HYMPAVZI IN.SO.PF.P 150MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - HYMPAVZI 150MG/ML
Το Hympavzi ενδείκνυται για την τυπική προφυλακτική θεραπεία από αιμορραγικά επεισόδια σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, με βάρος τουλάχιστον 35 kg, με:
-
Αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII):
-
Χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII, οι οποίοι έχουν σοβαρή νόσο (FVIII < 1%)
-
Με αναστολείς του παράγοντα VIII
-
-
Αιμορροφιλία Β (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα IX):
-
Χωρίς αναστολείς του παράγοντα IX, οι οποίοι έχουν σοβαρή νόσο (FIX < 1%)
-
Με αναστολείς του παράγοντα ΙΧ
-
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας. Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται σε μη αιμορραγική κατάσταση.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση για ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με βάρος τουλάχιστον 35 kg, είναι μια αρχική δόση εφόδου 300 mg με υποδόρια ένεση, ακολουθούμενη στη συνέχεια από 150 mg με υποδόρια ένεση μία φορά την εβδομάδα, σε οποιαδήποτε ώρα της ημέρας.
Διάρκεια της θεραπείας
Το Hympavzi προορίζεται για μακροχρόνια προφυλακτική θεραπεία.
Προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Όταν ο επαγγελματίας υγείας κρίνει ότι ο έλεγχος των αιμορραγικών συμβάντων σε ασθενείς με βάρος ≥ 50 kg είναι ανεπαρκής, μπορεί να εξετάσει την προσαρμογή της δόσης σε 300 mg με υποδόρια ένεση μία φορά την εβδομάδα. Δεν θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης δόσης των 300 mg μία φορά την εβδομάδα.
Οδηγίες για τη θεραπεία των αιμορραγιών εκ διαφυγής
Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πρόσθετες δόσεις του Hympavzi για τη θεραπεία αιμορραγικών συμβάντων εκ διαφυγής. Για οδηγίες σχετικά με τη θεραπεία σε περίπτωση αιμορραγίας εκ διαφυγής, βλ. παράγραφο 4.4.
Διαχείριση ασθενών με οξεία σοβαρή νόσο
Σε οξείες σοβαρές νόσους με αυξημένη έκφραση του ιστικού παράγοντα, όπως η σοβαρή λοίμωξη, η σηψαιμία, το τραύμα, οι συνθλιπτικοί τραυματισμοί και ο καρκίνος, η ενίσχυση της φλεγμονώδους απόκρισης μέσω της ταυτόχρονης αναστολής του αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI) θα μπορούσε να δημιουργήσει κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδίως θρόμβωσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Η διαχείριση της θεραπείας της οξείας σοβαρής νόσου θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με την τοπική καθιερωμένη θεραπεία και η συνέχιση της θεραπείας με το Hympavzi σε αυτή την περίπτωση θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι των πιθανών κινδύνων που ενέχει. Σε αυτούς τους ασθενείς, όταν χορηγείται μαρστασιμάμπη, ενδέχεται να απαιτείται πρόσθετη παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και ανάπτυξη θρομβοεμβολής. Το Hympavzi θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα, απεικονιστικά ή/και εργαστηριακά ευρήματα που υποδεικνύουν θρομβωτικά συμβάντα και τα οποία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά. Η θεραπεία με το Hympavzi μπορεί να συνεχιστεί μόλις ο πάροχος υγειονομικής περίθαλψης κρίνει ότι ο ασθενής έχει ανακάμψει κλινικά (βλ. ενότητα «Παράλειψη δόσης» παρακάτω).
Παράλειψη δόσης
Για ασθενείς που λαμβάνουν δόση συντήρησης 150 mg
Εάν παραλειφθεί μια δόση, η δόση που παραλείφθηκε θα πρέπει να χορηγηθεί όσο το δυνατόν συντομότερα πριν από την ημέρα της επόμενης προγραμματισμένης δόσης και, στη συνέχεια, θα πρέπει να συνεχιστεί το συνηθισμένο εβδομαδιαίο πρόγραμμα δοσολογίας 150 mg με υποδόρια χορήγηση (το ίδιο πρόγραμμα όπως πριν από τη δόση που παραλείφθηκε ή νέο πρόγραμμα βάσει της ημερομηνίας χορήγησης της παραλειφθείσας δόσης).
Εάν η δόση που παραλείφθηκε είναι περισσότερο από 13 ημέρες μετά την τελευταία δόση, τότε θα πρέπει να χορηγηθεί μια δόση εφόδου 300 mg με υποδόρια ένεση και στη συνέχεια να συνεχιστεί η χορήγηση δόσης 150 mg με υποδόρια ένεση μία φορά την εβδομάδα.
Για ασθενείς που λαμβάνουν δόση συντήρησης 300 mg
Εάν παραλειφθούν μία ή περισσότερες δόσεις, η δόση που παραλείφθηκε θα πρέπει να χορηγηθεί όσο το δυνατόν συντομότερα και, στη συνέχεια, θα πρέπει να συνεχιστεί το συνηθισμένο εβδομαδιαίο πρόγραμμα δοσολογίας 300 mg με υποδόρια χορήγηση (το ίδιο πρόγραμμα όπως πριν από τη δόση που παραλείφθηκε ή νέο πρόγραμμα βάσει της ημερομηνίας χορήγησης της παραλειφθείσας δόσης).
Μετάβαση θεραπείας σε Hympavzi
Μετάβαση θεραπείας από προφυλακτική θεραπεία υποκατάστασης παράγοντα ή παράγοντες παράκαμψης σε Hympavzi: Πριν από την έναρξη του Hympavzi, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με συμπυκνώματα παραγόντων πήξης (συμπυκνώματα παράγοντα VIII ή παράγοντα IX) ή παράγοντες παράκαμψης (π.χ. ανασυνδυασμένος παράγοντας FVIIa [rFVIIa] ή συμπύκνωμα ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης [aPCC]. Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν το Hympavzi οποιαδήποτε στιγμή μετά τη διακοπή των συμπυκνωμάτων παραγόντων πήξης ή των παραγόντων παράκαμψης.
Μετάβαση θεραπείας από φαρμακευτικά προϊόντα για την αιμορροφιλία που δεν βασίζονται σε παράγοντες πήξης, σε Hympavzi: Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές μελέτες που να παρέχουν οδηγίες για την μετάβαση θεραπείας ασθενών από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που δεν βασίζονται σε παράγοντες πήξης, σε μαρστασιμάμπη. Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί η περίοδος έκπλυσης, μια προσέγγιση είναι να εφαρμόζεται μια επαρκής περίοδος έκπλυσης (τουλάχιστον
5 χρόνοι ημίσειας ζωής) του προηγούμενου παράγοντα με βάση τον χρόνο ημίσειας ζωής που αναφέρεται στην επισήμανση, πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Hympavzi. Μπορεί να χρειαστεί υποστήριξη της αιμόστασης με συμπυκνώματα παραγόντων πήξης ή παράγοντες παράκαμψης κατά τη διάρκεια της αλλαγής θεραπείας από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αιμορροφιλίας που δεν βασίζονται σε παράγοντες πήξης, σε Hympavzi.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η μαρστασιμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η μαρστασιμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2). Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Hympavzi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους λόγω πιθανών προβλημάτων ασφάλειας. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μαρστασιμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μαρστασιμάμπης σε εφήβους με σωματικό βάρος < 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Διαχείριση σε περιεγχειρητικό περιβάλλον
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μαρστασιμάμπης δεν έχουν αξιολογηθεί επίσημα σε συνθήκες χειρουργικής επέμβασης. Σε κλινικές μελέτες, ασθενείς έχουν υποβληθεί σε ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις χωρίς διακοπή της προφυλακτικής θεραπείας με Hympavzi.
