ERIBULIN/TILLOMED INJ.SOL 0.44MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ERIBULIN/TILLOMED 0.44MG/ML
Το Eribulin/Tillomed ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι έχουν εξέλιξη της νόσου μετά από τουλάχιστον ένα χημειοθεραπευτικό σχήμα για προχωρημένη νόσο (βλ. παράγραφο 5.1). Η προγενέστερη θεραπεία θα έπρεπε να συμπεριλάμβανε μια ανθρακυκλίνη και μια ταξάνη είτε στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας είτε στο πλαίσιο της θεραπείας του μεταστατικού καρκίνου, εκτός εάν οι ασθενείς δεν ήταν κατάλληλοι για αυτές τις θεραπείες.
Το Eribulin/Tillomed ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη εξαιρέσιμο λιποσάρκωμα, οι οποίοι έχουν λάβει προγενέστερη θεραπεία που περιείχε ανθρακυκλίνη (εκτός εάν ήταν ακατάλληλη) για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Eribulin/Tillomed πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στην ορθή χρήση της αντικαρκινικής θεραπείας. Πρέπει να χορηγείται μόνο από κατάλληλα εξειδικευμένο επαγγελματία υγείας.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση της εριβουλίνης ως έτοιμο προς χρήση διάλυμα είναι 1,23 mg/m2, η οποία πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως για διάστημα 2 έως 5 λεπτών την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 του κάθε κύκλου διάρκειας 21 ημερών.
Παρακαλείστε όπως σημειώσετε:
Στην ΕΕ, η συνιστώμενη δόση αναφέρεται στη βάση της δραστικής ουσίας (εριβουλίνη). Ο υπολογισμός της εξατομικευμένης δόσης προς χορήγηση σε έναν ασθενή πρέπει να βασίζεται στην περιεκτικότητα του έτοιμου προς χρήση διαλύματος που περιέχει 0,44 mg/ml εριβουλίνης και στη σύσταση δόσης των 1,23 mg/m2. Οι συστάσεις μείωσης της δόσης που παρουσιάζονται παρακάτω, παρουσιάζονται, επίσης, ως η δόση εριβουλίνης προς χορήγηση, με βάση την περιεκτικότητα του έτοιμου προς χρήση διαλύματος.
Στις βασικές δοκιμές, στις αντίστοιχες δημοσιεύσεις και σε ορισμένες άλλες περιοχές, π.χ. στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ελβετία, η συνιστώμενη δόση βασίζεται στη μορφή του άλατος (μεσυλική εριβουλίνη).
Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ναυτία ή έμετο. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιεμετικής προφυλακτικής αγωγής που να περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή.
Καθυστερήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Η χορήγηση του Eribulin/Tillomed πρέπει να καθυστερήσει την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 8 για οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:
-
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) < 1 x 109/l
-
Αιμοπετάλια < 75 x 109/l
-
Βαθμού 3 ή 4 μη αιματολογικές τοξικότητες.
Μείωση της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Οι συστάσεις μείωσης της δόσης για επανάληψη της θεραπείας παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Συστάσεις μείωσης της δόσης
| Ανεπιθύμητη ενέργεια μετά από προηγούμενη χορήγηση Eribulin/Tillomed | Συνιστώμενη δόση εριβουλίνης |
| Αιματολογική: | |
| ANC < 0,5 x 109/l διάρκειας μεγαλύτερης από 7 ημέρες | 0,97 mg/m2 |
| Ουδετεροπενία με ANC < 1 x 109/l επιπλεγμένη από πυρετό ή λοίμωξη | |
| Θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων < 25 x 109/l | |
| Θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 109/l επιπλεγμένη από αιμορραγία ή που χρήζει μετάγγισης αίματος ή αιμοπεταλίων | |
| Μη αιματολογική: | |
| Οποιαδήποτε Βαθμού 3 ή 4 κατά τον προηγούμενο κύκλο | |
| Επανεμφάνιση οποιωνδήποτε αιματολογικών ή μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως προσδιορίζεται ανωτέρω | |
| Παρά τη μείωση σε 0,97 mg/m2 | 0,62 mg/m2 |
| Παρά τη μείωση σε 0,62 mg/m2 | Εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας |
Η δόση της εριβουλίνης δεν πρέπει να αυξάνεται κλιμακωτά εκ νέου μετά τη μείωσή της.
Ασθενείς με έκπτωση της ηπατική λειτουργίας
Μειωμένη ηπατική λειτουργία λόγω μεταστάσεων
Η συνιστώμενη δόση εριβουλίνης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατική λειτουργίας (Child-Pugh A) είναι 0,97 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως για διάστημα 2 έως 5 λεπτών την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 ενός κύκλου διάρκειας 21 ημερών. Η συνιστώμενη δόση εριβουλίνης σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατική λειτουργίας (Child-Pugh Β) είναι 0,62 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως για διάστημα 2 έως 5 λεπτών την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 ενός κύκλου διάρκειας 21 ημερών.
Η σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh C) δεν έχει μελετηθεί, αλλά αναμένεται ότι θα απαιτηθεί πιο σημαντική μείωση της δόσης εάν η εριβουλίνη χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
Μειωμένη ηπατική λειτουργία λόγω κίρρωσης
Αυτή η ομάδα ασθενών δεν έχει μελετηθεί. Οι παραπάνω δόσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε ήπια και μέτρια δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται στενή παρακολούθηση, καθώς οι δόσεις μπορεί να χρειαστούν αναπροσαρμογή.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Ορισμένοι ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης
<50 ml/min) μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στην εριβουλίνη και μπορεί να χρειαστούν μείωση της δόσης. Για όλους τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται προσοχή και στενή παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν συνιστώνται ειδικές προσαρμογές στη δόση βάσει της ηλικίας του ασθενή (βλ. παράγραφο 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της εριβουλίνης σε παιδιά και εφήβους για την ένδειξη του καρκίνου του μαστού.
