Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BOLED 5MG/TAB
Η ulipristal acetate ενδείκνυται για τη διαλείπουσα θεραπεία των μέτριων έως σοβαρών συμπτωμάτων των ινομυωμάτων της μήτρας σε ενήλικες γυναίκες που δεν έχουν φθάσει στην εμμηνόπαυση όταν ο εμβολισμός των μητριαίων ινομυωμάτων ή/και οι επιλογές χειρουργικής αντιμετώπισης δεν είναι κατάλληλες ή έχουν αποτύχει.
Η θεραπεία με BOLED πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία των ινομυωμάτων της μήτρας.
Δοσολογία
Η θεραπεία συνίσταται στη λήψη ενός δισκίου 5 mg άπαξ ημερησίως για κύκλους θεραπείας διάρκειας έως και 3 μηνών έκαστος. Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Οι θεραπείες πρέπει να ξεκινούν μόνο μετά την εμφάνιση εμμηνόρροιας:
-
Ο πρώτος κύκλος θεραπείας πρέπει να ξεκινά την πρώτη εβδομάδα της έμμηνου ρύσης.
-
Οι κύκλοι επαναληπτικής θεραπείας πρέπει να ξεκινούν το νωρίτερο κατά την πρώτη εβδομάδα της δεύτερης εμμηνόρροιας μετά την ολοκλήρωση του προηγούμενου κύκλου θεραπείας.
Ο θεράπων γιατρός πρέπει να ενημερώνει την ασθενή για την ανάγκη μεσολάβησης διαστημάτων χωρίς θεραπεία.
Η επαναλαμβανόμενη διαλείπουσα θεραπεία έχει μελετηθεί για έως 4 κύκλους διαλείπουσας θεραπείας.
Εάν μια ασθενής παραλείψει μια δόση, θα πρέπει να πάρει ulipristal acetate το συντομότερο δυνατόν. Εάν η δόση έχει παραλειφθεί κατά περισσότερες από 12 ώρες, η ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει απλά το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.
Ειδικός πληθυσμός Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Λόγω
έλλειψης ειδικών μελετών, δεν συνιστάται η χρήση της ulipristal acetate σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία εκτός εάν η ασθενής παρακολουθείται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ulipristal acetate στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ulipristal acetate έχει τεκμηριωθεί μόνο σε γυναίκες ηλικίας 18 ετών και άνω.
Τρόπος χορήγησης
Για χρήση από το στόμα. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται με νερό.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Κύηση και θηλασμός.
-
Αιμορραγία των γεννητικών οργάνων αγνώστου αιτιολογίας ή για λόγους διαφορετικούς από τα ινομυώματα της μήτρας.
-
Καρκίνος της μήτρας, του τραχήλου της μήτρας, των ωοθηκών ή του μαστού.
-
Υποκείμενη ηπατική διαταραχή.
Η ulipristal acetate πρέπει να συνταγογραφείται μόνο μετά από προσεκτική διάγνωση. Το ενδεχόμενο κύησης πρέπει να αποκλείεται πριν από τη θεραπεία. Σε περίπτωση υποψίας κύησης πριν από την έναρξη ενός νέου κύκλου θεραπείας, πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία (τεστ) κύησης.
Αντισύλληψη
Η συνχορήγηση δισκίων που περιέχουν μόνο προγεσταγόνο, η χρήση ενδομήτριου σπειράματος απελευθέρωσης προγεσταγόνου ή η χρήση χορηγούμενων από το στόμα συνδυαστικών αντισυλληπτικών δισκίων δεν συνιστώνται (βλ. παράγραφο 4.5). Παρότι η πλειονότητα των γυναικών που λαμβάνουν θεραπευτική δόση της ulipristal acetate έχουν ανωορρηξία, συνιστάται η χρήση μη ορμονικής αντισυλληπτικής μεθόδου κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Μεταβολές στο ενδομήτριο
Η ulipristal acetate έχει ειδική φαρμακοδυναμική δράση στο ενδομήτριο:
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ulipristal acetate μπορεί να παρατηρηθούν μεταβολές στην ιστολογική εικόνα του ενδομητρίου. Αυτές οι μεταβολές είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Αυτές οι ιστολογικές μεταβολές αναφέρονται ως «μεταβολές του ενδομητρίου που σχετίζονται με τον ρυθμιστή υποδοχέων προγεστερόνης» (PAEC) και δεν πρέπει να συγχέονται με υπερπλασία του ενδομητρίου (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Επιπλέον, ενδέχεται να εμφανιστεί αναστρέψιμη αύξηση του πάχους του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Σε περίπτωση επαναλαμβανόμενης διαλείπουσας θεραπείας, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του ενδομητρίου. Αυτή περιλαμβάνει τη διεξαγωγή ετήσιου υπερηχογραφήματος μετά την επανεμφάνιση εμμηνόρροιας κατά τη διάρκεια της περιόδου χωρίς θεραπεία.
Σε περίπτωση πάχυνσης του ενδομητρίου, που επιμένει μετά την επανεμφάνιση εμμηνόρροιας κατά τη διάρκεια των περιόδων χωρίς θεραπεία ή για διάστημα μεγαλύτερο των 3 μηνών μετά τη διακοπή των κύκλων θεραπείας, και/ή σε περίπτωση μεταβολής του προτύπου της αιμορραγίας (βλ. παράγραφο «Πρότυπο της αιμορραγίας» παρακάτω), απαιτείται διερεύνηση, συμπεριλαμβανομένης της βιοψίας ενδομητρίου, για τον αποκλεισμό άλλων υποκείμενων παθήσεων, μεταξύ άλλων και της κακοήθειας του ενδομητρίου.