Για μείζονα χειρουργική επέμβαση, συνιστάται η προσωρινή διακοπή του Hympavzi τουλάχιστον
7 ημέρες πριν από αυτήν και η έναρξη διαχείρισης με συμπύκνωμα παραγόντων πήξης ή παράγοντα παράκαμψης σύμφωνα με την τοπική καθιερωμένη θεραπεία και λήψη μέτρων για τη διαχείριση του κινδύνου φλεβικής θρόμβωσης, ο οποίος μπορεί να είναι αυξημένος κατά την περιεγχειρητική περίοδο. Θα πρέπει να συμβουλεύεστε τις πληροφορίες του προϊόντος για το συμπύκνωμα παράγοντα πήξης ή τον παράγοντα παράκαμψης για τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη δοσολογία σε ασθενείς με αιμορροφιλία που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση. Για τη συνέχιση της θεραπείας με Hympavzi θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η συνολική κλινική κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας παραγόντων θρομβοεμβολικού κινδύνου μετεγχειρητικά, της χρήσης άλλων προϊόντων αιμόστασης και άλλων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο «Παράλειψη δόσης» πιο πάνω).
Επαγωγή ανοσολογικής ανοχής (ITI)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μαρστασιμάμπης σε ασθενείς στους οποίους βρίσκεται σε εξέλιξη επαγωγή ανοσολογικής ανοχής (ITI) δεν έχουν τεκμηριωθεί και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Hympavzi προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση.
Το Hympavzi προορίζεται για χρήση υπό τις οδηγίες επαγγελματία υγείας. Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας ένεσης, ο ασθενής ή ο φροντιστής μπορεί να κάνει ένεση με το φαρμακευτικό προϊόν εάν ο επαγγελματίας υγείας κρίνει ότι αυτό είναι κατάλληλο.
Πριν από την υποδόρια χορήγηση, το Hympavzi μπορεί να αφαιρεθεί από το ψυγείο και να αφεθεί να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου μέσα στο κουτί για περίπου 15 έως 30 λεπτά μακριά από άμεσο ηλιακό φως (βλ. παραγράφους 6.4 και 6.6). Το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να θερμαίνεται χρησιμοποιώντας πηγή θερμότητας, όπως ζεστό νερό ή φούρνο μικροκυμάτων.
Οι συνιστώμενες θέσεις ένεσης είναι η κοιλιά (σε απόσταση τουλάχιστον 5 cm από τον ομφαλό) και ο μηρός. Άλλα σημεία είναι αποδεκτά, εάν αυτό απαιτείται. Η χορήγηση του Hympavzi στο άνω μέρος του βραχίονα (μόνο για την προγεμισμένη σύριγγα) και στους γλουτούς (μόνο για την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας) πρέπει να γίνεται μόνο από φροντιστή ή επαγγελματία υγείας. Το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να χορηγείται σε οστά ή σε περιοχές όπου το δέρμα φέρει μώλωπες, είναι ερυθρό, ευαίσθητο ή σκληρό ή σε περιοχές όπου υπάρχουν ουλές ή ραγάδες.
Για τη δόση εφόδου 300 mg, κάθε μία από τις δύο ενέσεις Hympavzi 150 mg θα πρέπει να χορηγείται σε διαφορετικές θέσεις ένεσης.
Συνιστάται να εναλλάσσετε κυκλικά τη θέση ένεσης σε κάθε ένεση. Μην κάνετε ένεση του Hympavzi μέσα σε φλέβα ή στον μυ.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Hympavzi, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για υποδόρια χορήγηση θα πρέπει, κατά προτίμηση, να εγχύονται σε διαφορετικά ανατομικά σημεία.
Για αναλυτικές οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6 και ενότητα «Οδηγίες Χρήσης» που παρέχονται στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Θρομβοεμβολικά συμβάντα
Η άρση της αναστολής του TFPI μπορεί να αυξήσει τη δυνατότητα πήξης ενός ασθενούς και να συμβάλει στον εξατομικευμένο, πολυπαραγοντικό κίνδυνο ενός ασθενούς για θρομβοεμβολικά συμβάντα. Αρτηριακά και φλεβικά θρομβωτικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης εμβολής, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με μαρστασιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμβάντα αυτά παρουσιάστηκαν σε άτομα με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή. Οι ακόλουθοι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων με τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος:
-
ασθενείς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης ή ισχαιμικής νόσου,
-
ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή που περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, γενετικές προθρομβωτικές παθήσεις (π.χ. μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden), ασθενείς με παρατεταμένες περιόδους ακινησίας, παχυσαρκία και κάπνισμα,
-
ασθενείς που πάσχουν τη συγκεκριμένη στιγμή από οξεία σοβαρή νόσο με αυξημένη έκφραση του ιστικού παράγοντα (όπως σοβαρή λοίμωξη, σηψαιμία, τραύμα, συνθλιπτικές κακώσεις, καρκίνος).
-
ασθενείς που αντιμετωπίζονται σε περιεγχειρητικό περιβάλλον ή/και υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση (βλ. παράγραφο 4.2). Στο περιεγχειρητικό περιβάλλον, η ταυτόχρονη χρήση του Hympavzi με άλλους αιμοστατικούς παράγοντες μπορεί να αυξήσει δυνητικά τον κίνδυνο θρόμβωσης.
Η μαρστασιμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ιστορικό προηγούμενων θρομβοεμβολικών συμβάντων (βλ. παράγραφο 5.1) και υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με οξεία σοβαρή νόσο.
Θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη χρήση του Hympavzi σε ασθενείς με ιστορικό θρομβοεμβολικών συμβάντων, σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή ή σε ασθενείς που πάσχουν τη συγκεκριμένη στιγμή από οξεία σοβαρή νόσο. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο θα πρέπει να παρακολουθούνται για πρώιμα σημεία θρόμβωσης και θα πρέπει να λαμβάνονται μέτρα προφύλαξης από θρομβοεμβολή σύμφωνα με τις τρέχουσες συστάσεις και την καθιερωμένη θεραπεία. Η προφυλακτική θεραπεία με Hympavzi θα πρέπει να διακόπτεται εάν προκύψουν διαγνωστικά ευρήματα συμβατά με θρομβοεμβολή και η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται βάσει κλινικών ενδείξεων.
Η χρήση προϊόντων κατά των αναστολέων της οδού του ιστικού παράγοντα (αντι-TFPI), συμπεριλαμβανομένης της μαρστασιμάμπης, έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς που εκτίθενται σε πρόσθετους παράγοντες αιμόστασης (π.χ. παράγοντες παράκαμψης) σε μικρή χρονική απόσταση. Τα προϊόντα παράγοντα VIII και παράγοντα IX και οι παράγοντες παράκαμψης έχουν χορηγηθεί με ασφάλεια για τη θεραπεία αιμορραγιών εκ διαφυγής σε ασθενείς που λαμβάνουν μαρστασιμάμπη. Εάν ενδείκνυται η χορήγηση προϊόντος παράγοντα VIII ή παράγοντα IX ή παραγόντων παράκαμψης σε ασθενή που λαμβάνει προφυλακτική θεραπεία με Hympavzi, συνιστάται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση σύμφωνα με την επισήμανση του προϊόντος. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται και να παρακολουθούνται για την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων θρομβοεμβολικών συμβάντων. Σε περίπτωση υποψίας θρομβοεμβολικών συμβάντων, το Hympavzi θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά η κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.
Οδηγίες για τη θεραπεία των αιμορραγιών εκ διαφυγής
Τα προϊόντα παράγοντα VIII και παράγοντα IX ή οι παράγοντες παράκαμψης (π.χ. rFVIIa ή aPCC) μπορούν να χορηγηθούν για τη θεραπεία αιμορραγιών εκ διαφυγής σε ασθενείς που λαμβάνουν Hympavzi. Δεν θα πρέπει χρησιμοποιούνται πρόσθετες δόσεις του Hympavzi για τη θεραπεία αιμορραγικών συμβάντων εκ διαφυγής. Κατά τη διάρκεια της λήψης προφυλακτικής θεραπείας με Hympavzi, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να συζητούν με όλους τους ασθενείς ή/και τους φροντιστές σχετικά με τη δόση και το χρονοδιάγραμμα των συμπυκνωμάτων παραγόντων πήξης ή των παραγόντων παράκαμψης που πρέπει να χρησιμοποιούνται, εάν απαιτείται.