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της εριβουλίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του σαρκώματος μαλακών μορίων (βλ. παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Το Eribulin/Tillomed προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η δόση μπορεί να αραιωθεί σε έως και 100 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Δεν πρέπει να αραιώνεται σε διάλυμα προς έγχυση γλυκόζης 5%. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού
προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6. Πριν από τη χορήγηση πρέπει να διασφαλίζεται η καλή περιφερική φλεβική πρόσβαση ή η βατότητα κεντρικής γραμμής. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η μεσυλική εριβουλίνη είναι φλυκταινογόνος ή ερεθιστική. Σε περίπτωση εξαγγείωσης, η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική. Για πληροφορίες σχετικά με τον χειρισμό κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων, βλ. παράγραφο 6.6.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Θηλασμός
Αιματολογία
Η μυελοκαταστολή είναι δοσοεξαρτώμενη και εκδηλώνεται κυρίως ως ουδετεροπενία (παράγραφος 4.8). Σε όλους τους ασθενείς πριν από κάθε δόση εριβουλίνης πρέπει να διενεργείται παρακολούθηση της πλήρους γενικής εξέτασης αίματος. Η θεραπεία με εριβουλίνη πρέπει να ξεκινά μόνο σε ασθενείς με τιμές ANC ≥ 1,5 x 109/l και τιμές αιμοπεταλίων > 100 x 109/l.
Εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίστηκε στο < 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εριβουλίνη. Οι ασθενείς που εμφανίζουν εμπύρετη ουδετεροπενία, σοβαρή ουδετεροπενία ή θρομβοπενία πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις συστάσεις στην παράγραφο 4.2.
Ασθενείς με αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ( ULN) παρουσίασαν υψηλότερη επίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 4 και εμπύρετης ουδετεροπενίας. Παρόλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, οι ασθενείς με χολερυθρίνη > 1,5 x ULN έχουν, επίσης, υψηλότερη επίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 4 και εμπύρετης ουδετεροπενίας.
Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά εμπύρετης ουδετεροπενίας, ουδετεροπενικής σηψαιμίας, σηψαιμίας και σηπτικής καταπληξίας.
Η σοβαρή ουδετεροπενία μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χρήση του παράγοντα διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων (G-CSF) ή ισοδύναμου κατά την κρίση του γιατρού σε συμφωνία με τις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές (βλ. παράγραφο 5.1).
Περιφερική νευροπάθεια
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία περιφερικής κινητικής και αισθητικής νευροπάθειας. Η ανάπτυξη σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί καθυστέρηση ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα νευροπάθεια Βαθμού μεγαλύτερου από 2 αποκλείστηκαν. Ωστόσο, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα νευροπάθεια Βαθμού 1 ή 2 δεν είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν νέα ή επιδεινούμενα συμπτώματα από εκείνους που συμμετείχαν στη μελέτη χωρίς τη νόσο.
Παράταση του διαστήματος QT
Σε μια μη ελεγχόμενη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη ΗΚΓ σε 26 ασθενείς, παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT την Ημέρα 8, ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της εριβουλίνης, με καμία παράταση του διαστήματος QT να παρατηρείται την Ημέρα 1. Συνιστάται παρακολούθηση ΗΚΓ εάν ξεκινήσει θεραπεία σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες ή ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, συμπεριλαμβανομένων των αντιαρρυθμικών Κατηγορίας Ιa και III και με ανωμαλίες ηλεκτρολυτών. Η υποκαλιαιμία, η υπασβεστιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν την έναρξη της θεραπείας με το Eribulin/Tillomed και οι ηλεκτρολύτες αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. H εριβουλίνη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT διαστήματος.
Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα με γνωστή δράση:
Το Eribulin/Tillomed περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 39,575 mg αιθανόλης ανά ml.
Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.
Η εριβουλίνη αποβάλλεται κυρίως (έως και 70%) με χολική απέκκριση. Ο πρωτεϊνικός μεταφορέας που εμπλέκεται σε αυτή τη διαδικασία είναι άγνωστος. Η εριβουλίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), των οργανικών ανιόντων (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα (MRP2, MRP4) και της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP).
Δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4. Η έκθεση στην εριβουλίνη (AUC και Cmax) παρέμεινε ανεπηρέαστη από την κετοκοναζόλη, έναν αναστολέα του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp), καθώς και από τη ριφαμπικίνη, έναν επαγωγέα του CYP3A4.
Επιδράσεις της εριβουλίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων
Τα δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η εριβουλίνη αποτελεί έναν ήπιας ισχύος αναστολέα του σημαντικού ενζύμου μεταβολισμού των φαρμάκων CYP3A4. Δεδομένα in vivo δεν είναι διαθέσιμα. Συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την ταυτόχρονη χρήση ουσιών που έχουν στενό θεραπευτικό παράθυρο και που αποβάλλονται κυρίως μέσω του μεταβολισμού που διαμεσολαβείται από το CYP3A4 (π.χ. αλφαιντανύλη, κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους).
Η εριβουλίνη δεν αναστέλλει τα CYP ένζυμα CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2E1 στις συναφείς κλινικές συγκεντρώσεις.
Σε συναφείς κλινικές συγκεντρώσεις, η εριβουλίνη δεν ανέστειλε τη δραστηριότητα που διαμεσολαβείται από τους μεταφορείς BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 και OATP1B3.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της εριβουλίνης σε εγκύους γυναίκες. Η εριβουλίνη είναι εμβρυοτοξική και τερατογόνος σε αρουραίους. Το Eribulin/Tillomed δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς αναγκαίο και μετά από μια προσεκτική εξέταση των αναγκών της μητέρας και του κινδύνου για το έμβρυο.
Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να γίνεται σύσταση να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν το Eribulin/Tillomed και πρέπει να χρησιμοποιούν άκρως αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Eribulin/Tillomed και για 7 μήνες μετά τη θεραπεία.
Σε άνδρες με συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να γίνεται σύσταση να μην τεκνοποιήσουν ενόσω λαμβάνουν το Eribulin/Tillomed και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Eribulin/Tillomed και για 4 μήνες μετά τη θεραπεία.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η εριβουλίνη/οι μεταβολίτες απεκκρίνεται/ονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα ή στο μητρικό γάλα των ζώων. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί και
συνεπώς, το Eribulin/Tillomed δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Τοξικότητα των όρχεων έχει παρατηρηθεί σε αρουραίους και σκύλους (βλ. παράγραφο 5.3). Οι άρρενες ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με τη συντήρηση του σπέρματος πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας που μπορεί να προκληθεί από τη θεραπεία με εριβουλίνη.
ν
Η εριβουλίνη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως εξάντληση και ζάλη, που μπορεί να οδηγήσουν σε μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.
Πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται μηχανήματα εάν νιώθουν κουρασμένοι ή ζαλισμένοι.
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικά με την εριβουλίνη είναι η καταστολή του μυελού των οστών, που εκδηλώνεται ως ουδετεροπενία, λευκοπενία, αναιμία, θρομβοπενία με συναφείς λοιμώξεις. Έχει, επίσης, αναφερθεί νέα εκδήλωση ή επιδείνωση προϋπάρχουσας περιφερικής νευροπάθειας. Μεταξύ των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών είναι οι γαστρεντερικές τοξικότητες, που εκδηλώνονται ως ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα και στοματίτιδα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την κόπωση, την αλωπεκία, τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα, τη σηψαιμία και το σύνδρομο μυοσκελετικού πόνου.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Εκτός και εάν αναφέρεται διαφορετικά, ο πίνακας δείχνει τα ποσοστά επίπτωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και σάρκωμα μαλακών μορίων, οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη δόση σε μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3.
Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως:
πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Εντός κάθε κατηγοριοποίησης συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας συχνότητας. Όπου εμφανίστηκαν αντιδράσεις Βαθμού 3 ή 4, αναφέρονται η πραγματική συνολική συχνότητα και η συχνότητα των αντιδράσεων Βαθμού 3 ή 4.
| Kατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητες ενέργειες – όλοι οι Βαθμοί | |||
| Πολύ συχνές (Συχνότητα %) | Συχνές (Συχνότητα %) | Όχι συχνές (Συχνότητα %) | Σπάνιες ή μη γνωστής συχνότητας | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (8,5%)(Β3/4: 0,7%)Πνευμονία (1,6%)(Β3/4: 1,0%)Καντιντίαση του στόματος Στοματικός έρπης Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού Ρινοφαρυγγίτιδα ΡινίτιδαΈρπης ζωστήρας | Σηψαιμία (0,5%) (Β3/4: 0,5%)αΟυδετεροπενική σηψαιμία (0,2%) (Β3/4: 0,2%)αΣηπτική καταπληξία (0,2%) (Β3/4: 0,2%)α | ||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία (53,6%)(Β3/4: 46,0%)Λευκοπενία (27,9%)(Β3/4: 17,0%)Αναιμία (21,8%)(Β3/4: 3,0%) | Λεμφοπενία (5,7%)(Β3/4: 2,1%)Εμπύρετη ουδετεροπενία (4,5%) (Β3/4: 4,4%)αΘρομβοπενία (4,2%)(Β3/4: 0,7%) | *Διάχυτη ενδαγγειακή πήξηβ | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη (22,5%) (Β3/4: 0,7%)δ | Υποκαλιαιμία (6,8%)(Β3/4: 2,0%)Υπομαγνησιαιμία (2,8%) (Β3/4: 0,3%)Αφυδάτωση (2,8%) (Β3/4: 0,5%)δΥπεργλυκαιμία Υποφωσφαταιμία Υπασβεστιαιμία | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία, κατάθλιψη | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Περιφερική νευροπάθειαγ (35,9%) (Β3/4: 7,3%)Κεφαλαλγία (17,5%)(Β3/4: 0,7%) | Δυσγευσία Ζάλη (9,0%) (Β3/4: 0,4%)δΥπαισθησία Λήθαργος Νευροτοξικότητα | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Δακρύρροια αυξημένη (5,8%) (Β3/4: 0,1%)δΕπιπεφυκίτιδα | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος, εμβοές | |||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Εξάψεις Πνευμονική εμβολή(1,3%) (Β3/4: 1,1%)α | Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Δύσπνοια (15,2%)α (Β3/4: 3,5%)αΒήχας (15,0%) (Β3/4: 0,5%)δ | Στοματοφαρυγγικό άλγοςΕπίσταξη Ρινόρροια | Διάμεση πνευμονοπάθεια (0,2%)(Β3/4: 0,1%) | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία (35,7%)(Β3/4: 1,1%)δΔυσκοιλιότητα (22,3%) (Β3/4: 0,7%)δΔιάρροια (18,7%)(Β3/4: 0,8%)Έμετος (18,1%)(Β3/4: 1,0%) | Κοιλιακό άλγος Στοματίτιδα (11,1%) (Β3/4: 1,0%)δΞηρό στόμα Δυσπεψία (6,5%) (Β3/4: 0,3%)δΓαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος Διάταση κοιλίας | Εξέλκωση στόματος Παγκρεατίτιδα | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (7,7%) (Β3/4: 1,4%)δΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (7,6%) (Β3/4: 1,9%)δΑυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφε-ράση (1,7%) (Β3/4: 0,9%)δΥπερχολερυθριναιμία (1,4%) (Β3/4: 0,4%) | Ηπατοτοξικότητα (0,8%)(Β3/4: 0,6%) | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία | Εξάνθημα (4,9%)(G3/4: 0,1%)Κνησμός (3,9%) (Β3/4: 0,1%)δΔιαταραχή ονύχων Νυχτερινοί ιδρώτες Ξηρό δέρμα Ερύθημα Υπεριδρωσία Παλαμοπελματιαία ερυθροδυσαισθησία (1,0%) (G3/4: 0,1%)δ | Αγγειοοίδημα | **Σύνδρομο Stevens Johnson/ Τοξική επιδερμική νεκρόλυσηβ |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία και μυαλγία (20,4%) (Β3/4: 1,0%)Άλγος ράχης (12,8%)(Β3/4: 1,5%)Άλγος σε άκρο (10,0%) (Β3/4: 0,7%) | Οστικό άλγος (6,7%)(Β3/4: 1,2%)Μυϊκοί σπασμοί (5,3%) (Β3/4: 0,1%)δΜυοσκελετικό άλγος Μυοσκελετικός πόνος του θώρακαΜυϊκή αδυναμία | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Δυσουρία | Αιματουρία Πρωτεϊνουρία Νεφρική ανεπάρκεια | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση/Εξασθένιση (53,2%) (Β3/4: 7,7%)Πυρεξία (21,8%)(Β3/4: 0,7%) | Φλεγμονή βλεννογόνου (6,4%) (Β3/4: 0,9%)δΠεριφερικό οίδημα ΆλγοςΡίγηΘωρακικό άλγος Γριπώδης συνδρομή | ||
| Διερευνήσεις | Σωματικό βάρος μειωμένο (11,4%) (Β3/4: 0,4%)δ |
α Περιλαμβάνει συμβάντα Βαθμού 5.