Σε περίπτωση υπερπλασίας (χωρίς ατυπία) συνιστάται παρακολούθηση σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική (π.χ. έλεγχος παρακολούθησης έπειτα από 3 μήνες). Σε περίπτωση άτυπης
υπερπλασίας, απαιτείται διερεύνηση και διαχείριση σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική.
Κάθε ένας από τους κύκλους θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 3 μήνες, καθώς ο κίνδυνος δυσμενούς επίδρασης στο ενδομήτριο, σε περίπτωση συνέχισης της θεραπείας χωρίς διακοπή, είναι άγνωστος.
Πρότυπο της αιμορραγίας
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι η θεραπεία με ulipristal acetate οδηγεί συνήθως σε σημαντική μείωση της ποσότητας αίματος της εμμηνόρροιας ή σε αμηνόρροια κατά τις πρώτες 10 ημέρες της θεραπείας. Εάν η υπερβολική αιμορραγία επιμείνει, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώσουν τον γιατρό τους. Η εμμηνόρροια επανεμφανίζεται γενικά εντός 4 εβδομάδων από το τέλος κάθε κύκλου θεραπείας.
Σε περίπτωση που, κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης διαλείπουσας θεραπείας, μετά την αρχική μείωση της αιμορραγίας ή την αμηνόρροια, παρατηρηθεί εμμένουσα ή ασυνήθης μεταβολή του προτύπου της αιμορραγίας, όπως αιμορραγία στο μεσοδιάστημα των εμμήνων, απαιτείται διερεύνηση του ενδομητρίου, συμπεριλαμβανομένης της βιοψίας ενδομητρίου, για τον αποκλεισμό άλλων υποκείμενων παθήσεων, μεταξύ άλλων και της κακοήθειας του ενδομητρίου.
Η επαναλαμβανόμενη διαλείπουσα θεραπεία έχει μελετηθεί για έως 4 κύκλους διαλείπουσας θεραπείας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά την αποβολή της ulipristal acetate. Λόγω έλλειψης ειδικών μελετών, η ulipristal acetate δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία εκτός εάν η ασθενής παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική βλάβη
Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής βλάβης και ηπατικής ανεπάρκειας, από τις οποίες κάποιες απαιτούν μεταμόσχευση ήπατος (βλ. παράγραφο 4.3).
Πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά εάν τα επίπεδα τρανσαμινασών (τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT] ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST]) υπερβαίνουν 2 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) (μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με χολερυθρίνη >2 x ULN).
Κατά τη θεραπεία, πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας σε μηνιαία βάση κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων κύκλων θεραπείας. Για περαιτέρω κύκλους θεραπείας, η ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται μία φορά πριν από κάθε νέο κύκλο θεραπείας και όποτε ενδείκνυται κλινικά.
Σε περίπτωση που ένας ασθενής εμφανίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας σημεία ή συμπτώματα που ίσως υποδηλώνουν ηπατική βλάβη (κόπωση, εξασθένιση, ναυτία, έμετο, άλγος στο δεξιό υποχόνδριο, ανορεξία, ίκτερο), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και η ασθενής θα πρέπει να εξετάζεται άμεσα και να διεξάγονται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας.
Οι ασθενείς που εμφανίζουν επίπεδα τρανσαμινασών (ALT ή AST) > 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία και να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση.
Επιπλέον, θα πρέπει να διενεργούνται εξετάσεις ήπατος 2-4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Συγχορηγούμενες θεραπείες
Η συγχορήγηση μέτριων (π.χ. ερυθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ, βεραπαμίλη) ή ισχυρών (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νεφαζοδόνη, ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη) αναστολέων του CYP3A4 με ulipristal acetate δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση ulipristal acetate και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, oξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φωσφαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, βαλσαμόχορτο / Hypericum perforatum [St John’s wort], εφαβιρένζη, νεβιραπίνη,
μακροχρόνια χρήση ριτοναβίρης) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με άσθμα
Δεν συνιστάται η χορήγηση σε γυναίκες με σοβαρό άσθμα, ανεπαρκώς ελεγχόμενο με γλυκοκορτικοειδή που λαμβάνονται από το στόμα.
Έκδοχα
Το BOLED περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Περιέχεται λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, δηλαδή είναι ουσιαστικά "ελεύθερο νατρίου".
Ενδεχόμενο επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ulipristal acetate:
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Η ulipristal acetate έχει στεροειδή δομή και λειτουργεί ως εκλεκτικός ρυθμιστής υποδοχέων προγεστερόνης με πρωτίστως ανασταλτική δράση στον υποδοχέα προγεστερόνης. Συνεπώς, τα ορμονικά αντισυλληπτικά και τα προγεσταγόνα είναι πιθανό να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της ulipristal acetate με ανταγωνιστική δράση στον υποδοχέα προγεστερόνης. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν προγεσταγόνο δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
Αναστολείς του CYP3A4
Μετά τη χορήγηση του μέτριου αναστολέα του CYP3A4 προπιονικής ερυθρομυκίνη(500 mg δις ημερησίως επί 9 ημέρες) σε υγιείς εθελόντριες, η τιμή Cmax και η τιμή AUC της ulipristal acetate αυξήθηκαν κατά 1,2 και κατά 2,9 φορές αντίστοιχα. Επίσης, η τιμή AUC του ενεργού μεταβολίτη της ulipristal acetate αυξήθηκε κατά 1,5 φορές, ενώ η τιμή Cmax του ενεργού μεταβολίτη μειώθηκε (μεταβολή κατά 0,52 φορές).