Κατά τη θεραπεία αιμορραγιών εκ διαφυγής με προϊόντα παράγοντα VIII ή παράγοντα IX ή με παράγοντες παράκαμψης, συνιστάται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να ανατρέχουν στις πληροφορίες του προϊόντος για το συμπύκνωμα παράγοντα πήξης ή τον παράγοντα παράκαμψης που χρησιμοποιείται. Για τον rFVIIa, συνιστάται μέγιστη δόση 90 μg/kg σωματικού βάρους ανά δόση και μέγιστη συχνότητα χορήγησης δόσης κάθε 2 ώρες. Για τον aPCC, συνιστάται μέγιστη δόση
100 μονάδες/kg σωματικού βάρους εντός 24 ωρών. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μαρστασιμάμπη έχουν εκδηλωθεί δερματικές αντιδράσεις εξανθήματος και κνησμού που μπορεί να υποδεικνύουν υπερευαισθησία στο φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Hympavzi αναπτύξουν σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας, συμβουλεύστε τους ασθενείς να διακόψουν το Hympavzi και να αναζητήσουν άμεση επείγουσα θεραπεία.
Επιδράσεις της μαρστασιμάμπης στις εξετάσεις πήξης
Η θεραπεία με μαρστασιμάμπη δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις τυπικές μετρήσεις της πήξης, συμπεριλαμβανομένων του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και του χρόνου προθρομβίνης (PT).
Έκδοχα
Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει πολυσορβικό 80. Το πολυσορβικό 80 μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με τη μαρστασιμάμπη.
Διεξήχθησαν μη κλινικές in vitro μελέτες φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων φαρμάκων, οι οποίες υποστηρίζουν την ταυτόχρονη χρήση της μαρστασιμάμπης με παράγοντες παράκαμψης (π.χ. rFVIIa ή aPCC) για τη θεραπεία των αιμορραγιών εκ διαφυγής. Ο συνδυασμός της μαρστασιμάμπης με rFVIIa ή aPCC (σε πλάσμα ασθενών με αιμορροφιλία A και B με αναστολείς) είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή θρομβίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με μαρστασιμάμπη, χωρίς υπέρβαση των μέγιστων επιπέδων θρομβίνης που επιτυγχάνονται σε πλάσμα μη αιμορροφιλικών ατόμων που λαμβάνουν μόνο μαρστασιμάμπη. Σε ορισμένες περιπτώσεις τα επίπεδα θρομβίνης ήταν εντός του εύρους που αναφέρεται για φυσιολογικό πλάσμα μη αιμορροφιλικών ατόμων.
Μη κλινικές in vivo μελέτες φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε αρουραίους με φυσιολογικά επίπεδα FVIII και FIX υποστηρίζουν επίσης την ταυτόχρονη χρήση της
μαρστασιμάμπης με rFVIIa σε μέγιστη κλινική δόση ≤ 90 μg/kg ή με aPCC σε μέγιστη κλινική δόση 100 μονάδων/kg για τη θεραπεία αιμορραγιών εκ διαφυγής. Παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση ή/και βαρύτητα οξέων θρόμβων/εμβόλων στους πνεύμονες και στη θέση της ένεσης σε αιμοστατικά φυσιολογικούς αρουραίους σε υψηλότερες δόσεις του rFVIIa (βλ. παράγραφο 5.3).
Για οδηγίες σχετικά με τη χρήση συμπυκνωμάτων παραγόντων πήξης ή παραγόντων παράκαμψης για τη θεραπεία αιμορραγιών εκ διαφυγής σε ασθενείς που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία με μαρστασιμάμπη, βλ. παράγραφο 4.4.
Η κάθαρση της μαρστασιμάμπης, ως μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb), αναμένεται να επιτευχθεί μέσω καταβολικών οδών. Κατά συνέπεια, δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί η κάθαρσή της μέσω αλληλεπίδρασης με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση επιτελείται μέσω μη καταβολικών οδών. Δεν αναμένεται επίσης έμμεση επίδραση ενός βιολογικού παράγοντα όπως η μαρστασιμάμπη στην έκφραση των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν το Hympavzi θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Hympavzi και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες σχετικά με τη χρήση της μαρστασιμάμπης σε εγκύους. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με μαρστασιμάμπη. Δεν είναι γνωστό εάν το Hympavzi μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα ή εάν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Το Hympavzi θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον κίνδυνο για το έμβρυο, λαμβάνοντας υπόψη ότι, κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό, ο κίνδυνος θρόμβωσης είναι αυξημένος και ότι αρκετές επιπλοκές της κύησης συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (DIC).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η μαρστασιμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της μαρστασιμάμπης στην παραγωγή γάλακτος ή για την παρουσία της στο μητρικό γάλα. Η ανθρώπινη IgG είναι γνωστό ότι απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση και μειώνεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις αμέσως μετά.
Κατά συνέπεια, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης χρονικής περιόδου. Στη συνέχεια, η μαρστασιμάμπη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού, εάν είναι κλινικά απαραίτητο.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα αναφορικά με τη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα σε ανθρώπους. Κατά συνέπεια, η επίδραση της μαρστασιμάμπης στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα δεν είναι γνωστή.
Το Hympavzi δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της μαρστασιμάμπης βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες. Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου που αναφέρθηκε από τις κλινικές μελέτες με μαρστασιμάμπη ήταν η θρόμβωση (0,6%) (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από θεραπεία με μαρστασιμάμπη ήταν αντιδράσεις στη θέση ένεσης (ISRs) (11,4%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Τα δεδομένα ασφάλειας στον Πίνακα 1 βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τη μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας Φάσης 3 (BASIS) και ασθενείς που μεταπήδησαν από τη μελέτη BASIS στη μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (OLE) (βλ. παράγραφο 5.1). Τα δεδομένα από την κύρια μελέτη Φάσης 3 της Φάσης Ενεργού Θεραπείας διάρκειας 12 μηνών αντικατοπτρίζουν την έκθεση 167 ανδρών ασθενών με αιμορροφιλία Α ή Β με αναστολείς (30,5%) ή χωρίς αναστολείς (69,5%) στη μαρστασιμάμπη χορηγούμενη μία φορά την εβδομάδα. Από τους 167 ασθενείς, 135 (80,8%) ήταν ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και άνω) και 32 (19,2%) ήταν έφηβοι (ηλικίας 12 ετών έως
< 18 ετών). Συνολικά 154 από τους 159 ασθενείς που ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας 12 μηνών εντάχθηκαν στη συνέχεια στην υπό εξέλιξη μελέτη OLE. Η διάμεση συνολική διάρκεια της έκθεσης ήταν 1.225 ημέρες (εύρος 28 έως 1.659 ημέρες).
Στον Πίνακα 1 συνοψίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με μαρστασιμάμπη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζονται ανά Κατηγορία/Οργανικό σύστημα (System Organ Class, SOC) και κατηγορίες συχνότητας και ορίζονται με βάση την παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγίαα | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση Θρομβοεμβολικά συμβάντα(θρόμβωσηβ) | Συχνές Όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημαγ Κνησμός | Συχνές Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αντιδράσεις στη θέση ένεσηςγ | Πολύ συχνές |
α. Η κεφαλαλγία περιλαμβάνει τόσο τον πονοκέφαλο όσο και την ημικρανία.
β. Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου που αναφέρθηκε στη μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης. γ. βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών»
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Συνολικά, 19 (11,4%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μαρστασιμάμπη ανέφεραν ISRs. Η πλειονότητα των ISR που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με τη μαρστασιμάμπη ήταν παροδικές
και αναφέρθηκαν ως ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Κανένα περιστατικό αντίδρασης στη θέση ένεσης δεν οδήγησε σε προσαρμογή της δόσης ή σε διακοπή του φαρμάκου. Οι ISR περιλαμβάνουν μώλωπα στη θέση ένεσης, ερύθημα στη θέση ένεσης, αιμάτωμα στη θέση ένεσης, αιμορραγία στη θέση ένεσης, σκληρία στη θέση ένεσης, οίδημα στη θέση ένεσης, άλγος στη θέση ένεσης, κνησμό στη θέση ένεσης και διόγκωση στη θέση ένεσης.