β Από αυθόρμητες αναφορές.
γ Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους της περιφερικής νευροπάθειας, της περιφερικής κινητικής νευροπάθειας, της πολυνευροπάθειας, της παραισθησίας, της περιφερικής αισθητικής νευροπάθειας, της περιφερικής αισθητικοκινητικής νευροπάθειας και της απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας.
δ Κανένα συμβάν Βαθμού 4.
* Σπάνιες
** Μη γνωστής συχνότητας
Συνολικά, τα προφίλ ασφάλειας σε πληθυσμούς ασθενών με καρκίνο του μαστού και σάρκωμα μαλακών μορίων ήταν παρόμοια.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ουδετεροπενία
Η ουδετεροπενία που παρατηρήθηκε ήταν αναστρέψιμη και μη αθροιστική, ο μέσος χρόνος για το ναδίρ ήταν 13 ημέρες και ο μέσος χρόνος ανάκαμψης από σοβαρή ουδετεροπενία (< 0,5 x 109/l) ήταν 8 ημέρες. Αριθμοί ουδετερόφιλων < 0,5 x 109/l με διάρκεια περισσότερο από 7 ημέρες εμφανίστηκαν στο 13% των ασθενών με καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με εριβουλίνη στη μελέτη EMBRACE.
H oυδετεροπενία αναφέρθηκε ως Aνεπιθύμητη Eνέργεια που Εμφανίζεται Kατά τη Θεραπεία (TEAE) σε 151/404 (37,4% για όλους τους βαθμούς) στον πληθυσμό με σάρκωμα, σε σύγκριση με 902/1.559 (57,9% για όλους τους βαθμούς) στον πληθυσμό με καρκίνο του μαστού. Οι συνδυασμένες ομαδοποιημένες συχνότητες των TEAE και των διαταραχών ουδετερόφιλων σε εργαστηριακές εξετάσεις ήταν 307/404 (76,0%) και 1.314/1.559 (84,3%), αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 12,0 εβδομάδες για ασθενείς με σάρκωμα και 15,9 εβδομάδες για ασθενείς με καρκίνο του μαστού.
Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά εμπύρετης ουδετεροπενίας, ουδετεροπενικής σηψαιμίας, σηψαιμίας και σηπτικής καταπληξίας. Εκ των 1.963 ασθενών με καρκίνο του μαστού και σάρκωμα μαλακών μορίων που έλαβαν εριβουλίνη στη συνιστώμενη δόση σε κλινικές δοκιμές, υπήρξε ένα θανατηφόρο συμβάν τόσο για την ουδετεροπενική σηψαιμία (0,1%) όσο και την εμπύρετη ουδετεροπενία (0,1%). Επιπλέον, υπήρξαν 3 θανατηφόρα συμβάντα σηψαιμίας (0,2%) και ένα σηπτικής καταπληξίας (0,1%). Η σοβαρή ουδετεροπενία μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χρήση του G-CSF ή ισοδύναμου κατά την κρίση του γιατρού και σε συμφωνία με τις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές. Το 18% και το 13% των ασθενών υπό θεραπεία με εριβουλίνη έλαβαν G-CSF σε δύο μελέτες για τον καρκίνο του μαστού φάσης 3 (Μελέτες 305 και 301, αντίστοιχα). Στη μελέτη για το σάρκωμα φάσης 3 (Μελέτη 309), το 26% των ασθενών υπό θεραπεία με εριβουλίνη έλαβε G-CSF.
Η ουδετεροπενία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε < 1% των ασθενών που έλαβαν εριβουλίνη.
Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
Έχουν αναφερθεί περιστατικά διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, συνήθως σε συνδυασμό με ουδετεροπενία και/ή σηψαιμία.
Περιφερική νευροπάθεια
Στους 1.559 ασθενείς με καρκίνο του μαστού, η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που είχε ως αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας με εριβουλίνη ήταν η περιφερική νευροπάθεια (3,4%). Ο διάμεσος χρόνος για την περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ήταν 12,6 εβδομάδες (μετά από 4 κύκλους). Εκ των 404 ασθενών με σάρκωμα, 2 ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία με εριβουλίνη λόγω περιφερικής νευροπάθειας. Ο διάμεσος χρόνος για την περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ήταν 18,4 εβδομάδες.
Ανάπτυξη περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε στο 7,4% των ασθενών με καρκίνο του μαστού και στο 3,5% των ασθενών με σάρκωμα. Στις κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα νευροπάθεια ήταν το ίδιο πιθανό να αναπτύξουν νέα ή επιδεινούμενα συμπτώματα με εκείνους που συμμετείχαν στη μελέτη χωρίς τη νόσο. Στους ασθενείς με καρκίνο του μαστού με προϋπάρχουσα περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 1 ή 2, η συχνότητα της περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού 3 που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 14%.
Ηπατοτοξικότητα
Σε ορισμένους ασθενείς με φυσιολογικά/μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα πριν από τη θεραπεία με εριβουλίνη, έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων με την έναρξη της θεραπείας με εριβουλίνη. Στην πλειονότητα των εν λόγω ασθενών, οι αυξήσεις αυτές εμφανίστηκαν σε πρώιμο στάδιο της θεραπείας με εριβουλίνη στους κύκλους 1 – 2 και παρόλο που θεωρείτο ότι επρόκειτο για ένα φαινόμενο προσαρμογής του ήπατος στη θεραπεία με εριβουλίνη και όχι για ένδειξη σημαντικής τοξικότητας του ήπατος, στους περισσότερους ασθενείς έχει, επίσης, αναφερθεί και ηπατοτοξικότητα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Από τους 1.559 ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση εριβουλίνης, 283 ασθενείς (18,2%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Στον πληθυσμό 404 ασθενών με σάρκωμα, 90 ασθενείς (22,3%) που έλαβαν θεραπεία με εριβουλίνη ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Το προφίλ ασφάλειας της εριβουλίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) ήταν παρόμοιο με εκείνο των ασθενών ηλικίας < 65 ετών, με εξαίρεση την εξασθένιση/κόπωση που παρουσίασαν αυξητική τάση με την ηλικία. Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για τον ηλικιωμένο πληθυσμό.
Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Ασθενείς με ALT ή AST > 3 x ULN εμφάνισαν υψηλότερη επίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 4 και εμπύρετης ουδετεροπενίας. Παρόλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, οι ασθενείς με χολερυθρίνη
> 1,5 x ULN έχουν, επίσης, υψηλότερη επίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 4 και εμπύρετης ουδετεροπενίας (βλ. επίσης παραγράφους 4.2 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Διεξήχθησαν τρεις μελέτες ανοικτής επισήμανσης, οι Μελέτες 113, 213 και 223, σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και λεμφώματα, εξαιρουμένων, όμως, των όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (βλ. παράγραφο 5.1).
Η ασφάλεια της μονοθεραπείας με εριβουλίνη αξιολογήθηκε σε 43 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν έως και 1,58 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών (Μελέτες 113 και 223). Η ασφάλεια της εριβουλίνης σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη αξιολογήθηκε, επίσης, σε 40 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν εριβουλίνη 1,23 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 και ιρινοτεκάνη 20 ή 40 mg/m2 τις Ημέρες 1 έως 5 ενός κύκλου 21 ημερών ή 100 ή 125 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21
ημερών (Μελέτη 213).
Στη Μελέτη 113 (Φάση 1), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων, μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων, αναιμία και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων.
Στη Μελέτη 213 (Φάση 1/2), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν ουδετεροπενία (Φάση 1) και διάρροια και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων (Φάση 2).
Στη Μελέτη 223 (Φάση 2), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, αναιμία, και μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων.
Το προφίλ ασφάλειας της εριβουλίνης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με υδροχλωρική ιρινοτεκάνη σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας και των δύο φαρμάκων μελέτης στον ενήλικο πληθυσμό.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
Σε ένα περιστατικό υπερδοσολογίας, ο ασθενής έλαβε ακούσια 7,6 mg εριβουλίνης (περίπου 4 φορές περισσότερο από την προγραμματισμένη δόση) και επακολούθως εμφάνισε μια αντίδραση υπερευαισθησίας (Βαθμού 3) την Ημέρα 3 και ουδετεροπενία (Βαθμού 3) την Ημέρα 7. Και οι δύο ανεπιθύμητες ενέργειες υποχώρησαν με υποστηρικτική αγωγή.
Δεν υπάρχει κανένα γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με εριβουλίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η διαχείριση της υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση των κλινικών εκδηλώσεων που παρουσιάζονται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ERIBULIN/TILLOMED 0.44MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX41
Η μεσυλική εριβουλίνη είναι ένας αναστολέας της δυναμικής ισορροπίας των μικροσωληνίσκων που ανήκει στην κατηγορία των αντινεοπλασματικών παραγόντων της αλιχονδρίνης. Πρόκειται για ένα δομικά απλουστευμένο συνθετικό ανάλογο της αλιχονδρίνης B, ενός φυσικού προϊόντος που απομονώνεται από τον θαλάσσιο σπόγγο Halichondria okadai.
Η εριβουλίνη αναστέλλει τη φάση ανάπτυξης των μικροσωληνίσκων, χωρίς να επηρεάζει τη φάση βράχυνσης και δεσμεύει την τουμπουλίνη σε μη παραγωγικά συσσωματώματα. Η εριβουλίνη ασκεί τις επιδράσεις της μέσω ενός αντιμιτωτικού μηχανισμού που βασίζεται στην τουμπουλίνη, ο οποίος οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M, σε διαταραχή των μιτωτικών ατράκτων, και, τελικά, σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο μετά από παρατεταμένη και μη αναστρέψιμη μιτωτική παρεμπόδιση.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Καρκίνος του μαστού
Η αποτελεσματικότητα της εριβουλίνης στον καρκίνο του μαστού υποστηρίζεται κυρίως από δύο τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες Φάσης 3.
Οι 762 ασθενείς στη βασική μελέτη EMBRACE Φάσης 3 (Μελέτη 305) είχαν τοπικώς υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και είχαν λάβει προγενέστερα τουλάχιστον δύο και έως, κατ’ ανώτατο όριο, πέντε χημειοθεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένης μιας ανθρακυκλίνης και μιας ταξάνης (εκτός εάν υπήρχε αντένδειξη). Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών από το τελευταίο χημειοθεραπευτικό σχήμα τους. Η κατάσταση HER2 των ασθενών ήταν: 16,1% θετική, 74,2% αρνητική και 9,7% άγνωστη, ενώ στο 18,9% των ασθενών ήταν τριπλά αρνητική. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε θεραπεία με εριβουλίνη ή θεραπεία επιλογής του γιατρού (TPC), η οποία συνίστατο σε 97% χημειοθεραπεία (26% βινορελβίνη, 18% γεμσιταβίνη, 18% καπεσιταβίνη, 16% ταξάνη, 9% ανθρακυκλίνη, 10% άλλη χημειοθεραπεία) ή 3% ορμονική θεραπεία.
Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της με ένα αποτέλεσμα συνολικής επιβίωσης (OS) που ήταν στατιστικά σημαντικά καλύτερο στην ομάδα εριβουλίνης σε σύγκριση με την ομάδα TPC στο 55% των περιστατικών. Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε με μια επικαιροποιημένη ανάλυση της συνολικής επιβίωσης που διεξήχθη στο 77% των περιστατικών.
Μελέτη 305- Επικαιροποιημένη Συνολική Επιβίωση (στον πληθυσμό ITT)
Σύμφωνα με ανεξάρτητη αξιολόγηση, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 3,7 μήνες για την εριβουλίνη συγκριτικά με 2,2 μήνες για το σκέλος της TPC (HR 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137). Στους ασθενείς με δυνατότητα αξιολόγησης της ανταπόκρισης, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST ήταν 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για το σκέλος της εριβουλίνης συγκριτικά με το 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) για το σκέλος της TPC.
Η θετική επίδραση στην OS παρατηρήθηκε τόσο στην ομάδα των ασθενών που παρουσίαζαν ανθεκτικότητα στην ταξάνη όσο και σε εκείνη που δεν παρουσίαζε ανθεκτικότητα. Στην επικαιροποίηση της OS, η HR για την εριβουλίνη έναντι της TPC ήταν 0,90 (95%: CI 0,71, 1,14) υπέρ της εριβουλίνης για τους ασθενείς που παρουσίαζαν ανθεκτικότητα στην ταξάνη και 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) για τους ασθενείς που δεν παρουσίαζαν ανθεκτικότητα στην ταξάνη.