Μετά τη χορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως επί 7 ημέρες) σε υγιείς εθελόντριες, η τιμή Cmax και η τιμή AUC της ulipristal acetate αυξήθηκαν κατά 2 και κατά 5,9 φορές αντίστοιχα. Επίσης, η τιμή AUC του ενεργού μεταβολίτη της ulipristal acetate αυξήθηκε κατά 2,4 φορές, ενώ η τιμή Cmax του ενεργού μεταβολίτη μειώθηκε (μεταβολή κατά 0,53 φορές).
Δεν θεωρείται απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης της ulipristal acetate σε ασθενείς που λαμβάνουν παράλληλα ήπιους αναστολείς του CYP3A4. Η συγχορήγηση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 με ulipristal acetate δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Επαγωγείς του CYP3A4
Η χορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 ριφαμπικίνη (300 mg δις ημερησίως επί 9 ημέρες) σε υγιείς εθελόντριες μείωσε σημαντικά την τιμή Cmax και την τιμή AUC της ulipristal acetate και του ενεργού μεταβολίτη της κατά 90% ή και περισσότερο και μείωσε τη διάρκεια ημιζωής της ulipristal acetate κατά 2,2 φορές που αντιστοιχεί περίπου σε υποδεκαπλασιασμό της έκθεσης στην ulipristal acetate. Η ταυτόχρονη χρήση ulipristal acetate και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, oξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φωσφαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, βαλσαμόχορτο / Hypericum perforatum [St John’s wort], εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, μακροχρόνια χρήση ριτοναβίρης) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το γαστρικό pH
Η χορήγηση ulipristal acetate (δισκίο 10 mg) σε συνδυασμό με τον αναστολέα αντλίας πρωτονίων εσομεπραζόλη (20 mg ημερησίως επί 6 ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα μείωση της μέσης τιμής της Cmax
κατά 65% περίπου, καθυστέρηση της tmax (από διάμεση τιμή 0,75 ώρες σε 1,0 ώρα) και αύξηση της μέσης τιμής της AUC κατά 13%. Αυτή η επίδραση των φαρμακευτικών προϊόντων που αυξάνουν το γαστρικό pH δεν αναμένεται να έχει κλινική σημασία για την καθημερινή χορήγηση των δισκίων ulipristal acetate.
Ενδεχόμενο επίδρασης της ulipristal acetate σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Η ulipristal acetate ενδέχεται να επηρεάσει τη δράση των ορμονικών αντισυλληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (που περιέχουν μόνο προγεσταγόνο, ενδομήτρια σπειράματα απελευθέρωσης προγεσταγόνου ή συνδυαστικά αντισυλληπτικά δισκία από του στόματος) και του προγεσταγόνου που χορηγείται για άλλους λόγους. Ως εκ τούτου, η συντρέχουσα χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν προγεσταγόνο δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν προγεσταγόνο δεν πρέπει να λαμβάνονται εντός διαστήματος 12 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με ulipristal acetate.
Υποστρώματα της P-gp
Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η ulipristal acetate ενδέχεται να αποτελέσει αναστολέα της P-gp σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις στο γαστρεντερικό τοίχωμα κατά την απορρόφηση.
Η ταυτόχρονη χορήγηση ulipristal acetate και υποστρώματος της Pg-P δεν έχει μελετηθεί και δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης. Τα αποτελέσματα in vivo καταδεικνύουν ότι η ulipristal acetate (χορηγούμενη ως ένα δισκίο 10 mg εφάπαξ) 1,5 ώρα πριν από τη χορήγηση του υποστρώματος της P-gP φεξοφεναδίνη (60 mg) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεξοφεναδίνης. Ως εκ τούτου κατά τη συγχορήγηση ulipristal acetate και υποστρωμάτων της P-gP (π.χ. ετεξελική δαβιγατράνη, διγοξίνη, φεξοφεναδίνη) συνιστάται να μεσολαβεί διάστημα τουλάχιστον 1,5 ώρας.
Αντισύλληψη σε γυναίκες
Η ulipristal acetate είναι πιθανό να έχει ανεπιθύμητη αλληλεπίδραση με δισκία που περιέχουν μόνο προγεσταγόνο, σπειράματα απελευθέρωσης προγεσταγόνου ή συνδυαστικά αντισυλληπτικά δισκία από του στόματος και, κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η συνχορήγηση. Παρότι η πλειονότητα των γυναικών που λαμβάνουν θεραπευτική δόση ulipristal acetate έχουν ανωορρηξία, συνιστάται η χρήση μη ορμονικής αντισυλληπτικής μεθόδου κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κύηση
Η χρήση της ulipristal acetate αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της ulipristal acetate σε έγκυους.
Παρόλο που δεν παρατηρήθηκε ενδεχόμενο τερατογένεσης, τα δεδομένα από ζώα είναι ανεπαρκή σε ό,τι αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν καταδείξει απέκκριση της ulipristal acetate στο γάλα (για λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 5.3). Η ulipristal acetate απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η επίδραση στα νεογνά / βρέφη δεν έχει μελετηθεί. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά
/ βρέφη. Η χρήση της ulipristal acetate, κατά τη διάρκεια του θηλασμού, αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2 ).
Γονιμότητα
Παρότι η πλειονότητα των γυναικών που λαμβάνουν θεραπευτική δόση ulipristal acetate έχουν ανωορρηξία, δεν έχουν μελετηθεί τα επίπεδα γονιμότητας κατά τη λήψη πολλαπλών δόσεων ulipristal acetate.