Εξάνθημα
Συνολικά, 6 (3,6%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μαρστασιμάμπη ανέφεραν εξάνθημα.
Ένας ασθενής με σοβαρή αιμορροφιλία B με αναστολείς και ιστορικό αλλεργικής αντίδρασης σε εξωγενή παράγοντα IX εμφάνισε σοβαρό εξάνθημα με έναρξη περίπου στους 9 μήνες. Ο ασθενής χρειάστηκε παρατεταμένη θεραπεία με από του στόματος κορτικοστεροειδή για την υποχώρηση του εξανθήματος και η θεραπεία με μαρστασιμάμπη διακόπηκε.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο παιδιατρικός πληθυσμός που μελετήθηκε περιλαμβάνει συνολικά 32 έφηβους ασθενείς (ηλικίας από 12 έως < 18 ετών). Το προφίλ ασφάλειας της μαρστασιμάμπης ήταν γενικά σύμφωνο μεταξύ εφήβων και ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υπερδοσολογία της μαρστασιμάμπης.
Δεν παρουσιάστηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε μικρό αριθμό ενήλικων ασθενών με βάρος
≥ 50 kg, οι οποίοι είχαν έως και 3 μήνες έκθεσης στη μαρστασιμάμπη σε δόση 450 mg χορηγούμενη υποδόρια μία φορά την εβδομάδα, κατά τη διάρκεια μελετών πρώιμης φάσης. Ωστόσο, αυτή ήταν μία μικρή ομάδα και η επίδραση της περαιτέρω μακροχρόνιας υψηλής έκθεσης δεν είναι γνωστή. Η λήψη δόσεων υψηλότερων από τις συνιστώμενες μπορεί να οδηγήσει σε υπερπηκτικότητα.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ακούσια υπερδοσολογία θα πρέπει να επικοινωνούν αμέσως με τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης και να παρακολουθούνται στενά. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών ή/και υπερπηκτικότητας και θα πρέπει να ξεκινά άμεσα η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν μελετηθεί δόσεις άνω των 150 mg την εβδομάδα για εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών με βάρος < 50 kg. Δεν έχει αναφερθεί καμία περίπτωση υπερδοσολογίας στον παιδιατρικό πληθυσμό. Οι αρχές που περιγράφονται πιο πάνω ισχύουν για τη διαχείριση της υπερδοσολογίας στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - HYMPAVZI 150MG/ML
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX11
Μηχανισμός δράσης
Η μαρστασιμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που στρέφεται κατά της περιοχής Kunitz 2 (K2) του αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI), του κύριου αναστολέα του εξωγενούς καταρράκτη της πήξης. Ο TFPI, μέσω της δεύτερης περιοχής αναστολέα τύπου Kunitz (K2), αρχικά δεσμεύεται και αναστέλλει το ενεργό κέντρο του παράγοντα Xa. Η δράση της μαρστασιμάμπης για την εξουδετέρωση της ανασταλτικής δράσης του TFPI μπορεί να ενισχύσει την εξωγενή οδό και να παρακάμψει τις ανεπάρκειες στην ενδογενή οδό της πήξης, αυξάνοντας τον ελεύθερο παράγοντα Xa που είναι διαθέσιμος, ώστε να αυξηθεί η παραγωγή θρομβίνης και η προαγωγή της αιμόστασης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σύμφωνα με τον μηχανισμό της κατά του TFPI, η χορήγηση μαρστασιμάμπης σε ασθενείς με αιμορροφιλία με και χωρίς αναστολείς προκαλεί αύξηση του ολικού TFPI και των βιολογικών δεικτών χαμηλότερα στην οδό παραγωγής θρομβίνης, όπως τα θραύσματα προθρομβίνης 1+2, η μέγιστη θρομβίνη και το D-dimer. Οι αλλαγές αυτές ήταν αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Στη μελέτη Φάσης 3 αναφέρθηκαν σποραδικές ή παροδικές αυξήσεις του D-dimer και των θραυσμάτων προθρομβίνης 1+2 πάνω από τις φυσιολογικές τιμές, χωρίς ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια.
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις μεταξύ των συμμετεχόντων με αιμορροφιλία με και χωρίς αναστολείς μετά από εβδομαδιαία υποδόρια χορήγηση της μαρστασιμάμπης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινικές μελέτες σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII ή αιμορροφιλία Β χωρίς αναστολείς FIX
Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών και βάρους ≥ 35 kg) με αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς και αιμορροφιλία Β χωρίς αναστολείς (μελέτη B7841005)
Η κύρια μελέτη Φάσης 3 ήταν μια μονόδρομη, διασταυρούμενης μετάβασης, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη που περιλάμβανε μια ομάδα 116 ενήλικων και εφήβων ανδρών χωρίς αναστολείς (ηλικίας 12 ετών και άνω και βάρους ≥ 35 kg) με σοβαρή αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII ή σοβαρή αιμορροφιλία Β χωρίς αναστολείς FIX, οι οποίοι προηγουμένως λάμβαναν κατ’ απαίτηση θεραπεία (N = 33) ή προφυλακτική θεραπεία (N = 83) με FVIII ή FIX. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με προηγούμενη ή τρέχουσα θεραπεία ή ιστορικό στεφανιαίας νόσου, φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης ή ισχαιμικής νόσου.
Ο πληθυσμός της ομάδας ασθενών χωρίς αναστολείς χαρακτηριζόταν από φαινότυπο σοβαρής αιμορραγίας. Τα μέσα ετησιοποιημένα ποσοστά αιμορραγιών (ABR) ήταν 39,86 και 7,90 σε μια Φάση Παρατήρησης διάρκειας 6 μηνών για τις ομάδες της κατ’ απαίτηση θεραπείας και της προφυλακτικής θεραπείας, αντίστοιχα, πριν από την αλλαγή θεραπείας στην προφυλακτική θεραπεία με μαρστασιμάμπη μία φορά την εβδομάδα. Όλοι (100%) οι ασθενείς της ομάδας κατ’ απαίτηση θεραπείας είχαν μία ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη, ενώ το 36,4% είχε 3 ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη. Στην ομάδα τυπικής προφυλακτικής θεραπείας, το 55,4% των ασθενών είχαν μία ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη, ενώ το 15,7% είχε 3 ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη.
Μετά τη Φάση Παρατήρησης διάρκειας 6 μηνών, κατά την οποία οι ασθενείς έλαβαν είτε κατ’ απαίτηση θεραπεία, είτε τυπική προφυλακτική θεραπεία υποκατάστασης με βάση τον παράγοντα, οι ασθενείς έλαβαν αρχική δόση εφόδου 300 mg μαρστασιμάμπης, ακολουθούμενη από δόσεις συντήρησης 150 mg μαρστασιμάμπης μία φορά την εβδομάδα επί 12 μήνες. Η βαθμιαία αύξηση της δόσης σε 300 mg μαρστασιμάμπης μία φορά την εβδομάδα επιτράπηκε μετά από 6 μήνες σε ασθενείς με βάρος ≥ 50 kg που παρουσίαζαν 2 ή περισσότερες αιμορραγίες εκ διαφυγής. Δεκατέσσερις (12,1%) από τους 116 ασθενείς που έλαβαν μαρστασιμάμπη για τουλάχιστον 6 μήνες υποβλήθηκαν σε βαθμιαία αύξηση της δόσης συντήρησης.
Η μέση ηλικία στις ομάδες θεραπείας ήταν 32,4 έτη (ελάχιστη τιμή 13, μέγιστη τιμή 66), 16,4% των ασθενών ήταν ηλικίας 12 έως < 18 ετών και το 83,6 ήταν ≥ 18 ετών, ενώ 100% ήταν άνδρες. Σε αυτήν την ομάδα ασθενών χωρίς αναστολείς, το 48,3% των ασθενών ήταν λευκοί, το 50,0% ήταν Ασιάτες, το 0,9% ήταν μαύροι ή Αφροαμερικανοί ενώ για το 0,9% δεν υπήρχαν στοιχεία για τη φυλή. Το 10,3% των ασθενών προσδιορίστηκαν ως ισπανόφωνοι ή λατινοαμερικάνοι. Όλοι οι ασθενείς ήταν χωρίς αναστολείς (78,4% αιμορροφιλία Α, 21,6% αιμορροφιλία Β).