Η θετική επίδραση στην OS παρατηρήθηκε τόσο στην ομάδα ασθενών χωρίς προγενέστερη θεραπεία με καπεσιταβίνη όσο και στην ομάδα ασθενών με προγενέστερη θεραπεία με καπεσιταβίνη. Η επικαιροποιημένη ανάλυση της OS έδειξε όφελος επιβίωσης για την ομάδα της εριβουλίνης σε σύγκριση με την ομάδα της TPC τόσο στους ασθενείς με προγενέστερη θεραπεία με καπεσιταβίνη με HR 0,787 (95% CI 0,645, 0,961) όσο και για τους ασθενείς χωρίς προγενέστερη θεραπεία με καπεσιταβίνη με αντίστοιχη HR 0,865 (95% CI 0,606, 1,233).
Η δεύτερη μελέτη Φάσης 3 σε πρώιμης γραμμής μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η Μελέτη 301, ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς (n=1.102) με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με εριβουλίνη συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη όσον αφορά την OS και την PFS ως συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Οι ασθενείς είχαν λάβει προγενέστερα έως και τρία χημειοθεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένων μιας ανθρακυκλίνης και μιας ταξάνης και έως, κατ’ ανώτατο όριο, δύο χημειοθεραπευτικά σχήματα για προχωρημένη νόσο, με το ποσοστό εκείνων που είχαν λάβει προγενέστερα 0, 1 ή 2 χημειοθεραπείες για μεταστατικό καρκίνο του μαστού να ανέρχεται σε 20,0%, 52,0% ή 27,2%, αντίστοιχα. Η κατάσταση HER2 των ασθενών ήταν: 15,3% θετική, 68,5% αρνητική και 16,2% άγνωστη, ενώ στο 25,8% των ασθενών ήταν τριπλά αρνητική.
Μελέτη 301- Συνολική Επιβίωση (στον πληθυσμό ITT)
Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, όπως εκτιμήθηκε από ανεξάρτητη αξιολόγηση, ήταν παρόμοια μεταξύ της εριβουλίνης και της καπεσιταβίνης με διάμεσους χρόνους 4,1 μηνών έναντι 4,2 μηνών (HR 1,08%, [95% CI: 0,932, 1,250]), αντίστοιχα. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, όπως εκτιμήθηκε από ανεξάρτητη αξιολόγηση, ήταν, επίσης, παρόμοιο μεταξύ της εριβουλίνης και της καπεσιταβίνης, 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9) στην ομάδα της εριβουλίνης και 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5) στην ομάδα της καπεσιταβίνης.
Η συνολική επιβίωση σε ασθενείς με HER2 αρνητικό και σε ασθενείς με HER2 θετικό στην ομάδα της εριβουλίνης και στην ομάδα ελέγχου στη Μελέτη 305 και στη Μελέτη 301 παρουσιάζεται παρακάτω:
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Μελέτη 305 Επικαιροποιημένη Συνολική Επιβίωση στον Πληθυσμό ITT | |||
| HER2 Αρνητικό | HER2 Θετικό | |||
| Εριβουλίνη (n=373) | TPC (n=192) | Εριβουλίνη (n=83) | TPC (n=40) | |
| Αριθμός περιστατικών | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Διάμεσοι μήνες | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,849 (0,695, 1,036) | 0,594 (0,389, 0,907) | ||
| τιμή p (λογαριθμική κατάταξη) | 0,106 | 0,015 | ||
| Παράμετρος Αποτελεσματικότητας | Μελέτη 301 Συνολική Επιβίωση στον Πληθυσμό ITT | |||
| HER2 Αρνητικό | HER2 Θετικό | |||
| Εριβουλίνη (n=375) | Καπεσιταβίνη (n=380) | Εριβουλίνη (n=86) | Καπεσιταβίνη (n=83) | |
| Αριθμός περιστατικών | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Διάμεσοι μήνες | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,838 (0,715, 0,983) | 0,965 (0,688, 1,355) | ||
| τιμή p (λογαριθμική κατάταξη) | 0,030 | 0,837 | ||
Σημείωση: Η ταυτόχρονη θεραπεία αντι-HER2 δεν συμπεριλήφθηκε στη Μελέτη 305 και στη Μελέτη 301.
Λιποσάρκωμα
Η αποτελεσματικότητα της εριβουλίνης σε λιποσάρκωμα υποστηρίζεται από τη βασική μελέτη για το σάρκωμα (Μελέτη 309) Φάσης 3. Οι ασθενείς σε αυτή τη μελέτη (n=452) είχαν τοπικώς υποτροπιάζον, μη χειρουργήσιμο και/ή μεταστατικό σάρκωμα μαλακών μορίων ενός εκ των δύο υποτύπων – λειομυοσάρκωμα ή λιποσάρκωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα, ένα εκ των οποίων έπρεπε να ήταν μια ανθρακυκλίνη (εκτός εάν υπήρχε αντένδειξη).
Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών από το τελευταίο χημειοθεραπευτικό σχήμα τους. Τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε εριβουλίνη 1,23 mg/m2 την ημέρα 1 και την ημέρα 8 ενός κύκλου 21 ημερών είτε δακαρβαζίνη 850 mg/m2, 1.000 mg/m2 ή 1.200 mg/m2 (η δόση καθορίστηκε από τον ερευνητή πριν την τυχαιοποίηση), κάθε 21 ημέρες.
Στη Μελέτη 309, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της εριβουλίνης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου. Αυτό μεταφράστηκε σε βελτίωση 2 μηνών στη διάμεση OS (13,5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εριβουλίνη έναντι 11,5 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δακαρβαζίνη). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ή στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης μεταξύ των σκελών θεραπείας στον συνολικό πληθυσμό.