ν
Η ulipristal acetate ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων, καθώς έχει παρατηρηθεί ήπια ζάλη μετά τη λήψη ulipristal acetate.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Η ασφάλεια της ulipristal acetate αξιολογήθηκε σε 1.053 γυναίκες με ινομυώματα της μήτρας που έλαβαν θεραπεία με 5 mg ή 10 mg ulipristal acetate κατά τη διάρκεια μελετών φάσης ΙΙΙ. Το πιο συχνό εύρημα σε κλινικές δοκιμές ήταν η αμηνόρροια (79,2%), η οποία θεωρείται επιθυμητή έκβαση για τις ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν οι εξάψεις. Η συντριπτική πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες και μέτριες (95,0%), δεν οδήγησαν σε διακοπή της λήψης του φαρμακευτικού προϊόντος (98,0%) και υποχώρησαν αυτόματα.
Μεταξύ των εν λόγω 1.053 γυναικών, η ασφάλεια των επαναλαμβανόμενων κύκλων διαλείπουσας θεραπείας (διάρκειας έως και 3 μηνών έκαστος) αξιολογήθηκε σε 551 γυναίκες με ινομυώματα της μήτρας που έλαβαν θεραπεία με 5 ή 10 mg ulipristal acetate κατά τη διάρκεια δύο μελετών φάσης ΙΙΙ (συμπεριλαμβανομένων 446 γυναικών που υποβλήθηκαν σε τέσσερις κύκλους διαλείπουσας θεραπείας, εκ των οποίων οι 53 υποβλήθηκαν σε οκτώ κύκλους διαλείπουσας θεραπείας) και παρουσίασαν παρόμοιο προφίλ ασφαλείας με αυτό που παρατηρήθηκε στη θεραπεία ενός κύκλου.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων από τέσσερις μελέτες φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ινομυώματα της μήτρας που έλαβαν θεραπεία για 3 μήνες, αναφέρθηκαν οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στη συνέχεια ταξινομούνται κατά συχνότητα εμφάνισης και κατηγορία οργανικού συστήματος. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία οργάνου συστήματος | Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1 | ||||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Συχνότητα«μη γνωστή» | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία στο φάρμακο* | ||||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Άγχος Συναισθηματική διαταραχή | ||||
| Διαταραχές τουνευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία* | Ζάλη | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | ||||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Επίσταξη | ||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Κοιλιακό άλγος Ναυτία | Ξηροστομία Δυσκοιλιότητα | Δυσπεψία Μετεωρισμός | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Ηπατική Ανεπάρκεια* | ||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Ακμή | Αλωπεκία** Ξηροδερμία Υπεριδρωσία | Αγγειοοίδημα | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυοσκελετικός πόνος | Οσφυαλγία | |||
| Διαταραχές τωννεφρών και των ουροφόρων οδών | Ακράτεια ούρων | ||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Αμηνόρροια Πάχυνση του ενδομητρίου* | Εξάψεις* Πυελικό άλγος Κύστη των ωοθηκών* Ευαισθησία /πόνος στους μαστούς | Αιμορραγία της μήτρας* Μητρορραγία Εκκρίσεις από τα γεννητικά όργανα Δυσανεξία μαστού | Κύστη ωοθήκης ραγείσα* Οίδημα των μαστών | |
| Γενικές διαταραχέςκαι καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση | Οίδημα Εξασθένιση | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένο σωματικό βάρος | Αυξημένη χοληστερόλη αίματος Αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος |
* βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».
** Ο επί λέξει όρος «ήπια απώλεια μαλλιών» κωδικοποιήθηκε με τον όρο «αλωπεκία».
Κατά τη σύγκριση επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας, το συνολικό ποσοστό των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μικρότερο σε μεταγενέστερους κύκλους θεραπείας σε σχέση με αυτό στον πρώτο κύκλο και κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν λιγότερο συχνή ή παρέμεινε στην ίδια κατηγορία συχνότητας εμφάνισης (πλην της δυσπεψίας που ταξινομήθηκε ως όχι συχνή στον κύκλο θεραπείας 3 βάσει εμφάνισης σε μία ασθενή).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ηπατική ανεπάρκεια
Μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας. Σε έναν μικρό αριθμό αυτών των περιπτώσεων, απαιτήθηκε μεταμόσχευση ήπατος. Η συχνότητα της εμφάνισης ηπατικής ανεπάρκειας και οι παράγοντες κινδύνου των ασθενών δεν είναι γνωστά.
Πάχυνση του ενδομήτριου
Στο 10-15% των ασθενών παρατηρήθηκε πάχυνση του ενδομητρίου (>16 mm μέσω υπερηχογραφήματος ή μαγνητικής τομογραφίας στο τέλος της θεραπείας) με τη λήψη ulipristal acetate έως το τέλος του πρώτου κύκλου θεραπείας 3 μηνών. Σε μεταγενέστερους κύκλους θεραπείας, παρατηρήθηκε λιγότερο συχνά πάχυνση του ενδομητρίου (4,9% και 3,5% των ασθενών έως το τέλος του δεύτερου και του τέταρτου κύκλου θεραπείας αντίστοιχα). Η πάχυνση του ενδομητρίου υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας και την επανεμφάνιση της εμμηνόρροιας.
Επιπλέον, οι αναστρέψιμες μεταβολές στο ενδομήτριο αναφέρονται ως PAEC και διαφέρουν από την υπερπλασία του ενδομητρίου. Σε περίπτωση αποστολής δειγμάτων υστερεκτομής ή βιοψίας ενδομητρίου για ιστολογικό έλεγχο, ο παθολογοανατόμος πρέπει να ενημερωθεί ότι η ασθενής έχει λάβει ulipristal acetate (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Εξάψεις
Εξάψεις αναφέρθηκαν από το 8,1% των ασθενών, αλλά τα ποσοστά διέφεραν μεταξύ των μελετών. Σε μια ελεγχόμενη μελέτη με δραστικό φάρμακο σύγκρισης, τα ποσοστά ήταν 24% (10,5% μέτριας ή σοβαρής βαρύτητας) για την ulipristal acetate και 60,4% (39,6% μέτριας ή σοβαρής βαρύτητας) για τις ασθενείς που έλαβαν λευπρορελίνη. Σε μια ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό φάρμακο, το ποσοστό των εξάψεων ήταν 1,0% για την ulipristal acetate και 0% για το εικονικό φάρμακο. Στον πρώτο κύκλο θεραπείας 3 μηνών στο πλαίσιο των δύο μακροχρόνιων μελετών φάσης III, η συχνότητα για την ulipristal acetate ήταν 5,3% και 5,8% αντίστοιχα.