Ο κύριος σκοπός αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η σύγκριση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη κατά τη διάρκεια της Φάσης Ενεργού Θεραπείας με την τυπική προφυλακτική θεραπεία με βάση τον παράγοντα στη Φάση Παρατήρησης, όπως μετρήθηκε από το ABR των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν. Άλλοι βασικοί σκοποί αποτελεσματικότητας της μελέτης περιλάμβαναν την αξιολόγηση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη σε σύγκριση με την τυπική προφυλακτική θεραπεία με βάση τον παράγοντα, όπως μετρήθηκε από τη συχνότητα εμφάνισης αυτόματων αιμορραγιών, αιμορραγιών σε αρθρώσεις, αιμορραγιών σε αρθρώσεις-στόχους και συνολικών αιμορραγιών, καθώς και την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία των ασθενών (HRQoL).
Στον Πίνακα 2 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη σε σύγκριση με την τυπική προφυλακτική θεραπεία με βάση τον παράγοντα. H μαρστασιμάμπη κατέδειξε μη κατωτερότητα και στατιστική ανωτερότητα έναντι της τυπικής προφυλακτικής θεραπείας με βάση τον παράγοντα, όπως μετρήθηκε από το ABR των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν.
Πίνακας 2. Σύγκριση του ABR με προφυλακτική θεραπεία με Hympavzi έναντι της προηγούμενης τυπικής προφυλακτικής θεραπείας με βάση τον παράγοντα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII ή του παράγοντα IX| Καταληκτικά σημεία κατά σειρά ιεραρχίας του ελέγχου | Τυπική προφυλακτική θεραπεία με βάση τον παράγοντα κατά τη διάρκεια της ΦΠ 6 μηνών(N = 83) | Προφυλακτική θεραπεία με Hympavzi κατά τη διάρκεια της ΦΕΘ 12 μηνών(N = 83) |
| Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες (κύριο σημείο) | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 7,90 (5,14, 10,66) | 5,09 (3,40, 6,78) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -2,81 (-5,42, -0,20)Τιμή p = 0,0349* | |
| Ασθενείς με 0 αιμορραγίες, n (%) | 33 (39,8) | 29 (34,9) |
| Αυτόματες αιμορραγίες, αντιμετωπισθείσες | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 5,89 (3,57, 8,22) | 3,78 (2,25, 5,31) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -2,11 (-4,26, 0,03)Μη κατωτερότητα* | |
| Αιμορραγίες σε αρθρώσεις, αντιμετωπισθείσες | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 5,69 (3,36, 8,02) | 4,13 (2,59, 5,67) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -1,55 (-3,73, 0,62)Μη κατωτερότητα* | |
| Συνολικές αιμορραγίες, αντιμετωπισθείσες και μη αντιμετωπισθείσες | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 8,90 (6,02, 11,77) | 5,98 (4,14, 7,82) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -2,91 (-5,66, -0,17)Μη κατωτερότητα* | |
| Αιμορραγίες σε αρθρώσεις-στόχους, αντιμετωπισθείσες | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 3,37 (1,60, 5,15) | 2,51 (1,26, 3,76) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -0,87 (-2,42, 0,69)Μη κατωτερότητα* | |
-
Το καθορισμένο από το πρωτόκολλο κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95% CI για τη διαφορά) ήταν 2,5 για τις αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν, τις αυτόματες αιμορραγίες, τις αιμορραγίες σε αρθρώσεις, 1,2 για τις αιμορραγίες σε αρθρώσεις-στόχους, 2,9 για τις συνολικές αιμορραγίες. Εάν πληρούνταν το κριτήριο μη κατωτερότητας, η ανωτερότητα στη συνέχεια ελέγχθηκε και τεκμηριώθηκε εάν το διάστημα εμπιστοσύνης δεν περιείχε την τιμή μηδέν.
-
Η τιμή p είναι για τον έλεγχο ανωτερότητας.
-
Η εκτιμώμενη μέση τιμή, η διαφορά και τα διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για το ABR προέρχονται από μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης.
-
Οι ορισμοί της αιμορραγίας προσαρμόστηκαν με βάση τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).
-
Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες = αιμορραγίες που αντιμετωπίσθηκαν με FVIII ή FIX
-
Συνολικές αιμορραγίες = αντιμετωπισθείσες και μη αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες με FVIII ή FIX
-
ABR = Ετησιοποιημένο Ποσοστό Αιμορραγιών, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, ΦΠ = Φάση Παρατήρησης, ΦΕΘ = Φάση Ενεργού Θεραπείας, ΤΠΘ = Τυπική Προφυλακτική Θεραπεία
Ενδιάμεση ανάλυση της Μελέτης B7841007 (Ομάδα ασθενών χωρίς αναστολείς)
Στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης (OLE) της κύριας μελέτης Φάσης 3, 107 ασθενείς έλαβαν μαρστασιμάμπη στις δόσεις που καθορίστηκαν κατά τη διάρκεια της συμμετοχής στη μελέτη B7841005 (δηλαδή 150 mg ή 300 mg υποδόρια μία φορά την εβδομάδα) για έως και 43 επιπλέον μήνες (μέση διάρκεια 31 μήνες), όπου καταδείχθηκε ότι η μαρστασιμάμπη διατηρεί τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.
Διενεργήθηκαν περιγραφικές αναλύσεις για την αξιολόγηση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη με την πάροδο του χρόνου. Η μέση τιμή βάσει μοντέλου και άλλες περιγραφικές συνόψεις για το ABR των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3. ABR με προφυλακτική θεραπεία με Hympavzi με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII ή του παράγοντα IXΚαταληκτικό σημείο Χρονικό διάστημα κατά τη διάρκεια της μελέτης OLE B7841007* Έτος 1(N = 107) Έτος 2(N = 103) ≥ Έτος 3(N = 96) Σύνολο(N = 107) Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες Μέση τιμή ABR (95% CI) 3,17(2,32, 4,32) 2,53(1,87, 3,43) 1,81(1,31, 2,52) 2,95(2,21, 3,94) Διάμεση τιμή ABR (IQR) 1,00(0,00, 5,00) 1,00(0,00, 3,00) 0,00(0,00, 2,66) 0,94(0,35, 4,40) *Οι ασθενείς έλαβαν τη μαρστασιμάμπη για έως και 43 επιπλέον μήνες (μέση διάρκεια 31 μήνες) κατά τη διάρκεια της μελέτης B7841007.
Έτος 1: Ημέρα 1 έως Ημέρα 365. Έτος 2: Ημέρα 366 έως Ημέρα 730. ≥ Έτος 3: Ημέρα 731 έως την καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων στους 43 μήνες
-
Η εκτιμώμενη μέση τιμή και τα διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για το ABR προέρχονται από μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης.
-
Η διάμεση τιμή και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR), 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο, για το ABR προέρχονται από την περιγραφική σύνοψη.
-
ABR = Ετησιοποιημένο Ποσοστό Αιμορραγιών, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης,
IQR = Ενδοτεταρτημοριακό Εύρος, N = αριθμός ασθενών που παρείχαν δεδομένα για τις αναλύσεις σε κάθε χρονικό διάστημα
Κλινικές μελέτες σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με αιμορροφιλία A με αναστολείς FVIII ή αιμορροφιλία B με αναστολείς FIX
Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών και βάρους ≥ 35 kg) με αιμορροφιλία A με αναστολείς και αιμορροφιλία B με αναστολείς (Μελέτη B7841005)
Η κύρια μελέτη Φάσης 3 ήταν μια μονόδρομη, διασταυρούμενης μετάβασης, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη που περιλάμβανε μια ομάδα 51 ενήλικων και εφήβων ανδρών με αναστολείς (ηλικίας 12 ετών και άνω και βάρους ≥ 35 kg) με σοβαρή αιμορροφιλία Α με αναστολείς FVIII ή σοβαρή αιμορροφιλία Β με αναστολείς FIX, οι οποίοι προηγουμένως είχαν λάβει κατ’ απαίτηση θεραπεία (N = 48) ή προφυλακτική θεραπεία (N = 3) με παράγοντες παράκαμψης (rFVIIa ή aPCC). Όλοι οι ασθενείς είχαν τεκμηριωμένο ιστορικό αναστολέων. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με προηγούμενη ή τρέχουσα θεραπεία ή ιστορικό στεφανιαίας νόσου, φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης ή ισχαιμικής νόσου.