Οι επιδράσεις της θεραπείας με εριβουλίνη περιορίστηκαν σε ασθενείς με λιποσάρκωμα (45% αποδιαφοροποιημένο, 37% μυξοειδές/στρογγυλοκυτταρικό και 18% πλειομορφικό στη Μελέτη 309) βάσει προσχεδιασμένων αναλύσεων υποομάδων των OS και PFS. Δεν υπήρξε διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ εριβουλίνης και δακαρβαζίνης σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό λειομυοσάρκωμα.
| Μελέτη 309Υποομάδα λιποσαρκώματος | Μελέτη 309Υποομάδα λειομυοσαρκώματος | Μελέτη 309 Πληθυσμός ITT | ||||
| Εριβουλίνη (n=71) | Δακαρβαζίνη (n=72) | Εριβουλίνη (n=157) | Δακαρβα-ζίνη(n=152) | Εριβουλίνη (n=228) | Δακαρβαζίνη (n=224) | |
| Συνολική επιβίωση | ||||||
| Αριθμός περιστατικών | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Διάμεσοι μήνες | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Αναλογία κινδύνου(95% CI) | 0,511 (0,346, 0,753) | 0,927 (0,714, 1,203) | 0,768 (0,618, 0,954) | |||
| Ονομαστική τιμή p | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||||||
| Αριθμός περιστατικών | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Διάμεσοι μήνες | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Αναλογία κινδύνου(95% CI) | 0,521 (0,346, 0,784) | 1,072 (0,835, 1,375) | 0,877 (0,710, 1,085) | |||
| Ονομαστική τιμή p | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
Μελέτη 309 – Συνολική Επιβίωση στην Υποομάδα Λιποσαρκώματος
Μελέτη 309 – Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της Νόσου στην Υποομάδα Λιποσαρκώματος
Παιδιατρικός πληθυσμός
Καρκίνος του Μαστού
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την εριβουλίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ένδειξη του καρκίνου του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Σάρκωμα Μαλακών Μορίων
H αποτελεσματικότητα της εριβουλίνης αξιολογήθηκε, αλλά δεν τεκμηριώθηκε σε τρεις μελέτες ανοικτής επισήμανσης:
Η Μελέτη 113 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, εύρεσης δόσης μελέτη Φάσης 1 που αξιολόγησε την εριβουλίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και λεμφώματα, εξαιρουμένων, όμως, των όγκων του ΚΝΣ. Εντάχθηκαν συνολικά 22 παιδιατρικοί ασθενείς (εύρος ηλικίας: 3 έως 17 ετών) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Στους ασθενείς χορηγήθηκε εριβουλίνη ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών σε τρία επίπεδα δόσης (0,97, 1,23 και 1,58 mg/m2). Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD)/συνιστώμενη δόση Φάσης 2 (RP2D) της εριβουλίνης προσδιορίστηκε στα 1,23 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών.
Η Μελέτη 223 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 2 που αξιολόγησε την ασφάλεια και την προκαταρκτική δραστικότητα της εριβουλίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικό ή υποτροπιάζον ραβδομυοσάρκωμα (RMS), σάρκωμα μαλακών μορίων που δεν σχετίζεται με ραβδομυοσάρκωμα (NRSTS) ή σάρκωμα Ewing (EWS). Εντάχθηκαν είκοσι ένας παιδιατρικοί ασθενείς (εύρος ηλικίας: 2 έως 17 ετών) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εριβουλίνη σε δόση 1,23 mg/m2 ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών (η RP2D από τη Μελέτη 113).
Κανένας ασθενής δεν πέτυχε επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση (PR) ή πλήρη ανταπόκριση (CR).
Η Μελέτη 213 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1/2 για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της εριβουλίνης σε συνδυασμό με υδροχλωρική ιρινοτεκάνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες/ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους και λεμφώματα, εξαιρουμένων, όμως, των όγκων του ΚΝΣ (Φάση 1), καθώς και για την αξιολόγηση της
αποτελεσματικότητας της θεραπείας συνδυασμού σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό RMS, NRSTS και EWS (Φάση 2). Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 40 παιδιατρικοί ασθενείς και υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Στη Φάση 1, εντάχθηκαν 13 παιδιατρικοί ασθενείς (εύρος ηλικίας: 4 έως 17 ετών) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Η RP2D προσδιορίστηκε ως εριβουλίνη 1,23 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 με υδροχλωρική ιρινοτεκάνη 40 mg/m2 τις Ημέρες 1 έως 5
ενός κύκλου 21 ημερών. Στη Φάση 2, εντάχθηκαν 27 παιδιατρικοί ασθενείς (εύρος ηλικίας: 4 έως 17 ετών) και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη RP2D. Τρεις ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη PR (1 ασθενής σε κάθε μία από τις ιστολογικές κοόρτες RMS, NRSTS και EWS). Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 11,1%.
Δεν παρατηρήθηκαν νέα σημεία ασφάλειας στις τρεις παιδιατρικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8), ωστόσο, λόγω του μικρού πληθυσμού ασθενών δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα.
Κατανομή
Η φαρμακοκινητική της εριβουλίνης χαρακτηρίζεται από μια φάση ταχείας κατανομής που ακολουθείται από μια φάση παρατεταμένης αποβολής, με μέση τελική ημίσεια ζωή περίπου 40 h. Έχει μεγάλο όγκο κατανομής (εύρος μέσων τιμών 43 έως 114 l/m2).
Η εριβουλίνη δεσμεύεται ασθενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δέσμευση της εριβουλίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (100-1.000 ng/ml) κυμαίνεται από 49% έως 65% στο ανθρώπινο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός
Η αμετάβλητη εριβουλίνη ήταν η κύρια κυκλοφορούσα μορφή στο πλάσμα μετά από χορήγηση 14C-εριβουλίνης σε ασθενείς. Οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών αντιπροσώπευαν < 0,6% της μητρικής ένωσης, επιβεβαιώνοντας ότι δεν υπάρχουν βασικοί ανθρώπινοι μεταβολίτες της εριβουλίνης.
Αποβολή
Η εριβουλίνη έχει χαμηλή κάθαρση (εύρος μέσων τιμών 1,16 έως 2,42 l/h/m2). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσσώρευση της εριβουλίνης σε εβδομαδιαία χορήγηση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες δεν είναι δοσοεξαρτώμενες ή χρονοεξαρτώμενες σε εύρος δόσεων της εριβουλίνης από 0,22 έως 3,53 mg/m2.
Η εριβουλίνη αποβάλλεται κυρίως με χολική απέκκριση. Ο πρωτεϊνικός μεταφορέας που εμπλέκεται στην απέκκριση δεν είναι επί του παρόντος γνωστός. Προκλινικές in vitro μελέτες δεικνύουν ότι η εριβουλίνη μεταφέρεται από την Pgp. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις η εριβουλίνη δεν αποτελεί αναστολέα της Pgp in vitro. Επιπρόσθετα, in vivo, η ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης, ενός αναστολέα της Pgp, δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση στην εριβουλίνη (AUC και Cmax). In vitro μελέτες έχουν, επίσης, δείξει ότι η εριβουλίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τον OCT1.