Υπερευαισθησία στο φάρμακο
Συμπτώματα υπερευαισθησίας στο φάρμακο, όπως γενικευμένο οίδημα, κνησμός, εξάνθημα, οίδημα του προσώπου ή κνίδωση, αναφέρθηκαν από το 0,4% των ασθενών στις μελέτες φάσης ΙΙΙ.
Κεφαλαλγία
Ήπιας ή μέτριας βαρύτητας κεφαλαλγία αναφέρθηκε στο 5,8% των ασθενών.
Κύστη των ωοθηκών
Λειτουργικές κύστεις των ωοθηκών παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της θεραπείας στο 1,0% των ασθενών και στις περισσότερες περιπτώσεις υποχώρησαν αυτόματα μέσα σε λίγες εβδομάδες.
Αιμορραγία της μήτρας
Οι ασθενείς με σοβαρή εμμηνορραγία λόγω ινομυωμάτων της μήτρας διατρέχουν κίνδυνο υπερβολικής αιμορραγίας, για την οποία μπορεί να χρειαστεί χειρουργική επέμβαση. Έχουν αναφερθεί λίγα περιστατικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ulipristal acetate ή εντός διαστήματος 2-3 μηνών μετά τη διακοπή της θεραπείας με ulipristal acetate.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 213 2040380/337. Φαξ: + 30 210 6549585. Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BOLED 5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Γεννητικές ορμόνες και ρυθμιστές του γεννητικού συστήματος, ρυθμιστές υποδοχέων προγεστερόνης. Κωδικός ATC: G03XB02.
Η ulipristal acetate είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος ενεργός συνθετικός εκλεκτικός ρυθμιστής υποδοχέων προγεστερόνης που χαρακτηρίζεται από ειδική ανά ιστό δράση μερικού ανταγωνιστή της προγεστερόνης.
Μηχανισμός δράσης
Η ulipristal acetate έχει άμεση επίδραση στο ενδομήτριο.
Η ulipristal acetate επιδρά άμεσα στα ινομυώματα μειώνοντας το μέγεθός τους μέσω αναστολής του
πολλαπλασιασμού των κυττάρων και πρόκλησης απόπτωσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ενδομήτριο
Όταν η ημερήσια χορήγηση δόσης 5 mg ξεκινά κατά την εμμηνόρροια, στις περισσότερες ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με μύωμα) θα ολοκληρωθεί η πρώτη εμμηνόρροια, αλλά δεν θα εμφανιστεί ξανά περίοδος μέχρι τη διακοπή της θεραπείας. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με ulipristal acetate, γενικά επανεμφανίζεται εμμηνόρροια εντός 4 εβδομάδων.
Η άμεση επίδραση στο ενδομήτριο οδηγεί σε ειδικές ανά κατηγορία μεταβολές της ιστολογικής εικόνας που ονομάζονται PAEC. Τυπικά, η ιστολογική εικόνα συνίσταται σε ένα ανενεργό επιθήλιο με αδύναμο πολλαπλασιασμό που σχετίζεται με ασύμμετρη ανάπτυξη στρωματικών και επιθηλιακών κυττάρων και οδηγεί σε προεξέχοντες κυστικά διεσταλμένους αδένες με μικτές επιδράσεις οιστρογόνου (μιτωτικές) και προγεστίνης (εκκριτικές) στο επιθήλιο. Αυτό το μοτίβο έχει παρατηρηθεί στο 60% περίπου των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ulipristal acetate επί 3 μήνες. Αυτές οι αλλαγές είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επίσης, δεν πρέπει να συγχέονται με υπερπλασία του ενδομητρίου.
Περίπου το 5% των ασθενών αναπαραγωγικής ηλικίας που αντιμετωπίζουν σοβαρή εμμηνορραγία παρουσιάζουν πάχυνση του ενδομητρίου μεγαλύτερη από 16 mm. Σε 10-15% περίπου των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ulipristal acetate ενδέχεται να εμφανιστεί πάχυνση του ενδομητρίου (>16 mm) κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας 3 μηνών. Στην περίπτωση επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας, παρατηρήθηκε λιγότερο συχνά πάχυνση του ενδομητρίου (4,9% των ασθενών μετά τον δεύτερο κύκλο θεραπείας και 3,5% μετά τον τέταρτο κύκλο θεραπείας). Αυτή η πάχυνση εξαφανίζεται μετά τη διακοπή της θεραπείας και επανεμφανίζεται εμμηνόρροια.
Τυχόν πάχυνση του ενδομητρίου που επιμένει, μετά την επανεμφάνιση εμμηνόρροιας κατά τη διάρκεια των περιόδων χωρίς θεραπεία ή για διάστημα μεγαλύτερο των 3 μηνών μετά τη διακοπή των κύκλων θεραπείας, πρέπει να διερευνάται σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική για τον αποκλεισμό άλλων υποκείμενων παθήσεων.