Μετά τη Φάση Παρατήρησης διάρκειας 6 μηνών, οι ασθενείς έλαβαν αρχική δόση εφόδου 300 mg μαρστασιμάμπης, ακολουθούμενη από δόσεις συντήρησης 150 mg μαρστασιμάμπης μία φορά την εβδομάδα επί 12 μήνες. Η βαθμιαία αύξηση της δόσης σε 300 mg μαρστασιμάμπης μία φορά την εβδομάδα επιτράπηκε μετά από 6 μήνες στους ασθενείς με βάρος ≥ 50 kg που παρουσίασαν 2 ή περισσότερες αιμορραγίες εκ διαφυγής. Τέσσερις (7,8%) από τους 51 ασθενείς που έλαβαν μαρστασιμάμπη για τουλάχιστον 6 μήνες υποβλήθηκαν σε βαθμιαία αύξηση της δόσης συντήρησης.
Ο κύριος σκοπός αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η σύγκριση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη κατά τη διάρκεια της Φάσης Ενεργού Θεραπείας με την κατ’ απαίτηση θεραπεία με παράγοντα παράκαμψης στη Φάση Παρατήρησης, όπως μετρήθηκε από το ABR των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν. Άλλοι βασικοί σκοποί αποτελεσματικότητας της μελέτης περιλάμβαναν την αξιολόγηση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη σε σύγκριση με την κατ’ απαίτηση θεραπεία με παράγοντα παράκαμψης, όπως μετρήθηκε από τη συχνότητα εμφάνισης αυτόματων αιμορραγιών, αιμορραγιών σε αρθρώσεις, αιμορραγιών σε αρθρώσεις-στόχους και συνολικών αιμορραγιών, καθώς και την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία των ασθενών (HRQoL).
Μεταξύ των 51 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μαρστασιμάμπη (78,4% αιμορροφιλία A, 21,6% αιμορροφιλία B), η μέση ηλικία ήταν 27,7 έτη (ελάχιστη τιμή 12, μέγιστη τιμή 75), το 25,5% των ασθενών ήταν ηλικίας 12 έως < 18 ετών, το 74,5% ήταν ≥ 18 ετών, ενώ το 100% ήταν άνδρες. Σε αυτήν την ομάδα ασθενών με αναστολείς, το 29,4% των ασθενών ήταν λευκοί, το 54,9% ήταν Ασιάτες, το 15,7% ήταν μαύροι ή Αφροαμερικανοί και το 2,0% των ασθενών προσδιορίστηκαν ως ισπανόφωνοι ή λατινοαμερικανοί.
Από τους 51 ασθενείς που έλαβαν δόση, οι 48 ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως κατ’ απαίτηση θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης πριν μεταβούν σε θεραπεία με μαρστασιμάμπη και τα δεδομένα από αυτούς τους 48 ασθενείς χρησιμοποιήθηκαν για την κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας. Ο πληθυσμός αυτός χαρακτηριζόταν από φαινότυπο σοβαρής αιμορραγίας. Τα μέσα ετησιοποιημένα ποσοστά αιμορραγιών (ABR) για τις αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες ήταν 19,78 στη Φάση Παρατήρησης πριν από τη μετάβαση σε προφυλακτική θεραπεία με μαρστασιμάμπη μία φορά την εβδομάδα. Από τους 48 ασθενείς, το 70,8% είχαν μία ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη, ενώ το 25,0% είχε 3 ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη.
Στον Πίνακα 4 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη σε σύγκριση με την κατ’ απαίτηση θεραπεία με παράγοντα παράκαμψης. H προφυλακτική θεραπεία με μαρστασιμάμπη κατέδειξε ανωτερότητα έναντι της κατ’ απαίτηση θεραπείας με παράγοντα παράκαμψης ως προς τη συχνότητα των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν, τη συχνότητα εμφάνισης αυτόματων αιμορραγιών, αιμορραγιών σε αρθρώσεις, συνολικών αιμορραγιών και αιμορραγιών σε αρθρώσεις-στόχους.
Πίνακας 4. Σύγκριση ABR με προφυλακτική θεραπεία με Hympavzi έναντι της κατ’ απαίτηση θεραπείας με παράγοντα παράκαμψης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών με αναστολείς του παράγοντα VIII ή του παράγοντα IXΚαταληκτικά σημεία κατά σειρά ιεραρχίας του ελέγχου Κατ’ απαίτηση θεραπεία με παράγοντα παράκαμψης κατά τη διάρκεια της ΦΠ6 μηνών(N = 48) Προφυλακτική θεραπεία με Hympavzi κατά τη διάρκεια της ΦΕΘ12 μηνών(N = 48) Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες (κύριο σημείο) ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) 19,78 (16,12, 24,27) 1,39 (0,85, 2,29) Αναλογία έναντι ΚΑ (95% CI)Τιμή p 0,070 (0,042, 0,118)< 0,0001 Συμμετέχοντες με 0 αιμορραγίες, n(%) 1 (2,1) 26 (54,2) Αυτόματες αιμορραγίες, αντιμετωπισθείσες ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) 15,27 (12,07, 19,31) 0,87 (0,53, 1,43) Αναλογία έναντι ΚΑ (95% CI)Τιμή p 0,057 (0,035, 0,092)< 0,0001 Αιμορραγίες σε αρθρώσεις, αντιμετωπισθείσες ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) 15,15 (11,87, 19,34) 1,10 (0,59, 2,04) Αναλογία έναντι ΚΑ (95% CI)Τιμή p 0,072 (0,038, 0,138)< 0,0001 Συνολικές αιμορραγίες, αντιμετωπισθείσες και μη αντιμετωπισθείσες ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) 27,29 (22,54, 33,03) 4,36 (2,65, 7,18) Αναλογία έναντι ΚΑ (95% CI)Τιμή p 0,160 (0,102, 0,249)< 0,0001 Αιμορραγίες σε αρθρώσεις-στόχους, αντιμετωπισθείσες ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) 6,30 (4,32, 9,20) 0,79 (0,36, 1,74) Αναλογία έναντι ΚΑ (95% CI)Τιμή p 0,126 (0,062, 0,256)0,0001 -
Αμφίπλευρη τιμή p για τη μηδενική υπόθεση ότι η αναλογία = 0,5.
-
Η εκτιμώμενη μέση τιμή, η αναλογία και τα διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για το ABR προέρχονται από μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης.
-
Οι ορισμοί της αιμορραγίας προσαρμόστηκαν με βάση τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη
Θρόμβωση και την Αιμόσταση (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).
-
Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες = αιμορραγίες αντιμετωπισθείσες με παράγοντα παράκαμψης
-
Συνολικές αιμορραγίες = αιμορραγίες αντιμετωπισθείσες και μη αντιμετωπισθείσες με παράγοντα παράκαμψης
-
ABR = Ετησιοποιημένο Ποσοστό Αιμορραγιών, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, KA = Κατ’ απαίτηση,
ΦΠ = Φάση Παρατήρησης, ΦΕΘ = Φάση Ενεργού Θεραπείας
Ενδιάμεση ανάλυση της μελέτης B7841007 (Ομάδα ασθενών με αναστολείς)
Στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης (OLE) της κύριας μελέτης Φάσης 3, 47 ασθενείς έλαβαν μαρστασιμάμπη στις δόσεις που καθορίστηκαν κατά τη διάρκεια της συμμετοχής στη μελέτη B7841005 (δηλαδή 150 mg ή 300 mg υποδόρια μία φορά την εβδομάδα) για έως και 41 επιπλέον μήνες (μέση διάρκεια 19 μήνες), όπου καταδείχθηκε ότι η μαρστασιμάμπη διατηρεί τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.