Μετά από χορήγηση 14C-εριβουλίνης σε ασθενείς, περίπου το 82% της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα και το 9% στα ούρα, υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής της εριβουλίνης.
Η αμετάβλητη εριβουλίνη αντιπροσώπευε το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής ραδιενέργειας στα κόπρανα και στα ούρα.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της εριβουλίνης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A, n=7) και μέτρια (Child-Pugh B, n=4) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας λόγω μεταστάσεων στο ήπαρ. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=6), η έκθεση στην εριβουλίνη αυξήθηκε κατά 1,8 φορές και 3 φορές σε ασθενείς με ήπια και μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα. Η χορήγηση εριβουλίνης σε δόση 0,97 mg/m2 σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και σε δόση 0,62 mg/m2 σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας οδήγησε σε κάπως υψηλότερη έκθεση από ότι μετά από δόση 1,23 mg/m2 σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. H μεσυλική εριβουλίνη δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh C). Δεν υπάρχει μελέτη για ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας λόγω κίρρωσης. Βλ. παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις.
Νεφρική δυσλειτουργία
Παρατηρήθηκε αυξημένη έκθεση στην εριβουλίνη σε ορισμένους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, με υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της εριβουλίνης αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη Φάσης 1 σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Κάθαρση κρεατινίνης: ≥ 80 ml/min, n=6), μέτρια (30-50 ml/min, n=7) ή σοβαρή (15- < 30 ml/min, n=6) νεφρική δυσλειτουργία. Η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίστηκε με τον τύπο Cockcroft-Gault. Παρατηρήθηκε μια υψηλότερη κατά 1,5 φορές (90% CI: 0,9-2,5) κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC(0-inf) σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Βλ. παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Συλλέχθηκαν συγκεντρώσεις εριβουλίνης στο πλάσμα από 83 παιδιατρικούς ασθενείς (εύρος ηλικίας: 2 έως 17 ετών), με ανθεκτικούς/υποτροπιάζοντες και επανεμφανιζόμενους συμπαγείς όγκους και λεμφώματα, οι οποίοι έλαβαν εριβουλίνη στις Μελέτες 113, 213 και 223. Η φαρμακοκινητική της εριβουλίνης στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενήλικων ασθενών με STS και των ασθενών με άλλους τύπους όγκου. Η έκθεση στην εριβουλίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με την έκθεση σε ενήλικους ασθενείς. Η συγχορήγηση ιρινοτεκάνης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της εριβουλίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς/ υποτροπιάζοντες και επανεμφανιζόμενους συμπαγείς όγκους.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ERIBULIN/TILLOMED 0.44MG/ML
Αιθανόλη, άνυδρη
Nατρίου υδροξείδιο (για τη ρύθμιση του pH) Yδροχλωρικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
2 χρόνια.
Διάρκεια ζωής κατά τη χρήση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για το μη αραιωμένο διάλυμα σε σύριγγα έχει αποδειχθεί για έως 4 ώρες όταν φυλάσσεται στους 15-25°C και υπό συνθήκες φωτισμού περιβάλλοντος ή για έως 24 ώρες στους 2°C-8°C.
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για τα αραιωμένα διαλύματα (0,018 mg/ml έως 0,18 mg/ml εριβουλίνης σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)) έχει αποδειχθεί για έως 72 ώρες στους 2°C-8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένα άσηπτες συνθήκες.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2°C-8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένα άσηπτες συνθήκες.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα ή την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
-
ml διαλύματος σε διαυγές γυάλινο φιαλίδιο των 5 ml, που κλείνει με ελαστικό πώμα εισχώρησης επικαλυμμένο με τεφλόν και σφραγίζεται με αποσπώμενο κάλυμμα αλουμινίου. Τα γεμισμένα φιαλίδια φέρουν ετικέτα και είναι περιτυλιγμένα με θερμοσυρρικνούμενο περίβλημα με πλαστική βάση.
-
ml διαλύματος σε διαυγές γυάλινο φιαλίδιο των 5 ml, που κλείνει με ελαστικό πώμα εισχώρησης επικαλυμμένο με τεφλόν και σφραγίζεται με αποσπώμενο κάλυμμα αλουμινίου. Τα γεμισμένα φιαλίδια φέρουν ετικέτα και είναι περιτυλιγμένα με θερμοσυρρικνούμενο περίβλημα με πλαστική βάση.
Τα μεγέθη συσκευασίας είναι κουτιά με 1 ή 6 φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Το Eribulin/Tillomed είναι ένα κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και, όπως και με άλλες τοξικές ενώσεις, πρέπει να δίνεται προσοχή στον χειρισμό του. Συνιστάται η χρήση γαντιών, γυαλιών και προστατευτικού ρουχισμού. Εάν το δέρμα έρθει σε επαφή με το διάλυμα, πρέπει να πλένεται αμέσως και σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Εάν το διάλυμα έρθει σε επαφή με βλεννογόνους υμένες, οι υμένες πρέπει να ξεπλένονται σχολαστικά με νερό. Το Eribulin/Tillomed πρέπει να προετοιμάζεται και να χορηγείται μόνο από προσωπικό κατάλληλα εκπαιδευμένο στον χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων. Μέλη του προσωπικού σε κατάσταση κύησης δεν πρέπει να χειρίζονται το Eribulin/Tillomed.
Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, το Eribulin/Tillomed μπορεί να αραιωθεί σε έως και 100 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Μετά τη χορήγηση, συνιστάται έκπλυση της ενδοφλέβιας γραμμής με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να διασφαλιστεί η χορήγηση της πλήρους δόσης. Δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και δεν πρέπει να αραιώνεται σε διάλυμα προς έγχυση γλυκόζης 5%.
Σε περίπτωση χρήσης ακίδας (spike) για τη χορήγηση του προϊόντος, ανατρέξτε στις οδηγίες που παρέχονται από τον κατασκευαστή του ιατροτεχνολογικού προϊόντος. Τα φιαλίδια του Eribulin/Tillomed διαθέτουν πώμα εισχώρησης 13 mm. Το επιλεγμένο ιατροτεχνολογικό προϊόν πρέπει να είναι συμβατό με πώματα εισχώρησης μικρών φιαλιδίων.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.