Υπόφυση
Η καθημερινή δόση ulipristal acetate 5 mg αναστέλλει την ωοθυλακιορρηξία στην πλειονότητα των ασθενών όπως υποδεικνύεται από τη διατήρηση των επιπέδων προγεστερόνης σε τιμή περίπου
0,3 ng/ml.
Μια καθημερινή δόση ulipristal acetate 5 mg καταστέλλει μερικώς τα επίπεδα της FSH, αλλά τα επίπεδα οιστραδιόλης στον ορό διατηρούνται στο εύρος της μέσης ωοθυλακικής φάσης στην πλειονότητα των ασθενών και είναι παρόμοια με τα επίπεδα των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η ulipristal acetate δεν επηρεάζει τα επίπεδα των TSH, ACTH ή προλακτίνης στον ορό. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Προεγχειρητική χρήση:
Η αποτελεσματικότητα σταθερών δόσεων ulipristal acetate 5 mg και 10 mg άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες φάσης 3, διάρκειας 13 εβδομάδων, στις οποίες επιλέχθηκαν ασθενείς με πολύ σοβαρή εμμηνορραγία σχετιζόμενη με ινομυώματα της μήτρας. Η μελέτη 1 ήταν μια διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Οι ασθενείς στη συγκεκριμένη μελέτη έπρεπε να παρουσιάζουν αναιμία κατά την έναρξη της μελέτης (Hb <10,2 g/dl) και όλες οι ασθενείς έπρεπε να λάβουν από του στόματος 80 mg σίδηρο (Fe++) επιπρόσθετα με το φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης. Η μελέτη 2 περιλάμβανε ως δραστικό φάρμακο σύγκρισης τη λευπρορελίνη σε δόση 3,75 mg χορηγούμενη άπαξ μηνιαίως με ενδομυϊκή ένεση. Στη μελέτη 2, χρησιμοποιήθηκε μέθοδος με διπλό εικονικό φάρμακο προκειμένου να διατηρηθεί το «τυφλό» της μελέτης. Και στις δύο μελέτες, η απώλεια αίματος κατά την εμμηνόρροια αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το Διάγραμμα Αξιολόγησης της Αιμορραγίας μέσω Εικόνων (Pictorial Bleeding Assessment Chart, PBAC). Τιμή PBAC >100 τις πρώτες 8 ημέρες της εμμηνόρροιας θεωρείται ότι εκφράζει υπερβολική απώλεια αίματος.
Στη μελέτη 1, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στη μείωση της απώλειας αίματος κατά την εμμηνόρροια υπέρ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ulipristal acetate έναντι του εικονικού φαρμάκου (βλ. πίνακα 1 παρακάτω), κάτι που οδήγησε σε ταχύτερη και αποτελεσματικότερη διόρθωση της αναιμίας από τη λήψη σιδήρου μόνον. Ομοίως, στις ασθενείς που έλαβαν ulipristal acetate διαπιστώθηκε μεγαλύτερη μείωση του μεγέθους του μυώματος, όπως αξιολογήθηκε μέσω μαγνητικής τομογραφίας.
Στη μελέτη 2, η μείωση της απώλειας αίματος κατά την εμμηνόρροια ήταν συγκρίσιμη για τις ασθενείς που έλαβαν ulipristal acetate και αγωνιστή της εκλυτικής ορμόνης γοναδοτροπινών (λευπρορελίνη). Στις περισσότερες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ulipristal acetate η αιμορραγία σταμάτησε την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας (αμηνόρροια). Το μέγεθος των τριών μεγαλύτερων μυωμάτων αξιολογήθηκε με υπερηχογράφημα στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 13) και για 25 εβδομάδες επιπλέον χωρίς θεραπεία σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε υστερεκτομή ή ινομυωματεκτομή. Η μείωση του μεγέθους του μυώματος διατηρήθηκε γενικά κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης σε ασθενείς που είχαν λάβει αρχικά ulipristal acetate, ενώ παρατηρήθηκε μια εκ νέου αύξηση του μεγέθους σε ασθενείς που έλαβαν λευπρορελίνη
Πίνακας 1: Αποτελέσματα αξιολόγησης των κύριων και επιλεγμένων δευτερευουσών παραμέτρων αποτελεσματικότητας σε μελέτες φάσης ΙΙΙ
| Μελέτη 1 | Μελέτη 2 | |||||
| Παράμετρος | Εικονικό φάρμακο | Ulipristal acetate5 | Ulipristal acetate 10 | Λευπρορελίνη3,75 | Ulipristal acetate5 | Ulipristal acetate 10 |
| Ν=48 | mg/ημέρα N=95 | mg/ημέρα N=94 | mg/ μήνα N=93 | mg/ημέρα N=93 | mg/ημέρα N=95 | |
| Απώλεια αίματος κατά την εμμηνόρροια | ||||||
| Διάμεση τιμή PBAC κατά την έναρξη της μελέτης | 376 | 386 | 330 | 297 | 286 | 271 |
| Διάμεση μεταβολή την εβδομάδα 13 | -59 | -329 | -326 | -274 | -268 | -268 |
| Ασθενείς μεαμηνόρροια την εβδομάδα 13 | 3(6,3%) | 69(73,4%)1 | 76(81,7%)2 | 74(80,4%) | 70(75,3%) | 85(89,5%) |
| Ασθενείς των | ||||||
| οποίων η απώλεια | ||||||
| αίματος κατά την | ||||||
| εμμηνόρροια έγινε | 9 | 86 | 86 | 82 | 84 | 93 |
| φυσιολογική | (18,8%) | (91,5%)1 | (92,5%)1 | (89,1%) | (90,3%) | (97,9%) |
| (PBAC < 75) την | ||||||
| εβδομάδα 13 | ||||||
| Διάμεση μεταβολή του όγκου του μυώματος από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα13 α | +3,0% | -21,2%3 | -12,3%4 | -53,5% | -35,6% | -42,1% |
α Στη μελέτη 1, η μεταβολή από την έναρξη της μελέτης του συνολικού όγκου του μυώματος μετρήθηκε με μαγνητική τομογραφία. Στη μελέτη 2, η μεταβολή του όγκου των τριών μεγαλύτερων μυωμάτων μετρήθηκε με υπερηχογράφημα. Οι τιμές με έντονα γράμματα στα σκιασμένα κελιά υποδεικνύουν σημαντική διαφορά κατά τη σύγκριση μεταξύ της ulipristal acetate και του φαρμάκου ελέγχου. Αυτές οι διαφορές ήταν πάντα υπέρ της ulipristal acetate.