Διενεργήθηκαν περιγραφικές αναλύσεις για την αξιολόγηση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη με την πάροδο του χρόνου. Η μέση τιμή βάσει μοντέλου και άλλες περιγραφικές συνόψεις για το ABR των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5. ABR με προφυλακτική θεραπεία με Hympavzi με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών με αναστολείς του παράγοντα VIII ή του παράγοντα IXΚαταληκτικό σημείο Χρονικό διάστημα κατά τη διάρκεια της μελέτης OLE B7841007* Έτος 1(N = 47) Έτος 2(N = 32) ≥ Έτος 3(N = 14) Σύνολο(N = 47) Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες Μέση τιμή ABR 1,20 1,16 0,42 1,19 (95% CI) (0,72, 2,02) (0,49, 2,76) (0,16, 1,13) (0,72, 1,95) Διάμεση τιμή 0,00 0,00 0,00 0,00 ABR (0,00, 2,00) (0,00, 1,21) (0,00, 0,94) (0,00, 1,18) (IQR) *Οι ασθενείς έλαβαν τη μαρστασιμάμπη για έως και 41 επιπλέον μήνες (μέση διάρκεια 19 μήνες) κατά τη διάρκεια της μελέτης B7841007.
Έτος 1: Ημέρα 1 έως Ημέρα 365. Έτος 2: Ημέρα 366 έως Ημέρα 730. ≥ Έτος 3: Ημέρα 731 έως την καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων στους 41 μήνες
-
Η εκτιμώμενη μέση τιμή και τα διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για το ABR προέρχονται από μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης.
-
Η διάμεση τιμή και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR), 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο, για το ABR προέρχονται από την περιγραφική σύνοψη.
-
ABR = Ετησιοποιημένο Ποσοστό Αιμορραγιών, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης,
IQR = Ενδοτεταρτημοριακό Εύρος, N = αριθμός ασθενών που παρείχαν δεδομένα για τις αναλύσεις σε κάθε χρονικό διάστημα
Ανοσογονικότητα
Έπειτα από τουλάχιστον 1 έτος θεραπείας με μαρστασιμάμπη με εβδομαδιαίες υποδόριες δόσεις σε ασθενείς με αιμορροφιλία με και χωρίς αναστολείς στις συγκεντρωτικές μελέτες B7841005/B7841007, 39 από τους 167 ασθενείς (23,4%) που ήταν αξιολογήσιμοι για αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) και έλαβαν θεραπεία με μαρστασιμάμπη ανέπτυξαν ADA. Οι συχνότητες εμφάνισης ήταν 25,2% (34/135) στους ενήλικες, 15,6% (5/32) στους εφήβους, 23,5% (12/51) στους ασθενείς με αναστολείς και 23,3% (27/116) στους ασθενείς χωρίς αναστολείς. Τα ADA ήταν παροδικά στο 67% (26/39) και επίμονα στο 31% (12/39) των ασθενών με θετικά ADA. Οι τίτλοι των ADA υποχώρησαν σε 38/39 ασθενείς (97%) μέχρι το τέλος της μελέτης. Εξουδετερωτικά αντισώματα (NAbs) αναπτύχθηκαν σε 8/167 ασθενείς (4,8%, 6/116 ασθενείς χωρίς αναστολείς και 2/51 ασθενείς με αναστολείς) που ήταν αξιολογήσιμοι για ADA και έλαβαν θεραπεία με μαρστασιμάμπη κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τα NAbs ήταν παροδικά στην πλειονότητα των ασθενών (87,5%) και κανένας ασθενής δεν είχε θετικά NAb στο τέλος της μελέτης. Παρότι αναφέρθηκαν ελαφρώς χαμηλότερες μέσες συγκεντρώσεις μαρστασιμάμπης (περίπου 10%-36% χαμηλότερες) σε ασθενείς που είχαν θετικά ADA σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν αρνητικά ADA, υπήρχε σε μεγάλο βαθμό επικάλυψη των συγκεντρώσεων μεταξύ αυτών των 2 ομάδων και δεν διαπιστώθηκε κλινικά σημαντική επίδραση των ADA, συμπεριλαμβανομένων των NAb, στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της μαρστασιμάμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας των 12 μηνών. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας της μαρστασιμάμπης ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών με ADA (συμπεριλαμβανομένων των NAb) και των ασθενών χωρίς αντισώματα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Hympavzi σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της συγγενούς αιμορροφιλίας Α και της συγγενούς αιμορροφιλίας Β.
Η φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης καθορίστηκε μέσω μη διαμερισματικής ανάλυσης σε υγιείς συμμετέχοντες και σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β με και χωρίς αναστολείς, καθώς και με τη χρήση ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε βάση δεδομένων που αποτελείτο από
287 συμμετέχοντες (224 ασθενείς με αιμορροφιλία με και χωρίς αναστολείς και 63 υγιείς
συμμετέχοντες), οι οποίοι έλαβαν υποδόριες (30 mg έως 450 mg) ή ενδοφλέβιες (150 mg και 440 mg) δόσεις μαρστασιμάμπης μία φορά την εβδομάδα.
Η μαρστασιμάμπη παρουσίασε μη γραμμική φαρμακοκινητική με τη συστηματική έκθεση στη μαρστασιμάμπη, όπως μετρήθηκε από το AUC και τη Cmax, αυξανόμενη με τρόπο μεγαλύτερο από αυτόν αναλογικά με τη δόση. Αυτή η μη γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά προκαλείται από τη διαμεσολαβούμενη από τον στόχο διάθεση του φαρμάκου (target-mediated drug disposition, TMDD) και την εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μη γραμμική αποβολή της μαρστασιμάμπης, η οποία συμβαίνει όταν η μαρστασιμάμπη δεσμεύεται στον ενδοθηλιακό TFPI.
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις εκθέσεις στη μαρστασιμάμπη μεταξύ των συμμετεχόντων με αιμορροφιλία με και χωρίς αναστολείς.
Ο μέσος λόγος συσσώρευσης σε σταθερή κατάσταση για τη μαρστασιμάμπη ήταν περίπου 4 έως 5, σε σχέση με την έκθεση στην πρώτη δόση μετά από εβδομαδιαία υποδόρια χορήγηση 150 mg και
300 mg. Οι συγκεντρώσεις της μαρστασιμάμπης σε σταθερή κατάσταση αναμένεται να επιτευχθούν σε περίπου 60 ημέρες, δηλαδή κατά την 8η ή 9η υποδόρια δόση όταν χορηγείται μία φορά την εβδομάδα. Για τη χορήγηση μαρστασιμάμπης 150 mg υποδόρια μία φορά την εβδομάδα, οι πληθυσμιακές εκτιμήσεις των μέσων τιμών Cmax,ss, Cmin,ss και Cavg,ss για ενήλικες και εφήβους παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6. Συγκεντρώσεις μαρστασιμάμπης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β με και χωρίς αναστολείς μετά από υποδόρια χορήγηση μαρστασιμάμπης 150 mg μία φορά την εβδομάδα (με δόση εφόδου 300 mg υποδόρια)| Παράμετρος | Ενήλικεςχωρίς αναστολείς | Ενήλικεςμε αναστολείς | Έφηβοιχωρίς αναστολείς | Έφηβοιμε αναστολείς |
| Cmin,ss (ng/ml) | 13.200 (95,5%) | 16.100 (77,9%) | 30.100 (74,5%) | 35.500 (69,0%) |
| Cmax,ss (ng/ml) | 17.700 (79,6%) | 21.900 (67,7%) | 37.300 (65,9%) | 44.700 (63,5%) |
| Cavg,ss (ng/ml) | 16.100 (84,3%) | 19.800 (70,3%) | 34.800 (68,7%) | 41.400 (65,2%) |
-
Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως αριθμητική μέση τιμή (%CV).
