθοξαζόλης, της ινδομεθακίνης ή της διαζεπάμης.

Κύηση

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την επίδραση της χορήγησης ατοβακόνης κατά την περίοδο της κυήσεως. Η ατοβακόνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση, εκτός εάν τα οφέλη από την χορήγηση στην μητέρα αντισταθμίζουν κάθε πιθανό κίνδυνο στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Το Atovaquone/Vocate περιέχει βενζυλική αλκοόλη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Τα δεδομένα από πειράματα σε ζώα δεν επαρκούν για την εκτίμηση των πιθανών κινδύνων για τη λειτουργία και την ικανότητα αναπαραγωγής.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η ατοβακόνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και επομένως ο θηλασμός δεν

συνιστάται. Το Atovaquone/Vocate περιέχει βενζυλική αλκοόλη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες διερεύνησης της επίδρασης της ατοβακόνης, στην ικανότητα οδήγησης ή στην ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων, αλλά από τις φαρμακολογικές ιδιότητές του δεν προβλέπεται να επηρεάζει αυτές τις δραστηριότητες.

Ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές με ατοβακόνη συχνά παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες συμβατές με την πορεία της προχωρημένης λοίμωξης HIV ή την συγχορηγούμενη θεραπεία. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί ότι έχουν (πιθανολογείται ότι έχουν) αιτιολογική συσχέτιση με τη θεραπεία με ατοβακόνη με τις ακόλουθες συχνότητες:

Η ακόλουθη συνθήκη χρησιμοποιήθηκε για τις συχνότητες: πολύ συχνές (≥ 1/10); συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10); όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100); σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000); πολύ σπάνιες (< 1/10 000); μη γνωστές (δεν μπορούν να υπολογισθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Συχνές: αναιμία, ουδετεροπενία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: υπονατριαιμία

Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: αϋπνία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κεφαλαλγία

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Πολύ συχνές: ναυτία

Συχνές: διάρροια, έμετος

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Συχνές: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιλαμβανομένου του αγγειοοιδήματος, του βρογχόσπασμου και του σφιξίματος στο λαιμό

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές: εξάνθημα, κνησμός

Συχνές: κνίδωση

Μη γνωστές: πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Steven's Johnson

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: πυρετός

Παρακλινικές εξετάσεις

Όχι συχνές: αυξημένα επίπεδα αμυλάσης

Αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών µετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρµακευτικού προϊόντος είναι σηµαντική. Επιτρέπει τη συνεχή

παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρµακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελµατίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούµενες ανεπιθύµητες ενέργειες µέσω του εθνικού συστήµατος αναφοράς

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040380/337

Φαξ: + 30 210 6549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Υπάρχει ανεπαρκής εμπειρία ώστε να προβλεφθούν οι συνέπειες ή να υποδειχθεί ειδική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με ατοβακόνη. Πάντως στις αναφερθείσες περιπτώσεις υπερδοσολογίας, οι δράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν σύμφωνες με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Εάν υπάρξει περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να εφαρμόζεται η συνήθης υποστηρικτική αγωγή.