Τιμές P: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.
Επαναλαμβανόμενη διαλείπουσα χρήση:
Η αποτελεσματικότητα επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας με σταθερές δόσεις ulipristal acetate 5 mg ή 10 mg άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες φάσης 3, στις οποίες αξιολογήθηκαν έως 4 κύκλοι διαλείπουσας θεραπείας διάρκειας 3 μηνών σε ασθενείς με σοβαρή εμμηνορραγία σχετιζόμενη με ινώματα της μήτρας. Η μελέτη 3 ήταν μια ανοικτή μελέτη για την αξιολόγηση της χορήγησης ulipristal acetate 10 mg, στο πλαίσιο της οποίας τον κάθε κύκλο θεραπείας 3 μηνών ακολουθούσε διπλά τυφλή θεραπεία διάρκειας 10 ημερών με προγεστίνη ή εικονικό φάρμακο. Η μελέτη 4 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της χορήγησης ulipristal acetate 5 ή 10 mg.
Οι μελέτες 3 και 4 κατέδειξαν αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των συμπτωμάτων των ινωμάτων της μήτρας (π.χ. μητρορραγία) και στη μείωση του μεγέθους των ινομυωμάτων έπειτα από 2 και 4 κύκλους θεραπείας.
Στη μελέτη 3, στην οποία η αποτελεσματικότητα της θεραπείας καταδείχθηκε σε διάστημα > των 18 μηνών επαναλαμβανόμενης διαλείπουσας θεραπείας (4 κύκλοι με 10 mg άπαξ ημερησίως), το 89,7% των ασθενών είχαν αμηνόρροια στο τέλος του κύκλου θεραπείας 4.
Στη μελέτη 4, το 61,9% και το 72,7% των ασθενών είχαν αμηνόρροια στο τέλος τόσο του κύκλου 1 όσο και του κύκλου 2 συνολικά (δόση 5 mg και δόση 10 mg, αντίστοιχα, p=0,032). Το 48,7% και το 60,5% είχαν αμηνόρροια στο τέλος και των τεσσάρων κύκλων θεραπείας συνολικά (δόση 5 mg και δόση 10 mg, αντίστοιχα, p=0,027). Στο τέλος του κύκλου θεραπείας 4, 158 ασθενείς (69,6%) και 164 ασθενείς (74,5%) αξιολογήθηκαν ως σε αμηνόρροια, στη δόση των 5 mg και στη δόση των 10 mg αντίστοιχα (p=0,290).
Πίνακας 2: Αποτελέσματα αξιολόγησης των κύριων και επιλεγμένων δευτερευουσών παραμέτρων αποτελεσματικότητας σε μακροχρόνιες μελέτες φάσης ΙΙΙ
| Παράμετρος | Μετά τον κύκλο θεραπείας 2(δύο κύκλοι θεραπείας διάρκειας 3 μηνών έκαστος) | Μετά τον κύκλο θεραπείας 4 (τέσσερις κύκλοι θεραπείας διάρκειας 3 μηνών έκαστος) | ||||
| Μελέτη 3α | Μελέτη 4 | Μελέτη 3 | Μελέτη 4 | |||
| Ασθενείς που ξεκινούν τον κύκλο θεραπείας 2 ή 4 | 10 mg/ ημέρα N=132 | 5 mg/ ημέρα N=213 | 10 mg/ ημέρα N=207 | 10 mg/ ημέρα N=107 | 5 mg/ ημέρα N=178 | 10 mg/ ημέρα N=176 |
| Ασθενείς σεαμηνόρροια β, γ | N=131 | N=205 | N=197 | N=107 | N=227 | N=220 |
| 116(88,5%) | 152(74,1%) | 162(82,2%) | 96(89,7%) | 158(69,6%) | 164(74,5%) | |
| Ασθενείς με ελεγχόμενη αιμορραγία β,γ,δ | Άνευ αντικειμένου | N=199 | N=191 | Άνευ αντικειμένου | N=202 | N=192 |
| 175(87,9%) | 168(88,0%) | 148(73,3%) | 144(75,0%) | |||
| Διάμεση μεταβολή του όγκου του μυώματοςαπό την έναρξη της μελέτης | -63,2% | -54,1% | -58,0% | -72,1% | -71,8% | -72,7% |
α Η αξιολόγηση του κύκλου θεραπείας 2 αντιστοιχεί στον κύκλο θεραπείας 2 συν μία εμμηνόρροια.
β Οι ασθενείς με ελλιπείς τιμές εξαιρέθηκαν από την ανάλυση.
γ Οι τιμές N και % περιλαμβάνουν τους ασθενείς που αποσύρθηκαν.
δ Ως ελεγχόμενη αιμορραγία ορίστηκε η απουσία επεισοδίων σοβαρής αιμορραγίας και μέγιστο διάστημα αιμορραγίας 8 ημερών (μη συμπεριλαμβανομένων των ημερών σταγονοειδούς αιμόρροιας) κατά τη διάρκεια των τελευταίων 2 μηνών του κύκλου θεραπείας.