-
Cmin,ss = ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση, Cmax,ss = μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση, Cavg,ss = μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση
Απορρόφηση
Μετά από πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις μαρστασιμάμπης σε ασθενείς με αιμορροφιλία, η διάμεση Tmax κυμαινόταν από 23 έως 59 ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητα της μαρστασιμάμπης μετά από υποδόρια χορήγηση εκτιμήθηκε ότι είναι περίπου 71% με μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα της μαρστασιμάμπης μεταξύ του βραχίονα, του μηρού και της κοιλιάς.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής της μαρστασιμάμπης σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με αιμορροφιλία ήταν 6,0 L με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Αυτή η περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή υποδηλώνει ότι η μαρστασιμάμπη περιορίζεται στον ενδοαγγειακό χώρο.
Βιομετασχηματισμός
Δεν διεξήχθησαν μελέτες μεταβολισμού με τη μαρστασιμάμπη. Όπως συμβαίνει με άλλες θεραπευτικές πρωτεΐνες με μοριακό βάρος πάνω από την οριακή τιμή σπειραματικής διήθησης, η μαρστασιμάμπη αναμένεται να υποστεί πρωτεολυτικό καταβολισμό και κάθαρση διαμεσολαβούμενη από υποδοχέα. Επιπλέον, με βάση την TMDD, η μαρστασιμάμπη αναμένεται να απομακρυνθεί επίσης μέσω κάθαρσης διαμεσολαβούμενης από τον στόχο, ως σχηματισμός συμπλόκου μαρστασιμάμπης/TFPI.
Αποβολή
Δεν διεξήχθησαν μελέτες απέκκρισης με τη μαρστασιμάμπη. Με βάση το μοριακό βάρος, η μαρστασιμάμπη αναμένεται να υποστεί καταβολική αποικοδόμηση και δεν αναμένεται να υποβληθεί σε νεφρική κάθαρση. Η μαρστασιμάμπη υφίσταται κάθαρση μέσω γραμμικών και μη γραμμικών μηχανισμών. Μετά από πολλαπλές υποδόριες δόσεις και με βάση μια ανάλυση ΦK πληθυσμού, η γραμμική κάθαρση της μαρστασιμάμπης ήταν περίπου 0,017 l/ώρα. Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, αναμένεται ότι το 90% της μαρστασιμάμπης θα έχει αποβληθεί από τον οργανισμό έως περίπου 1 μήνα μετά την τελευταία δόση (ο διάμεσος χρόνος για την αποβολή του 50% του φαρμάκου είναι περίπου 7 έως 11 ημέρες).
Ειδικοί πληθυσμοί
Σωματικό βάρος, ηλικιακή ομάδα, φυλή και τύπος αιμορροφιλίας
Παρόλο που το βάρος ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή για την περιγραφή της φαρμακοκινητικής της μαρστασιμάμπης, δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας με βάση το βάρος σε ασθενείς με βάρος ≥ 35 kg. Οι εκθέσεις στη μαρστασιμάμπη (γεωμετρικός μέσος σε σταθερή κατάσταση της AUC, Cmax και Cmin) ήταν 2,6 έως 3,2 φορές υψηλότερες στους εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς με αιμορροφιλία. Ωστόσο, το σωματικό βάρος εξηγεί το μεγαλύτερο μέρος αυτών των διαφορών στις εκθέσεις. Αυτές οι διαφορές στη ΦK δεν μεταφράστηκε σε κλινικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα του φαρμακοδυναμικού δείκτη μέγιστης θρομβίνης που βρίσκεται χαμηλότερα στην οδό, μεταξύ των 2 ομάδων.
Η επίδραση του τύπου της αιμορροφιλίας στη φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης δεν βρέθηκε ότι ήταν κλινικά σχετική στον πληθυσμό των ασθενών.
Η φυλή (Ασιάτες έναντι μη Ασιατών) δεν ταυτοποιήθηκε ως συμμεταβλητή που επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης μετά την προσαρμογή ως προς το σωματικό βάρος. Η γραμμική κάθαρση της μαρστασιμάμπης προσαρμοσμένη ως προς το βάρος ήταν 26% υψηλότερη στους Ασιάτες συμμετέχοντες σε σύγκριση με τους μη Ασιάτες συμμετέχοντες. Η διαφορά αυτή δεν θεωρείται κλινικά σχετική. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση πιθανών διαφορών στην έκθεση της μαρστασιμάμπης σε άλλες φυλές ή εθνικότητες.
Οι κλινικές μελέτες της μαρστασιμάμπης δεν περιλάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές στην έκθεση σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική κάθαρση δεν θεωρείται σημαντική για την αποβολή των mAb λόγω του μεγάλου μεγέθους τους και της μη αποτελεσματικής διήθησης μέσω του σπειράματος. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη ΦΚ της μαρστασιμάμπης.
Όλοι οι ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (N = 198, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (N = 25, eGFR 60 έως 89 ml/min/1,73 m2). Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μαρστασιμάμπης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Η μαρστασιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και αποβάλλεται μέσω καταβολισμού παρά μέσω νεφρικής απέκκρισης και δεν αναμένεται να απαιτηθεί αλλαγή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στη ΦΚ της μαρστασιμάμπης, καθώς σε γενικές γραμμές δεν θεωρείται κλινικά σχετική για μονοκλωνικά αντισώματα (mAb).
Στις κλινικές μελέτες, όλοι οι ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία (N = 204, ολική χολερυθρίνη και AST ≤ ULN) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (N = 20, ολική χολερυθρίνη > 1× έως ≤ 1,5× ULN). Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μαρστασιμάμπης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Η μαρστασιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και αποβάλλεται μέσω καταβολισμού παρά μέσω ηπατικού μεταβολισμού και δεν αναμένεται να απαιτηθεί αλλαγή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - HYMPAVZI 150MG/ML
Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας L-ιστιδίνη
L-ιστιδίνη μονοϋδροχλωρική Πολυσορβικό 80 (Ε 433) Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα ή την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να αφαιρεθεί από το ψυγείο και να φυλαχθεί στο αρχικό κουτί για μία μόνο περίοδο μέγιστης διάρκειας 7 ημερών σε θερμοκρασία δωματίου (έως και 30 °C). Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να επιστραφεί για φύλαξη στο ψυγείο. Πριν από το τέλος αυτής της περιόδου φύλαξης σε θερμοκρασία δωματίου, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ή να απορριφθεί.
Hympavzi 150 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Κάθε κουτί περιέχει μία προγεμισμένη σύριγγα μίας δόσης (γυαλί τύπου Ι) με έμβολο με πώμα (ελαστομερές χλωροβουτύλιο) και βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα των 27 gauge, μήκους ½ ίντσας, με προστατευτικό βελόνας (θερμοπλαστικό ελαστομερές).
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 1 ml ενέσιμο διάλυμα.
Hympavzi 150 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
To Hympavzi 150 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας διατίθεται σε μονή συσκευασία που περιέχει 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας δόσης και σε πολυσυσκευασίες που περιέχουν 4 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας μίας δόσης (4 συσκευασίες της 1 συσκευής).
Η σύριγγα μέσα στη συσκευή τύπου πένας είναι κατασκευασμένη από γυαλί τύπου Ι με έμβολο με πώμα (ελαστομερές χλωροβουτύλιο) και βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα των 27 gauge, μήκους
½ ίντσας, με προστατευτικό βελόνας (θερμοπλαστικό ελαστομερές). Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 1 ml ενέσιμο διάλυμα. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για μία μόνο χρήση. Μην ανακινείτε.
Για να είναι πιο άνετη η ένεση, αφήστε το φαρμακευτικό προϊόν να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου στο κουτί προστατευμένο από το άμεσο ηλιακό φως για περίπου 15 έως 30 λεπτά.
Πριν από τη χρήση, επιθεωρήστε οπτικά το διάλυμα. Το Hympavzi είναι ένα διαυγές και άχρωμο έως ανοικτό κίτρινο διάλυμα. Μη χρησιμοποιείτε εάν το φαρμακευτικό προϊόν είναι θολερό, έχει σκούρο κίτρινο χρώμα ή περιέχει νιφάδες ή σωματίδια.
Αναλυτικές οδηγίες για την προετοιμασία και τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης και στις «Οδηγίες Χρήσης».
Το Hympavzi δεν περιέχει συντηρητικά. Κατά συνέπεια, οι αχρησιμοποίητες ποσότητες θα πρέπει να απορρίπτονται.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.