Σε όλες τις μελέτες φάσης III, συμπεριλαμβανομένων των μελετών επαναλαμβανόμενης διαλείπουσας θεραπείας, παρατηρήθηκαν συνολικά 7 περιπτώσεις υπερπλασίας σε 789 ασθενείς με ικανοποιητικές βιοψίες (0,89%). Στη συντριπτική πλειονότητα, η υπερπλασία υποχώρησε αυτόματα και το ενδομήτριο επανήλθε σε φυσιολογική κατάσταση μετά την επανεμφάνιση εμμηνόρροιας κατά τη διάρκεια της περιόδου χωρίς θεραπεία. Η επίπτωση της υπερπλασίας δεν αυξήθηκε στην περίπτωση επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από 340 γυναίκες που έλαβαν έως 4 κύκλους θεραπείας με ulipristal acetate 5 ή 10 mg και περιορισμένων δεδομένων από 43 γυναίκες που έλαβαν έως 8 κύκλους θεραπείας με ulipristal acetate 10 mg. Η παρατηρούμενη συχνότητα εμφάνισης είναι σύμφωνη με αυτή των ομάδων ελέγχου και τον επιπολασμό που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για συμπτωματικές προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες της συγκεκριμένης ηλικιακής ομάδας (μέσος όρος: 40 έτη).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ulipristal acetate σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στα λειομυώματα της μήτρας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά την χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ δόσης 5 ή 10 mg, η ulipristal acetate απορροφάται ταχέως, με Cmax 23,5±14,2 ng/ml και 50,0±34,4 ng/ml να επιτυγχάνεται περίπου 1 ώρα μετά την κατάποση, και με AUC0-∞ 61,3±31,7 ng.h/ml και 134,0±83,8 ng.h/ml, αντίστοιχα. Η ulipristal acetate μετατρέπεται ταχέως σε έναν φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη με Cmax 9,0±4,4 ng/ml και 20,6±10,9 ng/ml που επίσης επιτυγχάνεται περίπου 1 ώρα μετά την κατάποση, και με AUC0-∞ 26,0±12,0 ng.h/ml και 63,6±30,1 ng.h/ml, αντίστοιχα.
Η χορήγηση ulipristal acetate (δισκίο 30 mg) σε συνδυασμό με πρωινό υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά είχε ως αποτέλεσμα μείωση της μέσης τιμής της Cmax κατά 45% περίπου, καθυστέρηση στη tmax (από διάμεση τιμή 0,75 ώρες σε 3 ώρες) και αύξηση της μέσης τιμής AUC0-∞ κατά 25% σε σύγκριση με τη λήψη του φαρμάκου σε κατάσταση νηστείας. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και για τον ενεργό μονο-Ν-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη. Αυτή η επίδραση της τροφής στην κινητική δεν αναμένεται να έχει κλινική σημασία στην καθημερινή χορήγηση των δισκίων ulipristal acetate.
Κατανομή
Η ulipristal acetate συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>98%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, συμπεριλαμβανομένης της λευκωματίνης, της άλφα-1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης, της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας και της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας.
Η ulipristal acetate και ο ενεργός μονο-Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα με μέση αναλογία AUCt γάλακτος/πλάσματος 0,74 ± 0,32 για την ulipristal acetate.
Βιομετασχηματισμός/Αποβολή
Η ulipristal acetate μετατρέπεται ταχέως στους μονο-Ν-απομεθυλιωμένους μεταβολίτες της και στη συνέχεια στους δι-Ν-απομεθυλιωμένους μεταβολίτες της. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι αυτό οφείλεται κυρίως στην ισομορφή του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4). Η κύρια οδός αποβολής είναι μέσω των κοπράνων και ποσοστό μικρότερο από το 10% απεκκρίνεται στα ούρα. Η τελική διάρκεια ημιζωής της ulipristal acetate στο πλάσμα μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 5 ή 10 mg υπολογίζεται σε περίπου 38 ώρες, με μέση κάθαρση της από του στόματος χορήγησης (CL/F) περίπου 100 l/ώρα.
Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η ulipristal acetate και ο ενεργός μεταβολίτης της δεν αναστέλλουν τα CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 και δεν επάγουν το CYP1A2 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Κατά συνέπεια, η χορήγηση της ulipristal acetate δεν είναι πιθανό να μεταβάλλει την κάθαρση φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.
Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η ulipristal acetate και ο ενεργός μεταβολίτης της δεν αποτελούν υποστρώματα της P-gp (ABCB1).
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν έχουν διενεργηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες για την ulipristal acetate σε γυναίκες με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω του μεταβολισμού με διαμεσολάβηση των CYP, η ηπατική δυσλειτουργία αναμένεται να μεταβάλλει την αποβολή της ulipristal acetate, οδηγώντας σε αυξημένη έκθεση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Το BOLED αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική διαταραχή (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BOLED 5MG/TAB
Povidone (K29/32)
Sodium starch glycolate (Type A) Cellulose, microcrystalline Lactose monohydrate Magnesium stearate
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Φυλάσσετε τις κυψέλες στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύονται από το φως.
Κυψέλες από PVC/ PVDC-Al. Συσκευασίες
-
Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την Αμοιβαία Διαδικασία
Συσκευασία των 28 (2 κυψέλες των 14 δισκίων έκαστη) και 84 δισκίων (6 κυψέλες των 14 δισκίων έκαστη).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
-
Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην ελληνική αγορά
Των 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένας δυνητικός παράγοντας διαταραχής της ορμονικής λειτουργίας (ενδοκρινικός διαταράκτης) και, κατά συνέπεια, θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο για το περιβάλλον. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.